JP4996801B2 - 放出速度制御型粒子 - Google Patents

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Description

（技術分野）
本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を含む、速度が制御された粒子の形態をとる医薬組成物に関する。
【０００１】
（Ｉ）は下記式の抗ウイルス性化合物、Ｎ−オキシド、薬学上許容可能なその付加塩又はその立体化学的に異性体の形態であり、
【０００２】
【化１０】
Figure 0004996801
【０００３】
式中、
Ｙは、ＣＲ5又はＮであり；
Ａは、ＣＨ、ＣＲ4又はＮであり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｑは、−ＮＲ1Ｒ2であり、又はＹがＣＲ5のときＱは水素であってもよく；
Ｒ1及びＲ2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1-12アルキル）−アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルから選択され、その際、前述のＣ1-12アルキル基は、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ1-6アルキルオキシ、カルボキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、アリール及びＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１又は２の置換基でそれぞれ独立して任意に置換されてもよく；又は
Ｒ1及びＲ2は一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、アジド若しくはモノ−又はジ−（Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルキリデンを形成してもよく；
Ｒ3は、水素、アリール、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり；且つ
各Ｒ4は、独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチロキシであり、若しくはＹがＣＲ5のときＲ4は、シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルを表してもよく；
Ｒ5は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
Ｌは、−Ｘ1−Ｒ6又は−Ｘ2−Ａｌｋ−Ｒ7であり、
その際、
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立してフェニル、又はそれぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、及びトリフルオロメチルから選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されたフェニルであり；若しくはＹがＣＲ5のときＲ6及びＲ7は、それぞれ独立してアミノカルボニル、トリハロメチロキシ及びトリハロメチルから選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されたフェニルから選択されてもよく；若しくはＹがＮのときＲ6及びＲ7は、インダニル又はインドニルから選択されてもよく、前記インダニル又はインドニルはそれぞれ、独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルから選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されてもよく；
Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立して−ＮＲ3−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
Ａｌｋは、Ｃ1-4のアルカネジルであり；
若しくは、ＹがＣＲ5のときＬは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、又は独立してＣ3-7シクロアルキル、インダニル、インドニル及びフェニルから選択される１又は２の置換基で置換されたＣ1-10アルキルから選択されてもよく、その際、前記フェニル、インダニル及びインドニルはそれぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチロキシ及びＣ1-6アルキルカルボニルから選択される１、２、３、４又は可能性として５の置換基で置換されてもよく；
アリールは、フェニル、又はそれぞれ独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔは、脂肪族又は芳香族の複素環基であり；前記脂肪族複素環基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルから選択され、その際、前記脂肪族複素環基は任意にオキソ基で置換されてもよく；前記芳香族複素環基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択され、その際、前記芳香族複素環基は任意にヒドロキシで置換されてもよい。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は出願番号ＰＣＴ／ＥＴ９９／０２０４３号及びＯＣＴ／ＥＰ９９／０２０４４号を持つ特許出願に記載された方法に従って調製することができる。
（ＩＩ）は式（ＩＩ）の抗ウイルス性化合物、
【０００５】
【化１１】
Figure 0004996801
Ｎ−オキシド、薬学上許容可能なその付加塩、第４級アミン、及び立体化学的な異性体の形態であり、
式中、
−ｂ1＝ｂ2−Ｃ（Ｒ2a）＝ｂ3−ｂ4＝は、下記式の２価の基を表し
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ−２）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｂ−４）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｂ−５）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ2a）＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｂ−６）；
−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ2a）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ−７）；
ｑは、０、１、２であり；又はｑは３若しくは４である可能性があり；
Ｒ1は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；又はホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2aは、シアノ；アミノカルボニル；モノ−又はジ−（メチル）アミノカルボニル；シアノ、アミノカルボニル、あるいはモノ−又はジ−（メチル）アミノカルボニルで置換されたＣ1-6アルキル；シアノで置換されたＣ2-6アルケニル；若しくはシアノで置換されたＣ2-6アルキニルであり；
Ｒ2はそれぞれ独立して、ヒドロキシ；ハロ；任意にシアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6で置換されたＣ1-6アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；任意に１又はそれより多くのハロゲン原子又はシアノで置換されたＣ2-6アルケニル；任意に１又はそれより多くのハロゲン原子又はシアノで置換されたＣ2-6アルキニル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ；ポリハロメチル；ポリハロメチロキシ；ポリハロメチルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6；又は式（ｃ）の基
