JP4976302B2 - ポリ不飽和脂肪酸(pufa)アルキルエステルに分散されたスタチンのマイクロカプセルを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
発明者らにより行われた調査の結果、スタチンが、胃腸液(gastrointestinal medium)中で容易に分解されるポリマー膜により、PUFAのアルキルエステルとの接触から隔離される、スタチンのマイクロカプセルのPUFAアルキルエステル懸濁液からなる、新規な製剤が開発された。
スタチンの新規な調合剤は、PUFAアルキルエステルを高含有量で有するオイルの存在下で調製される場合に、驚くほどにスタチンの有する分解の問題を回避して、開発された。
可能なポリマーの添加剤を含む、適当な溶媒を用いたポリマー溶液が用意される。封入される薬物が前記溶液中で拡散され、薬物の結晶にポリマーを付着させるために、ポリマーの不溶剤が加えられる。これらの方法の例は、スペイン国特許2009346号、欧州特許0052510号、欧州特許0346879号のような特許文献において認められる。
当該方法は、封入される薬物の微粒子に付着される不溶な複合体を産生させ、薬物を隔離する膜を形成させるために、反対の電荷を有する2つのコロイド間の相互作用を基とする。これらの方法の例は、英国特許1393805号のような特許文献において認められる。
封入される薬物は水、または他のコアジュバント溶液中で溶解され、次に、適当な溶媒、例えばジクロロメタンを用いたポリマーと添加剤の溶液中で乳化される。生じたエマルジョンは、次に水またはポリビニルアルコールのような乳化剤の水性溶液中で乳化される。当該第2の乳化が行われた後、ポリマーと可塑剤が溶解している溶媒は、濃縮または抽出により除去される。生じたマイクロカプセルは、ろ過または濃縮により直接的に得られる。これらの方法の例は、米国特許4,652,441号でも認められる。
封入される薬物、ポリマー、および添加剤が、共に、適当な溶媒に溶解される。この溶液は水、またはポリビニルアルコールのような適当な乳化液中で乳化され、濃縮または抽出により有機溶媒が除かれる。生じたマイクロカプセルはろ過または乾燥により回収される。これらの方法の例は、米国特許5,445,832号のような特許文献でも認められる。
封入される薬物、ポリマー、および添加剤が、共に、適当な溶媒に溶解される。この溶液は濃縮され、生じた残渣は適当な大きさに微粉化(micronized)される。これらの方法の例は、英国特許2,209,937号のような特許文献でも認められる。
例 no.1:複合コアセルベーション法による、ゼラチンとカルボキシメチルセルロースを用いたシンバスタチンのマイクロカプセルの調製
溶液A:1%ゼラチン水溶液が用意され、pHが7以上となるように調整された。
溶液B:1%カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液が用意され、pHが7以上となるように調整された。
100mLの溶液Aと100mLの溶液Bが混合され、40℃に加熱された。1.2gの粉末のシンバスタチンが混合液に分散された。すべての粉末が分散され、また、塊が確認されない場合、酢酸を加えることにより、pHが4.0に調整された。攪拌しながら1時間、40℃で維持され、その後、10℃に冷やされ、この温度でさらに一時間維持された。水を用いた50%グルタルアルデヒド溶液1mLが加えられた。
生じた懸濁液は噴霧乾燥により乾燥され、37%でシンバスタチンを含むマイクロカプセル粉末が得られた。
このマイクロカプセル粉末は、エイコサペンタエン酸(EPA)/ドコサヘキサエン酸(DHA)の比が1.2であるPUFAエチルエステルを88%含むオイルに直接分散された。
1%ゼラチン水溶液が用意された。
この溶液100mLを調整し、それに、1gのシンバスタチン粉末が分散された。すべてのシンバスタチンが分散されたとき、30mLの飽和硫化ナトリウム水溶液が加えられた。攪拌しながら1時間維持され、0.5mLの50%グルタルアルデヒド水溶液が加えられた。
形成されたマイクロカプセルはろ過により回収され、水で洗い、真空オーブンで乾燥した。これらのマイクロカプセルにおけるシンバスタチンは45%でる。
マイクロカプセル粉末は、EPA/DHAの比が0.8であるPUFAメチルエステルを70%含むオイルに直接分散された。
10%の、分子量が35000であるポリエチレングリコール(PEG-35000)水溶液が用意された。
6gのロバスタチンが、激しく攪拌することにより、この溶液に分散された。
塊のない十分な分散が得られたとき、当該溶液は噴霧乾燥により乾燥された。
得られたマイクロカプセル粉末は40%のロバスタチン濃度を有し、EPA/DHAの比が1であるPUFAエチルエステルを85%含むオイルに直接分散された。
例 no.4:セルロースアセトフタレートを用いたシンバスタチンのマイクロカプセルの調製
得られたマイクロカプセル粉末は、EPA/DHAの比が0.5であるPUFAエチルエステルを85%含むオイルに直接分散された。
溶液A:固有粘度が0.17であり、乳酸/グリコール酸の比が1/1である、10%のPLGAのジクロロメタン(DCM)溶液が用意された。
溶液B:5gのシンバスタチンと1gのビタミンEアセテートが100mLの溶液Aに溶解された。
溶液C:1%ポリビニルアルコール(PVA)水溶液が用意された。乳白色のエマルジョンが得られるまで、激しく攪拌しながら、100mLの溶液Bが1000mLの溶液Cにゆっくりと加えられた。
攪拌が維持される間、DCMのほとんどを除くために、上述のエマルジョンに2時間、窒素流が通された。
生じた懸濁液は凍結され、そして凍結乾燥された。
余剰であるPVAを除くために多量の水で洗われ、および減圧下で乾燥され、粉末が得られた。
生じた粉末は、EPA/DHAの比が1.5であるPUFAエチルエステルを85%含むオイルに直接分散された。
10%の、分子量が35000であるポリエチレングリコール(PEG-35000)水溶液が用意された。
5gのシンバスタチンと1gのカルニチンが、激しく攪拌することにより、この溶液に分散された。塊のない十分な分散が得られたとき、この溶液は噴霧乾燥により乾燥された。
