JP4943429B2 - カリウムチャネル阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明はKv1.5カリウムチャネルを阻害する式I:
本発明はKv1.5カリウムチャネルを阻害する式I:
f)−NHSO2C0−6アルキレン−A、
g)−NHSO2C2−6アルケニル−A、
h)−NHSO2C1−6アルキル、
i)−C(O)NHC0−7アルキレン−A、
j)−C(O)NHC1−6アルキル、
k)−C(O)NH2、
l)−C(O)OC1−6アルキル、
m)−C(O)N(C1−6アルキル)2、
n)−Y、
o)−C(O)NHNH2,、
p)−C(O)NHC1−6アルキレン−S−C1−6アルキル、
q)−C(O)NHC1−6アルキレン−O−C1−6アルキル、
r)−C(O)NHC1−6アルキレン−C(O)O−C1−6アルキル、
s)−CN、
t)−C1−6アルキル、及び
u)−NHC(O)OC1−6アルキルから構成される群から選択され;
但し、YはN、O及びSから構成される群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式5員環であり、結合点は炭素原子であり、前記環は置換されていないか又はR4で置換されており、置換基は炭素原子又は窒素原子上あり;
Aは
1)アリール環、
2)飽和C3−8単環式又は飽和もしくは不飽和C7−12二環式炭素環系、
3)ヘテロアリール環(前記ヘテロアリール環の結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環は
a)N、O又はSから構成される群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式5員環、
b)N、O又はSから構成される群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式6員環、及び
c)N、O又はSから構成される群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を含む不飽和二環式8、9又は10員環から構成される群から選択される)、並びに
4)N、O及びSから構成される群から選択される1、2又は3個のヘテロ原子環原子を含み、結合点が炭素原子である飽和4〜6員複素環から構成される群から選択され、
前記アリール、炭素環、ヘテロアリール又は飽和複素環は置換されていないか、R4でモノ置換されているか、R4から独立して選択される基でジ置換されているか、R4から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はR4から独立して選択される基でテトラ置換されており、安定な任意S又はNヘテロアリール又は複素環環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環R4置換は1個以上のヘテロアリール環炭素原子上にあり;
R1及びR2は
1)水素、
2)非置換又は置換のC1−6アルキル、
3)非置換又は置換のC3−10シクロアルキル、
4)非置換又は置換のアリール、
5)非置換又は置換の複素環、
6)CF3、
7)非置換又は置換のC2−6アルケニル、及び
8)非置換又は置換のC2−6アルキニルから構成される群から独立して選択され;
Ar3及びAr4は
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(前記ヘテロアリール環の結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環は
a)N、O又はSから構成される群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式5員環、
b)N、O又はSから構成される群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式6員環、及び
c)N、O又はSから構成される群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を含む不飽和二環式8、9又は10員環から構成される群から選択される)から構成される群から独立して選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は置換されていないか、R4でモノ置換されているか、R4から独立して選択される基でジ置換されているか、R4から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はR4から独立して選択される基でテトラ置換されており、安定な任意S又はNヘテロアリール又は複素環環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環R4置換は1個以上のヘテロアリール環炭素原子上にあり;
R4は出現毎に
1)水素、
2)ハロゲン、
3)アリール、
4)C1−6アルキル、
5)C1−6アルコキシ、
6)CN、
7)SO2NH2、
8)SO2NHC1−6アルキル、
9)SO2N(C1−6アルキル)2、
10)CONH2、
11)OH、
12)OC1−6ハロアルキル、及び
13)ヘテロアリールから構成される群から独立して選択される]の化合物に関する。
1)アリール環、及び
2)ヘテロアリール環(前記ヘテロアリール環の結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環はN、O又はSから構成される群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式6員環である)から構成される群から独立して選択され、
前記アリール及びヘテロアリール環は置換されていないか、R4でモノ置換されているか、R4から独立して選択される基でジ置換されているか、R4から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はR4から独立して選択される基でテトラ置換されており、安定な任意S又はNヘテロアリール環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環R4置換は1個以上のヘテロアリール環炭素原子上にある化合物である。
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61:N−[4−(ジイソプロピルアミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3−ピリジン−3−イルブチル]ペンタンアミド、
62:N,N−ジイソプロピル−4−{[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロパノイル]アミノ}−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
63:5−{[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]アミノ}−5−オキソ−3−フェニル−4−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
64:N5−(2−フルオロベンジル)−N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
65:N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−N5−(3−フェニルプロピル)−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
66:N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−N5−(1−フェニルエチル)−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
67:N5−[2−(tert−ブチルチオ)エチル]−N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
68:N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−N5−(2−フェニルエチル)−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
69:N5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
70:N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−N5−[(4−フェニルモルホリン−2−イル)メチル]−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
71:N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−N5−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
72:N1,N1−ジイソプロピル−N5−(1−イソプロピル−2−メチルプロピル)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
73:N5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
