CN101415716B

CN101415716B - 作为醛固酮合酶抑制剂的稠合咪唑衍生物

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Publication number: CN101415716B
Application number: CN2007800122577A
Authority: CN
Inventors: P·赫罗尔德; R·马; V·申克; A·斯托贾诺维克; C·马蒂; S·斯图茨; B·本纳瑟
Original assignee: Speedel Experimenta AG
Current assignee: Speedel Experimenta AG
Priority date: 2006-04-12
Filing date: 2007-04-12
Publication date: 2012-12-12
Anticipated expiration: 2027-04-12
Also published as: CN101421278A; US20100305110A1; EP2004658B1; AR060591A1; ATE484510T1; US7795253B2; WO2007116100A1; BRPI0709948A2; IL193065A0; CN101415716A; ES2352092T3; EP2004658A1; JP2010523465A; JP4980417B2; JP2009532442A; CA2649214A1; TW200808812A; US8076327B2; US7799780B2; EP2004657B1

Abstract

本申请涉及新的通式(I)的杂环化合物及其盐，优选其药学上可接受的盐，其中R、R¹、R²、R³、Q、m和n的含义同说明书中的详细解释；所述化合物的制备方法和这些化合物作为药物、特别是作为醛固酮合酶抑制剂的用途。

Description

作为醛固酮合酶抑制剂的稠合咪唑衍生物

发明背景

本发明涉及新的杂环化合物、所述化合物的制备方法、含有所述化合物的药物产品以及所述化合物作为活性药物成分、尤其作为醛固酮合酶抑制剂的用途。

发明详述

本发明首先涉及以下通式的化合物及其盐，优选其药学上可接受的盐：

其中：

R为氘、卤素或氢；

R¹为芳基-C₀-C₄-烷基或杂环基-C₀-C₄-烷基，该基团可被以下1-4个取代基取代：C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₁-C₈烷基、C₀-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基磺酰基、任选取代的芳基、芳基-C₀-C₄烷氧基羰基、氰基、卤素、任选取代的杂环基、羟基、硝基、氧化(oxide)、氧代、三-C₁-C₄烷基甲硅烷基、三氟甲氧基或三氟甲基；

R²为a)氘、卤素、羟基、氰基或氢；或者

b)C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₄烷氧基羰基-C₁-C₄烷基、C₁-C₈烷基、C₀-C₄烷基羰基、芳基-C₀-C₄烷基、羧基-C₁-C₄烷基、C₃-C₈环烷基或杂环基-C₀-C₄烷基，该基团可被以下1-4个取代基取代：C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₁-C₈烷基、C₀-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基磺酰基、任选取代的芳基、芳基-C₀-C₄烷氧基羰基、氰基、卤素、任选取代的杂环基、羟基、硝基、氧化、氧代、三-C₁-C₄烷基甲硅烷基、三氟甲氧基或三氟甲基；

R³为C₁-C₈烷基；

Q为氧或硫；

m的数值为0、1或2；

n的数值为0、1或2；

其中：

如果R²为氢，则R¹不为C₁-C₈烷基取代的芳基。

术语芳基表示符合休克尔规则(Hückel rule)、一般含有6-14个碳原子、优选6-10个碳原子的单环、二环或三环芳香烃，例如苯基、萘基(例如1-萘基或2-萘基)或蒽基。优选具有6-10个碳原子的芳基，特别是苯基、1-萘基或2-萘基。所述基团可以是未取代的，或者被取代一次或一次以上，例如一次或两次，在这种情况下，取代基可位于任何位置，例如位于苯基的邻位、间位或对位，或者位于1-萘基或2-萘基的3位或4位，而且还可能存在多个相同或不同的取代基。芳基或优选的苯基或萘基上取代基的实例为：C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₁-C₈烷基、C₀-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基磺酰基、任选取代的芳基、芳基-C₀-C₄烷氧基羰基、氰基、卤素、任选取代的杂环基、羟基、硝基、三-C₁-C₄烷基甲硅烷基、三氟甲氧基或三氟甲基。

芳基-C₀-C₄烷基为例如苯基、萘基或苄基。

术语杂环基表示饱和、部分饱和或不饱和的4-8元单环环系，特别优选5元单环环系；表示饱和、部分饱和或不饱和的7-12元双环环系，特别优选9-10元双环环系；还表示部分饱和或不饱和的9-12元三环环系，所述环系在其至少一个环中含有N、O或S原子，额外的N、O或S原子有可能存在于一个环中。所述基团可以是未取代的或被取代一次或一次以上(例如一次或两次)，并且还可能存在多个相同或不同的取代基。杂环基上取代基的实例为：C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₁-C₈烷基、C₀-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基磺酰基、任选取代的芳基、芳基-C₀-C₄烷氧基羰基、氰基、卤素、任选取代的杂环基、羟基、硝基、氧化、氧代、三-C₁-C₄烷基甲硅烷基、三氟甲氧基或三氟甲基。

饱和的杂环基-C₀-C₄烷基为例如氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、3，4-二羟基-吡咯烷基、2，6-二甲基吗啉基、3，5-二甲基吗啉基、二氧杂环己烷基、[1，4]二氧杂环庚烷基、二氧杂环戊烷基、4，4-二氧代硫代吗啉基、二硫杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、2-羟甲基-吡咯烷基、4-羟基哌啶基、3-羟基吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、1-甲基哌啶基、1-甲基吡咯烷基、吗啉基、氧硫杂环己烷基、氧杂环庚烷基、2-氧代-氮杂环庚烷基、2-氧代-咪唑烷基、2-氧代-噁唑烷基、2-氧代-哌啶基、4-氧代-哌啶基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-四氢嘧啶基、4-氧代-硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、硫杂环庚烷基或硫代吗啉基。

