JP4980417B2 - アルドステロン合成酵素インヒビターとしての縮合イミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、アリール−C0〜C4アルキルまたはヘテロシクリル−C0〜C4アルキル(これらの基は、1〜4個の、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキル、C0〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、アリール−C0〜C4アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−C1〜C4アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい)であり;
R2は、(a)重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくは水素、または
(b)C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル−C1〜C4アルキル、C1〜C8アルキル、C0〜C4アルキルカルボニル、アリール−C0〜C4アルキル、カルボキシ−C1〜C4アルキル、C3〜C8シクロアルキルまたはヘテロシクリル−C0〜C4アルキル(これらの基は、1〜4個の、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキル、C0〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、アリール−C0〜C4アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリC1〜C4アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい)であり;
R3は、C1〜C8アルキルであり;
Qは、酸素または硫黄であり;
mは、数0、1または2であり;
nは、数0、1または2であるが、
R2が水素ならば、R1は、C1〜C8アルキル置換アリールではない]
で示される化合物およびその塩、好ましくは薬学的に許容され得るその塩に関するものである。
で示されるもの、およびその塩、好ましくは薬学的に許容され得る塩である。
Y=(d−a)/((1+(x/c)-b)+a)
ここで、
a=最小値
b=勾配
c=IC50
d=最大値
x=インヒビター濃度
である。
Y=(d−a)/((1+(x/c)-b)+a)
ここで、
a=最小データ値
b=勾配
c=IC50
d=最大データ値
x=インヒビター濃度
である。
+ 試験化合物の経口投与の際に得られた血漿アルドステロンおよびコルチコステロンのそれぞれのレベルの変化は、[(化合物投与2時間後の血漿ステロイドレベル)−(化合物投与1時間前の血漿ステロイドレベル)]を(化合物投与1時間前の血漿ステロイドレベル)で除した比によって定義される、変化の百分率(%)として表される。
−製品もしくはキットの形態での治療向けの組合せであって、遊離形態でかまたは薬学的に許容され得る塩としての本明細書に記載の化合物、および活性成分が血圧降下、変力、抗糖尿病、肥満軽減または脂質低下の効果を有する少なくとも一つの薬学的形態からなる、同時または連続のいずれにでも用いることができる、個々の構成要素で構成される組合せとしての使用。該製品およびキットは、使用のための説明書を含んでもよい。
−たとえば同時または順次的な連続などの併用のための方法であって、遊離形態でかまたは薬学的に許容され得る塩形態での治療有効量の本明細書に記載の化合物と、血圧降下、変力、抗糖尿病、肥満軽減または脂質低下の効果を有する第二の活性成分との併用の方法としての使用。
(i)1種類またはそれ以上の血圧降下活性を有する成分、たとえば
−レニンインヒビター、たとえばアリスキレン(aliskiren);
−アンギオテンシンIIレセプター遮断薬、たとえばカンデサルタン、イルベサルタン(irbesartan)、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン等;
−ACEインヒビター、たとえばキナプリル、ラミプリル(ramipril)、トランドラプリル、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリル等;
−カルシウムアンタゴニスト、たとえばニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、イスラジピン(isradipine)、ニモジピン(nimodipine)、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン(fendiline)、フルナリジン(flunarizine)、ペルヘキシリン(perhexiline)、ガロパミル(gallopamil)等;
−利尿剤、たとえばヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾールアミド、アミロリド(amiloride)、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン(indacrinone)、メトラゾン(metolazone)、トリアムテレン、クロルタリドン等;
−アルドステロンレセプター遮断薬、たとえばスピロノラクトン、エプレレノン(eplerenone);
−エンドセリンレセプター遮断薬、たとえばボセンタン;
−ホスホジエステラーゼインヒビター、たとえばアムリノン、シルデナフィル;
−直接血管拡張剤、たとえばジヒドララジン(dihydralazine)、ミノキシジル(minoxidil)、ピナシジル(pinacidil)、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナン(flosequinan)等;
−α−およびβ−レセプター遮断薬、たとえばフェントラミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等;
−中性エンドペプチダーゼ(NEP)インヒビター;
−交感神経遮断薬、たとえばメチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン、
(ii)変力活性を有する1種類またはそれ以上の薬剤、たとえば
−強心配糖体、たとえばジゴキシン;
−β−レセプター刺激剤、たとえばドブタミン;
−甲状腺ホルモン、たとえばチロキシン、
(iii)抗糖尿病活性を有する1種類またはそれ以上の薬剤、たとえば
−インスリン、たとえばインスリンアスパルト、ヒトインスリン、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、ならびに更なる速効型、中期および長期作用性インスリン誘導体、およびその併用;