74:N5−(3−イソプロポキシプロピル)−N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
75:N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イル−N5−(ピリジン−2−イルメチル)ペンタンジアミド、
76:5−{[5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−フェニル−4−ピリジン−3−イルペンタノイル]アミノ}ペンタン酸メチル、
77:5−メチル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジオン酸1−tert−ブチル、
78:4−(3−シアノフェニル)−5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
79:5−メチル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジオン酸1−tert−ブチル、
80:4−(3−ブロモフェニル)−5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
81:N1,N1−ジイソプロピル−N5,N5−ジメチル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
82:N1,N1−ジイソプロピル−N5−メチル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
83:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−3−ピリジン−4−イルペンタン酸メチル、
84:5−メトキシ−5−オキソ−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタン酸,85:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−3−ピリジン−4−イルペンタン酸メチル、
86:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−フェニル−4−ピリジン−2−イルペンタン酸メチル、
87:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−ピリジン−2−イル−3−ピリジン−4−イルペンタン酸メチル、
88:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3,4−ジピリジン−4−イルペンタン酸メチル、
89:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−フェニル−3−ピリジン−4−イルペンタン酸メチル、
90:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−フェニル−4−ピリジン−4−イルペンタン酸メチル、
91:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3,4−ジフェニルペンタン酸メチル、
92:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3,4−ジフェニルペンタン酸メチル、
93:3−(3−シアノフェニル)−4−({[(2−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N,N−ジイソプロピル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
94:3−(3−シアノフェニル)−4−({[(2−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N,N−ジイソプロピル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
95:3−(3−シアノフェニル)−4−({[(2−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N,N−ジイソプロピル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
96:N−[4−(ジイソプロピルアミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3−ピリジン−3−イルブチル]−2−フルオロ−N−(メチルスルホニル)フェニルアラニンアミド、
97:N−[4−(ジイソプロピルアミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3−ピリジン−3−イルブチル]−2−フルオロフェニルアラニンアミド、
98:N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−[4−(ジイソプロピルアミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3−ピリジン−3−イルブチル]−2−フルオロフェニルアラニンアミド、
99:N,N−ジイソプロピル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
100:N,N−ジイソプロピル−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
101:N,N−ジイソプロピル−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
102:5−ヒドラジノ−N,N−ジイソプロピル−5−オキソ−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンアミド、
103:N,N−ジイソプロピル−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
104:N,N−ジイソプロピル−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
105:N,N−ジイソプロピル−4−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
106:4−シアノ−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
107:N,N−ジイソプロピル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
108:N,N−ジイソプロピル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
109:N,N−ジイソプロピル−4−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
110:5−ヒドロキシ−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンアミド、
111:4−(ジイソプロピルアミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3−ピリジン−3−イルブチルカルバミン酸tert−ブチル、
112:4−(ジイソプロピルアミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3−ピリジン−3−イルブチルカルバミン酸tert−ブチル、
113:3−(3−シアノフェニル)−5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
114:4−シアノ−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
115:3−(3−ブロモフェニル)−5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
116:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−フェニル−4−ピリジン−3−イルペンタン酸、
117:N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
118:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−フェニル−3−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
119:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−ピリジン−2−イル−3−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
120:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−ピリジン−2−イル−3−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
121:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−フェニル−3−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
122:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−フェニル−4−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
123:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3,4−ジピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
124:5−(ジイソプロピルアミノ)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−5−オキソ−4−フェニルペンタン酸メチル、
125:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−ピリジン−2−イル−4−ピリジン−4−イルペンタン酸メチル、
126:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−ピリジン−2−イル−4−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
127:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3,4−ジピリジン−2−イルペンタン酸メチル、
128:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3,4−ジピリジン−2−イルペンタン酸メチル、及び
129:5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−フェニル−3−ピリジン−2−イルペンタン酸メチル。
R2が水素又はC1−6アルキルであり;
Zが−C(O)OC1−6アルキルであり;
Ar3がヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環の結合点は炭素原子であり、前記ヘテロアリール環はN、O又はSから構成される群から選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子環原子を含む不飽和単環式6員環であり、前記ヘテロアリール環は置換されていないか、R4でモノ置換されているか、R4から独立して選択される基でジ置換されているか、R4から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はR4から独立して選択される基でテトラ置換されており、安定な任意S又はNヘテロアリール環原子は置換されていないか又はオキソで置換されており、前記ヘテロアリール環R4置換は1個以上のヘテロアリール環炭素原子上にあり、
Ar4がアリール環であり、前記アリール環は置換されていないか、R4でモノ置換されているか、R4から独立して選択される基でジ置換されているか、R4から独立して選択される基でトリ置換されているか、又はR4から独立して選択される基でテトラ置換されている化合物が挙げられる。
AAS:原子吸収分光法
AIDS:後天性免疫不全症候群
AF:心房細動
ACE:アンギオテンシン変換酵素
APD:活動電位持続時間
CH2Cl2:ジクロロメタン
CHO:チャイニーズハムスター卵巣
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DPPA:ジフェニルホスホリルアジド
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
Et3N:トリエチルアミン
EtOH:エタノール
FAAS:火炎原子吸収分光法
FBS:胎仔ウシ血清
HBSS:ハンクス平衡塩類溶液
HCl:塩酸
HEPES:N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸
HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
HRMS:高分解能質量分析
INH:阻害
KCl:塩化カリウム
K3PO4:3塩基性リン酸カリウム
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
LYS:溶解液
MeOH:メタノール
MgCl2:塩化マグネシウム
MS:質量分析
NaCl:塩化ナトリウム
NaH:水素化ナトリウム
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
NaN3:ナトリウムアジド
NaOH:水酸化ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム
Na2S2O3:チオ硫酸ナトリウム
Na3PO4:3塩基性リン酸ナトリウム
n−BuLi:n−ブチルリチウム
t−Bu−OH:tert−ブチルアルコール
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4OH:水酸化アンモニウム
NMR:核磁気共鳴
NSAID:非ステロイド性抗炎症薬
PBS:リン酸緩衝食塩水
POCl3:オキシ塩化リン
SOCl2:塩化チオニル
SUP:上清
TAFI:トロンビン活性化線溶阻害因子
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TMS:テトラメチルシラン(分子)又はトリメチルシリル(置換基)。
N,N−ジイソプロピル−2−ピリジン−3−イルアセトアミド(200mg,0.908mmol)の冷(0℃)無水THF(8mL)溶液にLDA(2M)のTHF(0.908mL,1.816mmol)溶液を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、−78℃まで冷却した。固体桂皮酸メチル(177mg,1.09mmol)を一度に加え、−78℃で撹拌した。2時間後に飽和NH4Cl水溶液を加えることにより反応を停止し、室温まで昇温し、CH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液に分配した。水層をCH2Cl2(3回)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた赤色粘性液をr.p.HPLCにより精製した。所望フラクションを合わせ、飽和NaHCO3水溶液から抽出することにより生成物を遊離塩基として単離した。ジアステレオマー混合物(91:9)。
N,N−ジイソプロピル−2−ピリジン−3−イルアセトアミド(740mg,3.36mmol)の冷(0℃)無水THF(30mL)溶液にLDA(1.5M)のTHF(4.5mL,6.72mmol)溶液を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、−78℃まで冷却した。固体桂皮酸メチル(654mg,4.031mmol)を一度に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで昇温した。1.5時間後に飽和NH4Cl水溶液を加えることにより反応を停止し、CH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液に分配した。水層をCH2Cl2(3回)で抽出した。有機層を合わせて無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。CH2Cl2中0%→5% MeOH−NH3(90:10 v/v)の直線勾配を使用して、得られた赤色粘性液をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色固体、単一ジアステレオマー。
R9は水素、−C0−6アルキレン−A、C1−6アルキル又は−NH2であり、
R10は水素又はC1−6アルキルであり、
R1、R2、Ar3、Ar4及びAは上記に定義した通りである)。
高スループットKv1.5プレーナー型パッチクランプアッセイは総合的一次スクリーンである。このアッセイは活性を確認し、Kv1.5カリウムチャネルに特異的に作用する物質の効力の機能的尺度を提供する。Kissら(Assay and Drug Dev.Tech.,1(1−2):127−135,2003)とSchroederら(J.of Biomol.Screen.,8(1);50−64,2003)はKv1.5及び他の電位依存性イオンチャネルに関するこの装置の使用について記載している。
1.パッチプレートウェルに外液3.5μLを加える。
2.各孔に10mV,160ms電位差を印加することによりプレーナー型マイクロピペット孔抵抗(Rp)を測定する(ホールテスト)。
3.細胞をパッチプレートにピペッティングし、各パッチプレートウェルの底の1−2μm孔との間に高抵抗シールを形成する。シールテストスキャンを実施し、細胞がシールを形成したパッチプレートウェル数を測定する。
4.細胞との電気的接触を得るために、アンホテリシンを添加した細胞内液をパッチプレートの底面に4分間流す。
5.パッチプレートの各ウェルに化合物添加前テストパルスを印加する。プロトコールは以下の通りとする。細胞を−80mVの膜保持電位に15秒間ボルテージクランプする。その後、5Hz刺激パルス系列を印加する(+40mVまでの150ms脱分極×27回)。+40mVまでの膜電位ステップにより外向き(陽)イオン電流を誘起させる。
