JP4966210B2

JP4966210B2 - ニトログアニジン誘導体の改良された製造方法

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Publication number: JP4966210B2
Application number: JP2007557760A
Authority: JP
Inventors: 尚登亀川; 友孝宮下; 裕之勝田; 北島　　利雄
Original assignee: Mitsui Chemicals Agro Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Agro Inc
Priority date: 2006-02-10
Filing date: 2007-02-07
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2027-02-07
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Description

本発明は、殺虫活性を有するニトログアニジン誘導体の改良された製造方法に関する。

殺虫活性を有するニトログアニジン誘導体およびその製造方法は、特開平２−２８８８６０号公報、特開平３−１５７３０８号公報、特開平３−２９１２６７号公報、特開平７−１７９４４８号公報に開示されている。しかしながら、例えば特開平７−１７９４４８号公報等に代表されるように、その製造方法はイソチオウレア誘導体とアミン類の交換反応が多く、そのため悪臭を有するメルカプタン類が副生成物として脱離するという欠点があった。これに代わる方法として、特開平１０−１２０６６６号公報には、一般式（Ａ）で表されるイソウレア化合物またはその塩を、アミン類またはその塩と反応させて、一般式（Ｂ）で表される殺虫活性を有するグアニジン誘導体を製造する方法が開示されている。

[式中、Ｒ_１は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ_２は水素または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｑは置換されていてもよい複素環基を、Ｘは電子吸引基を表す。]

[式中、Ｒ_３は置換されていてもよいアミノ基を、Ｒ_２、Ｑ、Ｘは前記の意味を表す。]
しかしながら、本方法によれば、殺虫活性を有する一般式（Ｂ）で表されるグアニジン誘導体を製造するために、高価な一般式（Ａ）で表されるイソウレア化合物を中間体として使用しなければならず、製造コストが増大する問題があった。

これに代わる方法として、特開２０００−１０３７７６号公報には、安価なニトロイソウレア誘導体またはその塩を、アミン類またはその塩とを反応させて、殺虫活性を有するグアニジン誘導体を製造する方法が開示されている。

しかしながら、ニトロイソウレア誘導体の安定性が低く、反応において副生成物が多く生成するなど工業化するために改良すべき点があった。

特開平２−２８８８６０号公報特開平３−１５７３０８号公報特開平３−２９１２６７号公報特開平７−１７９４４８号公報特開平１０−１２０６６６号公報特開２０００−１０３７７６公報

本発明の課題は、上記従来技術の欠点を克服した、殺虫活性を有するグアニジン誘導体の工業的に有利な製造方法を提供することにある。すなわち、本発明の目的は、安価なニトロイソウレア中間体を用いながら、殺虫活性を有する種々のグアニジン誘導体を高選択、高収率に得られる改良された製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記目的を達成するため、一般式（３）で表されるニトログアニジン誘導体（以下、化合物（３）と略称する場合がある。）またはその塩の製造方法を鋭意検討した。

その結果、一般式（１）で表されるニトロイソウレア誘導体またはその塩（以下、化合物（１）と略称する場合がある。）と、一般式（２）で表されるアミン類またはその塩（以下、アミン誘導体（２）と略称する場合がある。）とを、無機塩がその飽和溶解度の５０％以上溶解した水中において、塩基の存在下に反応させることを特徴とする前記一般式（３）で表されるニトログアニジン誘導体の製造方法を見出した。

（式中、Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ₂は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ₃は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。）

（式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｑは少なくとも窒素原子、酸素原子、硫黄原子を１つ含み、ハロゲン原子で置換されていてもよい５員または６員の複素環基を示す。（ここでの複素環基とはピリジル基、ピリジン−Ｎ−オキシド基、ピリミジニル基、ピリダジル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、チエニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロール基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、テトラゾリル基を示す。））

（式中、Ｒ₂は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅ およびＲ₆はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｑは少なくとも窒素原子、酸素原子、硫黄原子を1つ含み、ハロゲン原子で置換されていてもよい５員または６員の複素環基を示す。（ここでの複素環基とは前記の意味を表す。））

すなわち本発明は、化合物（１）またはその塩とアミン誘導体（２）とを、無機塩がその飽和溶解度５０％以上溶解した水中で反応させることで、化合物（１）の分解を抑え、さらに塩基添加によって副生成物生成を抑えることの可能な、工業的に有利な化合物（３）またはその塩の製造方法に関する。

