CN103781763B - 作为钾通道阻断剂的胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对调节细胞中的钾通道活性（尤其是在T细胞中发现的Kv1.3通道的活性）有用的化合物。本发明还涉及这些化合物在治疗或预防自身免疫性和炎性疾病（包括多发性硬化症）中的用途、包含这些化合物的药物组合物和它们的制备方法。

Description

作为钾通道阻断剂的胺衍生物
技术领域
本发明涉及对调节细胞中的钾通道活性(尤其是在T细胞中发现的KV1.3通道的活性)有用的化合物。本发明还涉及这些化合物在治疗或预防自身免疫性和炎性疾病(包括多发性硬化症)中的用途、包含这些化合物的药物组合物和它们的制备方法。
背景技术
根据功能和结构的观点，钾通道代表电压门控性离子通道的复杂类别。它们的功能包括调节神经递质释放、心率、胰岛素分泌、神经元兴奋性、上皮电解质转运、平滑肌收缩和细胞容积。通常，四个序列相关性钾通道基因：shaker、shaw、shab和shal，已经在果蝇中被鉴定，并且，每一个都已经被证明有人类同系物。KCNA3编码电压门控性KV1.3钾通道，它是shaker相关的，并在淋巴细胞(T和B淋巴细胞)、中枢神经***、脂肪和其他组织中表达。功能通道由四个相同的KV1.3α亚基组成。KV1.3钾通道调节膜电位，并以此间接地影响人类效应性记忆T细胞中的钙信号转导(Grissmer S.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(23):9411-5；DeCoursey T.E.等人,Nature 307(5950):465-8；Chandy K.G.等人,TrendsPharmacol.Sci.25(5):280-9；Wulff H.等人,J.Clin.Invest.111(11):1703-13)。效应性记忆T细胞是多发性硬化症、1型糖尿病、银屑病和类风湿性关节炎的重要介质。
在T和B淋巴细胞中，KV1.3通道以独特的模式表达，该模式取决于淋巴细胞活化和分化的状态。一旦活化，初始和中央型记忆T细胞提高每细胞的KCa3.1通道的表达，而效应性记忆T细胞提高KV1.3通道的表达。在人类B细胞中，当它们静止时，初始和早期记忆B细胞表达少数的KV1.3和KCa3.1通道，在活化后，KCa3.1的表达增加。相反地，类别转换的记忆B细胞表达大量的每细胞的KV1.3通道(约1500/细胞)，并且在活化后，该数值增加(ChandyK.G.等人,Trends Pharmacol.Sci.25(5):280-9；Wulff H.等人,J.Clin.Invest.I I I(11):1703-13；Wulff H.等人,J.Immunol.173(2):776-86)。KV1.3通道促进T细胞受体介导的细胞活化、基因转录和增殖所需的钙平衡(Panyi,G等人(2004)Trends Immunol 25:565-569)。KV1.3通过一系列衔接蛋白完全偶联至T细胞受体信号转导复合物，并在抗原递呈中运输到免疫突触。但是，通道的阻断不妨碍免疫突触的形成(anyi G.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,101(5):1285-90；Beeton C.等人；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,103(46):17414-9)。KV1.3和KCa3.1调节T细胞的膜电位和钙信号转导。通过经由KV1.3和KCa3.1钾通道的钾外流促进钙经由CRAC通道的进入。在效应性记忆T细胞中，KV1.3通道的阻断抑制一些如钙信号转导，细胞因子生成(干扰素γ、白细胞介素2)和细胞增殖的活动。效应性记忆T细胞(TEM)最初通过它们在细胞表面标志的表达来定义，并且效应性记忆T细胞能够进入非淋巴组织中的炎症位点，而不参与绝大多数其他淋巴细胞进行的淋巴再循环过程。已证明TEM独特地表达大量KV1.3钾通道，而且，TEM取决于对于它们的功能的这些通道。在体内，KV1.3阻断剂在炎症位点使效应性记忆T细胞失效，并阻止它们在炎症组织中的再活化。相反地，KV1.3阻断剂不影响初始和中央型记忆T细胞的***中的归巢和活动力，最可能地，因为这些细胞表达KCa3.1通道并因此不受KV1.3阻断剂的影响。通过选择性阻断KV1.3通道以抑制这些细胞的功能，提供了对有益免疫反应或其他器官具有最小的影响的对于自身免疫性疾病的高效疗法的可能性(Chandy K.G.等人,Trends Pharmacol.Sci.25(5):280-9；Wulff H.等人,J.Clin.Invest.I I I(11):1703-13；Beeton C.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,103(46):17414-9；Matheu M.P.等人,Immunity29(4):602-14)。已报道，KV1.3在淋巴细胞的线粒体内膜中有表达。细胞凋亡蛋白Bax已被建议***到线粒体外膜中，并通过赖氨酸残基以封闭KV1.3的孔。因此，阻断KV1.3可以促成细胞凋亡(Szabo I.等人,J.Biol.Chem.280(13):12790-8；Szabo I.等人.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.105(39):14861-6)。
自身免疫性疾病是免疫***失灵引起的组织损伤而造成的一类病症，它影响着全世界数以千万计的人们。这些疾病可能限于单个器官，例如多发性硬化症和1型糖尿病；或者可能累及多个器官，如在类风湿性关节炎和***性红斑狼疮的情况下。对这些疾病的治疗一般是治标的，通常包括抗炎药和免疫抑制药。许多这些治疗中的严重副作用促使了对更有效的和选择性的免疫抑制药的持续探求。在这些中，已知能够选择性地抑制效应性记忆T细胞的功能的那些涉及了许多这些自身免疫性疾病中的病因学，并因此减轻很多自身免疫性疾病而不牺牲保护性免疫反应。多发性硬化症是由于中枢神经***(包括大脑)的自身免疫性损伤引起的疾病，全球约有250万人受此疾病影响。症状包括肌无力和肌麻痹，而且，该疾病能够快速地、不可预测地进行且可能最终导致死亡。对此的治疗通常包括使用抗炎药和免疫抑制药，这些药物有潜在的严重副作用。已证明，KV1.3在多发性硬化症(MS)患者的自体反应的效应性记忆T细胞中高表达(Wulff,H等人(2003)J Clin Invest111:1703-1713；Rus H等人(2005)PNAS 102:11094-11099)。使用KV1.3钾通道阻断剂已经成功地治疗了多发性硬化症的动物模型。在多发性硬化症患者中，血液中的疾病相关的髓鞘脂特异性T细胞主要是共刺激表达大量KV1.3通道的独立效应性记忆T细胞。在死后的脑损伤的MS损伤中的T细胞也大部分是效应性记忆T细胞，其表达高水平的KV1.3通道(Wulff H.等人,J.Clin.Invest.111(11):1703-13；Beeton C.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103(46):17414-9)。
1型糖尿病是由于胰腺中产生胰岛素的细胞的自身免疫破坏引起的疾病，导致高血糖和其他的代谢异常。1型糖尿病仅在美国就影响近40万人，且通常在20岁之前就被诊断出。它的长期影响可包括失明，神经损伤和肾衰竭，且其余未被治疗的快速致命。治疗包括终生的胰岛素给药，或者胰腺移植，而这两者都可能带来严重的副作用(Beeton C.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103(46):17414-9)。
KV1.3也被认为是针对治疗肥胖症、针对强化2型糖尿病患者中的***胰岛素敏感性、针对预防牙周病中的骨吸收、针对类风湿性关节炎、针对炎性皮肤病症(如银屑病)和针对哮喘的治疗靶(Tucker K.等人,Int.J.Obes.(Lond)32(8):1222-32；Xu J.等人,Hum.MoIGenet.12(5):551-9；Xu J.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.101(9):3112-7；ValverdeP.等人,J.Dent.Res 84(6):488-99；Tschritter O.等人,J.Clin.Endocrinol.Metab.91(2):654-8；Beeton,C.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103(46):17414-17419；Azam,P.等人,J.Invest.Derm.127:1419-1429；Bradding,P等人,Br.J.Pharmacol.157:1330-1339)。
因此，选择性的KV1.3阻断剂化合物是作为免疫抑制剂或免疫***调节剂包括对于预防移植物排斥反应和治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的潜在的治疗药剂。KV1.3调节剂可以单独使用，或者与其他免疫抑制剂(例如选择性KCa3.1阻断剂或者环孢菌素)一起使用，以可能获得协同作用和/或降低毒性，尤其对于使用环孢霉素而言。现今，存在一些抑制淋巴细胞增殖的非选择性K通道，但是有一些有害副作用。其他K通道存在于大范围的组织(包括心脏和脑)中，并且通常不希望阻断这些通道。美国专利第5,494,895号披露使用31个氨基酸肽，蝎肽玛格斑蝎毒素(scorpion peptide margatoxin)，作为人类淋巴细胞中存在的KVl.3通道的选择性抑制剂和探针，以及还作为免疫抑制剂。然而，该化合物因毒性强而应用受限。
国际专利申请公布WO 97/16438和WO 09/716437，以及美国专利第6,051,590号描述了使用三萜烯、科雷内酯(correolide)和相关化合物作为免疫抑制剂在治疗哺乳动物中受KV1.3抑制影响或促进的病症中的用途。
对于免疫性疾病(包括自身免疫性疾病)以及对于涉及免疫细胞介导的作用中的有问题的副作用不确定以及缺少特异性靶通道的免疫抑制剂的改进和特效疗法的需求仍然存在。
发明内容
本发明提供式(Ⅰ)及相关式的化合物，及其药物组合物。在某些的实施方案中，式(Ⅰ)的化合物有效且选择性地预防和治疗与自身免疫性疾病、免疫介导的紊乱、炎性疾病或其他紊乱，或者临床上受益于免疫抑制剂的病症，包括多发性硬化症、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、银屑病、接触性皮炎、肥胖症、移植物抗宿主病、移植排斥和迟发型超敏反应。特别地，提供的化合物、药物组合物和方法对治疗、预防或减轻哺乳动物的一类病症有用，比如但不限于：各种基因的免疫病变和自身免疫性疾病，或者病原学，例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、银屑病、1型糖尿病、移植物抗宿主病、移植排斥。在一些实施方案中，提供的化合物、药物组合物和方法用作治疗关节炎的抗炎药以及作为治疗帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、哮喘、心肌梗死、神经变性疾病、炎性肠病和自身免疫性疾病、肾病症、肥胖症、饮食障碍、癌症、精神***症、癫痫症、睡眠障碍、认知障碍、抑郁症、焦虑、血压和血脂障碍的试剂。
一方面，本发明提供式(Ⅰ)的化合物：
其中，
G1表示单键，
G2表示CO基团，
X选自单键、被1或2个选自氟或C1-C6-烷基的取代基任选取代的具有1到6个碳原子的亚烷基，
Y选自被C3-C8-环烷基或C1-C3-烷基任选取代一或两次的具有1到6个碳原子的亚烷基；或者选自3-8元环亚烷基，
Q选自O、NH或单键，
W选自SO、SO2或单键，
U为环烷基、环稀基、杂环基或杂芳基，每个上述基团被1到3个选自下述的取代基任选取代：Hal、NO2、CN、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、NMe2、C1-C6-烷基、-C(O)O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基或被Hal任选取代的5-6元杂芳基，
V为被1到3个选自下述的取代基任选取代的芳基：Hal、NO2、CN、SO2-C1-C6烷基、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基或5-6元杂芳基，
T表示苯基、***基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基或吡唑基，
R1为Hal、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-卤代烷基、-SO2-3-8-环烷基、-(CH2)m-SO2-3-8-环烷基、氰基或-C1-C6-卤代烷基，
R2和R2'互相独立地为H、Hal、-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-卤代烷基、-SO2-3-8-环烷基、-(CH2)m-SO2-3-8-环烷基、-C1-C6-卤代烷基，或者
R1和R2与和它们相连的环T连接以形成7-12元稠合杂环基或者7-12元稠合环烷基，它们各自可被1到3个Hal、-C1-C6-卤代烷基、NO2、CN、C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基或-O-C1-C6-烷基任选取代，
R3为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基或-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基；被1到3个独立地选自Hal、-C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷基的取代基任选取代的3-8-元环烷基；或者被1到3个独立地选自下述的取代基任选取代的3-8-元杂环基：Hal、-C1-C6-卤代烷基、NO2、CN、C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-卤代烷基、-C(O)-C1-C6-烷基或-C(O)O-C1-C6-烷基，
R4表示H、C1-C6-烷基，或者与R3共同形成3-8-元环烷基环，其被Hal、-C1-C6-卤代烷基、NO2、CN、C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-C(O)-C1-C6-烷基或-C(O)O-C1-C6-烷基任选取代，
m选自1、2、3或者4，优选1或者2,
Hal为F、Cl、Br或者I，
其中，-G2-Y-W总长度为至少3个原子，
及其药学可接受的盐，或者全部比例的两种对映异构体的对映异构混合物，和/或全部比例的非对映异构体的混合物。
第二方面，本发明提供包含至少一个式(Ⅰ)或相关式的化合物的试剂盒或试剂包(set)，优选与免疫调节剂组合。优选地，所述试剂盒由单独的包装组成：
(a)有效量的式(Ⅰ)化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物、盐、水合物及立体异构体，包括其全部比例的混合物，和
(b)有效量的另外的药物活性成分。
在又一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本文提供的化合物和药物载体、赋形剂或稀释剂。所述药物组合物可能包含一个或多个本文描述的化合物。要理解，本文提供的用于本文公开的药物组合物和治疗方法中的化合物可作为制备和使用时的药学可接受的化合物。
在又一方面，本发明涉及预防、治疗或减轻那些来自本文列出的病症的方法，特别是与免疫介导反应、自身免疫性疾病有关的病症，或者其他受免疫抑制调节的病症。这些病症的实例为：多发性硬化症、1型糖尿病、类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎、肥胖症、***性红斑狼疮、移植物抗宿主病和移植排斥，其方法包括对有其需要的哺乳动物给药一定量的一种或多种本文提供的化合物或其药物组合物来有效预防、治疗或减轻所述病症。
除了上述治疗方法外，本发明延及本发明的任意化合物用于制备药物的用途，这些药物可以作为这些治疗给药之用；以及延及这些化合物用于已公开并详细描述的疗法。在其他方面，本发明涉及用于合成本文描述的化合物的方法，以及下文描述的代表性的合成方案和路径。