得られたマイクロカプセル粉末は、EPA/DHAの比が1であるPUFAエチルエステルを85%含むオイルに直接分散された。
溶液A:10%のカルニチン水溶液が用意された。
溶液B:固有粘度が0.17であり、乳酸/グリコール酸の比が1/1である、10%のPLGAのジクロロメタン(DCM)溶液が用意された。
溶液C:10gのシンバスタチンと1gのビタミンEアセテートが100mLの溶液Bに溶解された。
20mLの溶液Aが、溶液C中で、Ultra Turraxホモジナイザーを用いた激しい攪拌により乳化された。生じたエマルジョンは次に1000mLの1%PVA溶液中で乳化された。
攪拌が維持される間、DCMのほとんどを除くために、上述のエマルジョンに2時間、窒素流が通された。
生じた懸濁液は凍結され、そして凍結乾燥された。
余剰であるPVAを除くために多量の水で洗われ、および真空オーブン中において減圧下で乾燥され、粉末が得られた。
得られたマイクロカプセル粉末は40%のシンバスタチン濃度を有し、EPA/DHAの比が1.2であるPUFAエチルエステルを85%含むオイルに直接分散された。
10gのシンバスタチンが、100mLのEudragit FS 30D (メタクリル酸、メチルメタクリル酸、およびメチルアクリレートのコポリマーの30%水懸濁液)に、十分なエマルジョンが得られるまで懸濁された。クエン酸トリエチル(ポリマーの可塑剤)が、濃度が5%となるまでこの懸濁液に加えられた。
生じた懸濁液は噴霧乾燥により乾燥された。
生じたマイクロカプセル粉末は、EPA/DHAの比が1.2であるPUFAエチルエステルを85%含むオイルに直接分散された。
Claims (18)
- ポリ不飽和脂肪酸(PUFA)アルキルエステルを60%以上有するオイルと、
スタチンと、前記スタチンを前記PUFAアルキルエステルとの接触から隔離するとともに、胃腸液中で容易に分解される少なくとも1つのポリマーとを含むマイクロカプセルと、を含有する懸濁液から構成されることを特徴とする医薬製剤。 - 前記PUFAがオメガ3系に属することを特徴とする請求項1に記載の医薬製剤。
- 前記PUFAがエイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、その混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項1または2に記載の医薬製剤。
- 前記PUFAアルキルエステルは、エチルエステル、メチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル、その混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項1から3のいずれか1つに記載の医薬製剤。
- 前記スタチンは、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、その混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項1から4のいずれか1つに記載の医薬製剤。
- スタチンの前記マイクロカプセルを覆う前記ポリマーは、ポリエステル、ポリアクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、その混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項1から5のいずれか1つに記載の医薬製剤。
- スタチンのマイクロカプセルを覆う前記ポリマーは、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、カラギーナン、ペクチン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマー(Eudragit(登録商標) LおよびS)、ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標) E)、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標) RLおよびRS)、乳酸およびグリコール酸のポリマーおよびコポリマーまたはその混合、からなる群から選択されることを特徴とする請求項1から6のいずれか1つに記載の医薬製剤。
- 抗酸化剤をさらに含むことを特徴とする請求項1から7のいずれか1つに記載の医薬製剤。
- 前記抗酸化剤がビタミンEアセテートである請求項8に記載の医薬製剤。
- カルニチンをさらに含むことを特徴とする請求項1から9のいずれか1つに記載の医薬製剤。
- 前記マイクロカプセルは、前記製剤の全重量の1%から60%であることを特徴とする請求項1から10のいずれか1つに記載の医薬製剤。
- 前記マイクロカプセルに含まれるスタチンの量は、マイクロカプセルの全重量に対して、1重量%から80重量%である請求項1から11のいずれか1つに記載の医薬製剤。
- 前記マイクロカプセルに含まれるスタチンの量は、マイクロカプセルの全重量に対して、1重量%から40重量%である請求項12に記載の医薬製剤。
- ポリマーの可塑剤である添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項1から13のいずれか1つに記載の医薬製剤。
- 前記可塑剤は、クエン酸トリエチル、フタル酸ブチル、その混合からなる群から選択されることを特徴とする請求項14に記載の医薬製剤。
- エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸の間の比は、0.5から2の間であることを特徴とする請求項3から15のいずれか1つに記載の医薬製剤。
- 前記マイクロカプセル懸濁液は、経口投与のためのソフトゼラチンカプセルにより封入されることを特徴とする請求項1から16のいずれかの製剤。
- 前記ソフトゼラチンカプセルは、腸溶コーティングを有することを特徴とする請求項17に記載の製剤。
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