なお、本発明において、一般式（１）で表されるニトロイソウレア誘導体は、他方の窒素原子と炭素原子との間に二重結合を有するニトロイソウレア誘導体を含んでいてもよい。

本発明の方法によれば、安価なニトロイソウレア誘導体を用いながら、優れた殺虫作用を有するニトログアニジン誘導体を、高選択、高収率で得ることができ、工業的に有利に製造することができる。

本発明のニトログアニジン誘導体またはその塩の製造方法は、一般式（１）

（式中、Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ₂は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ₃は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるニトロイソウレア誘導体またはその塩と、一般式（２）

（式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｑは少なくとも窒素原子、酸素原子、硫黄原子を１つ含み、ハロゲン原子で置換されていてもよい５員または６員の複素環基を示す。（ここでの複素環基とはピリジル基、ピリジン−Ｎ−オキシド基、ピリミジニル基、ピリダジル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、チエニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロール基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、テトラゾリル基を示す。））で表される化合物またはその塩とを、無機塩がその飽和溶解度の５０％以上溶解した水中において、塩基の存在下に反応させて得られる一般式（３）

（式中、Ｒ₂は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅ およびＲ₆はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｑは少なくとも窒素原子、酸素原子、硫黄原子を1つ含み、ハロゲン原子で置換されていてもよい５員または６員の複素環基を示す。（ここでの複素環基とは前記の意味を表す。））で表されるニトログアニジン誘導体またはその塩の製造方法である。

本発明の方法は、無機塩が飽和溶解度５０％以上溶解した水中において反応を行うことにより、原料の分解を抑制することができ、さらに塩基の存在下に反応を行うことにより、一般式（４）

（式中、Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ₄、Ｒ₅ およびＲ₆はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｑは少なくとも窒素原子、酸素原子、硫黄原子を1つ含み、ハロゲン原子で置換されていてもよい５員または６員の複素環基（ここでの複素環基とは前記の意味を表す。））で表わされるニトロイソウレア誘導体等の副生成物の生成を抑制することができる。

一般式（４）のニトロイソウレア誘導体は反応中、一般式（５）

（式中、Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ₄、Ｒ₅ およびＲ₆はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｑは少なくとも窒素原子、酸素原子、硫黄原子を1つ含み、ハロゲン原子で置換されていてもよい５員または６員の複素環基（ここでの複素環基とは前記の意味を表す。））で表わされる除去困難なニトログアニジン誘導体になるため、生成を抑制することは特に重要である。

これにより、従来技術と比較して、高収率で目的のニトログアニジン誘導体またはその塩を得ることができるとともに精製負荷が低減できる。このように、本発明の製造方法は、生産性、環境適合性、経済性に優れており、工業的製法として有用である。

化合物（３）、化合物（１）およびアミン誘導体（２）の塩としては工業的に許容し得る塩であればよく、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸等の無機酸塩または、例えばギ酸、酢酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸塩が挙げられる。なかでも、塩酸塩及び硫酸塩が好ましい。

本反応は具体的には以下の方法に準じて実施することができる。アミン誘導体（２）は公知化合物であり、例えばＤＥ３７２７１２６Ａ公報、特開平５−２８６９３６号公報、特開平７−１７９４４８号公報、ＥＰ４４６９１３Ａ公報、特開平４−２１６７４号公報等に記載の方法により製造することができる。

アミン誘導体（２）またはその塩は、化合物（１）またはその塩に対し、０．８〜１０モル当量、好ましくは０．９〜１．５モル当量となる量で用いられる。このような数値範囲で反応させることにより、副生成物の生成を効果的に抑制するとともに、アミン誘導体（２）またはその塩と、化合物（１）またはその塩との反応を選択的に行うことが可能となり、グアニジン誘導体を高収率に得ることができる。

本反応は、塩基の存在下で行うことにより、アミン側への副反応を抑えて反応選択性を向上させることができる。このような塩基性物質としては、例えば炭酸アルカリ金属（例、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等）、水酸化アルカリ金属（例、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ土類金属（例、水酸化カルシウム等）、などの無機塩基が用いられる。本発明においては、これらのうちから１種以上選択して用いることができる。これらの塩基は、化合物（１）に対して０．０５から５倍モル当量の範囲で適宜選択して用いることができる。