【０００６】
【化１２】
Figure 0004996801
【０００７】
（式中、Ａは独立してＮ、ＣＨ又はＣＲ6であり、ＢはＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ6であり、ｐは１又は２であり、且つＲ6はメチル、アミノ、モノ−又はジ−メチルアミノ、若しくはポリハロメチルである）であり；
Ｌは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであり、その際、前記脂肪族基はそれぞれ、
＊Ｃ3-7シクロアルキル、
＊ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチロキシ及びＣ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、又は４の置換基で任意に置換されたインドリル又はイソインドリル、
＊フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピリダジニルであって、その際前記芳香族環はＲ2において定義される置換基から独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基によって任意に置換されるもの
から選択される１又は２の置換基で置換されてもよく；
若しくは
Ｌは、−Ｘ−Ｒ3であり、式中、
Ｒ3は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピリダジニルであって、その際前記芳香環はＲ2において定義される置換基から独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基によって任意に置換されてもよく；
Ｘは、−ＮＲ1−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
Ｑは、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロ、ポリハロＣ1-6アルキル又は−ＮＲ4Ｒ5であり；そして
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-12アルキル、Ｃ1-12アルキルオキシ、Ｃ1-12アルキルカルボニル、Ｃ1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1-12アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1-12アルキル）アミノカルボニルであり、前述のＣ1-12アルキルは、任意に且つそれぞれ独立して、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−又はジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチロキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6、アリール及びＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１又は２の置換基により置換されてもよく；
若しくは
Ｒ4及びＲ5は、一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、アジド若しくはモノ−又はジ−（Ｃ1-12アルキル）アミノＣ1-4アルキリデンを形成してもよく；
Ｙは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、任意に１又はそれより多くのハロゲン原子で置換されたＣ2-6アルケニル、任意に１又はそれより多くのハロゲン原子で置換されたＣ2-6アルキニル、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチロキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ6、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ6、若しくはアリールを表し；
アリールは、フェニル、又はそれぞれ独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキル及びポリハロＣ1-6アルキルオキシから選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔは、脂肪族又は芳香族の複素環基であり；前記脂肪族複素環基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルから選択され、その際前記脂肪族複素環基のそれぞれはオキソ基で任意に置換されてもよく；前記芳香族複素環基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択され、その際前記芳香族複素環基のそれぞれはヒドロキシで任意に置換されてもよい。
【０００８】
式（ＩＩ）の化合物は、出願番号６０／１４３９６２号及び６０／１０７７９２号を持つ米国特許出願に記載された方法に従って調製することができる。
（ＩＩＩ）は式（ＩＩＩ）の抗ウイルス性化合物、Ｎ−オキシド、薬学上許容可能なその付加塩、第４級アミン、及び立体化学的な異性体の形態であり、
【０００９】
【化１３】
Figure 0004996801
【００１０】
式中、
−ａ1＝ａ2−ａ3＝ｂ4−は、下記式の２価の基を表し
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−４）；
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５）；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、−ａ1＝ａ2−ａ3＝ｂ4−が（ａ−１）である場合、ｎは５であってもよく；
Ｒ1は、水素、アリール、ホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、又はホルミル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、任意にシアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4で置換されたＣ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、任意に１又はそれより多くのハロゲン原子又はシアノで置換されたＣ2-6アルケニル、任意に１又はそれより多くのハロゲン原子又はシアノで置換されたＣ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチロキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）pＲ4、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）pＲ4、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ4、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ4、又は式（ｃ）の基：
【００１１】
【化１４】
Figure 0004996801
【００１２】
（式中、Ａは独立してＮ、ＣＨ又はＣＲ4であり、ＢはＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ4であり、ｐは１又は２であり、且つＲ4はメチル、アミノ、モノ−又はジ−メチルアミノ、若しくはポリハロメチルである）であり；
Ｌは、Ｃ4-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであり、その際、前記脂肪族基は、
