JP3123100B2

JP3123100B2 - 吸収促進剤

Info

Publication number: JP3123100B2
Application number: JP03083062A
Authority: JP
Inventors: 眞汎中野; 基弘三嶋
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1991-03-22
Filing date: 1991-03-22
Publication date: 2001-01-09
Anticipated expiration: 2016-01-09
Also published as: JPH04295419A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、シクロペンタシクロヘ
プテンを基本骨格とする化合物（以下「アズレン化合
物」という）を有効成分とする吸収促進剤に関するもの
である。

【０００２】ここにアズレン化合物としては、例えば、
グアイアズレン、カマアズレン、アズレンスルホン酸
塩、アズレチル塩、等を挙げることができる。アズレン
スルホン酸塩としては、アズレンスルホン酸ナトリウ
ム、アズレンスルホン酸カリウム、等、アズレンスルホ
ン酸の薬理学的に許容される塩を挙げることができる。
アズレチル塩としては、アズレチルナトリウム、アズレ
チルカリウム、など、アズレチル酸の薬理学的に許容さ
れる塩を挙げることができる。

【０００３】

【従来の技術】近年、経口投与、注射、等の従来の投与
方法に加えて、又はこれらに代わって、投与回数の減
少、胃腸障害等の副作用の回避、性差の減少、個体差の
減少、投与量のコントロールの容易さ、コンプライアン
スの改善、患者への負担軽減、薬物中毒回避、などを目
的として、鼻腔、口腔、又は直腸の粘膜（以下、単に
「粘膜」という）や皮膚から薬物を吸収させる投与方法
が注目を集めている。

【０００４】しかしながら、粘膜や皮膚、特に皮膚は本
来異物の侵入を阻止する役割を担っており、粘膜にして
も積極的に吸収するための形態には必ずしもなっていな
いことから、薬物を粘膜や皮膚から充分に吸収させるこ
とは困難な場合が多い。特に水溶性の薬物は、粘膜や皮
膚が脂肪組織であるため、脂溶性の薬物に比べてはるか
に粘膜や皮膚からの吸収が困難である。また、一般に低
分子量のものの方が、高分子量のものより吸収され易い
と言われている。更に、仮に吸収されるとしても、充分
な吸収量が得られなかったり、有効量に到達するまでに
時間を要したりすることがある。

【０００５】そのため従来から、薬物をプロドラッグ化
し脂溶性を高めたり、物理的に超音波等をあてたり、各
種吸収促進剤を添加したりする試みが通常行われてい
る。

【０００６】この内プロドラック化は、薬物の種類によ
っては困難な場合も多いことから、吸収促進剤を添加す
る方法がよく検討されており、これまでにもいくつかの
吸収促進剤が見出されている。

【０００７】比較的よく検討されている中鎖脂肪酸（西
村ら、Chem. Pharm. Bull., 33(1),282-291(1985).
等）では、カプリン酸ナトリウムが直腸粘膜において吸
収促進剤として実用化されている。

【０００８】しかしながら、胆汁酸塩（平井ら、Diabet
es, 27(3), 296-299(1978). 等）やその他の吸収促進剤
では、粘膜刺激、皮膚刺激のために更に検討、改良が必
要とされている。

【０００９】また、アズレン化合物に関しては、例え
ば、アズレンスルホン酸ナトリウム、グアイアズレンに
みられるように抗炎症剤、抗潰瘍剤等の用途に軟膏、顆
粒、錠剤等の形態で広く使用され、粘膜や皮膚への刺激
性が少ない薬物として既に知られている。しかしなが
ら、吸収促進作用を有するか否かということについて
は、全く知られていない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】以上のような現状にお
いて、本発明者らは特に水溶性の薬物に対して吸収促進
効果を示し、比較的短時間で有効量に到達し、しかも適
用する粘膜や皮膚に対して刺激の少ない吸収促進剤を提
供することを目的とした。

