JP4950903B2 - ボンベシン/ガストリン放出ペプチドアンタゴニストの、炎症性状態、急性肺損傷及び双極性障害の治療のための使用 - Google Patents
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Description
本発明は、炎症性及び免疫媒介炎症性状態、特に敗血症及び急性肺損傷、また同様に双極性障害の、ボンベシン/ガストリン放出ペプチドアンタゴニストの投与を用いた治療のための、新規の治療戦略に関する。
ボンベシン/ガストリン放出ペプチド(GRP)レセプター系、即ちボンベシン/ガストリン、これらのレセプター及び前記レセプター媒介シグナリング経路のための構成要素は、CNS機能の幾つかの観点の制御(Yamada et al., Mol. Psychiatry 7, 113-117 (2002))において、神経精神医学的疾患、例えば、精神***病(Mellar et al., Peptides 25, 585-588 (2004))及び自閉症(Ishikawa-Brush et al., Hum. Mol. Genet. 6, 1241-1250 (1997))において、癌の発達(Schwarts-mann, G., Lung Cancer 46, 129 (2004); Szepeshazi et al., Proc. Natf. Acad. Sci. U.S.A. 94,10913 (1997))において、及び慢性気管支炎(Meloni et al., Int. J. Tissue React. 14, 195-201 (1992))及び肺線維症 (Lemaire et al., Neuropeptides 20, 63-72 (1991))の病原論において関連していることが公知である。
本発明は、炎症性及び免疫媒介炎症性状態、また同様に脳障害、特に双極性障害の治療のための医薬組成物の製造に適した、ボンベシン/ガストリン放出ペプチド(GRP)アンタゴニストを提供する。本発明のボンベシン/GRPアンタゴニストは特に、敗血症及び急性肺損傷、及び双極性障害の異なる形態及び/又は亜種形態(subform)、例えば、躁、急性躁、重症躁、軽躁、うつ、中等症うつ、気分変調、重症うつ、躁及び/又はうつのエピソード、精神病/精神病性症状(例えば、幻覚、妄想)、混合した双極性状態、双極I型障害、双極II型障害及び/又は急速交代型双極性障害の治療のために使用できる。
図1は、ガストリン放出ペプチド(GRP)レセプターアンタゴニストRC-3045の、確立された敗血症における生存率に対する影響を示す。成体の雄のウィスターラットを、盲腸結紮及び穿孔(盲腸結紮穿刺、CLP)処理し、2つの群を二重盲検法で、ランダム化した設計で規定した:1)基本担体(セフトリアキソン 30.0mg/kg 6時間毎+クリンダマイシン 25.0mg/kg 6時間毎、3日間、+食塩水整復(saline reposition)30ml/kg、12時間毎、最初の日に);2)基本担体+RC−3095処理(5mg/kg、2日間の間1日1回)。全ての処理を、外科手術手法の6時間後に開始した。生存率を、10日間の期間に記録した。生存する動物のパーセントとしてデータを示した(群1中でn=32及び群2中でn=40;*p<0.01 Kaplan-Meier曲線;cox回帰分析)。
* 偽手術からの差、p<0.05
**CLPからの差、p<0.05。
* 偽手術からの差、p<0.05
**CLPからの差、p<0.05。
*食塩水からの差、p<0.05
**LPSからの差、p<0.05。
本発明は、炎症性及び免疫媒介炎症性状態、有利には敗血症及び急性肺損傷の治療のための医薬組成物の製造における、ボンベシン/ガストリン放出ペプチドアンタゴニストの使用に関する。
Qは、NH2又はOQ1であり、その際Q1が水素、C1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−C7〜10−アルキルである;
Xは、水素、A1のアルファアミノ基を側鎖カルボキシル基(A2に存在する)に連結する単結合、又は式R1CO−の基であり、その際R1は次のものからなる群から選択される、(a)水素、C1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−C7〜10−アルキル;(b)R2(R3)N−、その際R2は水素、C1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−C7〜10−アルキルであり、R3は水素又はC1〜10−アルキルである;及び(c)R4−O−、その際R4は、C1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−C7〜10−アルキルである;