＊Ｃ3-7シクロアルキル、
＊ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチロキシ及びＣ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、又は４の置換基で任意に置換されたインドリル又はイソインドリル、
＊フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであって、 前記芳香環がＲ2で定義される置換基からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されてよいもの
から独立して選択される１又は２の置換基で置換されてもよく；
若しくは、
Ｌは、−Ｘ−Ｒ3であり、式中、
Ｒ3は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピリダジニルであって、その際前記芳香環はＲ2において定義される置換基から独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基によって任意に置換されてもよく；
Ｘは、−ＮＲ1−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）2−であり；
アリールは、フェニル、又はそれぞれ独立してハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ1-6アルキル及びポリハロＣ1-6アルキルオキシから選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されたフェニルである。
【００１３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、出願番号６０／１０７７９９号を持つ米国特許出願に記載された方法に従って調製することができる。
（ＩＶ）は式（ＩＶ）の抗ウイルス性化合物、
【００１４】
【化１５】
Figure 0004996801
【００１５】
薬学上許容可能なその付加塩、及び立体化学的な異性体の形態であり、
式中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ａｒ1；モノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ；モノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル；ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン；アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、モノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル及びチエニルからそれぞれ独立して選択される１又は２の置換基で置換されたＣ1-6アルキルから選択され；若しくは
Ｒ1及びＲ2は一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、アジド又はモノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-4アルキリデンを形成してもよく；
Ｒ3は、水素、Ａｒ1、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル又はトリハロメチロキシから選択され；
Ｌは、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10アルケニル、Ｃ3-10アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキルであり；若しくは
Ｌは、Ｃ3-7シクロアルキルから独立して選択される１又は２の置換基で置換されたＣ1-10アルキル；インドリル、又はハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチロキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、又は４の置換基で置換されたインドリル；フェニル、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチロキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、又は４の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａ11は、フェニル、又はハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ又はトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３の置換基で置換されたフェニルである；但し、化合物（ａ）〜（ｏ）が包含されないという条件を伴う。
【００１６】
【表２】
Figure 0004996801
【００１７】
式（ＩＶ）の化合物は欧州特許出願第０８３４５０７号に記載された方法に従って調製することができる。
（Ｖ）は式（Ｖ）の抗真菌性化合物、
【００１８】
【化１６】
Figure 0004996801
【００１９】
Ｎ−オキシド形態、薬学上許容可能なその付加塩、及び立体化学的な異性体の形態であり、
式中、
ｎは、ゼロ、１、２、又は３であり；
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ1はそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ2は、水素；Ｃ3-7アルケニル；Ｃ3-7アルキニル；アリール；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ1-6アルキル、又はヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ3-7シクロアルキル若しくはアリールで置換されたＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、又はアリールであり；若しくは、
Ｒ3及びＲ4は一緒になって下記式の−Ｒ3−Ｒ4−の２価の基を形成し：
【００２０】
【化１７】
Figure 0004996801
【００２１】
式中、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ5dはそれぞれ独立して水素、Ｃ1-6アルキル又はアリールであり；
アリールは、フェニル、又はハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ1- 4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ又はトリフルオロメチルから選択される１、２又は３の置換基で置換されたフェニルである。
【００２２】
式（Ｖ）の化合物は、ＷＯ ９９／０２５２３号に記載された方法に従って調製することができる。
（ＶＩ）は、式（ＶＩ）のアポリポタンパク質Ｂの合成阻害剤、そのＮ−オキシド、立体化学的なその異性体形態、薬学上許容可能なその酸付加塩であり、
【００２３】
【化１８】
Figure 0004996801
【００２４】
式中、
Ａ及びＢは一緒になって下記式の２価の基を形成し、
−Ｎ＝ＣＨ− （ａ）
−ＣＨ＝Ｎ− （ｂ）
−ＣＨ2−ＣＨ2− （ｃ）
−ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2− （ｅ）
−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）− （ｆ）
式（ａ）及び（ｂ）の２価の基では、水素原子はＣ1-6アルキルで置き換えられてもよく；式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）の２価の基では１つ又は２つの水素原子がＣ1-6アルキルで置き換えられてもよい；