部分饱和的双环杂环基-C₀-C₄烷基为例如3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基或4，5，6，7-四氢苯并噻唑基。

不饱和的双环杂环基-C₀-C₄烷基为例如苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[b]噻吩-基、喹啉基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基或异喹啉基。

不饱和的单环杂环基-C₀-C₄烷基为例如咪唑基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基或噻吩基。

C₂-C₈烯基为例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、戊烯基、己烯基或庚烯基。

C₂-C₈炔基为例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基或庚炔基。

C₁-C₈烷氧基为例如C₁-C₅烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或戊氧基，但也可为己氧基或庚氧基。

C₁-C₈烷氧基羰基优选为C₁-C₄烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。

C₁-C₄烷氧基羰基-C₁-C₄烷基为例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、3-乙氧基羰基丙基或4-乙氧基羰基丁基。

C₁-C₈烷基可为直链或支链和/或桥接链，为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基。

C₀-C₈烷基羰基或优选C₀-C₄烷基羰基为例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基或叔丁基羰基。

羧基-C₁-C₄烷基为例如羧基甲基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基、2-羧基-2-甲基丙基、2-羧基-2-乙基丁基或4-羧基丁基，特别是羧基甲基。

C₃-C₈环烷基优选为3、5或6元环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基。

卤素为例如氟、氯、溴或碘。

下面提及的化合物基团不得视作限制性的；正好相反，这些化合物基团的部分可以彼此置换，或者被上述规定基团置换，或被省略，例如以有意义的方式用更具体的规定基团置换通用基团。已提及的规定基团符合总体药学原则的范围，例如正常化合价的原子。

R优选为氘或氢。

R¹优选为芳基，极特别优选一取代、二取代或三取代的苯基或一取代、二取代或三取代的萘基或杂环基，极特别优选任选一取代、二取代或三取代的苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基或噻吩基。

R²优选为C₁-C₈烷氧基、羟基、C₁-C₈烷基、任选取代的芳基-C₀-C₄烷基、氘、卤素、氰基或氢。

R³优选为C₁-C₄烷基。

n的数值优选为0或1。n的数值特别优选为1。

芳基或杂环基的优选取代基为C₁-C₈烷氧基、C₁-₈烷基、C₁-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基磺酰基、任选取代的芳基、氰基、卤素、任选取代的杂环基、硝基、氧化、三氟甲基、三氟甲氧基或三甲基硅烷基。芳基或杂环基的极特别优选的取代基为乙酰基、溴、氯、氰基、氟、甲磺酰基、甲氧基、硝基、噁唑基、氧化、任选取代的苯基、任选取代的四唑基、任选取代的噻唑基或任选取代的噻吩基。

对于R¹同样优选的为一取代、二取代或三取代的不饱和杂环基取代基，其中取代基优选选自C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氧基羰基、C₀-C₈烷基羰基、C₁-C₈烷基磺酰基、任选取代的芳基、芳基-C₀-C₄烷氧基羰基、氰基、卤素、任选取代的杂环基、羟基、硝基、氧化、氧代、三-C₁-C₄烷基甲硅烷基、三氟甲氧基和三氟甲基。

特别优选的式(I)化合物为以下通式(Ia)的化合物及其盐，优选药学上可接受的盐：

其中R、R¹、R²、R³、Q、m和n具有以上规定的式(I)化合物的含义，且上述优选选择类似地适用。

*标明不对称碳原子。

具有至少一个不对称碳原子的式(I)化合物或式(Ia)化合物可以光学纯对映体、对映体的混合物或外消旋体形式存在。具有第二不对称碳原子的化合物可以光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映体的外消旋体、非对映体外消旋体的混合物或内消旋化合物的形式存在。本发明包括所有这些形式。对映体的混合物、外消旋体、非对映体的混合物、非对映体的外消旋体或非对映体外消旋体的混合物可用常规方法进行分离，例如通过外消旋体拆分、柱色谱法、薄层色谱法、HPLC等。

式(Ia)化合物具有至少一个不对称碳原子，标有“*”。要理解的是，式(Ia)化合物是在标有不对称碳原子的周围具有特定构型的化合物。如果采用导致外消旋化合物的合成方法，则按照常规方法进行外消旋体拆分，例如通过手性HPLC柱。本发明所述的式(Ia)化合物具有明显的醛固酮合酶和/或11-β-羟化酶抑制活性和较低的芳香酶抑制活性。用市售Cyp19酶抑制试剂盒，优选用如下所述的Cyp19/甲氧基-4-三氟甲基-香豆素(MFC)高通量抑制试剂盒(Becton DickinsonBiosciences，San Jose，CA，USA)，按照技术人员熟知以及下述方法，可简便地测定上述芳香酶的抑制活性。在上述抑制试剂盒中，式(Ia)化合物的活性为标有“*”的不对称碳原子周围具有相反构型的式(Ia)化合物的活性的至多十分之一，优选二十分之一，但更优选四十分之一。较低的抑制活性对应于较高的IC₅₀值。

CYP19抑制：

实施例编号 IC₅₀值[nM]

24 2769.0

24的对映体 7.1

术语“药学上可接受的盐”包括与有机酸或无机酸的盐，有机酸或无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。含有成盐基团的化合物的盐特别是酸加成盐、与碱的盐，或者如果存在两个或多个成盐基团，适当时，则为混合盐或内盐。

式(I)化合物或式(Ia)化合物可按JP63145286文献本身所公开的制备方法(流程)的类似方法制备。

具体制备方法的变通方法详情可参见实施例。

式(I)化合物或式(Ia)化合物还可以光学纯的形式制备。可通过本身已知方法拆分成对映体；或者优选在合成早期，通过与旋光性酸(例如(+)-扁桃酸或(-)-扁桃酸)成盐，并通过分级结晶拆分非对映体盐；或者优选在较后期，通过用手性助剂成分(例如(+)-莰烷基氯或(-)-莰烷基氯)衍生化，并用色谱法和/或结晶法拆分非对映体产物，随后断开与手性助剂间的键。可用常用分光镜法与单晶X射线光谱法一起(代表了一种特别适当的方法)，对纯的非对映体盐和衍生物进行分析，以确定化合物存在的绝对构型。