因此，本发明的一个目的在于提供新化合物，这些化合物能够调节电压门控性钾通道KV1.3的活性，并因此预防或治疗由于这些活动异常而导致的任何疾病。
本发明还提供一系列化合物，这些化合物能够治疗或减轻这类可能由于激活KV1.3通道而导致的疾病或症状，比如免疫介导的紊乱和自身免疫性疾病。
本发明还提供一系列化合物，其能够治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症选自：急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏综合征、斑秃(Allopecia areata)、阿耳茨海默氏病、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)、自身免疫性多内分泌腺/多腺体综合征、自身免疫性血小板减少性紫癜(Autoimmune thrombocytoipenia purpura)、Balo病(Balo disease)、眼－口－生殖器三联综合征、大疱性类天疱疮、心肌病、口炎性腹泻-疱疹样皮炎、慢性疲劳免疫功能障碍综合征(CFIDS)、慢性炎性脱髓鞘性神经病、疤痕性类天疱疮、腹部疾病、冷凝集素病、CREST综合征、克隆氏病、囊性纤维化病、德戈斯病、皮肌炎、糖尿病(1型或幼年发病型)、早发性痴呆、湿疹、内毒素休克、特发性混合型冷球蛋白血症、家族性地中海热、纤维肌痛、纤维肌炎、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯病、格-巴二氏综合征(GBS)、桥本氏甲状腺炎、化脓性汗腺炎、特发性肺纤维化、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、兰伯特-伊顿肌无力综合征(Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome)、白血病、扁平苔藓、美尼尔斯病、混合性***病、多发性硬化症、多相播散性脑脊髓炎、重症肌无力、视神经脊髓炎、副肿瘤综合征、天疱疮、寻常型天疱疮、比尔默氏贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、风湿性多肌痛(Polymyalgia rhematica)、多肌炎、原发性无丙球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、斑块状银屑病、银屑病关节炎、雷诺现象、莱特尔综合征、血管成形术后再狭窄、风湿热、类风湿关节炎、类风湿银屑病、结节病、硬皮病、败血症、赛杂瑞氏病(Sezary’sdisease)、干燥综合征、僵人综合征、***性红斑狼疮(SLE)、大动脉炎、颞动脉炎(又称“巨细胞动脉炎”)、移植或异体移植物排斥反应、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、白癜风、移植物抗宿主病、脓疱性银屑病和韦格纳肉芽肿病。
本发明还提供了一系列化合物，其能够治疗疾病或病症，其中所述疾病或病症选自：器官或组织移植的耐药性、骨髓移植带来的移植物抗宿主病、类风湿关节炎、***性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、1类糖尿病葡萄膜炎、幼年发病型或初发型糖尿病、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、由病原微生物引起的感染性疾病、炎症和过度增殖性皮肤病、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎(seborrhoeis dermatitis)、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松懈症、荨麻疹血管性水肿(urticaria angioedemas)、血管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多(cutaneouseosinophilias)、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝切特氏病有关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、蚕蚀性角膜溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病(Graves’opthalmopathy)、伏格特-小柳-原田三氏综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、结节病、花粉***反应、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘、迟发型哮喘(late asthma)和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、由于缺血性疾病和血栓形成所引起的血管损伤、局部缺血性肠病、炎性肠疾病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤和白三烯B4-介导的疾病相关的肠损伤、腹腔疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、肺出血-肾炎综合征(Good-pasture'ssyndrome)、溶血性***综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格林巴利综合征(Guillain-Barre Snydrome)、美尼尔氏病、多发性神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进症、巴塞多氏病、纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑病(leukoderma vulgaris)、寻常性鱼鳞病、光变应性敏感(photoallergic sensitivity)、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、大动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病、硬皮病、韦格内氏坏死性肉芽肿、干燥综合征、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、牙龈损伤、牙周组织损伤、牙槽骨损伤、牙骨质损伤、肾小球肾炎(glomerulonenephritis)、通过防止脱发或提供生发和/或促进毛发产生和毛发生长的男性型脱发或老年性脱发、肌营养不良、脓皮病和赛杂瑞氏综合征、阿狄森氏病、当保存、移植或局部缺血疾病时发生的器官局部缺血-再灌注损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、由于药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肺型氧(lung-oxygen)中毒或药物引起的中毒症、肺癌、肺气肿、白内障、铁沉着、视网膜色素变性、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕化(vitreal scarring)、角膜碱烧伤、皮肤炎多形性红斑、线状IgA大疱性皮炎(linear IgA ballous dermatitis)和水泥皮炎(cement dermatitis)、龈炎、牙周炎、败血病、胰腺炎、由环境污染、衰老、致癌作用引起的疾病、癌的转移和低气压病、由组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、贝切特氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、由于毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克或缺氧、B-病毒性肝炎、非-A/非-B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴发性肝衰竭、迟发性肝衰竭、“慢加急性”肝衰竭、化疗效果的增强、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年痴呆、外伤和慢性细菌感染。
本发明还提供了药物组合物，其在治疗或预防多种疾病状态中有效，这些疾病状态包括：与中枢神经***相关的疾病、心血管病症、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎和有免疫炎性组分或自身免疫性组分存在的其他疾病。
在一个实施方案中，本发明的化合物被用于治疗和预防选自下述的病症：多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、1型糖尿病、2型糖尿病、***性红斑狼疮性肾炎、肿瘤学病症(Oncology)、肾小球肾炎、干燥综合征、移植排斥、移植物抗宿主病、变应性接触性皮炎、新生内膜增生(Neointimal hyperplasia)/再狭窄、牙周病、麻风病和肥胖症。
在另一实施方案中，W为单键。
在另一实施方案中，W为SO2。
在一个实施方案中，Q为单键。
在一个实施方案中，Q为单键且W为SO2。
在一个实施方案中，Q和W为单键。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为3-6个原子。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为3个原子。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为4个原子。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为5个原子。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为6个原子。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为3个原子且W为单键。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为3个原子且W为SO2。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为3个原子且Q为单键。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为4个原子且W为单键。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为4个原子且W为SO2。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为4个原子且Q为单键。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为5个原子且W为单键。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为5个原子且W为SO2。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为5个原子且Q为单键。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为6个原子且W为单键。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为6个原子且W为SO2。
在一个实施方案中，G2-Y-W总长度为6个原子且Q为单键。
在某些实施方案中，G2-Y-W选自下面中的一个：
在一个实施方案中，V为任选取代的苯基。
在一个实施方案中，V为任选取代的苯基且Q为单键。
在一个实施方案中，V为任选取代的苯基且W为SO2。
在一个实施方案中，V为任选取代的苯基，Q为单键且W为SO2。
在一个实施方案中，V为任选取代的苯基，Q和W为单键。
相应地，在另一实施方案中，本发明涉及式(Ⅰa)的化合物：
其中：
X选自单键、被1或2个选自氟或C1-C6-烷基的取代基任选取代的具有1到6个碳原子的亚烷基，
Y选自被C3-C8-环烷基或C1-C3-烷基任选取代一或两次的具有1到6个碳原子的亚烷基；或者选自3-8元环亚烷基，
Q选自O、NH或单键，
V为被1到3个选自下述的取代基任选取代的芳基：Hal、NO2、CN、SO2-C1-C6烷基、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基或5-6元杂芳基，
U为环烷基、环稀基、杂环基或杂芳基，每个上述基团被1到3个选自下述的取代基任选取代：Hal、NO2、CN、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、NMe2、C1-C6-烷基、-C(O)O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基或被Hal任选取代的5-6元杂芳基，
T表示苯基、***基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基或吡唑基，
R1为Hal、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-卤代烷基、-SO2-3-8-环烷基、-(CH2)m-SO2-3-8-环烷基、氰基或-C1-C6-卤代烷基，
R2和R2'互相独立地为H、Hal、-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-卤代烷基、-SO2-3-8-环烷基、-(CH2)m-SO2-3-8-环烷基、-C1-C6-卤代烷基，或者
R1和R2与和它们相连的环T连接以形成7-12元稠合杂环基或者7-12元稠合环烷基，它们各自可被1到3个Hal、-C1-C6-卤代烷基、NO2、CN、C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基或-O-C1-C6-烷基任选取代，
R3为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基或-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基；被1到3个独立地选自Hal、-C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷基的取代基任选取代的3-8-元环烷基；或者被1到3个独立地选自下述的取代基任选取代的3-8-元杂环基：Hal、-C1-C6-卤代烷基、NO2、CN、C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-卤代烷基、-C(O)-C1-C6-烷基或-C(O)O-C1-C6-烷基，
R4表示H、C1-C6-烷基，或者与R3形成3-8-元环烷基环，其任选地被Hal、-C1-C6-卤代烷基、NO2、CN、C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-C(O)-C1-C6-烷基或-C(O)O-C1-C6-烷基取代，且
每个m独立地选自1、2、3或者4，优选1或者2,
及其药学可接受的盐，或者全部比例的两种对映异构体的对映异构混合物，和/或全部比例的非对映异构体的混合物。
与式(Ⅰa)的化合物有关，可适用下述更多定义：
在一个实施方案中，X为具有被1或2个选自氟或C1-C6-烷基的取代基任选取代的1到4个碳原子的亚烷基。
在一个实施方案中，X选自亚甲基或乙烯。
在一个实施方案中，X为亚甲基。
在一个实施方案中，X为单键。
在一个实施方案中，Y为任选地被C3-C8-环烷基或C1-C3-烷基取代一或两次的具有1到4个碳原子的亚烷基。
在一个实施方案中，Y选自亚甲基、乙烯、丙烯、异丙烯或叔丁烯。
在一个实施方案中，Y为
在一个实施方案中，Y为
在一个实施方案中，Y为3-8元环亚烷基或3-8元环亚烯基(cycloalkenylene)。
在一个实施方案中，Y为3元环亚烷基。
在一个实施方案中，Y为
在一个实施方案中，Y为
在一个实施方案中，Y为
在一个实施方案中，Y-W为
在一个实施方案中，Y-W为
在一个实施方案中，Y-W为
在一个实施方案中，Y-W为
在一个实施方案中，Q为单键。
相应地，本发明涵盖下列通式的化合物：