【００１１】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に、本発明者らは多くの化合物群をスクリーニングした
結果、幸いにも植物カミツレ等の成分であるアズレン化
合物に吸収促進作用を有することを見出し、これが粘膜
や皮膚への刺激性が少ないことから、本発明を完成する
に到った。

【００１２】アズレン化合物がこのような吸収促進作用
を有するということは、本発明者らが本発明によって初
めて確認したものである。

【００１３】従って、本発明の要旨は、アズレン化合物
を有効成分とする吸収促進剤である。

【００１４】以下に、本発明に係る吸収促進剤（以下
「本発明促進剤」という）を詳述する。

【００１５】本発明促進剤は、アズレン化合物をそのま
ま、又は水、エタノール、プロピレングリコール等の１
種又は２種以上の適当な溶媒に溶解、分散又は懸濁させ
て使用することができる。

【００１６】また、本発明促進剤は、適当な賦形剤、抗
酸化剤等を併用することもできる。

【００１７】本発明促進剤は、また、相乗効果等を狙っ
て必要に応じて他の吸収促進作用を有する化合物を併用
することもできる。

【００１８】例えば、カプリン酸、カプリル酸、ラウリ
ン酸などの中鎖脂肪酸及びその塩、カプリル酸モノグリ
セリドなどの中鎖脂肪酸グリセリド、ミリスチン酸イソ
プロピル、パルミチン酸イソプロピルなどの中鎖脂肪酸
エステル、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸
ナトリウムなどの胆汁酸塩、α−シクロデキストリンな
どのシクロデキストリン類、サリチル酸などの抗炎症物
質、N-メチルピロリドンなどのピロリドン類、ジメチル
スルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミドなどの極性溶
媒、エーゾン（登録商標）、等を挙げることができる。

【００１９】本発明促進剤の使用方法としては、吸収を
促進させたい薬物（以下「主薬」という）が配合されて
いる製剤中に本発明促進剤の有効量を配合させて使用す
るのが一般的であるが、主薬を除いた形態で使用するこ
とも可能である。即ち、主薬投与の前処理として本発明
促進剤そのもの又は本発明促進剤を含有する製剤を投与
することができる。

【００２０】本発明促進剤を水溶性基剤に配合させる場
合には、アズレンスルホン酸塩等の水溶性本発明促進剤
を、油脂性基剤に配合させる場合には、グアイアズレン
のような脂溶性本発明促進剤を用いるのが適当である。

【００２１】本発明促進剤を製剤中に配合させる場合の
濃度としては、適用部位、患者の状態、製剤の種類、添
加剤、主薬の種類、主薬の濃度等により異なるが、およ
そ製剤中アズレン化合物の濃度として0.1 〜10％（w/w
%、以下同じ）が適当であり、水溶液又は水性ゲル基剤
に本発明促進剤を配合させる場合には、アズレン化合物
の濃度として１％程度が適当である。0.1%未満では充分
な吸収促進効果を期待できないからであるが、使用する
ことは可能である。また、10％以上配合させることも充
分に可能である。

【００２２】本発明促進剤を配合可能な製剤としては、
粘膜又は皮膚に適用することにより主薬が吸収され、薬
理効果が期待される多くの外用製剤、例えば、外用液
剤、液体スプレー剤、ローション剤、チンキ剤、軟膏、
クリーム剤、リニメント、ゲル、ゾル、エアロゾル、パ
ップ剤、プラスター剤、テープ剤、パッチ剤、硬膏、等
を挙げることができ、また、坐剤等の直腸投与剤や錠
剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、トローチ、バッカル、
液剤、シロップ剤、ドロップ剤、等の経口投与剤も挙げ
ることができる。

【００２３】経口投与剤にも用いることができるのは、
本発明促進剤が胃腸粘膜の吸収をも促進し得るからであ
る。

【００２４】本発明促進剤配合製剤の適用部位として
は、鼻腔内、口腔内、直腸内、胃腸内、皮膚等を挙げる
ことができる。

【００２５】本発明促進剤が吸収を促進する薬物（主
薬）としては、水溶性薬物、脂溶性薬物等、特に限定さ
れないが、水溶性であるが脂溶性に乏しい薬物に特に有
効であり、分子量の大きい薬物に対しても有効である。