盐主要是式(I)化合物或式(Ia)化合物的药学上可接受的盐或无毒盐。例如，这类盐通过含有酸性基团(例如羧基或磺基)的式(I)化合物或式(Ia)化合物形成，例如与合适碱的盐，例如得自元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族金属的无毒金属盐，例如碱金属盐(尤其是锂盐、钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、还有锌盐或铵盐以及与有机胺形成的其它盐，例如未取代的或羟基取代的一烷基胺、二烷基胺或三烷基胺，尤其是一低级烷基胺、二低级烷基胺或三低级烷基胺，或者与季铵碱的盐，例如与甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺、一(2-羟基-低级烷基)胺、二(2-羟基-低级烷基)胺或三(2-羟基-低级烷基)胺(例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、三(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔丁胺)、N，N-二低级烷基-N-(羟基-低级烷基)胺(例如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺)、或N-甲基-D-葡糖胺或氢氧化季铵(例如四丁基氢氧化铵)的盐。含有碱性基团(例如氨基)的式(1)化合物或式(Ia)化合物，可与合适的无机酸或有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸或者其它酸性有机化合物(例如抗坏血酸)形成酸加成盐，无机酸例如氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸)或一个或两个质子被置换的硫酸、一个或多个质子被置换的磷酸(例如正磷酸或偏磷酸)、或者一个或多个质子被置换的焦磷酸；有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡萄糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、恩波酸(embonic acid)、烟酸、异烟酸以及氨基酸(例如之前所述的α-氨基酸)以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、萘-2-磺酸、2-磷酸甘油酸、3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸、N-环己基氨基磺酸(以形成环拉酸盐)。含有酸性基团和碱性基团的式(I)化合物或式(Ia)化合物还可形成内盐。

还可用药学上不适宜的盐进行分离和纯化。

式(I)化合物或式(Ia)化合物还包括其中一个或多个原子被其稳定的非放射性同位素置换(例如氢原子被氘置换)的化合物。

本文所述化合物的前药衍生物是当其体内使用时由于化学或生理学过程而释放出最初化合物的衍生物。例如，当达到生理pH或者通过酶促转化，前药可转化成最初化合物。可能的前药衍生物的实例包括可自由利用的羧酸的酯；硫醇、醇或酚的S-酰基衍生物和O-酰基衍生物，酰基如上定义。优先选择药学上有用的酯衍生物，其在生理介质中通过溶剂分解作用转化成最初的羧酸，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、一取代的低级烷基酯或二取代的低级烷基酯，例如低级ω-(氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-烷基酯或例如低级α-(烷酰氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)烷基酯；新戊酰氧基甲基酯和类似酯通常都用作该类型的酯衍生物。

由于游离化合物、前药衍生物与盐化合物之间的关系密切，因此本发明中规定的化合物还包括其前药衍生物和盐形式，因为这是可能且适当的。

醛固酮是一种类固醇激素，是在肾上腺皮质球状带细胞中通过酶醛固酮合酶(CYP11B2)合成的。醛固酮的产生和分泌受促肾上腺皮质激素(ACTH)、血管紧张素II、钾离子和钠离子调节。醛固酮主要的生物学功能是调节盐分平衡，醛固酮控制钠离子从肾滤液中再吸收并将钾离子分泌到肾滤液中。醛固酮过量分泌疾病(亦称醛固酮过多症)，可导致高血压、低钾血症、碱中毒、肌无力、多尿症、烦渴、水肿、脉管炎、胶原形成增加、纤维变性和内皮功能障碍。

本发明所述化合物抑制细胞色素P450酶醛固酮合酶(CYP11B2)，因此可用于治疗由醛固酮诱发的疾病。所述化合物可用于减缓以下疾病的进程、用于预防或治疗以下疾病：例如低钾血症、高血压、充血性心力衰竭、急性肾衰竭、(特别是)慢性肾衰竭、心血管再狭窄、动脉粥样硬化、代谢综合征(X综合征)、肥胖症、脉管炎、原发性醛固酮过多症、继发性醛固酮过多症、肾病、心肌梗死、冠心病、胶原形成增加、纤维变性、高血压继发性血管和冠状组织变化(重塑)、内皮功能障碍以及硬化、肾变病和充血性心力衰竭继发性水肿。

皮质醇(Cortisol)是一种类固醇激素，几乎只在肾上腺皮质束状带细胞中通过细胞色素P450酶11-β-羟化酶(CYP11B1)合成。皮质醇的产生受ACTH调节。皮质醇的主要生物学功能是调节脑和其它代谢活跃组织糖类的产生与供应。皮质醇产生与分泌的增加是对应激的正常生理学反应，并导致必要的脂肪、蛋白质和糖动员以满足增加的体能需要。长期过量的皮质醇释放反映出库欣综合征(Cushing’s syndrome)的病况。库欣综合征的发生一方面可能是皮质醇过度合成(因肾上腺皮质肿瘤所致)的结果，另一方面可能是ACTH对肾上腺皮质过度刺激的结果。第一种形式称为原发性皮质醇过多症，第二种形式称为继发性皮质醇过多症。持续过量的皮质醇分泌还可伴有应激反应，可导致抑郁症，抑制免疫***。

本发明所述的化合物抑制酶11-β-羟化酶(CYP11B1)，并且因为抑制皮质醇的合成，从而可用于预防或治疗库欣综合征以及在应激状态下持续过量皮质醇分泌导致的身体和精神后果，或延缓其进程。