A1は、D−、L−又はDL−pGlu、Nal、Phe、Thi、Tyr、Tpi、Hca、Hpp、Mpp、Trp又はベンゼン環中で、ハロゲン、NO2、NH2、OH、C1〜3−アルキル及びC1〜3−アルコキシからなる群から選択される1つ以上の構成要素により置換されたTrpであり、その際ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である;
A2は、Asn、Dpa、Gln、His、MeHis、His(Bz)、His(Z)又は式Dpa(X)、Asp(Y)、Glu[-]及びGlu[Y]の基である、その際
Xは上述のとおりである、
Yは、−OR5又は−N(R6)R7である、その際
R5は、水素、C1〜3−アルキル又はフェニルである;
R6は、水素又はC1〜3−アルキルである;
R7は、水素、C1〜3−アルキル又は−NHCONH2である、及び
[-]は、カルボキシル側基(A2に存在する)をA1のアルファアミノ基と連結する単結合であり、その際Xは単結合である;
A3は、Nal、Pal、Tpi、Trp、MeTrp、Trp(For)又はTrpであり、これはベンゼン環中で、ハロゲン、NO2、NH2、OH、C1〜3−アルキル及びC1〜3−アルコキシからなる群から選択される1つ以上の構成要素により置換され、その際ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である;
A4は、Ala、MeAla又はGlnである;
A5は、Val又はMeValである;
A6は、Gly、Phe又はD−Alaである;
A7は、His、MeHis、His(Bz)、His(Z)、Lys(Z)又はPalである;
A8は、Leu又はPheの還元されたアイソスター(isostere)である;
A9は、Leu、Phe、Tpi、Trp又は、ベンゼン環中で、ハロゲン、NO2、NH2、OH、C1〜3−アルキル及びC1〜3−アルコキシからなる群から選択される1つ以上の構成要素により置換されたTrpであり、その際ハロゲンは、フッ素、塩素及び臭素である;
但し、A9がLeu又はPheである場合には、A1はD−Nal又はDL−Phe以外のものであり、かつA1がD−Nal又はDL−Pheである場合には、A9はLeu又はPhe以外のものであるとの条件付きである;]及び
製薬的に許容可能な酸とのこの塩により示される。
Qは、NH2又は−OQ1であり、その際Q1が水素、C1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−C1〜10−アルキルである;
Xは、水素、又はA1のアルファアミノ基をA2の3−プロピオニル部分上のガンマカルボキシル部分(A2がGlu[-]の場合に)に連結する単結合、又は式R1CO−の基であり、その際R1は次のものからなる群から選択される、(a)水素、C1〜10−アルキル、フェニル、フェニル−C1〜10−アルキル、p−HI−フェニル、p−HI−フェニル−C1〜10−アルキル、ナフチル、ナフチル−C1〜10−アルキル、インドリル、インドリル−C1〜10−アルキル、ピリジル、ピリジル−C1〜10−アルキル、チエニル、チエニル−C1〜10−アルキル、シクロヘキシル又はシクロヘキシル−C1〜10−アルキル、その際HIは、F、Cl、Br、OH、CH3又はOCH3である;(b)R2(R3)N−、その際R2は水素、C1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−C1〜10−アルキルであり、R3は水素又はC1〜10−アルキルである;(c)R4−O−、その際R4は、C1〜10−アルキル、フェニル又はフェニル−C1〜10−アルキルである;
A1は、Phe、p−HI−Phe、pGlu、Nal、Pal、Tpi、Trp又は、ベンゼン環中で、ハロゲン、NH2又はC1〜3−アルキルからなる群から選択される1つ以上の構成要素により置換されたTrpからなる群から選択されるD−又はL−アミノ酸残基である;又は、A1は、R1CO−のアシル部分をA2のアルファアミノ部分に連結するペプチド結合である、但しX=R1CO−;
A2は、Gln、Glu[-]、Glu(Y)又はHisであり、その際[-]は単結合であり、Xが単結合かつA2がGlu[-]である場合には、前記[-]は、前記A2の3−プロピオニル部分上のガンマカルボキシル部分をA1のアルファアミノ基と連結し、Yは、
(a)−OR5(その際R5は水素、C1〜10−アルキル又はフェニルである);又は
(b)−N(R6)R7(その際R6は水素又はC1〜3−アルキルであり、R7は水素、C1〜3−アルキル又は−NHCONH2である)である、及び