−インスリン増感剤、たとえばロシグリタゾン(rosiglitazone)、ピオグリタゾン;
−スルホニル尿素、たとえばグリメピリド、クロルプロパミド、グリピジド(glipizide)、グリブリド(glyburide)等;
−ビグアナイド、たとえばメトホルミン;
−グルコシダーゼインヒビター、たとえばアカルボース、ミグリトール;
−メグリチナイド、たとえばレパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド、
(iv)1種類またはそれ以上の肥満軽減成分、たとえば
−リパーゼインヒビター、たとえばオルリスタット(orlistat);
−食欲抑制剤、たとえばシブトラミン(sibutramine)、フェンテルミン(phentermine)、
(v)1種類またはそれ以上の脂質低下成分、たとえば
−HMG−CoA還元酵素インヒビター、たとえばロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等々;
−フィブラート誘導体、たとえばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル(gemfibrozil)等;
−胆汁酸結合活性を有する成分、たとえばコレスチポール(colestipol)、コレスチラミン、コレセベラム(coleseveram);
−コレステロール吸収インヒビター、たとえばエゼチミベ(ezetimibe);
−ニコチン酸、たとえばナイアシン、
ならびにヒトおよび動物における、高血圧;心不全;または糖尿病および腎障害、たとえば急性もしくは慢性腎不全に付随する血管障害の処置に適切なその他の薬剤。そのような併用は、独立してか、または複数の構成要素を含む製品中に用いることができる。
(i)血漿アルドステロンレベル(PAC、血漿アルドステロン濃度)の定量的決定を可能にする診断試験系、
(ii)血漿レニンレベル(PRC、血漿レニン濃度)の定量的決定を可能にする診断試験系、
(iii)血漿レニン活性(PRA、血漿レニン活性)の定量的決定を可能にする診断試験系、
(iv)血漿アルドステロン/レニンレベル(ARC、アルドステロンレニン濃度)の定量的決定を可能にする診断試験系、
(v)血漿アルドステロン/レニン活性(ARR、レニン対アルドステロン活性比)の定量的決定を可能にする診断試験系、
(vi)血漿コルチゾールレベル(PCC、血漿コルチゾール濃度)の定量的決定を可能にする診断試験系。
下記の実施例は、本発明を例示する。すべての温度は摂氏で、圧力はミリバールで記載される。別途述べない限り、反応は、室温で実施される。略語「Rf=xx(A)」は、たとえば、Rfが溶媒系A中で値xxを有するのが見出されることを意味する。溶媒の相互に対する比率は、常に、体積部として記載される。最終生成物および中間体の化学名は、AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)なるプログラムを援用して作成された。
Rf:薄層クロマトグラフィーにおける出発点からの溶離剤の距離に対する物質が移動した距離の比
Rt:HPLC内の物質の保持時間(分)
m.p.:融点(温度)
4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル
アセトニトリル10ml中1.20mmolのメタンスルホン酸2−[(4−シアノフェニル)−(3H−イミダゾール−4−イル)メトキシ]エチルの溶液を、還流まで24時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、60F)によって、残渣から表記化合物を白色固体として得た。Rf=0.14(ジクロロメタン:エタノール中2Mのアンモニア=95:5);Rt=4.29。
(a)メタンスルホン酸2−[(4−シアノフェニル)−(3H−イミダゾール−4−イル)メトキシ]エチル
1.44mmolのジイソプロピルエチルアミンおよび1.20mmolのメタンスルホニル=クロリドを、ジクロロメタン10ml中1.20mmolの4−[(2−ヒドロキシエトキシ)−(3H−イミダゾール−4−イル)メチル]ベンゾニトリルの溶液に0℃で加えた。反応混合物を、0℃で3時間撹拌し、水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。未精製の表記化合物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
2.45mmolのホウ水素化ナトリウムを、エタノール10ml中1.63mmolの[(4−シアノフェニル)−1−(トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ]酢酸エチルの溶液に室温で加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン、および重炭酸ナトリウム飽和水溶液に溶解し、相を分離し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、60F)によって、残渣から表記化合物を白色固体として得た。Rf=0.10(酢酸エチル:ヘプタン=1:2);Rt=7.39。
5.00mmolの4−[ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]ベンゾニトリルを、N,N−ジメチルホルムアミド20ml中6.50mmolの水素化ナトリウム(パラフィン中60%の分散)の混合物に0℃で加えた。反応混合物を、0℃で1時間撹拌し、次いでブロモ酢酸を滴加した。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、水中に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。併せた有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、60F)によって、残渣から表記化合物をコハク色の油として得た。Rf=0.42(酢酸エチル:ヘプタン=1:2);Rt=8.00
テトラヒドロフラン20ml中14.80mmolの4−ヨードベンゾニトリル[3058−39−7]の溶液を、−30℃に冷却し、14.80mmolのイソプロピルマグネシウム=クロリド(テトラヒドロフラン中2M)を加えた。混合物を、−30℃で60分間撹拌し、テトラヒドロフラン30ml中11.84mmolの1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボアルデヒド[33016−47−6]の予め−30℃に冷却した溶液を加えた。混合物を、−30℃で30分間撹拌し、次いで、反応混合物を、室温まで暖め、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応停止させた。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した(3回)。併せた有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。酢酸エチルからの再結晶によって、残渣から表記化合物を白色固体として得た。Rf=0.23(CH2Cl2:EtOH中2MのNH3=97:3);Rt=7.32。