可通过下列体外测定法来测定本文所述化合物对醛固酮合酶(CYP11B2)以及11-β-羟化酶(Cyp11B1)和芳香酶(Cyp19)的抑制。

细胞系NCI-H295R最初来自肾上腺癌，随后在文献中对类固醇激素的可诱导性分泌以及存在的类固醇生成所必需的关键酶进行了表征。这些酶包括Cyp11A(胆固醇侧链切割)、Cyp11B1(类固醇11β-羟化酶)、Cyp11B2(醛固酮合酶)、Cyp17(类固醇17α-羟化酶和17，20裂合酶)、Cyp19(芳香酶)、Cyp21B2(类固醇21-羟化酶)和3β-HSD(羟基类固醇脱氢酶)。该细胞具有带区未分化的人胎肾上腺细胞的生理特征，能产生存在于成人肾上腺皮质独特表型的三个带区各自的类固醇激素。

在37℃温度和95％空气/5％CO₂潮湿大气下，在75cm²细胞培养瓶内，将NCI-H295R细胞(美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection，ATCC，Rockville，MD，USA)在Dulbecco改良的Eagle’Ham F-12培养基(DME/F12)中培养，培养基补充了Ultroser SF血清(Soprachem，Cergy-Saint-Christophe，France)以及胰岛素、运铁蛋白、***盐(I-T-S，Becton Dickinson Biosiences，Franklin Lakes，NJ，USA)和抗生素。随后将细胞转移到24孔板中，接种在DME/F12培养基中，培养基补充了0.1％牛血清白蛋白而不是Ultroser SF血清。在细胞刺激剂存在下，将细胞在补充了0.1％牛血清白蛋白和实验化合物的DME/F12培养基中孵育72小时，开始进行实验。按0.2纳摩尔至20微摩尔的浓度范围加入实验化合物。血管紧张素-II(例如按10纳摩尔或100纳摩尔浓度)、钾离子(例如按16毫摩尔)、弗司扣林(例如按10微摩尔)或两种成分的组合可用作细胞刺激剂。按照生产商的说明书，用市售放射免疫测定试剂和特异性抗体(例如DiagnosticsProducts Corporation，Los Angeles，CA，USA)，对细胞分泌至细胞培养基中的醛固酮、皮质醇、皮质酮和***/雌酮进行定量评价。

选择性类固醇分泌的程度分别用于衡量试验化合物存在或不存在时的酶活性和酶抑制。用IC₅₀值表征的抑制曲线反映了化合物剂量依赖性的酶抑制活性。通过简单线性回归分析绘制无数据加权的抑制曲线，从而产生活性实验化合物的IC₅₀值。用最小二乘方法，按样品原始数据拟合4参数逻辑函数，以绘制抑制曲线。有关函数见下：

Y＝(d-a)/((1+(x/c)^-b)+a)

其中：

a＝最小值

b＝斜率

c＝IC₅₀

d＝最大值

x＝抑制剂浓度

本发明的化合物在本文所述体外试验体系中，显示对于醛固酮合成抑制的抑制活性IC₅₀值的范围为10^-4-10^-10mol/l，对于皮质醇合成抑制，抑制活性的IC₅₀值的范围为10^-4-10^-10mol/l。

另外，用市售Cyp19酶抑制试剂盒，可证实本发明的化合物对芳香酶活性的体外抑制。例如，设计在96孔板中用Cyp19/甲氧基-4-三氟甲基-香豆素(MFC)高通量抑制试剂盒(Becton DickinsonBiosciences，San Jose，CA，USA)来筛选Cyp19催化活性的潜在抑制剂。该试剂盒包括以超聚体(supersome)形式的重组人Cyp19酶、荧光P450底物、NADPH再生***、反应缓冲液和终止试剂。荧光底物MFC被Cyp19超聚体快速转化成高荧光产物7-羟基-4-三氟甲基香豆素(7-HFC)。按照生产商的说明书，在0.2纳摩尔至20毫摩尔的不同浓度的抑制剂化合物存在下进行测定。

用最小二乘方法，按样品原始数据拟合4参数逻辑函数，以绘制抑制曲线。有关函数见下：

Y＝(d-a)/((1+(x/c)^-b)+a)

其中：

a＝最小数据值

b＝斜率

c＝IC₅₀

d＝最大数据值

x＝抑制剂浓度

可以用下列体内方案评价本文所述化合物的醛固酮抑制活性和皮质酮抑制活性。

将体重介于250克和350克之间的成年雄性Wistar大鼠饲养在23℃±2℃温度、正常12小时光和12小时暗的条件下。在实验的第一天，在给予试验化合物前16小时，经皮下注射给予动物剂量1.0mg/kg体重的长效ACTH产品(SYNACTHEN-Depot，Novartis，Basel，CH)。初步研究显示，ACTH的这一剂量在至少18小时时间内显著增加血浆醛固酮和皮质酮水平达5-20倍。刺激醛固酮分泌的替代方法包括使大鼠经历低盐饮食48小时，并且分别在实验开始前16小时、2小时经皮下或腹膜内给药，按10mg/kg给予利尿药呋塞米。在实验的第二天，将动物分成5只动物的各试验组，在给予试验化合物前1小时进行第一次放血。随后在注射ACTH产品后16小时，经口管饲法给予动物溶媒或溶于溶媒的实验化合物，剂量在0.02-20mg/kg的范围内变化。在给药后2小时和6小时，在异氟烷麻醉下，从锁骨下静脉给动物再放血两次。将血液收集到经肝素处理的管中。通过离心得到血浆样品，并保存在-20℃。随时间给动物放血的替代方法是使用颈动脉长期***导管的动物，这就允许使用AccuSampler(DiLab Europe，Lund，Sweden)定期采集最多0.2ml的血液。用AccuSampler采血可在给予试验化合物前1小时及给药后2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时和24小时进行。血样用肝素抗凝并离心。通过上述用于体外试验体系的放射免疫测定法，来测定血浆样品的醛固酮和皮质酮浓度。