本反応は、無機塩がその飽和溶解度５０％以上溶解した水と化合物（１）との固体―液体二層系で行うことにより、化合物（１）の分解を抑え、反応収率を向上することができる。これらの無機塩の量は、飽和溶解度５０〜１００％までの範囲で適宜選択することができるが、７０〜１００％の飽和溶解度が上記効果の観点から好ましい。なお、無機塩の飽和溶解度は、化合物（１）と化合物（２）との反応時の水温における値である。

無機塩は化合物（１）の溶解度を低下させると同時に寒剤としても機能している。本反応は初期反応温度が低温なほど化合物（１）の分解を抑え、反応選択性も向上させることができると考えられる。本発明者らはこのような知見の基づき鋭意研究したところ、無機塩の濃度が飽和溶解度の５０％以上であればこれらの効果が得られることを見出した。

このような無機塩としては、例えば塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、硝酸リチウム、硫酸リチウム等のリチウム塩類、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硫酸ナトリウム等のナトリウム塩類、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、硝酸カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム等のカリウム塩類、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、硝酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸マグネシウム等のマグネシウム塩類、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム等のカルシウム塩類等が用いられる。本発明においては、これらのうちから１種以上選択して用いることができる。

これらの無機塩の量は、飽和溶解度５０〜１００％までの範囲で適宜選択する。ここで、飽和溶解度とは無機塩の飽和水溶液を飽和溶解度１００％とした場合の実際に溶解している無機塩の濃度の相対値と定義される。例えば、２０℃の飽和食塩水の濃度は約２６．４ｗｔ％であるため、２０℃における食塩の飽和溶解度５０〜１００％とは１３．２〜２６．４ｗｔ％濃度を意味する。

反応温度は通常、−３０〜１００℃、好ましくは−２０〜５０℃の範囲である。反応時間は通常、１０分〜５０時間、好ましくは１時間〜２５時間の範囲である。

本発明において、Ｒ_１とＲ_２は各々独立して炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましく、Ｒ_３は水素原子が好ましく、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は水素原子が好ましい。この中で、殺虫活性が優れている点でＱは２−クロロ−５−チアゾリル基、２−クロロ−５−ピリジニル基、３−テトラヒドロフラニル基であることが好ましい。

次に実施例および比較例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定解釈されるべきものではない。ｐＨは他に記載がない限り、ｐＨ試験紙で測定した。

［比較例１］
１−メチル−２−ニトロ−３−[(３−テトラヒドロフリル)メチル]グアニジン（化合物（３））の製造
[(３−テトラヒドロフリル)メチル]アミン（３８．０ｇ、０．３８ｍｏｌ）と水５６．９９ｇを混合し、５℃に冷却した。さらに１ＮＮａＯＨ３．０５ｇ（０．０７ｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｏ−ジメチル−Ｎ'−ニトロイソウレア（４９．２ｇ，０．３７ｍｏｌ）を装入した。この懸濁液を５℃で４時間攪拌後、１０℃に昇温してさらに１０時間攪拌した。３５％塩酸（６．７ｇ、０．０７ｍｏｌ）を加えてｐＨ４以下とした。上記懸濁液に水およびアセトニトリルを加えて完溶し、ＨＰＬＣ分析したところ標記化合物の反応収率は８６％であった。

［比較例２］
１−メチル−２−ニトロ−３−[(３−テトラヒドロフリル)メチル]グアニジン（化合物（３））の製造
［（３−テトラヒドロフリル）メチル］アミン（３８．０ｇ、０．３８ｍｏｌ）と食塩３１．３ｇおよび水１２５．０ｇを混合し、−１０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチル−Ｎ'−ニトロイソウレア（４９．２ｇ，０．３７ｍｏｌ）を上記溶液に装入した。食塩は、水温−１０℃において飽和溶解度の７６％が溶解していた。−１０℃で４時間攪拌後、１０℃に昇温してさらに１９時間攪拌した。この懸濁液に３５％塩酸（６．７ｇ、０．０７ｍｏｌ）を加えてｐＨ４以下とした。上記懸濁液に水およびアセトニトリルを加えて完溶し、ＨＰＬＣ分析したところ標記化合物の反応収率は８８％であった。