3 4−(8−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル
4−[1−ヒドロキシ−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル]ベンゾニトリルから出発した。ベージュ色の固体;Rf=0.26(ジクロロメタン:エタノール中の2Mのアンモニア=97:3);Rt=4.54。
(a)4−[1−ヒドロキシ−1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)エチル]ベンゾニトリル
12.98mmolのメチルマグネシウム=ブロミド(ジエチルエーテル中3M)溶液を、テトラヒドロフラン50ml中11.80mmolの4−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボニル)ベンゾニトリルの溶液に−30で滴加した。冷却槽を取り外し、混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン100mlで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液100mlを加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した(1回)。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣から表記化合物を、それ以上精製せずに白色の泡として得た。Rf=0.15(ヘプタン:酢酸エチル=1:1)、Rt=7.40。
ジクロロメタン100ml中27.20mmolの4−[ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]ベンゾニトリル(実施例1d)の溶液を、272.00mmolの酸化マンガン(IV)と混合し、還流まで2時間加熱した。混合物を、冷却させ、キーゼルグール越しに濾過した。キーゼルグールをジクロロメタン100mlで洗浄し、併せた有機相を、蒸発させた。残渣から表記化合物を、それ以上精製せずに白色固体として得た。Rf=0.13(ヘプタン:酢酸エチル=4:1);Rt=8.39
2−フルオロ−4−ヨードベンゾニトリル[137553−42−5]から出発した。
1−ヨード−4−ニトロベンゼン[636−98−6]から出発した。段階Cの溶媒として、N,N−ジメチルホルムアミドに代えてテトラヒドロフランを用いた。
1−ヨード−4−メタンスルホニルベンゼン[64984−08−3]から出発した。
2,6−ジフルオロ−4−ヨードベンゾニトリル[14743−50−3]から出発した。
4−ヨード−2−メトキシベンゾニトリル[677777−44−5]から出発した。
3−ヨードベンゾ[b]チオフェン[36748−88−6]から出発した。
3−ブロモ−7−フルオロベンゾフラン[1288851−92−3]から出発した。
4−ヨードピリジン[15854−87−2]から出発した。
2−[(4−シアノフェニル)−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ]−2−メチルプロピオン酸エチルから出発した。
(a)2−[(4−シアノフェニル)(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ]−2−メチルプロピオン酸エチル
4.00mmolのリチウム=ジイソプロピルアミン(テトラヒドロフラン中2M)を、テトラヒドロフラン40ml中4.00mmolの2−[(4−シアノフェニル)(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ]プロピオン酸エチル、およびヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA)5mlの溶液に−78℃で加えた。混合物を、−78℃で15分間撹拌し、4.00mmolのヨウ化メチルを加えた。反応混合物を、−78℃で30分間撹拌し、2時間にわたり室温に暖め、反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した(1回)。併せた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、60F)によるRfを根拠に、残渣から表記化合物を特定した。
2−ブロモプロピオン酸エチル[535−11−5]および4−[ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]ベンゾニトリル(実施例1d)から出発して、実施例1cと同様にして、表記化合物を製造した。
3,4−ジフルオロ−1−ヨードベンゼン[64248−58−4]から出発した。白色の蝋。
3−ヨードベンゾニトリル[69113−59−3]から出発した。褐色の油。Rf=0.20(ジクロロメタン:エタノール中2Mのアンモニア=97:3);Rt=4.12。
4−ヨードフタロニトリル[69518−17−8]から出発した。
4−[ヒドロキシ−(4−シアノフェニル)(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]ベンゾニトリルから出発した。帯白色固体。Rf=0.14(ジクロロメタン:エタノール中2Mのアンモニア=97:3);Rt=5.66。
(a)4−[ヒドロキシ−(4−シアノフェニル)(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]ベンゾニトリル
4−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボニル)ベンゾニトリル(実施例3b)を、実施例1dと同様にして4−ヨードベンゾニトリル[3058−39−7]と反応させた。表記化合物を、白色固体として得た。Rt=7.9。
4−ヨードナフタレン−1−カルボニトリル[140456−96−8]から出発した。帯黄色固体。Rf=0.13(ジクロロメタン:エタノール中2Mのアンモニア=95:5);Rt=5.49。
22 4−(8−フェニル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル
4−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−カルボニル)ベンゾニトリル(実施例3b)およびフェニルマグネシウム=ブロミド[100−58−3]から出発した。帯白色固体。Rf=0.23(ジクロロメタン:エタノール中2Mのアンモニア=97:3);Rt=5.84。