Ｒ1は、水素、Ｃ1-6アルキル又はハロであり；
Ｒ2は、水素又はハロであり；
Ｒ3は、水素；Ｃ1-8アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；又はヒドロキシ、オキソ、Ｃ3-6シクロアルキル又はアリールで置換されたＣ1-8アルキルであり；
Ｈｅｔは、ピリジン；Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ又はアリールから選択される１又は２の置換基で置換されたピリジン；ピリミジン；Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノ又はアリールから選択される１又は２の置換基で置換されたピリミジン；テトラゾール；Ｃ1-6アルキル又はアリールで置換されたテトラゾール；トリアゾール；Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、又はモノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノから選択される１又は２の置換基で置換されたトリアゾール；チアジアゾール；Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、又はモノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノから選択される１又は２の置換基で置換されたチアジアゾール；Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、又はモノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノから選択される１又は２の置換基で置換されたオキサジアゾール；イミダゾール；Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、又はモノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノから選択される１又は２の置換基で置換されたイミダゾール；チアゾール；Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、又はモノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノから選択される１又は２の置換基で置換されたチアゾール；オキサゾール；Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、又はモノ−又はジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノから選択される１又は２の置換基で置換されたオキサゾールから成る群から選択される複素環であり；
アリールは、フェニル、又はＣ1-6アルキル若しくはハロで置換されたフェニルである。
【００２５】
複素環基、「Ｈｅｔ」は炭素原子を介してイオウ原子に結合する。
式（ＶＩ）の化合物は、ＷＯ ９６／１３４９９号に記載された方法に従って調製することができる。
（発明の開示）
該粒子は、高分子マトリックス中の固形状の分散物として式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を含み、その際、高分子マトリックスはＮ−ビニルピロリドンの単独ポリマー又はコポリマーから成る。さらに、発明はかかる粒子の製造方法及びかかる粒子を含む医薬剤形に関する。
【００２６】
該粒子に含まれる式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は乏しい生物利用性しか示さない。
溶解性特性を改善するために、好ましくは融解押出し工程を用いて、該化合物は高分子マトリックス中で分散される。
欧州特許Ａ０２４０９０４号は、Ｎ−ビニルピロリドンの単独ポリマー又はコポリマーとして用い、活性物質を含有するポリマー融解物の押出しによる固形状の医薬製剤の製造方法を開示している。
【００２７】
欧州特許Ｂ０５８０８６０号には、双発スクリューの押出し機を用いた高分子マトリックス中における薬剤物質の固体分散体の製造方法を開示している。
前述の化合物を含有する、速度制御型の医薬製剤を提供することが本発明の目的である。
我々は、最初に定義した粒子によってこの目的が達成されることを見い出した。
【００２８】
（発明を実施するための最良の形態）
発明に基づいた好ましい化合物は：
４−［［４−［（２，４，６−テトラメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル」アミノ］ベンゾニトリル；
４［［２−［（シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−［（２，４，６−テトラメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［５−クロロ−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］−アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［５−ブロモ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニロキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニロキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−（ヒドロキシアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
１−［４−［４−［４−［［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル］−１，３−ジオキソラン−２−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−３−（１−メチルエチル）−２−イミダゾリジノン；
（−）−［２Ｓ−［２α，４α（Ｓ＊）］］−４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３イル）チオ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチル‐プロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、
そのＮ−オキシド、薬学上許容可能なその酸付加塩又は立体化学的なその異性体形態である。
【００２９】
本発明に従って、用語「速度制御型」とは、マトリックスの組成によって、粒子が活性成分の即放性放出又は緩和性（徐放性）放出を示すことを意味する。
発明に基づいた化合物は、Ｎ−ビニルピロリドンの単独ポリマー、又は好ましくはＮ−ビニルピロリドンのコポリマーから成る高分子マトリックス中に均一に分散される。好ましいコポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）と酢酸ビニルのコポリマー、特に６０質量％のＮＶＰと４０質量％の酢酸ビニルのコポリマーである。
【００３０】
ポリマーは１７〜９０のフィケンチャー（Fikentscher）のＫ値、好ましくは３０のＫ値を示す（Ｋ値の定義については、H. Fikentscher, Cellulose-Chemie (1932) の５８〜６４ページ及び７１〜７４ページを参照のこと）。
高分子マトリックス成分は、粒子の総質量の４０〜７０質量％、好ましくは５０〜６５質量％の量で用いられる。
【００３１】
発明の好ましい実施態様では、高分子マトリックスはさらに、界面活性剤、好ましくは１０〜１８のＨＬＢ値を持つ界面活性剤を含む（ＨＬＢ：親水性親油性バランス）。特に好ましい界面活性剤は、平均分子量１０００〜６０００ｇ／モルを持つ低分子量のポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマー、及びポリエチレングリコールで修飾可能な水素添加ヒマシ油から成る群から選択される。
【００３２】