其中，R1、R2、R2'、R3和R4、T、Q、U和V如上文对于式(Ia)的化合物所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(IaI)的化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(IaII)的化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(IaIII)的化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(IaIV)的化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(IaV)的化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(IaVI)的化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(IaI)、(IaIII)、(IaVI)的化合物，其中Q为单键。
在更多实施方案中，本发明涵盖下列通式：
其中，R1、R2、R2'、R3和R4、T、U和V如上文对于式(Ia)的化合物所定义。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(IaIa)的化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(IaIIIa)的化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物是式(IaVIa)的化合物。
在更多实施方案中，本发明涵盖下列通式：
其中，R1、R2、R2'、R3和R4、T、U和V如上文对于式(Ia)的化合物所定义。
在又一实施方案中，其中W为单键，本发明涉及式(Ia)的化合物及其盐：
其中：
X选自单键、被1或2个选自氟或C1-C6-烷基的取代基任选取代的具有1到6个碳原子的亚烷基，
Y是3元环亚烷基，
Q选自O、NH或单键，
V为被1到3个选自下述的取代基任选取代的芳基：Hal、NO2、CN、SO2-C1-C6烷基、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基或5-6元杂芳基，
U为环烷基、环稀基、杂环基或杂芳基，每个上述基团被1到3个选自下述的取代基任选取代：Hal、NO2、CN、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、NMe2、C1-C6-烷基、-C(O)O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基或被Hal任选取代的5-6元杂芳基，
T表示苯基、***基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基或吡唑基，
R1为Hal、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-卤代烷基、-SO2-3-8-环烷基、-(CH2)m-SO2-3-8-环烷基、氰基或-C1-C6-卤代烷基，
R2和R2'互相独立地为H、Hal、-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-卤代烷基、-SO2-3-8-环烷基、-(CH2)m-SO2-3-8-环烷基、-C1-C6-卤代烷基，或者
R1和R2与和它们相连的环T连接以形成7-12元稠合杂环基或者7-12元稠合环烷基，它们各自可被1到3个Hal、-C1-C6-卤代烷基、NO2、CN、C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基或-O-C1-C6-烷基任选取代,
R3为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基或-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基；被1到3个独立地选自Hal、-C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷基的取代基任选取代的3-8-元环烷基；或者被1到3个独立地选自下述的取代基任选取代的3-8-元杂环基：Hal、-C1-C6-卤代烷基、NO2、CN、C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-卤代烷基、-C(O)-C1-C6-烷基或-C(O)O-C1-C6-烷基，
R4表示H、C1-C6-烷基，或者与R3共同形成3-8-元环烷基环，其被Hal、-C1-C6-卤代烷基、NO2、CN、C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-C(O)-C1-C6-烷基或-C(O)O-C1-C6-烷基任选取代，且
每个m独立地选自1、2、3或者4，
及其药学可接受的盐，或者全部比例的两种对映异构体的对映异构混合物，和/或全部比例的非对映异构体的混合物。
在一个实施方案中，Q为单键。
在一个实施方案中，Q和X为单键。
在一个实施方案中，本发明涵盖下列通式：
其中，R1、R2、R2'、R3和R4、T、X、Q、U和V如上文对于式(Ib)的化合物所定义。
关于式(IbI)的化合物，可适用下述更多定义：
在一个实施方案中，X为C1-C4亚烷基。
在一个实施方案中，X为亚甲基、乙烯、丙烯或异丙烯。
在一个实施方案中，X为亚甲基或乙烯。
在一个实施方案中，X为亚甲基。
在一个实施方案中，本发明的化合物可用下列通式(IbIa)表示：
在更多实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合物及其盐：
其中：
X选自单键、被1或2个选自氟或C1-C6-烷基的取代基任选取代的具有1到6个碳原子的亚烷基，
Y为具有1到6个碳原子的亚烷基，
Q选自O、NH或单键，
V为被1到3个选自下述的取代基任选取代的芳基：Hal、NO2、CN、SO2-C1-C6烷基、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基或5-6元杂芳基，
U为环烷基、环稀基、杂环基或杂芳基，每个上述基团被1到3个选自下述的取代基任选取代：Hal、NO2、CN、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、NMe2、C1-C6-烷基、-C(O)O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基或被Hal任选取代的5-6元杂芳基，
T表示苯基、***基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基或吡唑基，
R1为Hal、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-卤代烷基、-SO2-3-8-环烷基、-(CH2)m-SO2-3-8-环烷基、氰基或-C1-C6-卤代烷基，
R2和R2'互相独立地为H、Hal、-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-卤代烷基、-SO2-3-8-环烷基、-(CH2)m-SO2-3-8-环烷基、-C1-C6-卤代烷基，或者
R1和R2与和它们相连的环T连接以形成7-12元稠合杂环基或者7-12元稠合环烷基，它们各自可被1到3个Hal、-C1-C6-卤代烷基、NO2、CN、C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基或-O-C1-C6-烷基任选取代，
R3为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基或-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基；被1到3个独立地选自Hal、-C1-C6-卤代烷基或C1-C6-烷基的取代基任选取代的3-8-元环烷基；或者被1到3个独立地选自下述的取代基任选取代的3-8-元杂环基：Hal、-C1-C6-卤代烷基、NO2、CN、C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-卤代烷基、-O-C1-C6-卤代烷基、-C(O)-C1-C6-烷基或-C(O)O-C1-C6-烷基，
R4表示H、C1-C6-烷基，或者与R3共同形成3-8-元环烷基环，其被Hal、-C1-C6-卤代烷基、NO2、CN、C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-C(O)-C1-C6-烷基或-C(O)O-C1-C6-烷基任选取代，
每个m独立地选自1、2、3或者4，
及其药学可接受的盐，或者全部比例的两种对映异构体的对映异构混合物，和/或全部比例的非对映异构体的混合物。
在一个实施方案中，Q为单键。
在一个实施方案中，Q和X为单键。
在一个实施方案中，本发明涵盖下列更多通式：
其中，R1、R2、R2'、R3和R4、T、Q、U和V如上文对于式(Ia)的化合物所定义。
在一个实施方案中，关于式(IcI)，(IcII)，和(IcIIII)，Q为单键。
在另一实施方案中，本发明涵盖下列更多通式：
其中，R1、R2、R2'、R3和R4、T、U和V如上文对于式(Ia)的化合物所定义。
关于式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)和每个子式，还可应用下述跟多定义：
在一个实施方案中，R4为H或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，R4为H。
在一个实施方案中，R4为C1-C4烷基。
在一个实施方案中，R4为甲基。
在一个实施方案中，R3任选地被C1-C4烷基取代，或任选地被C3-C6环烷基取代。
在一个实施方案中，R3和R4独立地为C1-C3-烷基。
在一个实施方案中，R3和R4均为甲基。
在一个实施方案中，R4为氢且R3为四氢呋喃基、氮杂环丁烷基、哌啶基(piperadinyl)或四氢吡喃基。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)和每个子式的化合物，其中，R4表示H或Me且R3选自下列基团：
其中，上述基团可进一步被1到3个取代基取代，这些取代基独立地选自Hal、-C1-C6-卤代烷基、NO2、CN、C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-卤代烷基或-O-C1-C6-卤代烷基，或者R4和R3共同形成3元环烷基环。
在与式(Ia)、(Ib)、(Ic)及其子式的化合物特别相关的实施方案中，R4为H且R3为C1-C6烷基、环丙基或3-8元杂环基。
在与式(Ia)、(Ib)、(Ic)及其子式的化合物特别相关的实施方案中，R4为H且R3为C1-C6烷基或环丙基。
在与式(Ia)、(Ib)、(Ic)及其子式的化合物特别相关的实施方案中，R4为H且R3为环丙基。
在与式(Ia)、(Ib)、(Ic)及其子式的化合物特别相关的实施方案中，R4为H且R3为乙基。
在与式(Ia)、(Ib)、(Ic)及其子式的化合物特别相关的实施方案中，R4为H且R3为异丙基。
在与式(Ia)、(Ib)、(Ic)及其子式的化合物特别相关的实施方案中，R4为H且R3为甲基。
在一个实施方案中，U为5-6元环烷基、5-12-元杂环基或5-6元杂芳基，每个上述基团任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自Hal、NO2、CN、SO2、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C(O)O-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基或被Hal任选取代的5-6元杂芳基。
在一个实施方案中，U选自吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、四氢吡喃基、环己基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、***基和哌啶基，每个上述基团任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自Hal、NO2、CN、SO2、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C(O)O-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基或被Hal任选取代的5-6元杂芳基。
在一个实施方案中，U选自吡啶基、哒嗪基和吡唑基，每个上述基团任选地被1到3个取代基取代，所述取代基选自CF3、-SO2-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基或Hal。
在一个实施方案中，U选自吡啶基、哒嗪基和吡唑基，每个上述基团任选地被一个选自CF3、-SO2Me、甲基或F的取代基所取代。
在又一实施方案中，本发明提供的与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及其子式特别相关的化合物，其中，U选自：
在又一实施方案中，本发明提供与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及其子式特别相关的化合物，其中，U选自：
在一个实施方案中，V为任选地被1到3个取代基取代的芳基，所述取代基选自Hal、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基或SO2-C1-C6烷基。
在一个实施方案中，V为任选地被1到3个取代基取代的苯基，所述取代基选自Hal、NO2、CN、SO2-C1-C6烷基、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基或5-6元杂芳基。
在一个实施方案中，V为任选地被1到3个取代基取代的苯基，所述取代基选自Hal、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基或SO2-C1-C6烷基。
在一个实施方案中，V为任选地被1或2个取代基取代的苯基，所述取代基选自F、Cl、-CF3、-OCF3、-OCHF2或-SO2Me。
在一个实施方案中，V为苯基，其任选地被F取代。
在又一实施方案中，本发明提供与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及其子式特别相关的化合物，其中，V选自：
其中R表示Hal、NO2、CN、SO2-C1-C6烷基、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、CF3或5-6-元杂芳基。
在又一实施方案中，本发明提供与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及其子式特别相关的化合物，其中，V选自：
在又一实施方案中，本发明提供与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及其子式特别相关的化合物，其中，V选自
在一个实施方案中，T为苯基、***基、噁二唑基或二唑基。
在一个实施方案中，T为苯基。
在一个实施方案中，R1为O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基、-SO2-3-8-环烷基或氰基，其中，m为1。
在一个实施方案中，R2和R2'为H或Hal。
在一个实施方案中，R2为H或Hal且R2'为H。
在一个实施方案中，R1为O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基、-SO2-3-8-环烷基或氰基，其中，m为1，R2为H或Hal且R2'为H。
在一个实施方案中，R1和R2与和它们相连的环T连接以形成二氢苯并呋喃基、茚满基、每个上述基团任选地被1到3个选自Hal、-C1-C6-卤代烷基、NO2、CN、C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基或-O-C1-C6-烷基的取代基所取代。