血浆类固醇水平(例如醛固酮与皮质酮相比较)的选择性抑制可用来衡量本发明所述化合物的体内生物利用度和药效动力学酶抑制活性。通过测定曲线下面积(AUC)，相对于所用溶媒对数据进行评价或定量。

抑制醛固酮和皮质酮水平的实例：

实施例的剂量醛固酮水平皮质酮水平

化合物 (mg/kg p.o.) (2小时的％变量⁺) (2小时的％变量⁺)

2 4 -56 -22

4 4 -19 -10

18 4 -33 4

19 4 -65 1.7

⁺分别为经口给予试验化合物后血浆醛固酮、皮质酮水平的变化量，用百分比(％)变化量表示，定义为[(给予化合物2小时后的血浆类固醇水平)-(给予化合物前1小时的血浆类固醇水平)]除以(给予化合物前1小时的血浆类固醇水平)的比率。

为了在待治疗患者中达到所需效果，可以口服或肠内，例如静脉内、腹膜内、肌内、直肠、皮下给予本发明的化合物，又或者将活性物质直接局部注射到组织或肿瘤内。术语患者包括温血种类和哺乳动物，例如人、灵长类、牛、狗、猫、马、绵羊、小鼠、大鼠和猪。化合物可作为药物产品给予，或者可加到确保化合物缓慢释放的给药装置中。待给予物质的量可在较大范围内变化并且为各种有效剂量。根据待治疗患者或待治疗的疾病及给药模式，有效物质的剂量可介于每天约0.005毫克/公斤体重和50毫克讼斤体重之间，但优选介于每天约0.05毫克/公斤体重和5毫克/公斤体重之间。

对于口服给药，可将化合物制成固体或液体药物形式，例如胶囊剂、丸剂、片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂等。固体药物形式的制剂可为一种常用的硬胶囊剂，其中可填有活性成分和赋形剂，例如润滑剂和填充剂(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)。将本发明活性物质压制成片代表了另一种给药形式。可用常规压片赋形剂(例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉)与粘合剂(得自***树胶、玉米淀粉或明胶)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVPP))和润滑剂(例如硬脂酸或硬脂酸镁)混匀后进行压片。

适于软明胶胶囊剂的赋形剂的实例为植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。

适于生产溶液剂和糖浆剂的赋形剂的实例为水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

对于直肠给药，可将化合物制成固体药物形式或液体药物形式，例如栓剂。适于栓剂的赋形剂的实例为天然油、硬化油、蜡、脂肪、半液体多元醇或液体多元醇等。

对于胃肠外给药，可将化合物配制成活性成分在液体或混悬液中的注射剂。该制剂通常包含生理上耐受的无菌溶剂，可包含油包水乳液(含或不含表面活性剂)和其它药学上可接受的赋形剂。可用于这类制剂的油为石蜡和植物源、动物源或合成源的甘油三酯，例如花生油，大豆油和矿物油。注射用溶液剂一般包含液体载体，优选为水、盐水、右旋糖或相关糖溶液、乙醇和二醇类(例如丙二醇或聚乙二醇)等。

如果制剂能使活性成分缓慢释放，则物质可以作为透皮贴剂***、长效注射剂或植入物给予。活性物质可被压制成颗粒或狭小圆柱体，并且可作为长效注射剂或植入物经皮下或肌内给药。

药物产品另外还包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣材料或抗氧化剂。还可包含其它治疗上有用的物质。

本文所述的本发明化合物允许下列使用方法：

-作为以产品形式或药盒形式的治疗组合，药盒包括各成分，各成分包括游离形式的本文所述化合物，或者作为药学上可接受的盐的本文所述化合物和至少一种活性成分具有降低血压、影响收缩力、抗糖尿病、减轻肥胖或降脂作用的药物形式，各个成分可同时或序贯使用。产品和药盒可包括使用说明书。

-作为联合使用的方法，例如按同时或序贯顺序，联合使用治疗有效量的游离形式或以药学上可接受的盐形式的本文所述化合物，以及具有降低血压、影响收缩力、抗糖尿病、减轻肥胖或降脂作用的第二活性成分。

本文所述化合物及其药学上可接受的盐可与下列成分联用：

(i)一种或多种降低血压的活性成分，例如：

-肾素抑制药，例如阿利吉仑；

-血管紧张素II受体阻滞药，例如坎地沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦等；

-ACE抑制药，例如喹那普利、雷米普利、群多普利、赖诺普利、卡托普利、依那普利等；

-钙拮抗药，例如硝苯地平、尼卡地平、维拉帕米、伊拉地平、尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、地尔硫???、芬地林、氟桂利嗪、哌克昔林、戈洛帕米等；

-利尿药，例如氢***、***、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、苄噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚达立酮、美托拉宗、氨苯蝶啶、氯噻酮等；

-醛固酮受体阻滞药，例如螺内酯、依普利酮；

-内皮素受体阻滞药，例如波生坦；

-磷酸二酯酶抑制剂，例如氨力农、西地那非；

-直接血管扩张药，例如双肼屈嗪、米诺地尔、吡那地尔、二氮嗪、硝普盐(diazoxide)、氟司喹南等；

-α受体阻滞药和β受体阻滞药，例如酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪、卡维地洛、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、***、噻吗洛尔、卡替洛尔等；

-中性内肽酶(NEP)抑制药；

-交感神经阻滞药，例如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利舍平；

(ii)一种或多种具有影响收缩力活性的药物，例如：

-强心苷，例如地高辛；

-β受体刺激药，例如多巴酚丁胺；

-甲状腺激素，例如甲状腺素；

(iii)一种或多种具有抗糖尿病活性的药物，例如：

-胰岛素，例如门冬胰岛素、人胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素和其它速效、中效和长效胰岛素衍生物和组合；