１−メチル−２−ニトロ−３−[(３−テトラヒドロフリル)メチル]グアニジン（化合物（３））の製造
[(３−テトラヒドロフリル)メチル]アミン（３８．０ｇ、０．３８ｍｏｌ）と食塩２７．４ｇおよび水１０７．０ｇを混合し、−１０℃に冷却した。さらに９６％ＮａＯＨ２．３ｇ（０．０６ｍｏｌ）を加えて溶解した。食塩は、水温−１０℃において飽和溶解度の７８％が溶解していた。Ｎ，Ｏ−ジメチル−Ｎ'−ニトロイソウレア（４９．２ｇ，０．３７ｍｏｌ）を上記溶液に装入し、−１０℃で４時間攪拌後、１０℃に昇温してさらに１９時間攪拌した。３５％塩酸（６．７ｇ、０．０７ｍｏｌ）を加えてｐＨ４以下とした。上記懸濁液に水およびアセトニトリルを加えて完溶し、ＨＰＬＣ分析したところ標記化合物の反応収率は９５％であった。

１−メチル−２−ニトロ−３−[(３−テトラヒドロフリル)メチル]グアニジン（化合物（３））の製造
食塩１４．０ｇおよび水５３．８ｇを混合し、−１０℃に冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチル−Ｎ'−ニトロイソウレア（４９．２ｇ，０．３７ｍｏｌ）を上記溶液に装入し、さらに４８％ＮａＯＨ４．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）を加えて攪拌後、［（３−テトラヒドロフリル）メチル］アミン（３８．０ｇ、０．３８ｍｏｌ）を滴下装入した。食塩は、水温−１０℃において飽和溶解度の７６％が溶解していた。−１０℃で４時間、２０℃に昇温してさらに６時間攪拌後、３５％塩酸（８．５ｇ、０．０８ｍｏｌ）を加えてｐＨ４以下とした。上記懸濁液に水およびアセトニトリルを加えて完溶し、ＨＰＬＣ分析したところ標記化合物の反応収率は９６％であった。

１−メチル−２−ニトロ−３−[(３−テトラヒドロフリル)メチル]グアニジン（化合物（３））の製造
[(３−テトラヒドロフリル)メチル]アミン（４３．３ｇ、０．４３ｍｏｌ）と食塩３１．３ｇおよび水１２５ｇを混合し、−１０℃に冷却した。さらに９６％ＮａＯＨ２．９ｇ（０．０７ｍｏｌ）を加えて溶解した。食塩は、水温−１０℃において飽和溶解度の７６％が溶解していた。Ｎ，Ｏ−ジメチル−Ｎ'−ニトロイソウレア（４９．２ｇ，０．３７ｍｏｌ）を上記溶液に装入し、−１０℃で４時間攪拌後、０℃に昇温してさらに１８時間攪拌した。３５％塩酸（１３．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えてｐＨ４以下とした。反応懸濁液を昇温溶解し、再結晶を行った。析出した結晶を濾過し、冷水で濾過した結晶を洗浄後、乾燥した。純度９９％の１−メチル−２−ニトロ−３−[(３−テトラヒドロフリル)メチル]グアニジン結晶を６１ｇ得た。このときの単離収率は８１％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３,ｐｐｍ）：１．６２−１．７１（１Ｈ,ｍ）,２．０５−２．１６（１Ｈ,ｍ）, ２．５８−２．６７（１Ｈ,ｍ）,２．９７（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝５．３Ｈｚ）,３．３６（２Ｈ,ｂｒ−ｔ）, ３．６２−３．６６（１Ｈ,ｍ）, ３．７１−３．８４（２Ｈ,ｍ）, ３．８９−３．９５（１Ｈ,ｍ）,６．０４（１Ｈ,ｂｒ−ｓ）, ９．３５（１Ｈ,ｂｒ−ｓ）

１−[（２−クロロ−５−ピリジル）メチル] −３−メチル−２−ニトログアニジン（化合物（３））の製造
食塩１．３ｇおよび水４．６５ｇを混合し、−１０℃で冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチル−Ｎ'−ニトロイソウレア（４．５ｇ，０．０３ｍｏｌ）を上記溶液に装入し、さらに３２％ＮａＯＨ０．５８ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）を加えて攪拌後、［（２−クロロ−５−ピリジル）メチル］アミン（４．９３ｇ、０．０３ｍｏｌ）を滴下装入した。食塩は、水温−１０℃において飽和溶解度の７８％が溶解していた。−１０℃で４時間、２０℃に昇温してさらに６時間攪拌後、３５％塩酸（０．７ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ４以下とした。酢酸エチルにて抽出し、減圧濃縮後、再結晶を行うことにより、１−[（２−クロロ−５−ピリジル）メチル] −３−メチル−２−ニトログアニジン結晶を６．５ｇ得た。このときの単離収率は８１％であった。