在一个实施方案中，R1和R2与和它们相连的环T连接以形成二氢苯并呋喃基、茚满基、每个上述基团任选地被1到3个-C1-C6-烷基取代。
在一个实施方案中，T为苯基、***基、噁二唑基或二唑基；R1为O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基、-SO2-3-8-环烷基或氰基，其中，m为1；R2为H或Hal且R2'为H；或者，R1和R2与和它们相连的环T连接以形成二氢苯并呋喃基、茚满基、每个上述基团任选地被1到3个-C1-C6-烷基取代。
在一个实施方案中，T为苯基，R1为O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基或Hal，并且，R2和R2'为H；或者，R1和R2与和它们相连的环T连接以形成其任选地被1或2个-C1-C6-烷基取代。
在又一实施方案中，本发明提供与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及其子式特别相关的化合物，其中，基团选自
在又一实施方案中，本发明提供与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及其子式特别相关的化合物，其中，基团选自：
在又一实施方案中，本发明提供与式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)及其子式特别相关的化合物，其中，基团选自：
在一个实施方案中，T为苯环，其中，R1、R2或R2’中的至少一个对于该分子的其余部分处于对位。
在一个实施方案中，T为苯环，其中，R1、R2或R2’中的至少一个对于该分子的其余部分处于间位。
在一个实施方案中，T为苯环，其中，R1、R2或R2’中的至少一个对于该分子的其余部分处于邻位。
一方面，本发明提供式(Ⅰ)及相关式的化合物，其中：
Hal优选表示F、Cl或Br，最优选F，和/或
3-8-元环烷基，优选为环丙基、环丁基或环戊基，和/或
3-8-元环亚烷基，优选为环丙烯、环丁烯或环戊烯，和/或
3-8-元杂环基，优选具有1到3个碳原子，其被选自O、S、N、SO、SO2、CO的基团取代。3-8-元杂环基优选表示如下基团中的一种：
和/或
7-12元杂环基优选表示具有7到12个碳原子的双环，其中所述两个环稠合或桥连，且其中1到3个碳原子可被选自O、S、N、SO、SO2、CO的基团取代。7-12元杂环优选表示如下基团中的一种：
和/或
5-6-元杂芳基表示具有5或6元的芳环并含有1到3个选自N、O或S的杂原子。5-6-元杂芳基优选表示如下基团中的一种：
其中，可根据上文提供的定义来取代这些基团，
和/或
C1-C6-卤代烷基表示具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，其中，1到6个H原子由卤素取代，优选F原子。
另一方面，本发明提供式(II)的化合物：
其中，
G1表示单键，
G2表示CO基团，
X选自单键、被1或2个选自氟或C1-C6-烷基的取代基任选取代的具有1到6个碳原子的亚烷基，
Y选自被C3-C8-环烷基或C1-C3-烷基任选取代一或两次的具有1到6个碳原子的亚烷基；或者选自3-8元环亚烷基，
Q选自O、NH或单键，
W选自SO、SO2或单键，
U为环烷基、环稀基、杂环基或杂芳基，每个上述基团被1到3个选自下述的取代基任选取代：Hal、NO2、CN、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、NMe2、C1-C6-烷基、-C(O)O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基或被Hal任选取代的5-6元杂芳基，
V为被1到3个选自下述的取代基任选取代的芳基：Hal、NO2、CN、SO2-C1-C6烷基、NMe2、C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基或5-6元杂芳基，
T表示苯基、***基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基或吡唑基，
R1为H、Hal、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-卤代烷基、-SO2-3-8-环烷基、-(CH2)m-SO2-3-8-环烷基、氰基或-C1-C6-卤代烷基，
R2和R2'互相独立地为H、Hal、-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-烷基、-SO2-C1-C6-卤代烷基、-(CH2)m-SO2-C1-C6-卤代烷基、-SO2-3-8-环烷基、-(CH2)m-SO2-3-8-环烷基、-C1-C6-卤代烷基，或者
R1和R2与和它们相连的环T连接以形成7-12元稠合杂环基或者7-12元稠合环烷基，且其任选地被1到3个Hal、-C1-C6-卤代烷基、NO2、CN、含有1到6个碳原子的直链或支链烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基或-O-C1-C6-烷基取代，
R3为C1-C6-烷基，
R4为C1-C6-烷基，
m选自1、2、3或者4，优选1或者2,
Hal为F、Cl、Br或者I，
其中，-G2-Y-W总长度至少为3个原子，
及其药学可接受的盐，或者全部比例的两种对映异构体的对映异构混合物，和/或全部比例的非对映异构体的混合物。
在一个实施方案中，R3为C1-C3-烷基。
在一个实施方案中，R4为C1-C3烷基。
在一个实施方案中，R3和R4为C1-C3烷基。
在一个实施方案中，R3为甲基。
在一个实施方案中，R4为甲基。
在一个实施方案中，R3和R4为甲基。
在一些实施方案中，G1、G2、X、Y、Q、W、U、V、T、R1、R2、R2'、m和Hal如上文对式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物所定义。
在一个与式(II)特别相关的实施方案中，R3和R4为甲基且T为苯基且R1、R2和R2'均为H。
在其他方面，在本发明上述的试剂盒或试剂包(set)、药物组合物、方法或用途中，式(II)的化合物可以替代式(I)的化合物存在或使用。
“烷基”指单价烷基，其可以为直链或支链的。在一些实施方案中，所述烷基具有1到6个碳原子(即C1-C6-烷基)。在一些实施方案中，所述烷基具有1到4个碳原子(即C1-C4-烷基)。在一些实施方案中，所述烷基具有1到3个碳原子(即C1-C3-烷基)。这样烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基等。
“亚烷基”指二价烷基，其可以为直链或支链的。在一些实施方案中，所述亚烷基具有1到6个碳原子。在一些实施方案中，1到4个碳原子。在一些其他的实施方案中，1到3个碳原子。在另一些的实施方案中，1到2个碳原子。这样的亚烷基的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
“芳基”指具有一个单环的芳族碳环基团(例如苯基)或多个缩合的环(例如萘基或蒽基)，优选具有6到14个碳原子。芳基的实例包括苯基、萘基等。
“环烷基”指具有单个环状环或多个缩合或稠合环的环状烷基，优选包含3到12个碳原子。作为实例，这样的环烷基包括：单环结构比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等；或者多环结构比如金刚烷基、茚满基、1,2,3,4-四氢萘基等。
“环烯基”指具有单个环状环或多个缩合或稠合环的环状烯基，并至少有一个内部不饱和点，优选包含3到8个碳原子。合适的环烯基的实例包括，例如：环丁-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-4-烯基、环辛-3-稀基、茚基等。
“Hal”或“卤素”指氟、氯、溴和碘。
“杂芳基”或“杂芳族的”指单价芳族杂环基，其满足对于芳香性的休克尔规则(即包含4n+2π个电子)，并优选在所述环内具有2到10个碳原子和1到4个选自氧、氮、硒和硫的杂原子(且包括硫、硒和氮的氧化物)。这样的杂芳基可能具有单环(例如吡啶基、吡咯基或其N-氧化物，或呋喃基)或多个缩合的环(例如吲嗪基、苯并咪唑基、香豆素基、喹啉基、异喹啉基或苯并噻吩基)。
“杂环基”或“杂环的”指单价饱和或不饱和基团，其具有单环或多个缩合或融合环，优选在环内具有1到8个碳原子和1到4个选自氮、硫、SO、SO2、氧、硒或磷的杂原子。在一个实施方案中，所述杂原子选自氮、硫、SO、SO2和氧。
杂环基和杂芳基的实例包括但不限于：噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、异噻唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻二唑、噁二唑、噁***、四唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉代、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基、***等。
“药学可接受的”表示经联邦或州政府的管理机构或除美国外的其他国家相关机构核准或可核准的；或列入美国药典或其他普遍认可的用于动物尤其是用于人类的药典中的。
“药学可接受的盐”指药学可接受的本发明的化合物的盐，且其具有母体化合物的期望的药理活性。特别地，这样的盐是无毒的，其可以是无机的或有机的酸加成盐和碱加成盐。特别地，这样的盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或者与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨基酸、硬脂酸、己二烯二酸等形成；或者，(2)当所述母体化合物中存在的酸质子被金属离子，如碱金属离子、碱土离子或铝离子替代形成的盐；或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲葡糖胺等相结合时形成的盐。仅作为举例，盐还包括：钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；以及，当化合物包含碱性官能度时，无毒的有机或无机酸盐，如氢氯化物、氢溴化物、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
术语“药学可接受的阳离子”指酸性官能团的可接受的阳平衡离子。这样的阳离子举例为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵的阳离子等。
“药学可接受的载体”指稀释剂、辅剂、赋形剂或本发明的化合物用以给药的载体。
“前药“指化合物，包括本发明化合物的衍生物，其具有可裂解的基团且通过溶剂分解或在生理条件下成为在体内为药物活性的本发明的化合物。这样的实例包括但不限于：胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
“溶剂合物”指化合物与溶剂结合的形式，通常是通过溶剂分解反应。物理结合包括氢键。传统的溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可以例如以结晶形式制备，并可以被溶剂化或水合。适合的溶剂合物包括药学可接受的溶剂合物，如水合物，并还包括化学当量的和非化学当量的溶剂合物。在一些实例中，溶剂合物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子被引入结晶固体的晶格中时。‘溶剂合物’包含溶剂相和可分的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
要认识到，本发明的化合物可以具有不对称中心，并因此能够存在超过一种的立体异构形式。因此，本发明还涉及以一个或多个不对称中心的基本上纯的异构形式的化合物，如高于约90％ee，如约95％或97％ee或高于99％ee，及全部比例的混合物，包括其外消旋混合物。因此，所述化合物也可以作为全部比例的两种对映异构体的对映异构富集的混合物出现，和/或作为全部比例的非对映异构体的混合物出现。这样的异构体可以通过不对称合成制备(例如用手性中间体)，或者混合物可以通过传统方法进行拆分(如层析法或使用拆分剂)。
另外，根据取代模式，本发明的化合物能够进行互变异构。相应地，本发明化合物的所有可能的互变异构体落入本发明的范围和主旨。
要理解，在一些实施方案中，可以用氢的同位素替代氢原子。例如，氘可以用于替代代谢不稳定的氢以提高药动学。可选地，氚可以被掺入诊断或分析目的的化合物，包括但不限于：生物分布(biodistribution)研究。
“治疗有效量”表示当向个体给药用于治疗疾病时，足以有效治疗所述疾病的化合物的量。所述“治疗有效量”包括会引出正被医生或其他临床医师所寻找的来自个体的生物学或医学响应的化合物或组合物的量。所述的“治疗有效量”会根据化合物、疾病及其严重程度，以及治疗对象的年龄，体重等而变化。
“预防”指降低疾病或病症罹患或加剧的风险(即：在可能被暴露于致病因素下或在疾病发作前被感染的个体中引起至少一种所述疾病的临床症状不加剧)。
术语“预防(prophylaxis)”涉及“预防(prevention)”，并指的是目的为预防而非治疗或治愈的措施或程序。
在一个实施方案中，任何疾病或病症的“治疗”指的是减轻疾病或病症(即：控制疾病或降低其至少一个临床症状的表现、程度或严重性)。在另一实施方案中，“治疗”指改善至少一个身体参数，其可能不被所述个体所辨别。在又一实施方案中，“治疗”指的是调整疾病或病症，身体的(如：可辨别的症状的稳定)、生理的(如：身体参数的稳定)，或两者都有。在又一实施方案中，“治疗”涉及减缓疾病的进程。
“本发明的化合物”及等同表述表示包含前文所述的式的化合物，其中上下文如下规定：其表述包括前药、药学可接受的盐及溶剂合物，如水合物。类似地，关于中间体，其中上下文如下规定：无论其自身要求与否，都表示包括它们的盐及溶剂合物。
在膜片箔评价中，在去极化脉冲的末端使用稳态电流振幅计算下文列表的化合物所显示的抑制数据(如生物学记录：1.电生理学中所描述)。
化学综述
如路线1中所描述，可通过将式5的化合物(其中R1、R2、R2’、R3、R4、G1、X、Q、T和U如上文所定义)与式8的化合物(其中G1、Y、W和V如上文所定义且其中LG表示合适的离去基团)反应来制备式(I)的化合物。LG优选表示卤素(优选为氯或溴)、磺酸盐，或表示羧酸在酰胺偶联剂存在下反应获得的活化的酸衍生物。所述酰胺偶联剂包括EDCI、BOP、PyBOP、HOBt、HATU、T3P、DCC。它们可以在室温下在合适的溶剂比如二氯甲烷或二甲基酰胺中使用。在优选的条件下，仲胺5通过与活化的酸反应转化为式(I)的化合物，例如室温下在二氯甲烷中与酰氯；或者室温下在乙醇中与混合酸酐或N-琥珀酰亚胺酯；或者室温下在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在酰胺偶联试剂存在下与酸反应，所述酰胺偶联试剂选自EDCI、BOP、PyBOP、HOBt、HATU、T3P、DCC。
可选地，可通过将式7的化合物(其中R1、R2、R2’、R3、R4、G2、Y、W、T和V如上文所定义)与式9的化合物(其中G1、X、Q和U如上文所定义且其中LG表示合适的离去基团)反应来合成式(I)的化合物。这种具有LG基团的烷的实例为卤代烷或烷基磺酸酯。式7化合物与式9化合物的反应优选在碱存在下进行，所述碱如氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾，优选在二甲基甲酰胺或乙腈中。反应温度在室温和100℃之间，优选在20和60℃之间。任选地，可使用相转移催化剂，如四正丁基溴化铵。优选的条件是使用丙酮或乙腈并在45-100℃加热。
路线1：
当R4为H时，根据路线2，可通过将酮1(其中R1、R2、R2’、R3和T如上文所定义)与胺2(其中G1、X、Q和U如上文所定义)反应合成式5的化合物。此反应优选通过还原胺化经过亚胺中间体进行。
可选地，当G1为单键时，可通过将式3的化合物(其中R1、R2、R2’、R3、R4和T如上文所定义)与式4的醛反应来合成式5的化合物(其中R1、R2、R2’、R3、R4、X、Q、T和U如上文所定义)；在式4的醛中，其中Q和U如上文所定义，且其中X’表示具有1到6个碳原子的直链或支链烷基或具有3到8个碳原子的环烷基，在式1中，在该直链、支链或环烷基中，-CH2-基被-CO-基替代。
路线2