-胰岛素增敏药，例如罗格列酮、吡格列酮；

-磺酰脲类，例如格列美脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲等；

-双胍类，例如二甲双胍；

-葡糖苷酶抑制药，例如阿卡波糖、米格列醇；

-氯茴苯酸类，例如瑞格列奈、那格列奈；

(iv)一种或多种减轻肥胖的成分，例如：

-脂肪酶抑制药，例如奥利司他；

-食欲抑制药，例如***、芬特明；

(v)一种或多种降脂成分，例如：

-HMG-CoA还原酶抑制药，例如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀等；

-贝特衍生物(fibrate derivatives)，例如非诺贝特、吉非贝齐等；

-胆汁酸结合活性成分，例如考来替泊、考来烯胺、考来维仑；

-胆固醇吸收抑制药，例如依泽替米贝；

-烟酸，例如烟酸；

以及其它适于治疗高血压、心力衰竭或与糖尿病和肾病(例如人和动物的急、慢性肾衰竭等)有关的血管疾病的药物。这类组合可分开使用，或者以包含多种成分的产品使用。

本发明所述化合物及其药学上可接受的盐另外可与以下测试***联用：

(i)允许定量测定血浆醛固酮水平(PAC，血浆醛固酮浓度)的诊断测试***；

(ii)允许定量测定血浆肾素水平(PRC，血浆肾素浓度)的诊断测试***；

(iii)允许定量测定血浆肾素活性(PRA，血浆肾素活性)的诊断测试***；

(iv)允许定量测定血浆醛固酮/肾素水平(ARC，醛固酮肾素浓度)的诊断测试***；

(v)允许定量测定血浆醛固酮/肾素活性(ARR，醛固酮与肾素活性之比)的诊断测试***；

(vi)允许定量测定血浆皮质醇水平(PCC，血浆皮质醇浓度)的诊断测试***；

这种诊断-疗法组合可分开使用，或者以包含多种组成部分的产品使用。

实施例

下面的实施例对本发明进行了说明。所有温度均以摄氏度计，压力以毫巴计。除非另有说明，否则反应在室温下进行。缩写词“Rf＝xx(A)”是指在例如溶剂***A中Rf的值为xx。溶剂的比例总是用体积分数表示。终产物和中间体的化学命名借助AutoNom 2000(自动命名)程序产生。

HPLC Hypersil BDS C-18(5μm)柱(4×125mm)的梯度：

90％水*/10％乙腈*～0％水*/100％乙腈*，5分钟+2.5分钟(1.5ml/分钟)

所用缩写词如下：

Rf 薄层色谱法中物质从起点移动的距离与洗脱液从起点移动的距离之比

Rt HPLC中物质的保留时间(以分钟计)

m.p.熔点(温度)

实施例1

4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c]″，4]噁嗪-8-基)苄基

将1.20mmol甲磺酸2-[(4-氰基苯基)-(3H-咪唑-4-基)甲氧基]乙酯的10ml乙腈溶液加热至回流24小时。将反应混合物冷却至室温后蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO₂60F)得到标题化合物，为白色固体。Rf＝0.14(二氯甲烷-2M氨的乙醇溶液95:5)；Rt＝4.29。

原料如下制备：

a)甲磺酸2-[(4-氰基苯基)-(3H-咪唑-4-基)甲氧基]乙酯

在0℃下，将1.44mmol二异丙基乙胺和1.20mmol甲磺酰氯加到1.20mmol4-[(2-羟基乙氧基)-(3H-咪唑-4-基)甲基]苄腈的10ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物物在0℃下搅拌3小时，倒入水中后用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后蒸发。粗制标题化合物无需进一步纯化便可用于下一步骤。

b)4-[(2-羟基乙氧基)-(3H-咪唑-4-基)甲基]苄腈

在室温下，将2.45mmol硼氢化钠加到1.63mmol[(4-氰基苯基)-1-(三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]乙酸乙酯的10ml乙醇溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时后蒸发。将残余物溶于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中，分离各相后，水相用二氯甲烷反萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥后蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO₂60F)得到标题化合物，为白色固体。Rf＝0.10(乙酸乙酯-庚烷1:2)；Rt＝7.39。

c)[(4-氰基苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]乙酸乙酯

在0℃下，将5.00mmol 4-[羟基-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]苄腈加到6.50mmol氢化钠(60％分散于石蜡)在20ml N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。将反应物在0℃下搅拌1小时后滴加溴乙酸。将反应混合物在室温下搅拌16小时，倒入水中后用叔丁基甲醚萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO₂60F)得到标题化合物，为琥珀色油状物。Rf＝0.42(乙酸乙酯-庚烷1:2)；Rt＝8.00。

d)4-[羟基-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]苄腈

将14.80mmol 4-碘苯甲腈[3058-39-7]的20ml四氢呋喃溶液冷却至-30℃，加入14.80mmol异丙基氯化镁(2M的四氢呋喃溶液)。将混合物在-30℃下搅拌60分钟，加入预冷至-30℃的11.84mmol 1-三苯甲基-1H-咪唑4-甲醛[33016-47-6]的30ml四氢呋喃溶液。将混合物在-30℃下搅拌30分钟后，使反应混合物升温至室温，用饱和氯化铵水溶液猝灭。分离各相后，水相用乙酸乙酯萃取(3×)。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥后蒸发。残余物从乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，为白色固体。Rf＝0.23(CH₂Cl₂-2M NH₃/EtOH 97:3)；Rt＝7.32。

下列化合物按类似于实施例1所述方法制备：

3.4-(8-甲基-5，6-氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)苄腈

由4-[1-羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]苄腈开始。浅褐色固体；Rf＝0.26(二氯甲烷-2M氨的乙醇溶液97:3)；Rt＝4.54。