使用される界面活性剤の量は、粒子の２０質量％まで、好ましくは５〜１５質量％の範囲内である。
もう１つの好ましい実施態様では、マトリックスはさらに、粒子の５質量％までの量で有機カルボン酸を含む。
本発明のもう１つの好ましい実施態様では、高分子マトリックスはさらに、２５質量％までの、好ましくは５〜１５質量％の量でヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００３３】
本発明の粒子は、高分子マトリックス中における活性化合物の固体分散体として調製される。用語「固体分散体」は、公知であり、固形状成分から成る分散物を意味する。好ましくは、固体分散体は、固溶体の形態であり、その際、活性成分は高分子マトリックス中に分子的に分散される。
かかる固体分散体は好ましくは、融解形態において成分の均一な混合物を形成し、前記融解物を押出し、押出し物を成形することによって得られる。融解は、熱エネルギー及び／又は機械的エネルギーを入力することによって行われる。
【００３４】
マトリックスの組成によって、融解は、４０℃〜１９０℃、好ましくは５０〜１５０℃の範囲にて起きる。好適な温度範囲は、ポリマー成分のガラス転移温度、活性成分の特性及びさらなる添加剤に依存する。２、３の簡単な試験により最適な温度範囲を確立することができる。
ポリマー及びマトリックスの追加的成分との活性物質の混合は、ポリマーの融解の前又は後に行うことができる。好ましくは、工程は溶媒を含まない、即ち、追加的な有機溶媒又は水を加えない。
【００３５】
形成化及び融解は好ましくは、押出し機、混練機又は混合反応炉の中で行うことができ、好ましくは、同じ方向又は反対方向に回転する１又はそれより多くのスクリューを有する押出し機、特に双発スクリューの押出し機で行うことができる。後者は、混練要素があってもなくても操作することができるが、混合するのがさらに良好なので、混練要素を使用することが好ましい。
【００３６】
依然として可塑性のある物質は、金型又はブレーカープレートを介して押出し、次いで粒子に成形する。これは、冷却した押出し物を製粉し、その後ふるいにかけることによって達成してもよい。好ましい粒子サイズは、即放性については０．５〜１．５ｍｍの範囲内である。
任意で、粒子は従来の薬学上許容可能な賦形剤と一緒にして、さらに、錠剤、芳香製剤、座薬のような従来の医薬剤形に加工してもよいし、又はカプセルに詰めてもよい。
【００３７】
活性成分の放出速度が制御され、溶解速度が改善された医薬製剤を製造することは可能であり、特に有利である。このことは、水性媒体への溶解性が低い活性成分という点では期待されなかった。
（実施例）
一般的な方法
成分の粉末混合物を１４５℃にて５分間、融解し、混練した。冷却した後、固化した融解物を粉砕し、ふるいにかけた。溶解試験には、ふるい分画０．５〜１．５ｍｍを用いた。
個々の粉末混合物の組成は表１に列記した。
【００３８】
【表３】
Figure 0004996801
【００３９】
１）４−［［４−［２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンゾニトリル
２）商品名コリドン（Kollidon）ＶＡ６４、ＶＰ／ＶＡＣ＝６０／４０ ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト
３）ＰＥＧ−ｎ−水素添加ヒマシ油
４）ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロックコポリマー、平均分子量 ４０００ｇ／モル
ＵＳＰ ＸＸＩＩＩに従って、パドル型、ｐＨ非変更試験、０．１ＭのＨＣｌで３７℃、１００ｒｐｍにて溶解試験を行った。
【００４０】
結果を表２に列記する。
【００４１】
【表４】
Figure 0004996801
【００４２】
ＤＳＣ測定は、実施例１〜６の処方とともに、開放した鍋（空気）の中で、１分当り１０℃で加熱して２０から２５０℃の温度にて行った。固体分散体において結晶性の薬剤物質を示すものはない。

Claims (20)

  1. 高分子マトリックス中での固溶体として、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0004996801
    （式中、
    Ｙは、ＣＲ５又はＮであり；
    Ａは、ＣＨ、ＣＲ４又はＮであり；
    ｎは、０、１、２、３又は４であり；
    Ｑは、−ＮＲ１Ｒ２であり、又はＹがＣＲ５のときＱは水素であってもよく；
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルオキシ、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、Ｃ１−１２アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−１２アルキル）−アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−１２アルキル）アミノカルボニルから選択され、その際、前述のＣ１−１２アルキル基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アリール及びＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１又は２の置換基でそれぞれ独立して任意に置換されてもよく；又は
    Ｒ１及びＲ２は一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、アジド若しくはモノ−又はジ−（Ｃ１−１２アルキル）アミノＣ１−４アルキリデンを形成してもよく；
    Ｒ３は、水素、アリール、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり；且つ
    各Ｒ４は、独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチロキシであり、若しくはＹがＣＲ５のときＲ４は、シアノ又はアミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルを表してもよく；
    Ｒ５は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｌは、−Ｘ１−Ｒ６又は−Ｘ２−Ａｌｋ−Ｒ７であり、
    その際、
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立してフェニル、又はそれぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ、及びトリフルオロメチルから選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されたフェニルであり；若しくはＹがＣＲ５のときＲ６及びＲ７は、それぞれ独立してアミノカルボニル、トリハロメチロキシ及びトリハロメチルから選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されたフェニルから選択されてもよく；若しくはＹがＮのときＲ６及びＲ７は、インダニル又はインドニルから選択されてもよく、前記インダニル又はインドニルはそれぞれ、独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノ及びトリフルオロメチルから選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されてもよく；
    Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して−ＮＲ３−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
    Ａｌｋは、Ｃ１−４のアルカネジルであり；