4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]チアジン−8−イル)ベンゾニトリル
実施例1と同様にして、[(4−シアノフェニル)(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチルスルファニル]酢酸エチルから、表記化合物を白色固体として得た。Rf=0.19(ジクロロメタン:エタノール中2Mのアンモニア=97:3);Rt=4.74。
(a)[(4−シアノフェニル)(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチルスルファニル]酢酸エチル
1.80mmolのトリフェニルメチル=クロリド[76−83−5]および1.92mmolのジイソプロピルエチルアミンを、N,N−ジメチルホルムアミド20ml中1.46mmolの[(4−シアノフェニル)(1H−イミダゾール−4−イル)メチルスルファニル]酢酸エチルの溶液に室温で加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、次いで、氷冷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、60F)によって、残渣から表記化合物を白色固体として得た。Rf=0.36(酢酸エチル:ヘプタン=1:1);Rt=8.13。
トリフルオロ酢酸10ml中5.02mmolの4−[ヒドロキシ−(1H−イミダゾール−4−イル)メチル]ベンゾニトリルおよび50.2mmolのメルカプト酢酸エチルの溶液を、70℃で24時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、氷冷水中に注ぎ、4Mの水酸化ナトリウム溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、60F)によって、残渣から表記化合物をコハク色の油として得た。Rf=0.13(ジクロロメタン:エタノール中2Mのアンモニア=97:3);Rt=5.10。
36.2mmolの4−[ヒドロキシ−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル]ベンゾニトリル(実施例1d)を、テトラヒドロフラン100mlに懸濁させた。6Mの塩酸7.2mlを懸濁液に加え、反応混合物を還流まで16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾去した。母液を蒸発させ、残渣を、水に溶解し、4M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。水相を蒸発させ、完全に乾燥した。未精製生成物をベージュ色の泡として得、これを、それ以上精製せずに次の段階に用いた。Rt=3.3。
4 4−(8−メチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]チアジン−8−イル)ベンゾニトリル
1−(1−トリチル−1H−イミダゾール−4−イル)エタノン[116795−55−2]から出発した。白色固体。Rf=0.29(ジクロロメタン:エタノール中2Mのアンモニア=97:3);Rt=4.96。
2−フルオロ−4−ヨードベンゾニトリル[137553−42−5]から出発した。
8−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン
3.34mmolのトリメチルシリル=アジドを、トルエン4.0ml中0.17mmolの4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル(実施例1)および0.017mmolの酸化ジブチルスズの溶液に加えた。反応混合物を125℃に一晩加熱した。室温まで冷却し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、60F)によるRfを根拠に、残渣から表記化合物を特定した。
8−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン
4.33mmolの8−(4−フルオロフェニル)−2−トリチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イウム=メシラートを氷酢酸10mlに溶解し、溶液を、100℃に16時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、4Mの水酸化ナトリウム氷***液中に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出した。併せた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、60F)、次いでジエチルエーテルによる消化によって、残渣から表記化合物を白色固体として得た。Rf=0.29(ジクロロメタン:エタノール中2Mのアンモニア=95:5);Rt=4.42。
(a)8−(4−フルオロフェニル)−2−トリチル−5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イウム=メシラート
4−フルオロ−1−ヨードベンゼン[352−34−1]から実施例1と同様にして、表記化合物を得た。
1−[4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)フェニル]エタノン
3mmolのメチルマグネシウム=ブロミド溶液(ジエチルエーテル中3M)を、無水テトラヒドロフラン10ml中0.97mmolの4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドの溶液にアルゴン下で加えた。反応溶液を、室温で4時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。併せた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、60F)によって、残渣から表記化合物をベージュ色の固体として得た。Rf=0.19(ジクロロメタン:エタノール中2Mのアンモニア=97:3);Rt=4.10。
(a)4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
9.30mmolの塩化チオニルを、クロロホルム5ml中3.10mmolの4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)安息香酸の溶液に加えた。反応混合物を、還流まで3時間加熱し、次いで蒸発させた。残渣を、トルエンで揮散し、次いでジクロロメタン10mlに溶解した。反応溶液を、0〜5℃に冷却し、3.10mmolの塩酸N,O−ジメチルヒドロキシアミン、次いで15.5mmolのジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、Hyflo越しに濾過し、濾液を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、60F)によって、残渣から表記化合物を帯黄色の油として得た。Rf=0.13(ジクロロメタン:エタノール中2Mのアンモニア=97:3);Rt=4.00。