原料如下制备：

a)4-[1-羟基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]苄腈

在-30℃下，将12.98mmol甲基溴化镁溶液(3M的***溶液)滴加到11.80mmol 4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羰基)苄腈的50ml四氢呋喃溶液中。移开冷却浴后，将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用100ml二氯甲烷稀释，加入100ml饱和氯化铵水溶液。分离各相后，水相用二氯甲烷萃取(1×)。合并的有机相经硫酸镁干燥后蒸发。由残余物可得到标题化合物，为白色泡沫状物，无需进一步纯化。Rf＝0.15(庚烷-乙酸乙酯1:1)，Rt＝7.40。

b)4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羰基)苄腈

将27.20mmol 4-[羟基-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]苄腈(实施例1d)的100ml二氯甲烷溶液与272.00mmol氧化锰(IV)混匀，并加热至回流2小时。使反应混合物冷却后，通过硅藻土过滤。硅藻土用100ml二氯甲烷洗涤，将合并的有机相蒸发。由残余物可得到标题化合物，为白色固体，无需进一步纯化。Rf＝0.13(庚烷-乙酸乙酯4:1)，Rt＝8.39。

5.4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)-2-氟苯甲腈

由2-氟-4-碘苯甲腈[137553-42-5]开始。

7.8-(4-硝基苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪

由1-碘-4-硝基苯[636-98-6]开始。在步骤c中使用四氢呋喃替换N，N-二甲基甲酰胺为溶剂。

9.8-(4-甲磺酰基苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪

由1-碘-4-甲磺酰基苯[64984-08-3]开始。

10.4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)-2，6-二氟苯甲腈

由2，6-二氟-4-碘苯甲腈[14743-50-3]开始。

11.4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)-2-甲氧基苄腈

由4-碘-2-甲氧基苄腈[677777-44-5]开始。

12.8-苯并[b]噻吩-3-基-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪

由3-碘苯并[b]噻吩[36748-88-6]开始。

13.8-(7-氟苯并呋喃-3-基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪

由3-溴-7-氟苯并呋喃[1288851-92-3]开始。

14.8-吡啶-4-基-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪

由4-碘吡啶[15854-87-2]开始。

15.4-(6，6-二甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)苄腈

由2-[(4-氰基苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]-2-甲基丙酸乙酯开始。

原料如下制备：

a)2-[(4-氰基苯基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]-2-甲基丙酸乙酯

在-78℃下，将4.00mmol二异丙胺锂(2M的四氢呋喃溶液)加到4.00mmol 2-[(4-氰基苯基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]丙酸乙酯在40ml四氢呋喃和5ml六甲基磷酰三胺(HMPA)的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌15分钟后，加入4.00mmol甲基碘。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟后，在2小时内升至室温。反应混合物用二氯甲烷稀释后，加入饱和氯化铵水溶液。分离各相，水相用二氯甲烷萃取(1×)。合并的有机相用硫酸钠干燥后蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO₂60F)，根据Rf鉴定为标题化合物。

b)2-[(4-氰基苯基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]丙酸乙酯

标题化合物按类似于实施例1c的方法由2-溴丙酸乙酯[535-11-5]和4-[羟基-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]苄腈(实施例1d)开始制备。

17.8-(3，4-二氟苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪

由3，4-二氟-1-碘苯[64248-58-4]开始。白色蜡状物。

19.3-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)苄腈

由3-碘苯甲腈[69113-59-3]开始。褐色油状物。Rf＝0.20(二氯甲烷-2M氨的乙醇溶液97:3)；Rt＝4.12。

20.4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)邻苯二甲腈

由4-碘邻苯二甲腈[69518-17-8]开始。

21.4-(8-(4-氰基苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基) 苄腈

由4-[羟基-(4-氰基苯基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]苄腈开始。稍白固体。Rf＝0.14(二氯甲烷-2M氨的乙醇溶液97:3)；Rt＝5.66。

原料如下制备：

a)4-[羟基-(4-氰基苯基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]苄腈

按类似实施例1d的方法，使4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羰基)苄腈(实施例3b)与4-碘苯甲腈[3058-39-7]反应。得到标题化合物，为白色固体。Rt＝7.9。

23.4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)萘-1-甲腈

由4-碘萘-1-甲腈[140456-96-8]开始。微黄色固体。Rf＝0.13(二氯甲烷-2M氨的乙醇溶液95:5)；Rt＝5.49。

下列化合物按类似于实施例1和实施例3中所述方法制备：

22.4-(8-苯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)苄腈

由4-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-羰基)苄腈(实施例3b)和苯基溴化镁[100-58-3]开始。稍白固体。Rf＝0.23(二氯甲烷-2M氨的乙醇溶液97:3)；Rt＝5.84。

实施例2

4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-8-基)苄腈

按类似于实施例1的方法由[(4-氰基苯基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲硫基]乙酸乙酯得到标题化合物，为白色固体。Rf＝0.19(二氯甲烷-2M氨的乙醇溶液97:3)；Rt＝4.74。