【００２６】例えば、上記薬物としてポリペプチド、蛋
白質類薬物、等を挙げることができる。

【００２７】具体的には、インスリン、カルシトニン
類、バソプレシン及びオキシトシンなどの脳下垂体後葉
ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、(3R,6R)-
6-メチル−5-オキソ−3-チオモルホリニルカルボニル−
L-ヒスチジル−L-プロリンアミド四水和物（(3R,6R)-
6-methyl-5-oxo-thiomorpholinylcarbonyl-L-histidyl-
L-prolinamide tetrahydrate）などの甲状腺刺激ホルモ
ン放出ホルモン誘導体、黄体形成ホルモン放出ホルモ
ン、ソマトスタチンなどの視床下部放出又は放出抑制ホ
ルモン、エンドルフィン類などのオピオイドペプチド及
び関連ペプチド、血管作用性腸ポリペプチド、ニューロ
キニン類、グルカゴン類、カルシトニン遺伝子関連ペプ
チド、ニューロテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチ
ド、アンジオテンシン、インスリン様成長因子及び上皮
成長因子などの脳腸ホルモン、胸腺ホルモン並びにサイ
モカルチン、サイモペンチン及びサイモトリニンなどの
胸腺ホルモン活性フラグメント、エンドセリン、血小板
活性因子、成長ホルモン、コロニー刺激因子、インター
フェロン類、腫瘍壊死因子、等を挙げることができる。

【００２８】

【実施例】以下に本発明促進剤の吸収促進効果を試験例
をあげながら更に詳しく説明する。

【００２９】試験例１インスリン100 U/mlとアズレンスルホン酸ナトリウム 0
〜1.5%含有する水溶液20μＬ（Ｌはリットル、以下同
じ）を体重約200gのウイスター系雄性ラット鼻腔内へ10
U/kg 体重投与し、設定した時間間隔で採血して血漿中
インスリン濃度を測定した。

【００３０】その結果を図１に示す。

【００３１】アズレンスルホン酸ナトリウムが共存しな
い時にはほとんど吸収が認められなかったのに対し、0.
5%共存時には吸収が促進された。

【００３２】試験例２インスリン2U/kg 体重を静脈内に投与した場合、1%アズ
レンスルホン酸ナトリウム水溶液を単独で経鼻投与した
場合、インスリン10U/kg体重を単独で経鼻投与した場
合、1%アズレンスルホン酸ナトリウムを含有したインス
リン100 U/ml水溶液を10U/kg体重経鼻投与した場合のイ
ンスリンの吸収率を数式１より求め、血糖値の減少率を
数式２より求め、表１に示す。

【００３３】

【数１】

【００３４】経鼻：インスリンｎ U/kg 経鼻投与時のイ
ンスリンの０〜４時間目までの血漿中濃度時間曲線下面
積（ｈ・mU/ml ）コントロール：インスリン非投与時のインスリンの０〜
４時間目までの血漿中濃度時間曲線下面積（ｈ・mU/ml
）静注：インスリン２U/kg静脈内注射時のインスリンの０
〜４時間目までの血漿中濃度時間曲線下面積（ｈ・mU/m
l ）

【００３５】

【数２】

【００３６】経鼻：インスリン経鼻投与時の血糖値の０
〜４時間目までの血中濃度時間曲線下面積（ｈ・mg/dl
）コントロール：インスリン非投与時の血糖値の０〜４時
間目までの血中濃度時間曲線下面積（ｈ・mg/dl ）静注：インスリン静脈内注射時の血糖値の０〜４時間目
までの血中濃度時間曲線下面積（ｈ・mg/dl ）