エタノール5ml中3.10mmolの4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル(実施例1)の溶液を、2M水酸化ナトリウム溶液3.1mlと混合した。反応溶液を、還流まで24時間加熱した。反応混合物を、室温まで冷却し、2M塩酸で中和し、蒸発させた。未精製生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。Rt=3.79。
4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル
ラセミ化合物である4−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[5,1−c][1,4]オキサジン−8−イル)ベンゾニトリル(実施例1)を、キラル分取HPLCによって鏡像異性体に分画した。表記化合物を、二番目に溶出する鏡像異性体として単離した。Rt*=8.22。
カラム:250x50mmCHIRALPAK(登録商標)AD、20μm
移動相:CO2/メタノール80:20
流量:240ml/分
検出:UV230nm
温度:25℃
圧力:150バール
Claims (12)
- 一般式(I):
R1は、アリール−C0〜C4アルキルまたはヘテロシクリル−C0〜C4アルキル(これらの基は、1〜4個の、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキル、C0〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、アリール−C0〜C4アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−C1〜C4アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい)であり;
R2は、(a)重水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくは水素、または
(b)C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C8アルコキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル−C1〜C4アルキル、C1〜C8アルキル、C0〜C4アルキルカルボニル、アリール−C0〜C4アルキル、カルボキシ−C1〜C4アルキル、C3〜C8シクロアルキルまたはヘテロシクリル−C0〜C4アルキル(これらの基は、1〜4個の、C1〜C8アルコキシ、C1〜C8アルコキシカルボニル、C1〜C8アルキル、C0〜C8アルキルカルボニル、C1〜C8アルキルスルホニル、場合により置換されたアリール、アリール−C0〜C4アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されたヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−C1〜C4アルキルシリル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよい)であり;
R3は、C1〜C8アルキルであり;
Qは、酸素または硫黄であり;
mは、数0、1または2であり;
nは、数0、1または2であるが、
R2が水素ならば、R1は、C1〜C8アルキル置換アリールではなく、
ここで、用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部分飽和または不飽和の4〜8員の単環系を、飽和、部分飽和または不飽和の7〜12員の二環系を、および部分飽和または不飽和の9〜12員の三環系を意味し、少なくとも環の一つにN、OまたはS原子を含む]
で示される化合物または薬学的に許容され得るその塩。 - Rが重水素または水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾ[b]チオフェニル、イミダゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、チアゾリルまたはチオフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、C1〜C8アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜C8アルキル、場合により置換されたアリール−C0〜C4アルキル、重水素、ハロゲン、シアノまたは水素である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(I)もしくは(Ia)の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用であって、医薬を製造するための使用。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(I)もしくは(Ia)の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用であって、高アルドステロン症によって生起または部分的に生起される病状を予防するか、進行を遅延させるか、または治療するためのヒト用医薬を製造するための使用。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(I)もしくは(Ia)の化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用であって、過剰なコルチゾール放出によって生起または部分的に生起される病状を予防するか、進行を遅延させるか、または治療するためのヒト用医薬を製造するための使用。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(I)もしくは(Ia)の化合物または薬学的に許容され得るその塩と、慣用の賦形剤とを含む薬学的製品。
- (a)請求項1〜7のいずれか一項に記載の一般式(I)もしくは(Ia)の化合物または薬学的に許容され得るその塩、および(b)その活性成分が血圧降下、変力、代謝または脂質低下の効果を有する少なくとも1種類の薬剤からなる、製品または個々の成分で構成されるキットの形態をなす薬学的な組合せ。
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