Leu−psi−は、Leuの還元型であり、その際このC=O部分は代わりに、−CH2−であり、この結果この−CH2−部分の、隣接するA9残基のアルファアミノ基との結合が、偽ペプチド結合であるようになっている;
A9は、Tac、MTac又はDMTacである;]及び
製薬的に許容可能な酸とのこの塩により示される。
−非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)。非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン及びCOX−2阻害剤、例えばセレコキシブ及びバルデコキシブから選択されてよいが、これらに限定されない。
−鎮痛薬。鎮痛薬は、アセトアミノフェン、プロポキシフェン、メペイジン、モルフィンから選択されてよいが、これらに限定されない。
−グルココルチコイド又はプレドニゾン。
−疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)。疾患修飾性抗リウマチ薬は、アザチオプリン、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、メトトレキセート、注射及び経口用金剤から選択されてよいが、これらに限定されない。
−生体応答調節剤。生体応答調節剤は、アナキンラ、アダリウムマブ(adaliumumab)、エタネルセプト、インフリキシマブから選択されてよいが、これらに限定されない。
・リチウム
・抗痙攣医薬、例えばバルプロアート(Depakote(R))又はカルバマゼピン(Tegretol(R))
・より新しい抗痙攣医薬であって、ラモトリギン(Lamictal(R))、ガバペンチン(Neurontin(R))、及びトピラメイト(Topamax(R))を含むより新しい抗痙攣医薬
・非定型向精神医薬であって、クロザピン(Clozaril(R))、オランザピン(Zyprexa(R))、リスペリドン(Risperdal(R))、クエチアピン(Seroquel(R))、及び/又はジプラシドン(Geodon(R))を含む非定型向精神医薬
・ベンゾジアゼピン医薬、例えばクロナゼパム(Klonopin(R))又はロラゼパム(Ativan(R))
・鎮静薬、例えばゾルピデム(Ambien(R))。
I)
ここでは、本発明の発明者は、炎症性状態の関節リウマチの治療のための、ボンベシン/GRPアンタゴニストRC−3095の治療的潜在能力を実証する。
関節リウマチを有する49歳の女性患者に、RC−3095 6mgを1日2回、3月22日に開始した。皮下適用。
3月22日来院 DAS=6.69
3月29日来院 DAS=7.20
I.2 実験的手法
in vivo試験を、National Institutes of Healthの指針に従って及びthe local ethics committee of Brazilの承認を伴って実施した。全ての実験を、ラットにおいて実験モデルを用いて実施した。
雄のウィスターラット2〜3ヶ月齢を、以前に説明されているとおり (Ritter et al., Crit. Care Med. 32, 342-349 (2004))、盲腸結紮穿刺(CLP)処理し、この試験において使用した。このラットを、腹腔内投与した、ケタミン(80mg/kg)及びキシラジン(10mg/kg)の混合物を用いて麻酔処理した。無菌条件下で、3cmの正中線開腹術を実施し、この盲腸を隣接する腸管と共に暴露させた。盲腸を、回盲弁の下のこの基底で3.0絹糸縫合を用いてしっかりと連結し、14ゲージの針で1回穿刺した。盲腸を次いで、少量の糞を穿刺部位から押出するために緩やかに圧迫した。盲腸を次いで腹膜腔に戻し、開腹部を4.0絹糸縫合を用いて閉鎖した。このモデルにおける敗血性ラットは、グラム陰性腸内生物でもって菌血症になった(Roesler et al., Trends Pharmacol. Sci. 25, 241-242 (2004))。
約250〜300gの重さの成体の雄のウィスターラットをこの検査のために使用した。このラットを、ケタミン(80mg/kg)の腹腔内注射により麻酔処理し、かつ急性の呼吸窮迫症候群(ARDS)を、リポ多糖(LPS)(Escherichia coli 055:B5; Sigma Chemical, St. Louis, MO)の、100μg/100g体重の用量で気管内点滴注入により誘導した。