原料如下制备：

a)[(4-氰基苯基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲硫基]乙酸乙酯

在室温下，将1.80mmol三苯基甲基氯[76-83-5]和1.92mmol二异丙基乙胺加到1.46mmol[(4-氰基苯基)(1H-咪唑-4-基)甲硫基]乙酸乙酯的20ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时后，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO₂60F)得到标题化合物，为白色固体。Rf＝0.36(乙酸乙酯-庚烷1:1)；Rt＝8.13。

b)[(4-氰基苯基)(1H-咪唑-4-基)甲硫基]乙酸乙酯

将5.02mmol 4-[羟基-(1H-咪唑-4-基)甲基]苄腈和50.2mmol巯基乙酸乙酯的10ml三氟乙酸溶液在70℃下搅拌24小时。使反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，用4M氢氧化钠溶液中和。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥后蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO₂60F)得到标题化合物，为琥珀色油状物。Rf＝0.13(二氯甲烷-2M氨的乙醇溶液97:3)；Rt＝5.10。

c)4-[羟基-(1H-咪唑-4-基)-甲基]苄腈

将36.2mmol 4-[羟基-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]苄腈(实施例1d)悬浮于100ml四氢呋喃中。将7.2ml 6M盐酸加到悬浮液中，将反应混合物加热至回流16小时。使反应混合物冷却至室温后，滤出固体。母液蒸发后将残余物溶于水，用4M氢氧化钠溶液碱化，用叔丁基甲醚萃取。水相经蒸发后充分干燥。得到粗产物，为浅褐色泡沫状物，无需进一步纯化便可用于下一步骤。Rt＝3.3。

下列化合物按类似于实施例2中所述方法制备：

4.4-(8-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[5A-c][1，4]噻嗪-8-基)苄腈

由1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酮[116795-55-2]开始。白色固体。Rf＝0.29(二氯甲烷-2M氨的乙醇溶液97:3)；Rt＝4.96。

6.4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-8-基)-2-氟苯甲腈

由2-氟-4-碘苯甲腈[137553-42-5]开始。

实施例8

8-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪

将3.34mmol三甲基甲硅烷基叠氮化物加到0.17mmol 4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)苄腈(实施例1)和0.017mmol二丁基氧化锡的4.0ml甲苯溶液中。将反应混合物在125℃下加热过夜。使之冷却至室温后蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO₂60F)，根据Rf鉴定为标题化合物。

实施例16

8-(4-氟苯基)-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪

将4.33mmol甲磺酸8-(4-氟苯基)-2-三苯甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-鎓溶于10ml冰乙酸，将溶液在100℃下加热16小时。使反应溶液冷却至室温后，倒入冰冷的4M氢氧化钠溶液中。混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥后蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO₂60F)，随后用***浸提，得到标题化合物，为白色固体。Rf＝0.29(二氯甲烷-2M氨的乙醇溶液95:5)；Rt＝4.42.

原料如下制备：

a)甲磺酸8-(4-氟苯基)-2-三苯甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并 [5，1-c][1，4]噁嗪-2-鎓

按类似于实施例1的方法由4-氟-1-碘苯[352-34-1]得到标题化合物。

实施例18

1-[4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)苯基]乙酮

在氩气氛下，将3mmol甲基溴化镁溶液(3M的***溶液)加到0.97mmol 4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的10ml无水四氢呋喃溶液中。将反应溶液在室温下搅拌4小时后倒入饱和氯化铵水溶液中，用叔丁基甲醚萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥后蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO₂60F)得到标题化合物，为浅褐色固体。Rf＝0.19(二氯甲烷-2M氨的乙醇溶液97:3)；Rt＝4.10。

原料如下制备：

a)4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺

将9.30mmol亚硫酰氯加到3.10mmol 4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)苯甲酸的5ml氯仿溶液中。将反应混合物加热至回流3小时后蒸发。残余物用甲苯汽提后溶于10ml二氯甲烷。使反应溶液冷却至0-5℃，依次加入3.10mmol N，O-二甲基羟基胺盐酸盐和15.5mmol二异丙基乙胺。将反应混合物在室温下搅拌16小时，通过Hyflo过滤，将滤液蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO₂60F)得到标题化合物，为微黄色油状物。Rf＝0.13(二氯甲烷-2M氨的乙醇溶液97:3)；Rt＝4.00。

b)4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)苯甲酸

将3.10mmol 4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)苄腈(实施例1)的5ml乙醇溶液与3.1ml 2M氢氧化钠溶液混匀。将反应溶液加热至回流24小时。使反应混合物冷却至室温，用2M盐酸中和后蒸发。粗产物无需进一步纯化便可用于下一步骤。Rt＝3.79。

实施例24

4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)苄腈

将外消旋化合物4-(5，6-二氢-8H-咪唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-8-基)苄腈(实施例1)经手性制备型HPLC分离为对映体。分离出标题化合物，为第二个洗脱出来的对映体。Rt^*＝8.22。

^* HPLC法：

柱：250×50mm

AD 20μm

流动相：CO₂/甲醇80:20

流速：240ml/分钟

检测：UV 230nm

温度：25℃

压力：150巴

Claims

1.一种以下通式的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R为氢；

R¹为芳基-C₀-C₄-烷基，该基团可被以下1-4个取代基取代：C₀-C₈烷基羰基、氰基、卤素、羟基、硝基或氧代；

R²为a)氢；或者

b)C₁-C₈烷基，该基团可被以下1-4个取代基取代：C₁-C₈烷基、氰基、卤素、羟基、硝基或氧代；

Q为氧或硫；

m的数值为0；

n的数值为1；和

上述芳基为苯基或萘基。

2.权利要求1的化合物，其中R为氘。

3.权利要求1的化合物，其中R²为氘。

4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R¹为苯基或萘基。

5.具有下式的权利要求1的化合物：

6.权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。

7.权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备人用药物中的用途，所述药物用于预防或治疗由醛固酮过多症引起的或者部分由醛固酮过多症引起的病理状况，或延缓其进程。

8.权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备人用药物中的用途，所述药物用于预防或治疗由过量皮质醇释放引起的或者部分由过量皮质醇释放引起的病理状况，或延缓其进程。

9.一种药物产品，其包含权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及常规赋形剂。

10.一种产品形式或药盒形式的包含单独组分的药物组合，所述单独组分由以下组成：a)权利要求1-5中任一项的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和b)其活性成分具有降低血压作用、影响收缩力作用、代谢作用或降脂作用的至少一种药物形式。