在路线2中描述的还原胺化反应能在一锅反应(single pot reaction)中进行，使用硼氢化物试剂(包括但不限于氰基硼氢化钠、乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化钠)，在卤代溶剂(如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)或醇(如甲醇)中，通常在室温下反应0.5-12小时。
所述反应也能分两步进行。首先，通过在酸(包括但不限于对甲苯磺酸)或阿尔伯特树脂(Amberlyst resin)以及脱水剂(例如但不限于：硫酸镁、硫酸钠、分子筛或TiCl4)存在下，使用例如二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或二甲基亚砜作为溶剂生成亚胺。此步反应可以使用甲苯在90-100℃，在迪安斯达克塔装置中进行。在第二步中，可以使用上述的硼氢化物试剂将亚胺转化为仲胺。
可以通过伯胺2与式6的化合物，或胺3与式10的化合物的烷基化来制备仲胺5，其中，式6和式10中的LG表示合适的离去基团。这样的合适的离去基团可选自：卤素(优选氯或溴)或磺酸酯基团(优选选自甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苄基磺酰基、全氟烷基磺酸酯例如单、二或三氟甲基磺酸酯或三氟甲烷磺酸盐。所述反应优选在碱(例如碳酸钾或三乙胺)存在下，在溶剂(优选选自二氯甲烷、乙腈、二甲亚砜)中，在从室温到100℃的温度范围内进行，如路线3中所公开。
路线3
如路线4中所述，可通过将式3的化合物(其中R1、R2、R2’、R3、R4和T如上文所定义)与式8的化合物(其中G2、Y、W和V如上文所定义且其中LG如上文所定义)反应来制备式7的化合物。
路线4
采用本领域熟知的技术，可用式8的化合物酰化式3的胺。为此，式8的化合物中的LG优选为在酰胺偶联试剂存在下，通过COOH基团的反应获得的活化的酸。所述酰胺偶联剂包括EDCI、BOP、PyBOP、HOBt、HATU、T3P、DCC。它们可以在室温下在合适的溶剂(例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中使用。
可以通过本领域熟知的官能团转化来制备胺3(其中R4为H)。路线5提供了非限制性的实例。酮11可以与羟胺缩合，比如在乙醇中在80-100℃反应1-2天以得到12，其又可通过使用如兰尼镍在甲醇中，在80-100℃反应2-6小时或者通过使用比如钯炭，在室温下反应1-12小时被还原为胺3。可用金属化的烷基物质(metallated alkyl species)例如格氏试剂或烷基锂来处理醛13以得到仲醇14，例如在***或四氢呋喃中，在-78℃反应1-4小时，可使用本领域已知的技术将其转化为叠氮化物15，比如通过在氯仿和硫酸中，在0℃至室温之间通过与叠氮化钠反应。所述叠氮化物能被还原成胺3，例如在甲醇中，室温下，使用钯炭催化氢化；或通过使用PPh3/H2O(斯托丁格条件)(Staudinger conditions)。苄腈16与格氏试剂或烷基锂的反应，例如***或四氢呋喃，在室温到50℃之间，持续1-4小时能够得到亚胺17，亚胺17可被还原得到胺3，例如在甲醇中，在室温与硼氢化钠反应；或者在二甲基甲酰胺中，在室温与氢化铝锂反应；或者在四氢呋喃中，在-20℃至室温与与硼烷-THF复合物反应。
路线5
化学实验报告(Chemistry Protocols)
下述缩写指的是用于下文的缩略语：
AcOH(乙酸)、CAN(乙腈)BINAP(2,2'-双-(二苯基膦)-1,1'-联萘)、dba(二亚苄基丙酮)、bs(宽单峰)、iBu(异丁基)、tBu(叔丁基)、tBuOK(叔丁醇钾)、m-CPBA(间氯过苯甲酸)；CDI(1,1’-羰基二咪唑)、cond.(条件)、DAST(二乙氨基三氟化硫)、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DCM(二氯甲烷)、DEA(二乙胺)、DIAD(二异丁基偶氮羧酸酯)、DIEA(二异丙基乙胺)、DMA(二甲基乙酰胺)、DMAP(4-二甲基氨基吡啶)、DMSO(二甲亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)、d(双峰)、EDC.HCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、eq.(当量)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、g(克)、Gen.(通用操作)、cHex(环己烷)、HPLC(高效液相色谱法)、hr(小时)、IPA(异丙醇)、int.(中间体)、LCMS(液相色谱法-质谱法)、MHz(兆赫兹)、MeOH(甲醇)、min(分钟)、mL(毫升)、mmol(毫摩尔)、mM(毫摩尔)、mp(熔点)、MS(质谱)、MTBE(甲基叔丁基醚)、MW(微波)、NMM(N-甲基吗啉)、m(多重峰)、NMR(核磁共振)、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、PBS(磷酸盐缓冲盐水)、PDA(光电二极管阵列)、PMB(对甲氧基苄基)、cPr(环丙基)、iPr(异丙基)、PTLC(制备薄层色谱法)、Rt(保留时间)、RT(室温)、TBAF(氟化四丁铵)、TBTU(N,N,N’,N’-四甲基-O-(苯并***-1-基)脲四氟硼酸酯)、T3P(丙基磷酸酐)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、t(三重峰)、PetEther(石油醚)、TBME(叔丁基甲醚)、TLC(薄层色谱法)、TMS(三甲基甲硅烷基)、TMSI(三甲基碘硅烷)、UV(紫外光谱)、#of iso.(立体异构体的数目)。
根据Advanced Chemistry Development Inc.的ACD/Labs(7.00发布版)程序ACD/命名批次(ACD/Name Batch)所用的标准，命名本发明的化合物。ACD/Labs产品版本：7.10，建立：2003年9月15日。在下面所述实施例中提供的NMR、HPLC和MS数据记录于：
NMR：Bruker DPX-300(300MHz)或Varian Gemini 2000(300MHz)核磁共振仪，使用氘代溶剂的残留信号作为内标。
HPLC：方法1-Waters Alliance 2695，柱：Waters XBridge C8 3.5μm 4.6x50mm，条件：溶液A(H2O含0.1％TFA)，溶液B(CAN含0.05％TFA)，梯度为5％B到100％B，经8min，UV检测用PDA Water 996(230-400nm)。
LCMS：方法2-Agilent 1100系列LC/MSD，柱：Phenomenex Gemini-NX C18 5μm,Zorbax Eclipse XBD-C8，或Luna 5μm C8,150x 4.6mm，流动相为80％ACN,15％水,5％缓冲液(3:1MeOH/H2O,315mg HCO2NH4,1mL AcOH)和MS检测(ESI方法)。
UPLC：方法3-Waters Acquity，柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm2.1x50mm，条件：溶剂A(10mM乙酸铵水溶液+5％ACN)，溶剂B(ACN)，UV检测(PDA，230-400nm)及MS检测(SQ检测器，正负ESI模式，锥孔电压为30V)梯度5％B到100％B，经3min，或梯度40％B至100％B，经3min。
质量定向自动化制备(MD Autoprep)：使用来自Waters的配备Sunfire Prep C18OBD柱19x100mm或30x100mm 5μm的质量定向自动纯化Fractionlynx进行制备HPLC纯化，另有报道除外。用ACN/水或ACN/水/HCOOH(0.1％)的梯度进行全部HPLC纯化。
实施例化合物的制备性手性分离：使用下面所列柱和条件进行制备性SFC/HPLC纯化(250x20mm)。
A＝SFC Chiralpak 1A(35-40℃，10-20％MeOH或EtOH，在庚烷中，60-80mL/min)
B＝SFC Chiralpak 1C(40℃，15-30％MeOH，EtOH或IPA，在庚烷中(含至多0.1％DEA)，60-100mL/min)
C＝SFC Chiralpak AD-H(40℃，7％EtOH，在庚烷中,60mL/min)
D＝SFC ChiralCel ODH(40℃，10-20％MeOH或EtOH，在庚烷中(含至多0.1％DEA)，60-80mL/min)
E＝HPLC ChiralCel ODH(20％IPA，在庚烷中，含0.1％DEA,10mL/min)
F＝HPLC Chiralpak 1C(20-50％EtOH或IPA，在庚烷中，含0.1％DEA，10-20mL/min)
G＝HPCL Chiralpak 1A(100％EtOH或20％EtOH或IPA，在庚烷中，含0.1％DEA或0.37％DCM及0.19％丙酮，10mL/min)
H＝HPLC Chiralpak AYH(20％IPA，在庚烷中，10mL/min)
I＝SFC Chiralcel OJH(35-40℃,20％MeOH，在庚烷中,60-80mL/min)
J＝HPLC Chiralpak AYH(20％EtOH，在庚烷中，含0.1％DEA,10mL/min)
具体实施方式
实施例及通用操作
通用操作
通用操作A：用三乙酰氧基硼氢化物将醛/酮还原胺化成仲胺
在氮气氛中，室温下，向醛/酮(1eq.)和胺(1-2.5eq.)在无水DCE(～0.1M)中的溶液中，顺序加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.5-3.0eq.)，含或不含乙酸(2-3eq.)，搅拌得到的反应混合物直到反应完成。用EtOAc稀释粗制的反应混合物，并用NaHCO3(aq.)溶液或1M NaOH洗涤有机物，接着用蒸馏水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并减压浓缩以得到粗产物，其未经纯化用于下一步骤，或者通过MD Autoprep或通过硅胶柱层析法纯化以得到仲胺，其中在硅胶柱层析法中使用在己烷或DCM中的梯度增加的EtOAc或/和MeOH作为洗脱剂。
通用操作B：用对甲苯磺酸和迪安-斯达克塔装置将醛/酮还原胺化为仲胺
向醛/酮(1eq.)和胺(1-2.5eq.)的在甲苯(2-5M)的溶液中加入对甲苯磺酸(0.1eq.)，并在迪安-斯达克塔条件下将得到的混合物加热回流。在形成亚胺中间体(TLC/LCMS)后，减压下除去溶剂并将得到的残余物溶于MeOH或DCM中。加入硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，并在氮气氛中，室温下搅拌反应混合物。一旦反应(LCMS)完成，减压下除去溶剂，并用EtOAc或DCM稀释得到的残余物，并用NH4Cl(aq.)溶液或1M NaOH洗涤有机物，接着用蒸馏水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并减压浓缩以得到粗产物，其未经纯化用于下一步骤，或通过MD Autoprep或急骤层析法(硅胶，EtOAc)纯化，以得到仲胺。
通用操作C：从酰氯制备叔酰胺
将三乙胺或二异丙基乙胺(2eq.)加入仲胺(1eq.)的无水DCM或Et2O(0.1-0.3M)溶液中，将得到的溶液在氮气氛中，室温下搅拌5min。加入酰氯(1.5-2.5eq.)，搅拌反应混合物直至反应完成(LCMS)。用EtOAc或***稀释反应混合物，并用NaHCO3(aq.)溶液充分洗涤，接着用蒸馏水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并减压浓缩。用PTLC或硅胶急骤层析法纯化粗制材料，其中在硅胶急骤层析法中使用在己烷或DCM溶液中的梯度增加的EtOAc或/和MeOH作为洗脱剂。
通用操作D：从酸制备叔酰胺
在氮气氛中，0℃或室温下，向含或不含三乙胺(1-1.5eq.)的仲胺(1eq.)和酸(1-6eq.)在无水DCE(0.22-0.28M)中的溶液中加入1-丙基磷酸环酐(T3P)(1-4eq.)。在室温或回流下搅拌混合物直到反应完成(LCMS)。加入1M NaOH停止(quench)反应，并用EtOAc或DCM萃取。接着用1M NaOH洗涤有机层，然后用1M HCl洗涤、过滤、干燥(MgSO4)并减压浓缩，以获得黄色的油，其用PTLC和/或硅胶急骤层析法纯化，或未经纯化用于下一步，或通过MDAutoprep使用。
通用操作E：生成磺酰胺
在氮气氛中，向碳酸钾(2eq.)在无水乙腈(0.1-0.4M)中的混合物中，顺序加入仲胺(1eq.)和磺酰氯(1.5-2.5eq.)。将得到的混合物加热至回流，直至反应完成(LCMS)。减压下除去溶剂，并用EtOAc稀释反应混合物，再用NaHCO3(aq.)溶液充分洗涤，接着用蒸馏水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并减压浓缩。用PTLC或硅胶急骤层析法纯化粗制材料，其中在硅胶急骤层析法中使用在己烷或DCM溶液中的梯度增加的EtOAc或/和MeOH作为洗脱剂。
通用操作F：缩醛脱保护
在室温下，将在CH3CN/H2O/TFA(1/1/0.04)(0.1-0.5M)的混合物中的缩醛(1eq.)的溶液搅拌18hr。用DCM稀释反应，接着用1M HCl、1M NaOH和盐水顺序洗涤。将有机物干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩，用柱层析法纯化粗制材料，或将其不经纯化直接用于下一步骤。
通用操作G：醇至醛的Swern氧化(Swern-oxidation)
在氮气氛中，-78℃下，将草酰氯(1.5eq.)缓缓加到无水二甲基亚砜(3.0eq.)的无水DCM溶液(0.17-2.0M)中，并搅拌30min。向所得混合物中，加入溶解在无水DCM(0.2-0.4M)中的醇(1eq.)，并在-78℃下，搅拌反应混合物45min。逐滴加入无水三乙胺(6eq.)，并将反应物在-78℃下搅拌30min，接着在室温搅拌30min。减压去除DCM，用***溶解残余物，并用NH4Cl(aq.)溶液洗涤。分离有机层，并再次用***萃取水层。合并有机层，干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩，以得到粗产物，并用柱层析法纯化粗产物。
通用操作H：仲胺的烷基化
在氮气氛中，室温下，向仲胺(1eq.)在无水DCM(～0.14M)中的溶液中顺序加入DIPEA(1.2-1.5eq.)和氯乙酰氯(1.1-.1.4eq.)，搅拌所得混合物直至反应完成。用水终止(quench)反应，并用DCM萃取。干燥(MgSO4)并减压浓缩合并的有机物。用PTLC和/或硅胶柱层析法纯化粗制材料。
通用操作I：叔酰胺的制备
向酰胺(1eq.)和胺(2-2.5eq.)在无水DMF(0.11-0.12M)中的溶液中顺序加入Na2CO3(2-2.5eq.)和碘化钠(1-1.1eq.)，并将得到的混合物在65℃彻夜搅拌。将反应混合物冷至室温，并用***稀释和用水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并减压浓缩。用硅胶柱层析法纯化粗制材料。
通用操作J：酰氯的制备
将在亚硫酰氯(0.4-0.6M)中的酸的悬浮液在室温彻夜搅拌或回流1小时。在室温下，减压除去过量的亚硫酰氯，再减压除去微量物。获得透明的油状酰氯，其不经进一步纯化而使用。
或
在0℃下，向酸和DMF(催化量)在无水DCM中的溶液中加入草酰氯(3eq.)的无水DCM溶液。在0℃下，搅拌反应混合物1hr，然后，加热至室温，并进一步搅拌1hr。减压浓缩反应混合物，并不进一步纯化而使用。
通用操作K：使用Ti(OiPr)4和NaBH3(CN)用胺.HCl(amine.HCl)将酮还原胺化至仲胺
向盐酸胺盐(1.5eq.)的THF悬浮液中加入DIPEA(1.5eq.)、酮(1eq.)和Ti(OiPr)4，并将反应混合物在密封管中加热到50℃。将反应混合物降温到室温，并加入NaBH3(CN)(2eq.)的MeOH溶液，将反应混合物加热到50℃。冷却反应混合物，用Et2O稀释，并用NaOH(1M)终止反应。通过硅藻土过滤双相溶液，并分离各相，然后，用EtOAc(2x)萃取水相。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并减压浓缩以得到粗产物，其未经纯化用于下一步骤，或使用合适的溶剂通过硅胶柱层析法纯化。