腹腔マクロファージを、ウィスターラット(通常ラット、又はCLP4時間後のラット)の、新鮮に単離した腹腔浸出液から調整した。マクロファージの単離のために、2%の熱不活性化ウシ胎児血清を補った、RPMI−1640培地(Sigma Chemical, St. Louis, MO)10mL中の2×107の腹腔浸出液細胞を、ペトリ皿で60分間37℃で培養した(ref CCM)。次いで、マクロファージを、10%の熱不活性化ウシ胎児血清を補ったRPMI−1640培地中で更に4時間培養した。この時間の後に、通常のラットから単離したマクロファージをLPS(100ng/ml、4hの間)に曝し、次いでボンベシン/GRPアンタゴニストRC−3095(1μg/ml又は10μg/ml)に割り当てるか、又はこれに割り当てなかった。6h後にこの培地を回収し、TNF−α、IL−1β及びIL−10を測定した。CLP処理した動物から単離したマクロファージを、上述したとおりに培養し、かつRC−3095有り又は無しで6hの間処理した。この期間の後、培地を回収し、TNF−α、IL−1β及びIL−10を測定した。
I.3.1 マクロファージからのTNF−α及びIL−1β放出のボンベシン/GRPアンタゴニスト調節(但しIL−10はこれに当てはまらない)
ラット腹腔マクロファージの初代培養物を、エンドトキシンで刺激し、かつこれをボンベシン/GRPアンタゴニストRC−3095で処理した。ボンベシン/GRPアンタゴニストは、マクロファージの培地中でのLPS誘導性TNF−α及びIL−1β蓄積を減弱した。この作用は、10μg/ml(表1)でより際だっていたが、1μg/mlで明白であった(データ示さず)。ボンベシン/GRPアンタゴニストは、試験した両方の用量において抗炎症性サイトカインIL−10の放出に干渉しなかった(データ示さず)。これらの結果は、CLPラットからの腹腔マクロファージが試験された場合に同様であった。CLP活性化マクロファージによるTNF−α及びIL−1β(但しIL−10は当てはまらない)の放出は、10μg/mlの濃度で50%の最大阻害でもって減弱された(表1)。1μg/mlでのRC−3095はまた、CLP活性化マクロファージから放出されるTNF−α及びIL−1βをも減弱した(データ示さず)。
M−LPS+RC RC−3095で処理したM−LPS
M−CLP CLPラットから単離された腹腔マクロファージ
M−CLP+RC RC−3095で処理したM−CLP
* M−LPS又はM−CLPからの差、p<0.05。
ボンベシン/GRPアンタゴニストRC−3095による処理が、敗血症の間の循環性TNF−α及びIL−1βレベルを減弱できるかを測定するために、CLPを実施し、これはヒトの敗血症のための臨床上関連のある動物モデルであり、というのもCLPは、複数菌感染症により産生される致命的な腹膜炎を引き起こすからである(Ritter et al., Crit. Care Med. 32, 342-349 (2004))。処理を、敗血症誘導6h後に開始し、この時間に、ラットは敗血症の徴候を明らかにする。RC−3095の遅延させたこの投与は、循環性TNF−α及びIL−1βレベルを、敗血症誘導24h後に減弱させた(表2)。
BS 基本担体を有する敗血性群(n=6)
RC−3095 基本担体+RC−3095を有する敗血性群(n=6)
*CLP群からの差、p<0.05
**BS群からの差、p<0.05。
ボンベシン/GRPアンタゴニストRC−3095の、炎症性疾病のその他の動物モデルにおける作用を測定するために、LPSにより誘導された急性肺損傷(ALI)の実験モデルにおいて検査を実施した。急性肺損傷(ALI)誘導後のRC−3095処理は、部分的に、肺実質をLPS誘導性酸化ダメージから保護した(図5)。ボンベシン/GRPアンタゴニストは、LPSにより誘導された肺胞の炎症性浸潤及び肺胞の浸出を減弱した。これらの知見は、炎症性細胞のBALF含有量、LDH及びタンパク質含有量により支持される(表3)。RC−3095投与は、BALFの合計の炎症性細胞含有量(表3)及びタンパク質浸出を減少した(表3)。加えて、RC−3095処理は、BALF LDH含有量を減少した(肺胞の細胞損傷の指標として)(表3)。
LPS LPS誘導性急性肺損傷(n=6)
LPS+RC LPS誘導性急性肺損傷+RC−3095(n=6)
*対照からの差、p<0.05
**LPSからの差、p<0.05。
ここでは、本発明の発明者は、ボンベシン/GRPアンタゴニストRC−3095の、脳障害、特に双極性障害の治療又は予防のための治療上の潜在能力を、躁病の齧歯類モデル(ラットにおけるアンフェタミン誘導性活動亢進)を用いて実証する。