^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,ｐｐｍ）：２．８５（３Ｈ,ｂｒ−ｓ）,４．４４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝５.４Ｈｚ）,７.５１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８．３Ｈｚ）,７．７２（１Ｈ,br−s）,７．８０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８．３,２．４Ｈｚ）,８．３７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２．４Ｈｚ）,９．１９（１Ｈ,ｂｒ−ｓ）

１−メチル−２−ニトロ−３−[(３−テトラヒドロフリル)メチル]グアニジン（化合物（３））の製造
食塩１８．７５ｇ、水１１５．０ｇ、９６％ＮａＯＨ３．０１ｇ（０．０７ｍｏｌ）および［（３−テトラヒドロフリル）メチル］アミン（３９．９ｇ、０．３９ｍｏｌ）を混合し、−１０℃で冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチル−Ｎ'−ニトロイソウレア（４９．２ｇ，０．３７ｍｏｌ）を上記溶液に装入した。食塩は、水温−１０℃において飽和溶解度の５３％が溶解していた。−１０℃で４時間、０℃に昇温してさらに１９時間攪拌後、３５％塩酸（１３．１ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えてｐＨ４以下とした。反応懸濁液を昇温溶解し、再結晶を行った。析出した結晶を濾過し、冷水で濾過した結晶を洗浄後、乾燥した。純度９９％の１−メチル−２−ニトロ−３−[(３−テトラヒドロフリル)メチル]グアニジン結晶を５９ｇ得た。このときの単離収率は７８％であった。

［比較例３］
食塩７．２ｇおよび水５３．８ｇを混合した溶液にＮ，Ｏ−ジメチル−Ｎ'−ニトロイソウレア（４９．２ｇ，０．３７ｍｏｌ）を加えた。上記懸濁液を−１０℃に冷却したところ、凝固した。なお、食塩は、水温−１０℃において飽和溶解度の４５％が溶解していた。

［比較例４］
Ｎ，Ｏ−ジメチル−Ｎ'−ニトロイソウレア１．０ｇのメタノール１０ｍｌ溶液に[(３−テトラヒドロフリル)メチル]アミン０．９１ｇを加え、室温にて３時間攪拌後、塩酸水溶液（４Ｍ）を加え、続いて酢酸エチルにて抽出した。
比較例２においては、原料１００モル％に対し除去困難な副生成物の２−ニトロ−１，３−ビス（テトラヒドロ−３−フリルメチル）グアニジンが５モル％生成した。一方、実施例２に記載の方法では高収率、高選択的に反応が進行するため、副生成物２−ニトロ−１，３−ビス（テトラヒドロ−３−フリルメチル）グアニジンの生成量が１モル％未満と大幅に減少した。つまり、本発明によれば目的化合物である1−メチル−２−ニトロ−３−（テトラヒドロ−３−フリルメチル）グアニジンの精製の際における負荷が低減でき、工業化的製法として有利である。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ₂は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ₃は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるニトロイソウレア誘導体またはその塩と、一般式（２）

（式中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｑは少なくとも窒素原子、酸素原子、硫黄原子を１つ含み、ハロゲン原子で置換されていてもよい５員または６員の複素環基を示す。（ここでの複素環基とはピリジル基、ピリジン−Ｎ−オキシド基、ピリミジニル基、ピリダジル基、フリル基、テトラヒドロフリル基、チエニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロール基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、テトラゾリル基を示す。））で表される化合物またはその塩とを、無機塩がその飽和溶解度の５０％以上溶解した水中において、塩基の存在下に反応させて得られる一般式（３）

（式中、Ｒ₂は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅ およびＲ₆はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｑは少なくとも窒素原子、酸素原子、硫黄原子を1つ含み、ハロゲン原子で置換されていてもよい５員または６員の複素環基を示す。（ここでの複素環基とは前記の意味を表す。））で表されるニトログアニジン誘導体またはその塩の製造方法。
Ｒ_２が炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が水素原子または炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｑがハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいチアゾリル基、テトラヒドロフリル基である請求項１記載のニトログアニジン誘導体の製造方法。
Ｒ₂がメチル基であり、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６が水素原子であり、Ｑがテトラヒドロフリル基である請求項１記載のニトログアニジン誘導体の製造方法。