通用操作L：使用硼氢化钠将醛/酮还原胺化成仲胺
室温下，向醛/酮(1eq.)和胺(1eq.)在THF(0.2M)中的溶液中加入MgSO4(2.5eq.)。关于亚胺生成的完成，用LCMS/TLC监测反应(如果需要，加热至60℃)。一旦完成，通过硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩。用MeOH(0.2M)吸收亚胺并在室温加入NaBH4。用LCMS/TLC监测反应。一旦亚胺全部还原，用NH4Cl(饱和水溶液)稀释反应混合物并用DCM(3x)萃取产物。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并减压浓缩以得到粗产物，其未经纯化用于下一步骤，或者使用合适的溶剂通过硅胶柱层析法纯化。
通用操作M：从吡啶中的酰氯制备叔酰胺
向酰氯(1.5eq.)的吡啶(0.2M)溶液中加入胺(1eq.)的吡啶溶液，接着加入DMAP(0.2eq.)。搅拌反应混合物直至反应完成(通过LCMS或TLC)。减压浓缩反应混合物，并用Et2O稀释。用H2O(3x)和NH4Cl(饱和水溶液,1x)洗涤有机物，然后加入K2CO3(2M)剧烈搅拌1小时。接着，分离各相并将有机物干燥(MgSO4)并减压浓缩。使用PTCL或使用合适的溶剂通过硅胶急骤层析法纯化粗制材料。
通用操作N：使用TMSI脱保护N-叔丁氧羰基保护的胺
室温下，向N-叔丁氧羰基衍生物的CHCl3(0.2M)溶液中滴加TMSI。在室温下，搅拌溶液5分钟，然后加入几滴MeOH、继之以NaHCO3(饱和水溶液)终止反应。将产物萃取进入DCM(3x)并将合并的萃取液干燥(MgSO4)并减压浓缩。使用PTCL和/或使用合适溶剂通过硅胶急骤层析法纯化粗产物。
通用操作O：使用TFA脱保护N-叔丁氧羰基保护的胺
室温下，向N-叔丁氧羰基衍生物的DCM或DCE(0.5M)溶液中加入TFA，并搅拌反应混合物。通过TLC/LCMS监测反应进程，一旦完成，通过加入NaHCO3(饱和水溶液)终止反应。用DCM(3x)萃取产物并将合并的萃取液干燥(MgSO4)并减压浓缩。未经纯化的粗制材料用于下一步骤，或者通过PTCL或使用合适溶剂通过硅胶急骤层析法纯化。
注意：对部分未反应的类似物(analogue)，在120℃，微波辐射上述溶液5分钟生成所需产物。
通用操作P：使用HCl脱保护N-叔丁氧羰基保护的胺
将N-叔丁氧羰基衍生物溶解于HCl的Et2O溶液中。几分钟后，沉淀物形成，使用LCMS来监测反应进程。一旦完成，通过真空过滤收集沉淀物并将产物从DMC/Et2O中重结晶。
通用操作Q：通过胺和甲醛与三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的还原胺化的N-甲基化反应
向胺的MeOH(0.2M)溶液中加入AcOH和甲醛(37％，在水中)。在室温下，搅拌反应混合物30分钟，然后加入NaHB(OAc)3或NaBH3(CN)。使用LCMS/TLC监测反应并在反应完成后用NaHCO3(饱和水溶液)终止。用EtOAc(3x)萃取产物并将合并的萃取液干燥(MgSO4)并减压浓缩。使用PTCL或使用合适的溶剂通过硅胶急骤层析法纯化粗制材料。
通用操作R：用m-CPBA生成吡啶N-氧化物
在0℃下，向吡啶类似物的DCM(0.1M)溶液中加入m-CPBA(1.2eq.)，并将反应混合物加热至室温。通过TLC/LCMS监测反应进程，一旦完成，用EtOAc稀释反应混合物，并用NaOH(1M,3x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。使用PTCL或使用合适溶剂通过硅胶急骤层析法纯化粗产物。
通用操作S：使用CH3CO2NH4和NaBH3(CN)生成胺
向酮类似物的MeOH(0.1M)溶液中加入乙酸铵(10eq.)和NaBH3(CN)(4eq.)。将反应混合物加热回流18小时。将反应混合物降温至室温，并减压浓缩，用1M NaOH和EtOAc萃取粗制残余物。分离各层，并进一步用EtOAc(2x)萃取水层。合并萃取液，在减压下用MgSO4干燥、过滤并浓缩。使用合适溶剂通过硅胶急骤层析法纯化粗产物。
通用操作T：6-溴吡啶转化为6-烷基砜
步骤i)在氮气氛中，室温下，向NaH 60％的矿物油(1.2eq)在干燥DMF(0.1M)的悬浮液中滴加合适的巯基化合物(1.2eq.)。在此温度下搅拌10min，然后，滴入6-溴吡啶类似物在干燥DMF(0.1M)中的溶液，并加热反应物至60℃。通过LCMS/TLC监测反应并在反应完成后，用饱和NH4Cl终止反应。用EtOAc(3x)萃取产物并将合并的萃取液干燥(MgSO4)并减压浓缩。使用PTCL或使用合适溶剂通过硅胶急骤层析法纯化粗制材料以获得巯基吡啶中间体。
步骤ii)在氮气氛中，在0℃，向巯基吡啶中间体的干燥DMF(0.1M)溶液中分批加入m-CPBA(2eq)。通过LCMS/TLC监测反应并在反应完成后，用饱和NaHCO3冷却。用EtOAc(3x)萃取产物，并将合并的萃取液干燥(MgSO4)并减压浓缩。使用PTCL或使用合适的溶剂通过硅胶急骤层析法纯化粗制材料。
通用操作U：使用HATU制备叔酰胺
在氮气氛中，在0℃，向酸(1.05eq.)和DIPEA(2.1eq.)的无水DMF(8mL每200mg酸)溶液中加入HATU(1.1eq.)，接着加入胺(1eq.)。在此温度搅拌混合物3hr，然后达到室温并搅拌16hr。一旦完成，用EtOAc稀释反应物，并用水x 1、饱和NaHCO3x 1和盐水x 1萃取，将合并的萃取液干燥(MgSO4)、过滤、减压浓缩，并用柱层析法纯化，用5％***的DCM溶液洗脱。
通用操作Y：使用氰基硼氢化钠将醛/酮还原胺化成仲胺
室温下，向醛/酮(1eq.)和胺(0.9eq)的DCE(0.2M)溶液中，在2小时内，分三批加入氰基硼氢化钠(4eq)的MeOH(0.8M)溶液，并在室温下将反应混合物彻夜搅拌。加入碳酸氢钠(饱和水溶液)终止反应，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，通过MgSO4干燥并减压浓缩。用硅胶急骤层析法纯化粗制材料，其中，使用10％MeOH的1/1DCM/***混合物作为洗脱剂。
通用操作AD：用丙酮改进还原胺化
向胺(1eq.)的无水THF(1mL每100mg胺)中，加入丙酮(4eq.)，接着加入Ti(OPri)4(1.4eq.)，将容器密闭，并在40℃加热2hr。然后，在氮气流中去除挥发物，并向残余物中加入甲醇(1mL每200mg胺)。向其中加入丙酮(1eq.)，继之以NaBH3CN(2eq.)，将容器密闭，并在40℃加热2hr。一旦完成，用EtOAc稀释混合物并用最少量的饱和NaHCO3溶液冷却，然后通过硅藻土过滤混合物，伴随用EtOAc洗涤。用饱和NaHCO3溶液x 1萃取滤液并干燥(MgSO4)和减压浓缩，使用粗制材料。
中间体a：
1-环丙基-1-(4-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺
根据通用操作A，将环丙基-4-甲氧基苯酮(1g,5.67mmol)与2-(氨甲基)吡啶(1.18mL,11.35mmol)反应得到为淡黄色油的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.56-8.55(m,1H),7.63-7.57(dt,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),7.19-7.12(m,2H),6.91-6.87(m,2H),3.81(s,3H),3.81-3.68(m,2H),2.77(d,J＝9.0Hz,1H),1.65(bs,1H),1.19-1.16(m,1H),0.66-0.56(m,1H),0.43-0.27(m,2H),0.21-0.14(m,1H)。MS(ES+)m/z 269.2(M+H)+。
中间体b：
1-环丙基-1-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺
根据通用操作B，将4-氯苯基环丙基酮(500mg,2.77mmol)与2-(氨甲基)吡啶(1.151mL,11.17mmol))反应得到为淡黄色油的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.57(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.35-7.29(m,4H),7.17-7.12(m,2H),3.79-3.66(m,2H),2.79(d,J＝8.91Hz,1H),1.14-1.05(m,1H),0.67-0.59(m,1H),0.43-0.29(m,2H),0.22-0.15(m,1H)。LCMS(方法2)m/z273.2(M+H)+。
中间体c：
1-环丙基-1-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺的对映异构体A
根据通用操作A，将4-氯苯基(环丙基)甲胺的对映异构体A(由4-氯苯基(环丙基)甲胺的外消旋物通过制备型HPLC纯化得到，该制备型HPLC使用Chiralpak AYH 250x20mm柱(Daicel)(洗脱剂为EtOH DEA0.1％v/v,流速10ml min,427mg,2.35mmol)与吡啶-2-甲醛(201mg,1.87mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(433mg,85％)。1HNMR(CDCl3)δ8.56(d,J＝4.5Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.35-7.28(m,4H),7.17-7.12(m,2H),3.77-3.66(m,2H),2.79(d,J＝9.0Hz,1H),2.38(bs,1H),1.13-1.03(m,1H),0.67-0.58(m,1H),0.43-0.28(m,2H),0.21-0.14(m,1H)。MS(ES+)m/z 273.2(M+H+)。
中间体d：
1-环丙基-1-(4-氯苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺的对映异构体B
根据通用操作A，将4-氯苯基(环丙基)甲胺的对映异构体B(4-氯苯基(环丙基)甲胺的外消旋物经过制备型HPLC纯化，该制备型HPLC使用Chiralpak AYH 250x20mm柱(Daicel)(洗脱剂为EtOH DEA0.1％v/v,流速为10ml min,419mg,2.31mmol)与吡啶-2-甲醛(201mg,1.87mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(499mg,98％)。1HNMR(CDCl3)δ8.56(d,J＝4.5Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.35-7.28(m,4H),7.17-7.12(m,2H),3.77-3.66(m,2H),2.79(d,J＝9.0Hz,1H),2.38(bs,1H),1.13-1.03(m,1H),0.67-0.58(m,1H),0.43-0.28(m,2H),0.21-0.14(m,1H)。MS(ES+)m/z 273.2(M+H+)。
中间体i：
1-环丙基-1-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲胺
根据通用操作A(但在加入乙醛前，将三乙胺(0.12mL,0.87mmol)与盐酸胺盐搅拌10min)，将环戊基(4-氟苯基)甲胺盐酸盐(200mg,0.87mmol)与2-吡啶甲醛(93mg,0.87mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(251mg,定量的)。1H NMR(CDCl3)δ8.58-8.56(m,1H),7.61(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.17-6.99(m,4H),3.69(d,J＝14.2Hz,1H),3.59(d,J＝14.2Hz,1H),3.32(d,J＝8.3Hz,1H),2.18-1.22(m,8H),1.10-1.01(m,1H)。HPLC(方法1)Rt 2.72min(纯度：95.1％).UPLC/MS(方法3)285.2(M+H)+。
中间体I：
1-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙烷-1-胺
根据通用操作A，将1-(2-甲基-2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙胺(178mg,0.93mmol)与2-吡啶甲醛(100mg,0.93mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(190mg,72％)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.46-8.44(m,1H),7.75-7.69(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.23-7.19(m,1H),7.13(s,1H),6.98-6.96(m,1H),6.65-6.62(m,1H),4.93-4.82(m,1H),3.63-3.51(m,2H),3.30-3.24(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.64-2.52(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.55-1.46(m,1H),1.39-1.37(d,J＝6.2Hz,3H),0.77-0.72(t,J＝7.4Hz,3H)。HPLC(方法1)Rt 7.76min(纯度：99.4％).UPLC/MS(方法3)283.1(M+H)+。
中间体v：
1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-[2-(3,6-二甲基吡嗪-2-基氧基)乙基]乙胺
根据通用操作A，将1-(茚满-5-基)-乙胺(107mg,0.66mmol)与中间体mm(110mg,0.73mmol)反应得到为透明油的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.83(s,1H),7.20-7.07(m,3H),4.44-7.32(m,2H),3.82(q,J＝6.6Hz,1H),2.96-2.82(m,6H),2.42(s,3H),2.36(s,3H),2.12-2.02(m,2H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H)。-LCMS(方法2)m/z 312.5(M+H)+。
中间体x：
1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-[2-(6-氯吡啶-2-基氧基)乙基]乙胺
根据通用操作A，将5-乙酰基茚满(106mg,0.66mmol)与中间体kk反应得到为黄色油的标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.21-7.08(m,3H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.65(d,J＝7.8Hz,1H),4.43-4.31(m,2H),3.82(q,J＝6.6Hz,1H),2.94-2.79(m,6H),2.12-2.02(m,2H),1.76(s,1H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(方法2)m/z 317.3(M+H)+。
中间体y：
1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-[2-(吡啶-2-基氧基)乙基]乙胺