動物. 所内繁殖コロニーからの合計で120匹の雄のウィスターラット(2.5〜3ヶ月齢;220〜340gの重さ)を使用した。前記ラットをプラスチックケージ中に、1個のケージに付き5匹で、水及び食料を自由に摂取できる状態で、12時間の明暗周期(7:00hに点灯)で居住させた。全ての実験手法を、the NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals及びthe Brazilian Society for Neuroscience and Behavior (SBNeC) recommendations for animal careに従って実施した。
SAL+RC−3095で前処理したラットにおいて、AMPHにより増加した運動及び立ち上がり挙動は、使用した全ての用量で、AMPHに関連した活動亢進を妨げた(図6)。RC−3095の投与は、その他の挙動尺度を変更させず、このことはAMPH処理したラット中でのRC−3095の作用が鎮静作用と関連していないことを示唆する。
Claims (10)
- 炎症性又は免疫媒介炎症性状態の治療のための、又は脳障害の治療又は予防のための医薬組成物の製造における、アミノ酸配列H−D−Tpi−Gln−Trp−Ala−Val−Gly−His−Leu−psi−Leu−NH2(配列番号1)を有するRC−3095又はこの製薬的に許容可能な塩の使用において、前記炎症性又は免疫媒介炎症性状態が敗血症、急性肺損傷、及び関節リウマチからなる群から選択され、前記脳障害が双極性障害及び躁病から選択される使用。
- 前記医薬組成物が、さらに、少なくともその他の薬物を含み、その際、前記薬物が、非ステロイド性抗炎症薬、鎮痛薬、グルココルチコイド、疾患修飾薬(DMARDs)、生体応答調節剤及び気分安定剤からなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の使用。
- 非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン及びCOX−2阻害剤から選択され、鎮痛薬が、アセトアミノフェン、プロポキシフェン、メペリジン及びモルフィンから選択され、グルココルチコイドがプレドニゾンであり、疾患修飾性抗リウマチ薬が、アザチオプリン、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、メトトレキセート、注射及び経口用金剤から選択され、かつ、生体応答調節剤が、アナキンラ、アダリムマブ、エタネルセプト及びインフリキシマブから選択されることを特徴とする、請求項2記載の使用。
- 気分安定剤が、リチウム、抗痙攣医薬、非定型向精神医薬、ベンゾジアゼピン医薬及び鎮静薬から選択されることを特徴とする、請求項2記載の使用。
- 抗痙攣医薬が、バルプロアート、カルバマゼピン、ラモトリギン、ガバペンチン及びトピラメイトから選択され、非定型向精神医薬が、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン及びジプラシドンから選択され、ベンゾジアゼピン医薬が、クロナゼパム及びロラゼパムから選択され、鎮静薬が、ゾルピデムであることを特徴とする、請求項4記載の使用。
- RC−3095を含有する医薬組成物が、製薬的キットとして、少なくともその他の医薬組成物と包装され、これが、非ステロイド性抗炎症薬、鎮痛薬、グルココルチコイド、疾患修飾薬(DMARDs)、生体応答調節剤及び気分安定剤からなる群から選択される薬物を含有することを特徴とする請求項1記載の使用。
- RC−3095又はこの製薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物が、体重kgあたりRC−3095 0.01〜10mgの一日量の投与に適していることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- RC−3095又はこの製薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物が、体重kgあたりRC−3095 0.015〜1mgの一日量の投与に適していることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- RC−3095又はこの製薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物が、体重kgあたりRC−3095 0.03〜0.3mgの一日量の投与に適していることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- RC−3095を含有する医薬組成物が、皮下投与に適していることを特徴とする、請求項1記載の使用。
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