6.パッチプレートの各ウェルに化合物を添加する。化合物を5分間インキュベートする。
7.化合物添加後テストパルスプロトコールを適用する。プロトコールは以下の通りとする。細胞を−80mVの膜保持電位に15秒間ボルテージクランプする。その後、5Hz刺激パルス系列を印加する(+40mVまでの150ms脱分極×27回)。
1)シール抵抗。
2)ベースライン測定値(1回目の+40mVまでの脱分極から5〜45ms前の−70mVにおける平均電流)。
3)電流増加測定値(1回目の+40mVまでの脱分極中の化合物添加前平均電流振幅から27回目の+40mVまでの脱分極中の化合物添加前平均電流振幅を引いた値)。
4)ピーク電流(5Hzパルス系列で27回目の+40mVまでの脱分極中の最大電流振幅)。
1)シール抵抗<50MΩ、
2)化合物添加前のベースライン測定値>±100pA、
3)電流増加測定値>−0.2nA、
4)先行読取ピーク測定値<400pA。
本アッセイは火炎原子吸収分光法(Flame Atomic Absorption Spectroscopy:FAAS)を使用してRb+流量により測定した場合にCHO細胞で異種発現させたヒトKv1.5K+チャネルを特異的に遮断する物質を同定する。イオンチャネル活性の測定におけるFAASの適用はTerstappenら,Anal.Biochem.,272:149−155,1999から応用した。ヒトKv1.5を発現するCHO細胞を上記のように培養した後、トリプシン−EDTAで回収し、培地で洗浄する。
1.96ウェル細胞培養プレート(アッセイプレート)に細胞40,000個/ウェルを播種し、48時間37℃で増殖させる。
2.培地を除去し、Rb Load Buffer(Aurora Biomed,Vancouver,BC)200μlを5% CO2下に37℃で3時間加える。
3.細胞をハンクス平衡塩類溶液(HBSS)200μlで5回洗浄した後、試験化合物又は0.5% DMSOを添加したHBSS 100μlを加える。
4.10分後に140mM KClを添加したHEPES緩衝食塩水100μlを加え、プレートを室温で静かに振盪しながら5分間インキュベートする。
5.その直後に上清150μlを別の96ウェルプレートに移し、残りの上清を吸引する。
6.Cell Lysis Buffer(Aurora Biomed,Vancouver,BC)120μlをアッセイプレートに加え、分析前10分間振盪する。
7.ICR−8000自動AAS装置(Aurora Biomed,Vancouver,BC)を使用して上清(SUP)及び溶解液(LYS)のサンプル中のRb濃度を測定する。
% FLUX=100%*(SUP/(LYS+SUP))。% INH=100%*(1−(A−B)/(C−B))、式中、Aは試験化合物の存在下の% FLUXであり、Bは10mM(6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミニウムクロリドの存在下の% FLUXであり、Cは0.25% DMSOの存在下の% FLUXである。
Claims (1)
- N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−4−[(4−フェニルブタノイル)アミノ]−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−4−[({[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−4−[(3−フェニルプロパノイル)アミノ]−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−{[3−(2−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−4−[(3−フェニルブタノイル)アミノ]−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−4−({[(3−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−({[(4−ブロモベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−({[(4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−4−[({[(1R,2S)−2−フェニルシクロプロピル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−4−[({[1−(1−ナフチル)エチル]アミノ}カルボニル)アミノ]−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−({[(3−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−4−({[(4−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−({[(2−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−4−{[(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)アセチル]アミノ}−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−{[3−(2−クロロフェニル)プロパノイル]アミノ}−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−4−({[(4−メトキシベンジル)アミノJカルボニル}アミノ)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−4−({[(E)−2−フェニルビニル]スルホニル}アミノ)−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イル−4−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)ブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イル−4−[(3−ピリジン−2−イルプロパノイル)アミノ]ブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−4−({[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−({[(2−クロロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−{[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−({[(3−フルオロフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−4−{[(1−ナフチルアミノ)カルボニル]アミノ}−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−4−[({[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−({[(ジフェニルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−4−[({[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)アミノ]−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−{[(sec−ブチルアミノ)カルボニル]アミノ}−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−({[(ジフェニルメチル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−[(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イルアセチル)アミノ]−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−(アセチルアミノ)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イル−4−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)ブタンアミド、
4−{[(2−クロロ−6−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N−[4−(ジイソプロピルアミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3−ピリジン−3−イルブチル]ペンタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−4−{[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロパノイル]アミノ}−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