    若しくは、ＹがＣＲ５のときＬは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、又は独立してＣ３−７シクロアルキル、インダニル、インドニル及びフェニルから選択される１又は２の置換基で置換されたＣ１−１０アルキルから選択されてもよく、その際、前記フェニル、インダニル及びインドニルはそれぞれ独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチロキシ及びＣ１−６アルキルカルボニルから選択される１、２、３、４又は可能性として５の置換基で置換されてもよく；
    アリールは、フェニル、又はそれぞれ独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチルから選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されたフェニルであり；
    Ｈｅｔは、脂肪族又は芳香族の複素環基であり；前記脂肪族複素環基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルから選択され、その際、前記脂肪族複素環基は任意にオキソ基で置換されてもよく；前記芳香族複素環基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択され、その際、前記芳香族複素環基は任意にヒドロキシで置換されてもよい）、そのＮ−オキシド、薬学上許容可能なその付加塩、又は立体化学的なその異性体形態を含むか、
    若しくは式（ＩＩ）の化合物：
    Figure 0004996801
    （式中、
    −ｂ１＝ｂ２−Ｃ（Ｒ２ａ）＝ｂ３−ｂ４＝は、下記式の２価の基を表し
    −ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ２ａ）＝ＣＨ−ＣＨ＝（ｂ−１）；
    −Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ２ａ）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ−２）；
    −ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ２ａ）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ−３）；
    −Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｂ−４）；
    −Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ２ａ）＝ＣＨ−Ｎ＝ （ｂ−５）；
    −ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ２ａ）＝Ｎ−ＣＨ＝ （ｂ−６）；
    −Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ２ａ）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ｂ−７）；
    ｑは、０、１、２であり；又はｑは３若しくは４である可能性があり；
    Ｒ１は、水素；アリール；ホルミル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；又はホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２ａは、シアノ；アミノカルボニル；モノ−又はジ−（メチル）アミノカルボニル；シアノ、アミノカルボニル、あるいはモノ−又はジ−（メチル）アミノカルボニルで置換されたＣ１−６アルキル；シアノで置換されたＣ２−６アルケニル；若しくはシアノで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
    Ｒ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ；ハロ；任意にシアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；任意に１又はそれより多くのハロゲン原子又はシアノで置換されたＣ２−６アルケニル；任意に１又はそれより多くのハロゲン原子又はシアノで置換されたＣ２−６アルキニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；カルボキシル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−又はジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ；ポリハロメチル；ポリハロメチロキシ；ポリハロメチルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６；−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６；又は式（ｃ）の基
    Figure 0004996801
    （式中、Ａは独立してＮ、ＣＨ又はＣＲ６であり、ＢはＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ６であり、ｐは１又は２であり、且つＲ６はメチル、アミノ、モノ−又はジ−メチルアミノ、若しくはポリハロメチルである）であり；
    Ｌは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキルであり、その際、前記脂肪族基はそれぞれ、
    ＊Ｃ３−７シクロアルキル、
    ＊ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチロキシ及びＣ１−６アルキルカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、又は４の置換基で任意に置換されたインドリル又はイソインドリル、
    ＊フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピリダジニルであって、その際前記芳香族環はＲ２において定義される置換基から独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基によって任意に置換されるものから選択される１又は２の置換基で置換されてもよく；
    若しくは
    Ｌは、−Ｘ−Ｒ３であり、式中、
    Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピリダジニルであって、その際前記芳香環はＲ２において定義される置換基から独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基によって任意に置換されてもよく；
    Ｘは、−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
    Ｑは、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル又は−ＮＲ４Ｒ５であり；そして
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２アルキルオキシ、Ｃ１−１２アルキルカルボニル、Ｃ１−１２アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−１２アルキル）アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−１２アルキル）アミノカルボニルであり、前述のＣ１−１２アルキルは、任意に且つそれぞれ独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチロキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、アリール及びＨｅｔからそれぞれ独立して選択される１又は２の置換基により置換されてもよく；
    若しくは
    Ｒ４及びＲ５は、一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、アジド若しくはモノ−又はジ−（Ｃ１−１２アルキル）アミノＣ１−４アルキリデンを形成してもよく；