根据通用操作A，将5-乙酰基茚满(214mg,1.34mmol)与2-(吡啶-2-基氧基)乙胺(根据Tetrahedron 1988,44(1),91-100中所概述的操作制备)(448mg,3.24mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(275mg,73％)。1HNMR(CDCl3)δ8.14-8.12(m,1H),7.58-7.53(m,1H),7.22-7.08(m,3H),6.87-6.83(m,1H),6.75-6.72(m,1H),4.43-4.30(m,2H),3.82(q,J＝6.6Hz,1H),2.95-2.80(m,6H),2.12-2.02(m,2H),1.76(s,1H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(方法2)m/z 283.3(M+H)+。
中间体bb：
1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-[2-(6-甲基吡啶-2-基氧基)乙基]乙胺
根据通用操作A，将5-乙酰基茚满(214mg,1.34mmol)与2-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]乙胺(根据US3535328(A)中所概述的操作制备,761mg,5.0mmol)反应得到为黄色油的标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.44(dd,J＝8.1,7.2Hz,1H),7.22-7.08(m,3H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),6.52(d,J＝8.1Hz,1H),4.41-4.28(m,2H),3.82(q,J＝6.6Hz,1H),2.94-2.79(m,6H),2.42(s,3H),2.12-2.02(m,2H),1.88(s,1H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(方法2)m/z 297.2(M+H)+。
中间体cc：
1-(2,2-二甲基-1,3-苯并噁噻(benzoxathiol)-5-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺
根据通用操作B，将1-(2,2-二甲基-1,3-苯并噁噻-5-基)乙酮(根据Journal ofHeterocyclic Chemistry,1984,21(2),573-6和1982,19(1),135-9中所描述的操作制备)(126mg；0.60mmol)，2-(氨甲基)吡啶(262mg,2.42mmol)与对甲苯磺酸一水合物(12mg,0.06mmol)反应得到为淡黄色油的标题化合物(156mg,86％)。1H NMR(CDCl3)δ8.54(ddd,J＝4.9,1.7,0.9Hz,1H),7.60(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.21-7.13(m,3H),6.95(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),3.82-3.71(m,3H),2.47(brs,1H),1.84(s,6H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H)。HPLC(方法1)Rt 2.84min(纯度：98.6％).UPLC/MS(方法3)301.1(M+H)+。
中间体dd：
(1S)-1-(2-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺
根据通用操作A，将2-吡啶甲醛(200mg,1.87mmol)与(S)-2-甲氧基-α-甲基苄胺(282mg,1.87mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(368mg,81％)。1H NMR(CDCl3)δ8.54(m,1H),7.60(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.41(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),7.12(m,1H),6.96(m,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),4.24(q,J＝6.7Hz,1H),3.82(s,3H),3.78(s,2H),2.33(brs,1H),1.42(d,J＝6.7Hz,3H)。HPLC(方法1)Rt 2.11min(纯度：99.1％).UPLC/MS(方法3)243.0(M+H)+。
中间体ee：
(1R)-1-(2-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺
根据通用操作A，将2-吡啶甲醛(200mg,1.87mmol)与(R)-2-甲氧基-α-甲基苄基胺(282mg,1.87mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(368mg,81％)。1H NMR(CDCl3)δ8.54(ddd,J＝4.9,1.6,0.8Hz,1H),7.60(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.42(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.26-7.19(m,2H),7.12(m,1H),6.96(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.86(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),4.22(q,J＝6.6Hz,1H),3.82(s,3H),3.77(s,2H),2.33(brs,1H),1.41(d,J＝6.6Hz,3H)。HPLC(方法1)Rt 2.05min(纯度：98.8％).UPLC/MS(方法3)243.1(M+H)+。
中间体ff：
1-[2-(甲氧基甲基)苯基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺
根据通用操作B，将1-[2-(甲氧基甲基)苯基]乙酮(根据Journal of OrganicChemistry,1970,35(8),2532-8中所描述的操作制备)(205mg,1.25mmol)、2-(氨甲基)吡啶(135mg,1.25mmol)与对甲苯磺酸一水合物(24mg,0.12mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(276mg,86％)。1H NMR(CDCl3)δ8.58–8.52(m,1H),7.66(d,J＝7.8,1H),7.61(td,J＝7.7,1.8,1H),7.39–7.28(m,2H),7.19(ddd,J＝12.4,8.2,3.1,3H),4.45(s,2H),4.24(q,J＝6.5,1H),3.78(s,2H),3.33(s,3H),1.44(d,J＝6.5,3H)。HPLC(方法1)Rt 2.34min(纯度：96.2％).UPLC/MS(方法3)257.1(M+H)+。
中间体gg：
1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺
根据通用操作B，将5-乙酰基茚满(1.0g,6.24mmol)与2-(氨甲基)吡啶(639μl,6.24mmol)反应得到为黄色油的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ8.47-8.45(m,1H),7.76-7.70(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.24-7.06(m,4H),3.71-3.65(m,1H),3.59(s,2H),2.85-2.79(m,4H),2.02-1.98(m,2H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H)。HPLC(方法1)Rt 2.39min(纯度：91.7％).UPLC/MS(方法3)253.1(M+H)+。
中间体hh：
3-(4-氟苯基)丁醛
根据通用操作G，将3-(4-氟苯基)丁-1-醇(2.01g,11.94mmol)、草酰氯(1.60mL,18.34mmol)、DMSO(2.60mL,36.61mmol)和TEA(10.00mL,74.46mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(1.69g,85％)。1HNMR(CDCl3)δ9.69(t,J＝1.8Hz,1H),7.21-7.14(m,2H),7.02-6.95(m,2H),3.36(sextet,J＝7.2Hz,1H),2.77-2.60(m,2H),1.29(d,J＝7.2Hz,3H)。
中间体kk：
2-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]乙胺
在室温下，向乙醇胺(1.00g,16.4mmol)的无水1,4-二噁烷(20mL)溶液中，分批加入NaH(60％，在油中)(655mg,16.4mmol)。加热回流(100℃)反应混合物30mins，然后，然后冷却至室温，并接着加入2,6-二氯吡啶(2.423g,16.4mmol)。再次加热回流(100℃)反应混合物3hr，然后冷却至室温，再用水终止反应，并用***萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩以获得粗制的2-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]乙胺，其通过急骤层析法纯化，开始用1:1EtOAc:己烷洗脱以去除任何剩余的2,6-二氯吡啶，然后用1:9MeOH:DCM洗脱，以获得作为淡黄色油的纯的2-[(6-氯吡啶-2-基)氧基]乙胺(1.846g,65％收率)。1HNMR(CDCl3)δ7.50(t,J＝7.8Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.66(d,J＝7.8Hz,1H),4.31(t,J＝5.4Hz,2H),3.05(t,J＝5.4Hz,2H),1.35(br s,2H)。
中间体ll：
2-[(3,6-二甲基吡嗪-2-基)氧基]乙醇
室温下，向乙二醇(1.00g,16.11mmol)的无水DMF(10mL)溶液中，分批加入NaH(60％，在油中)(222mg,6.04mmol)。搅拌反应混合物5min，然后，加入3-氯-2,5-二甲基吡嗪(574mg,4.03mmol)。在50℃下，加热混合物20hr，然后冷却至室温，用水终止反应并萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。用急骤层析法纯化粗产物，用1:4EtOAc:己烷洗脱，以获得淡黄色固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.87(s,1H),4.50-4.47(m,2H),3.98-3.93(m,2H),3.44(t,J＝5.7Hz,1H),2.42(s,3H),2.38(s,3H)。LCMS(方法2)m/z169.3(M+H)+。
中间体mm：
[(3,6-二甲基吡嗪-2-基)氧基]乙醛
根据通用操作G，将中间体ll(150mg,0.89mmol)进行反应，并原样使用未经进一步纯化的粗制乙醛。LCMS(方法2)m/z 167.3(M+H)+。
中间体nn：
3-(4-氟苯基)丁酰氯
根据通用操作J，将3-(4-氟苯基)丁酸(2g,9.97mmol)与亚硫酰氯(20mL)反应，以获得作为透明油的标题化合物(定量转化)，其不经进一步纯化使用。
中间体qq：
2-(4-氟苯基)环丙烷碳酰氯(2-(4-fluorophenyl)cyclopropanecarbonyl chloride)
根据通用操作J，将2-(4-氟苯基)环丙烷羧酸(2g,10.07mmol)与亚硫酰氯(20mL)反应，以获得作为透明油的标题化合物，其不经进一步纯化使用。
中间体uu：
环丙基(2,2-二甲基-1,3-苯并噁噻-5-基)甲酮
在氮气氛中，-10℃下，向环丙烷碳酰氯(2.6g,25.26mmol)的无水DCM(20mL)溶液中，分批加入AlCl3(1.7g,12.63mmol)，并搅拌混合物直至均匀。然后，在-10℃下，将溶液加入2,2-二甲基-1,3-苯并氧硫杂环戊烷(2,2-dimethyl-1,3-benzoxathiole)(根据Journalof Heterocyclic Chemistry,1984,21(2),573-6和1982,19(1),135-9中所描述的操作制备)(2.1g,12.63mmol)的无水DCM(20mL)溶液中。在-10℃搅拌30min后，将混合物倒入5MNaOH中。用DCM萃取水相两次。将合并的萃取液干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩，以得到油。使用5％到20％EtOAc的正庚烷溶液通过硅胶柱层析法纯化，得到为白色固体的标题化合物(542mg,18％)。1H NMR(CDCl3)δ7.80(d,J＝1.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),2.60-2.53(m,1H),1.86(s,6H),1.22-1.17(m,2H),1.02-0.96(m,2H)。HPLC(方法1)Rt 4.15min(纯度：86.9％)。
中间体vv：
环丙基(2,2-二甲基-3,3-二氧代(dioxido)-1,3-苯并噁噻-5-基)甲酮
在0℃下，向中间体uu(542mg,2.31mmol)的冰AcOH(10mL)溶液中加入H2O2(2.62mL,23.13mmol)。室温下，搅拌30min，加入H2O2(5.2mL,46.26mmol)，然后，在室温下搅拌反应18hr。加入DCM，并用水、1N NaOH和饱和硫代硫酸钠溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩，以得到白色固体的标题化合物(625mg,定量的)。1H NMR(CDCl3)δ8.04(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),2.30-2.22(m,1H),1.44(s,6H),0.95-0.90(m,2H),0.78-0.72(m,2H)。HPLC(最大吸收波长检测(max plot))93.7％；Rt 3.40min.UPLC/MS(方法3)267.0(M+H)+。
中间体ww：
(E)-环丙基(2,2-二甲基-3,3-二氧代-1,3-苯并噁噻-5-基)甲酮肟
在90℃下，加热中间体vv(625mg,2.35mmol)在羟胺(10mL)和EtOH(10mL)中溶液2天。而后，将混合物降温至室温，加水，并用DCM萃取四次。用水洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩，以得到油状产物。加入正庚烷，并将固体研磨，超声处理并过滤，以获得白色固体的标题化合物(578mg,88％)。UPLC/MS(方法3)282.0(M+H)+。
中间体xx：
1-环丙基-1-(2,2-二甲基-3,3-二氧代-1,3-苯并噁噻-5-基)甲胺(methanamine)
在90℃下，中间体ww(578mg,2.05mmol)的MeOH(20mL)溶液，在(Thalesnano)中，用兰尼镍1mL/min 60bars循环条件下氢化3hr。然后，减压浓缩混合物，用HCl(1.25N，***中)处理，分离出标题化合物，其为HCl盐(白色固体)(380mg,61％)。HPLC(最大吸收波长检测)90.5％；Rt 3.40min.UPLC/MS(方法3)251.0(M+H)+。
中间体yy：
1-环丙基-1-(2,2-二甲基-3,3-二氧代-1,3-苯并噁噻-5-基)-N-(吡啶-2-基甲 基)甲胺
根据通用操作A(但在加乙醛前，将三乙胺(0.089mL,0.64mmol)与胺盐酸盐搅拌10min)，将中间体xx(195mg,0.64mmol)与2-吡啶甲醛(69mg；0.64mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(180mg,78％)。1H NMR(CDCl3)δ8.57-8.55(m,1H),7.79-7.62(m,3H),7.19-6.99(m,3H),3.89-3.70(m,2H),2.88(d,J＝9.0Hz,1H),1.75(s,6H),1.19(brs,1H),0.75-0.17(m,4H)。HPLC(方法1)Rt 2.26min(纯度：86.3％)。UPLC/MS(方法3)359.1(M+H)+。