5−{[2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)エチル]アミノ}−5−オキソ−3−フェニル−4−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
N5−(2−フルオロベンジル)−N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−N5−(3−フェニルプロピル)−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−N5−(1−フェニルエチル)−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
N5−[2−(tert−ブチルチオ)エチル]−N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−N5−(2−フェニルエチル)−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
N5−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−N5−[(4−フェニルモルホリン−2−イル)メチル]−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−N5−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
N1,N1−ジイソプロピル−N5−(1−イソプロピル−2−メチルプロピル)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
N5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
N5−(3−イソプロポキシプロピル)−N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イル−N5−(ピリジン−2−イルメチル)ペンタンジアミド、
5−{[5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−フェニル−4−ピリジン−3−イルペンタノイル]アミノ}ペンタン酸メチル、
5−メチル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジオン酸1−tert−ブチル、
4−(3−シアノフェニル)−5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
4−(3−ブロモフェニル)−5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
N1,N1−ジイソプロピル−N5,N5−ジメチル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
N1,N1−ジイソプロピル−N5−メチル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−3−ピリジン−4−イルペンタン酸メチル、
5−メトキシ−5−オキソ−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタン酸、
5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−ピリジン−3−イル−3−ピリジン−4−イルペンタン酸メチル、
5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−フェニル−4−ピリジン−2−イルペンタン酸メチル、
5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−ピリジン−2−イル−3−ピリジン−4−イルペンタン酸メチル、
5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3,4−ジピリジン−4−イルペンタン酸メチル、
5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−フェニル−3−ピリジン−4−イルペンタン酸メチル、
5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−フェニル−4−ピリジン−4−イルペンタン酸メチル、
3−(3−シアノフェニル)−4−({[(2−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}アミノ)−N,N−ジイソプロピル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N−[4−(ジイソプロピルアミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3−ピリジン−3−イルブチル]−2−フルオロ−N−(メチルスルホニル)フェニルアラニンアミド、
N−[4−(ジイソプロピルアミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3−ピリジン−3−イルブチル]−2−フルオロフェニルアラニンアミド、
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−[4−(ジイソプロピルアミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3−ピリジン−3−イルブチル]−2−フルオロフェニルアラニンアミド、
N,N−ジイソプロピル−4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−4−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
5−ヒドラジノ−N,N−ジイソプロピル−5−オキソ−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−4−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
4−シアノ−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
N,N−ジイソプロピル−4−(5−メチル−1,3−オキサゾール−2−イル)−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルブタンアミド、
5−ヒドロキシ−N,N−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンアミド、
4−(ジイソプロピルアミノ)−4−オキソ−2−フェニル−3−ピリジン−3−イルブチルカルバミン酸tert−ブチル、
3−(3−シアノフェニル)−5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
3−(3−ブロモフェニル)−5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−フェニル−4−ピリジン−3−イルペンタン酸、
N1,N1−ジイソプロピル−3−フェニル−2−ピリジン−3−イルペンタンジアミド、
5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−フェニル−3−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−ピリジン−2−イル−3−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
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5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−フェニル−3−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
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5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3,4−ジピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
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5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−ピリジン−2−イル−4−ピリジン−4−イルペンタン酸メチル、
5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3−ピリジン−2−イル−4−ピリジン−3−イルペンタン酸メチル、
5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−3,4−ジピリジン−2−イルペンタン酸メチル、及び
5−(ジイソプロピルアミノ)−5−オキソ−4−フェニル−3−ピリジン−2−イルペンタン酸メチルから構成される群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
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