    Ｙは、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ３−７シクロアルキル、任意に１又はそれより多くのハロゲン原子で置換されたＣ２−６アルケニル、任意に１又はそれより多くのハロゲン原子で置換されたＣ２−６アルキニル、シアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチロキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ６、若しくはアリールを表し；
    アリールは、フェニル、又はそれぞれ独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル及びポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されたフェニルであり；
    Ｈｅｔは、脂肪族又は芳香族の複素環基であり；前記脂肪族複素環基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニルから選択され、その際前記脂肪族複素環基のそれぞれはオキソ基で任意に置換されてもよく；前記芳香族複素環基は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択され、その際前記芳香族複素環基のそれぞれはヒドロキシで任意に置換されてもよい）、そのＮ−オキシド、薬学上許容可能なその付加塩、その第４級アミン、及び立体化学的なその異性体形態を含むか、
    若しくは、式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 0004996801
    （式中、
    −ａ１＝ａ２−ａ３＝ｂ４−は、下記式の２価の基を表し
    −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−１）；
    −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−２）；
    −Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ａ−３）；
    −Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ａ−４）；
    −Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−５）；
    ｎは、０、１、２、３、又は４であり、−ａ１＝ａ２−ａ３＝ｂ４−が（ａ−１）である場合、ｎは５であってもよく；
    Ｒ１は、水素、アリール、ホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、又はホルミル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、任意にシアノ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、任意に１又はそれより多くのハロゲン原子又はシアノで置換されたＣ２−６アルケニル、任意に１又はそれより多くのハロゲン原子又はシアノで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチロキシ、ポリハロメチルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ４、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）ｐＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ４、又は式（ｃ）の基：
    Figure 0004996801
    （式中、Ａは独立してＮ、ＣＨ又はＣＲ４であり、ＢはＮＨ、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であり、ｐは１又は２であり、且つＲ４はメチル、アミノ、モノ−又はジ−メチルアミノ、若しくはポリハロメチルである）であり；
    Ｌは、Ｃ４−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキルであり、その際、前記脂肪族基は、
    ＊Ｃ３−７シクロアルキル、
    ＊ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチロキシ及びＣ１−６アルキルカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、又は４の置換基で任意に置換されたインドリル又はイソインドリル、
    ＊フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであって、 前記芳香環がＲ２で定義される置換基からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されてよいものから独立して選択される１又は２の置換基で置換されてもよく；
    若しくは、
    Ｌは、−Ｘ−Ｒ３であり、式中、
    Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル若しくはピリダジニルであって、その際前記芳香環はＲ２において定義される置換基から独立して選択される１、２、３、４又は５の置換基によって任意に置換されてもよく；
    Ｘは、−ＮＲ１−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
    アリールは、フェニル、又はそれぞれ独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル及びポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される１、２、３、４又は５の置換基で置換されたフェニルである）、そのＮ−オキシド、薬学上許容可能なその付加塩、その第４級アミン又は立体化学的なその異性体形態を含むか、
    若しくは、式（ＩＶ）の化合物：
    Figure 0004996801
    （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ａｒ１；モノ−又はジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ；モノ−又はジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン；アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、モノ−又はジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル及びチエニルからそれぞれ独立して選択される１又は２の置換基で置換されたＣ１−６アルキルから選択され；若しくはＲ１及びＲ２は一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、アジド又はモノ−又はジ−（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−４アルキリデンを形成してもよく；
    Ｒ３は、水素、Ａｒ１、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル又はトリハロメチロキシから選択され；
    Ｌは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−１０アルケニル、Ｃ３−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキルであり；若しくはＬは、Ｃ３−７シクロアルキルから独立して選択される１又は２の置換基で置換されたＣ１−１０アルキル；インドリル、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、又は４の置換基で置換されたインドリル；フェニル、又はハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルからそれぞれ独立して選択される１、２、３、又は４の置換基で置換されたフェニルであり；