【００３７】

【表１】

【００３８】インスリン単独経鼻投与では、吸収率は3.
66％であったが、アズレンスルホン酸ナトリウムを1%添
加することで吸収率は23.75 ％となり、単独経鼻投与の
約6.5 倍まで改善された。

【００３９】また、血糖値の減少率も44.25 ％となり、
単独投与の約3.2 倍改善された。

【００４０】試験例３サケカルシトニン100 U/mlとアズレンスルホン酸ナトリ
ウム1%含有水溶液10〜12μＬを約５週齢体重約100 〜12
0gのSD系雄性ラット鼻腔内へ１U/100g体重投与し、設定
した時間間隔で採血して血清中カルシウム濃度を測定し
た。

【００４１】その結果を血清中カルシウム濃度の相対値
として図２に示す。

【００４２】カルシトニン単独投与時と比較して、アズ
レンスルホン酸ナトリウム共存時には、サケカルシトニ
ン100 U/mlを10〜12μＬ（１U/100g体重）筋肉注射した
ときに近い血清中カルシウム濃度の低下が認められ、本
発明物質を用いることによりカルシトニンの鼻腔粘膜吸
収促進効果が間接的に証明された。

【００４３】試験例４ 100 U/mlのサケカルシトニンを10U/kg体重単独で経鼻又
は筋肉内投与した場合、1%アズレンスルホン酸ナトリウ
ムを含有したサケカルシトニン100 U/ml水溶液を10U/kg
体重経鼻投与した場合、1%カプリン酸ナトリウムを含有
したサケカルシトニン100 U/ml水溶液を10U/kg体重経鼻
投与した場合の各サケカルシトニンの吸収率を数式３よ
り血清中カルシウム濃度から計算し、表２に示す。

【００４４】

【数３】

【００４５】経鼻：サケカルシトニン経鼻投与時の０〜
４時間目までの血清中カルシウム濃度曲線下面積（％・
ｈ）コントロール：サケカルシトニン非投与時のの０〜４時
間目までの血清中カルシウム濃度曲線下面積（％・ｈ）筋注：サケカルシトニンの筋肉内注射時の０〜４時間目
までの血清中カルシウム濃度曲線下面積（％・ｈ）

【００４６】

【表２】

【００４７】サケカルシトニンを単独で投与した場合の
吸収率は8.89％であったが、1%アズレンスルホン酸ナト
リウムの併用により95.16%と単独投与に比べて約10.7倍
に増加し、筋肉内投与にほぼ匹敵した。

【００４８】また、アズレンスルホン酸ナトリウムは、
吸収促進剤として知られているカプリン酸ナトリウムを
1%併用した場合の99.25%に比べてやや吸収率は低いもの
の、カプリン酸ナトリウムとほぼ同程度の促進効果を有
していた。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、インスリン10U/kg体重経鼻投与後の血
漿中インスリン濃度に及ぼすアズレンスルホン酸ナトリ
ウムの添加濃度の影響を示す（ｎ＝３〜４）。横軸は時
間（時間）を、縦軸は血漿中インスリン濃度（mU/ml)
を、それぞれ表す。○は0%の、△は0.5%の、□は1%の、
◆は1.5%のアズレンスルホン酸ナトリウム共存下におけ
る血漿中インスリン濃度推移を表す。

【図２】図２は、サケカルシトニン10U/kg体重投与後の
血清中カルシウム濃度に及ぼすアズレンスルホン酸ナト
リウムの影響を示す。（ｎ＝３）横軸は時間（時間）
を、縦軸は血清中カルシウム濃度の相対値（％）を、そ
れぞれ表す。○はサケカルシトニン単独経鼻投与の場合
を、□はサケカルシトニン筋注投与の場合を、△は1%ア
ズレンスルホン酸ナトリウム−サケカルシトニン併用経
鼻投与の場合を、それぞれ表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/08 A61K 38/00 A61K 47/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】アズレンスルホン酸塩、グアイアズレン、
カマアズレン、アズレチル塩からなる郡から選択される
化合物を有効成分とする粘膜適応用吸収促進剤。