    Ａ１１は、フェニル、又はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ又はトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１、２、又は３の置換基で置換されたフェニルである；但し、化合物（ａ）〜（ｏ）が包含されないという条件を伴う：
    Figure 0004996801
    ）、薬学上許容可能なその酸付加塩及び立体化学的なその異性体形態を含み、
    高分子マトリックスがＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーから成る放出速度制御型粒子。
  2. さらに界面活性剤を含む請求項１に記載の粒子。
  3. 界面活性剤がＰＥＧ−ｎ−水素添加ヒマシ油である請求項１又は２に記載の粒子。
  4. 界面活性剤が、低分子量のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーである請求項１〜３のいずれかに記載の粒子。
  5. 高分子マトリックスはさらに、粒子の５質量％までの量でカルボン酸を含む請求項１〜４のいずれかに記載の粒子。
  6. さらにクエン酸を５質量％までの量含む請求項１〜５のいずれかに記載の粒子。
  7. Ｎ−ビニルピロリドンの単独ポリマー又はコポリマーが、剤形の全質量の４０〜７０質量％の量で用いられる請求項１〜６のいずれかに記載の粒子。
  8. Ｎ−ビニルピロリドンの単独ポリマー又はコポリマーが、５０〜６５質量％の量で用いられる請求項７のいずれかに記載の粒子。
  9. 制御された放出が、薬物の即放性放出である請求項１〜８のいずれかに記載の粒子。
  10. 制御された放出が、薬物の徐放性放出である請求項１〜８のいずれかに記載の粒子。
  11. さらにヒドロキシプロピルメチルセルロースを５〜１０質量％の量含む請求項１０の粒子。
  12. 融解物の形態で構成成分の均一な混合物を形成し、前記混合物を押出し、押出し物を成形することによって得られる請求項１〜１１のいずれかに記載の粒子。
  13. 以下から成る群から選択される化合物を含む請求項１〜１２のいずれかに記載の粒子：
    ４−［［４−［（２，４，６−テトラメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル」アミノ］ベンゾニトリル；
    ４［［２−［（シアノフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−３，５−ジメチルベンゾニトリル；
    ４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−［（２，４，６−テトラメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］−アミノ］ベンゾニトリル；
    ４−［［５−クロロ−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
    ４−［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
    ４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
    ４−［［５−ブロモ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
    ４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニロキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
    ４−［［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニロキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
    ４−［［４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
    ４−［［４−アミノ−６−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
    ４−［［４−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−６−（ヒドロキシアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル］アミノ］ベンゾニトリル；
    １−［４−［４−［４−［［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル−メチル］−１，３−ジオキソラン−２−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−３−（１−メチルエチル）−２−イミダゾリジノン；
    （−）−［２Ｓ−［２α，４α（Ｓ＊）］］−４−［４−［４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−２−［［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３イル）チオ］メチル］−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチル‐プロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン、そのＮ−オキシド、薬学上許容可能なその付加塩又は立体化学的なその異性体形態。
  14. 請求項１〜１３のいずれか１項に記載の粒子を含む医薬剤形。
  15. 薬学上許容可能な賦形剤をさらに含む請求項１４に記載の医薬剤形。
  16. 高分子マトリックス中での固溶体として請求項１の式（ＩＩ）の化合物、そのＮ−オキシド、薬学上許容可能なその付加塩、その第４級アミン、又は立体化学的なその異性体形態を含み、該高分子マトリックスがＮ−ビニルピロリドンの単独ポリマー又はコポリマーから成る放出速度制御型粒子。
  17. 高分子マトリックスはさらに、粒子の５質量％までの量でカルボン酸を含む請求項１６に記載の粒子。
  18. 以下から成る群から選択される化合物を含む請求項１〜１１のいずれかに記載の粒子：
    ４−［［５−ブロモ−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェノキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
    ４−［［４−アミノ−５−クロロ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
    ４−［［５−ブロモ−６−［（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）アミノ−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル；
    ４−［［４−アミノ−５−ブロモ−６−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニロキシ）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル、
    、そのＮ−オキシド、薬学上許容可能なその付加塩又は立体化学的なその異性体形態。
  19. 請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の粒子を含む医薬剤形。
  20. 薬学上許容可能な賦形剤をさらに含む請求項１９に記載の医薬剤形。
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