中间体zz：
1-(4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺
根据通用操作A，将1-(4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)-乙胺二盐酸盐(140mg；0.70mmol)与2-吡啶甲醛(83mg,0.77mmol)反应生成作为油的标题化合物。UPLC/MS(方法3)218.1(M+H)+。
中间体aaa：
1-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺
根据通用操作A，将1-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙胺(180mg,0.71mmol)与2-吡啶甲醛(83mg,0.78mmol)反应生成作为油的标题化合物(87mg,53％)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.56-8.54(m,1H),7.64(dt,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),7.19-7.15(m,1H),4.19(q,J＝6.9Hz,1H),4.00-3.88(m,2H),3.10-2.70(br s,1H)2.75(q,J＝7.6Hz,2H),1.58(d,J＝6.9Hz,3H),1.32(t,J＝7.6Hz,3H)。UPLC/MS(方法3)233.1(M+H)+。
中间体ab：
1-(4-氟苯基)-N-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]-2-甲基丙-1-胺的对映异构体A
步骤1：2-氯-N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]乙酰胺
室温下，向中间体bk(0.50g,167mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入DIPEA(610μL,129mmol))，而后，加入氯乙酰氯(280μL,113mmol)。通过LCMS和TLC监测反应进程，一旦反应完成，用EtOAc稀释反应混合物，并用NH4Cl(1/2饱和水溶液,2x)和盐水(1x)洗涤，然后，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。使用硅胶急骤层析法(20％EtOAc/己烷,Rf＝0.24)纯化粗产物，以得到该中间体，为白色固体。LCMS(方法2)m/z 244.3(M+H)+。
步骤2：N-[(1S)-1-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]-2-(4-氟哌啶-1-基)乙酰胺
酰胺(332mg,243mmol),NaI(620mg,150mmol),Na2CO3(296mg,106mmol)和4-氟哌啶的溶液。用N2冲洗HCl(385mg,140mmol)的无水DMF溶液，并塞上瓶塞，加热至60℃。用EtOAc稀释反应混合物，并用NH4Cl(1/2饱和水溶液,3x)和盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。使用硅胶急骤层析法(60％EtOAc/己烷,Rf＝0.24)纯化粗产物，以得到该中间体，为黄色油(97％,408mg)。LCMS(方法2)m/z 311.2(M+H)+。
步骤3：1-(4-氟苯基)-N-[2-(4-氟哌啶-1-基)乙基]-2-甲基丙-1-胺的对映异构 体A
向0℃的酰胺(389mg,310mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入LiAlH4(133mg,351mmol)，并将反应混合物加热至50℃。通过LCMS监测反应进程，且一旦反应完成，通过冷却至0℃终止反应进程，用EtOAc(10mL)稀释，并缓慢加入NaK酒石酸盐(1M)溶液。反应混合物中，有灰色固体生成，固体会在3天内溶解。用EtOAc(3x)萃取产物，将倒出的萃取液干燥(Na2SO4)并减压浓缩。使用快速硅胶柱层析法(4％MeOH/EtOAc,Rf＝0.24)纯化粗产物，以得到为黄色油的标题化合物(82％,408mg)。LCMS(方法2)m/z 297.2(M+H)+。
中间体ac：
环丙基-(3-乙磺酰基-苯基)-甲基-(2,2-二氟-2-吡啶-2基-乙基)-胺
室温下，向环丙基-[(3-乙磺酰基)-苯基]甲酮(2.0g；8.4mmol)和2,2-二氟-2-吡啶-2-基-乙胺苯磺酸盐(3.18g,10.1mmol)的无水THF(16mL)的溶液中加入钛酸四乙酯(2.84mL,13.4mmol)。加热回流所得混合物2小时，而后，冷却至室温。加入硼氢化钠(952mg,25.2mmol)，在室温下搅拌所得混合物直至反应完成。在剧烈搅拌下，将反应混合物倒入MeOH(20mL)中，而后，用MTBE过滤和洗涤所得悬浮液。在剧烈搅拌下，向滤液中加入1N NaOH(100mL)的水溶液，并过滤去除沉淀物。分离所得两相滤液，并用MTBE萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。使用急骤层析法(硅，石油醚/EtOAc 1:1)纯化后，得到为无色油的标题化合物(790mg,25％)。UPLC/MS(最大吸收波长检测)90.3％；Rt1.54min；(MS+)381.4([M+H]+)。
中间体ad：
N-[(4-氯苯基)(环丙基)甲基]-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺
向4-氯苯甲醛(400mg,2.84mmol)和8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺(413mg,2.98mmol)的无水THF(6mL)溶液中加入硫酸镁(685mg,5.69mmol)并在室温下搅拌所得反应混合物4小时。过滤反应混合物，并减压浓缩滤液，以得到为淡棕色油的亚胺中间体(748mg)。在氮气氛中，-78℃下，将环丙基溴化物(5.69mmol)溶于无水***(6mL)中并用叔丁基锂处理。10分钟后，停止冷却并将混合物在室温搅拌1hr。再次将反应混合物冷却至-78℃，并缓慢加入亚胺中间体的无水***(4mL)溶液。停止冷却并将反应物在室温搅拌24hr。用EtOAc稀释粗制反应混合物，并用氯化铵(水)溶液洗涤，接着用盐水洗涤。分离有机层，干燥(MgSO4)并减压浓缩，以获得标题化合物(800mg)，其无需纯化用于下一步中。1H NMR(CDCl3)δ7.29-7.21(m,4H),3.08-3.0(m,2H),2.87(d,J＝8.4Hz,1H),2.67-2.61(m,1H),2.23(s,3H),2.03-1.38(m,9H),1.02-0.88(m,1H),0.63-0.53(m,1H),0.43-0.33(m,1H),0.32-0.18(m,1H)。MS(ES+)m/z 305.2(M+H+)。
中间体ae：
1-(4-乙磺酰基-苯基)-丙胺
步骤1：1-(4-乙基硫烷基-苯基)-丙-1-酮
向冷却至5℃的丙酰氯(4.86mL,55.7mmol)的无水DCM(35mL)溶液中加入氯化铝(8.78g,65.8mmol)。在5℃下，搅拌所得溶液15分钟，然后经5分钟将其滴加到冷却至-10℃的(乙基硫代)苯的无水DCM溶液(35mL)中。在-10℃保持1.5小时，将反应混合物倒入5N的HCl(100mL)和碎冰水溶液的混合物中，而后，用DCM(2x100mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，接着，干燥(MgSO4)并减压浓缩，以获得为绿色固体的标题化合物(8.7g,88％)，其使用不需进一步纯化。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.81(m,2H),7.45-7.34(m,2H),3.04(m,4H),1.28(t,J＝7.3Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。UPLC/MS(最大吸收波长检测)100％；Rt 1.78min；(MS+)195.1([M+H]+)。
步骤2：1-(4-乙磺酰基-苯基)-丙-1-酮
经5分钟，将过氧硫酸氢钾复合盐(58.8g,94.0mmol)的水(160mL)溶液加至1-(4-乙基硫烷基-苯基)-丙-1-酮(8.7g,44.8mmol)的EtOAc(80mL)溶液中。在室温下，将所得化合物剧烈搅拌4小时。分离各层，并用EtOAc(300mL)萃取水层。用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤合并的有机层，接着，干燥(MgSO4)并减压浓缩，以获得8.86g的类白色固体。将固体在Et2O中研磨，接着过滤并减压干燥，以得到为白色固体的标题化合物(7.8g,77％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29-8.11(m,2H),8.11-7.95(m,2H),3.38(q,J＝7.4Hz,2H),3.13(q,J＝7.1Hz,2H),1.19-1.01(m,6H)。HPLC(最大吸收波长检测)99.7％；Rt 2.90min.UPLC/MS(最大吸收波长检测)100％；Rt 1.09min；(MS+)244.3([M+NH4]+)。
步骤3：烯丙基-[1-(4-乙磺酰基-苯基)-丙基]-胺
在无水THF(70mL)中制备1-(4-乙磺酰基-苯基)-丙-1-酮(5.80g,25.6mmol)和烯丙胺(3.85mL,51.3mmol)的溶液，然后加入钛酸四乙酯(8.6mL,41.0mmol)。在60℃，加热所得混合物2小时，而后，在室温下搅拌15小时。将反应混合物降温至5℃，并经5分钟，分批加入NaBH4(1.94g,51.3mmol)。搅拌所得混合物2小时，使温度升至室温，而后，经15分钟滴加MeOH(60mL)。将混合物用1N的HCl(100mL)水溶液稀释，并用MTBE(2x50mL)洗涤两次。用1N的NaOH水溶液碱化水层，并用MTBE(2x100mL)萃取。合并有机层，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，以获得为无色油的标题化合物(3.67g,54％)，其使用不需进一步纯化。UPLC/MS(最大吸收波长检测)98.3％；Rt 1.11min；(MS+)268.2([M+H]+)。
步骤4：1-(4-乙磺酰基-苯基)-丙胺
在氮气氛中，在THF(20mL)中制备双(二亚苄基丙酮)钯(387mg,0.67mmol)和1,4-双(二苯基膦)丁烷(287mg,0.67mmol)的混合物，并在室温下搅拌15分钟。将预制的催化剂和硫代水杨酸(2.28g,14.8mmol)加到烯丙基-[1-(4-乙磺酰基-苯基)-丙基]-胺(3.60g,13.5mmol)的THF(20mL)溶液中。在60℃下，搅拌所得混合物3小时，直至反应完成。用1N的HCl(100mL)水溶液稀释，再用EtOAc洗涤。用1N的NaOH水溶液碱化水层，再用EtOAc(3x100mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)并减压浓缩，以获得2.55g黄色油。用急骤层析法纯化(硅胶，THF)后，得到为淡黄色油的消旋的标题化合物(2.1g,69％)。对映异构体的分离参考表1。
中间体af：
1-(4-甲磺酰基-苯基)-丙胺
根据制备中间体ae的操作(步骤1-4)所述制备标题化合物，但从步骤1中的甲基硫代苯开始。用急骤层析法纯化(硅胶，THF)后，得到为淡黄色油的消旋的标题化合物(3.65g)。对映异构体的分离参考表1。
中间体ag：
3-[氨基(4-氟苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
步骤1：3-(4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛中，-78℃下，向1-溴-4-氟苯(20g,0.0984mol)的干燥四氢呋喃(200mL)溶液中，滴加正丁基锂(76.8mL,0.1229mol,1.6M己烷溶液)，并在相同温度下搅拌1hr。在-78℃下，向此反应混合物中加入3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(20g,0.0819mol)的四氢呋喃(75mL)溶液。在-78℃下，搅拌反应混合物1hr。用冰终止反应混合物，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂，通过使用硅胶(60-120目)的柱层析法纯化残余物，使用石油醚和乙酸乙酯(80:20)作为洗脱剂，得到为淡棕色液体的标题化合物(23g,95％)。TLC:石油醚/乙酸乙酯：(5/5),Rf＝0.6；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.98-7.94(m,2H),7.39-7.34(m,2H),4.41-4.34(m,1H),4.12(s,2H),3.95(s,2H),1.36(s,9H)。
步骤2：3-[(E)-(4-氟苯基)(肟基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向3-(4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(14g,0.0501mol)的甲醇(120mL)和水(20mL)的混合物的溶液中加入乙酸钠(10.2g,0.1253mol)，接着加入盐酸羟胺(6.9g,0.1002mol)。在室温下，搅拌反应混合物12hr。反应完成后，减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯(200mL)溶解残余物，用碳酸氢钠(10％,100mL)水溶液、水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，通过柱层析法纯化粗制材料，使用石油醚和乙酸乙酯(50:50)作为洗脱剂，以得到为白色固体的标题化合物(13g,88％)。TLC：石油醚/乙酸乙酯：(7/3),Rf＝0.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.38(s,1H),7.41-7.38(m,2H),7.25-7.20(m,2H),4.12-4.08(t,J＝8.2Hz,1H),4.04-3.95(m,2H),3.82-3.76(m,2H),1.37(s,9H)。
步骤3：3-[氨基(4-氟苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向3-[(E)-(4-氟苯基)(肟基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(12g,0.0407mol)的甲醇(300mL)溶液中加入钯炭(10％,3.6g)。在室温下，20Kg氢气压下，氢化此反应混合物12hr。从反应混合物中滤除催化剂，并浓缩滤液。用酸碱后处理纯化得到的残余物[将残余物加到柠檬酸水溶液(10％,50mL)中，并用乙酸乙酯(2x 100mL)洗涤。分离出水层，并用碳酸氢钠水溶液(10％,40mL)碱化，用DCM(2x 100mL)萃取。用盐水溶液洗涤DCM层，用硫酸钠干燥，并减压蒸发]，以获得白色固体的标题化合物(8.5g,74％)。TLC：石油醚/乙酸乙酯：(1/1),Rf＝0.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.39-7.36(m,2H),7.12-7.08(m,2H),3.87-3.85(d,J＝8.9Hz,1H),3.81-3.79(d,J＝5.9Hz,2H),3.57(s,1H),3.46-3.43(t,J＝7.6Hz,1H),2.67-2.50(m,1H),2.02(s,2H)1.36(s,9H)；LCMS:181[M-100]+。
中间体ah：
叔丁基-3-{氨基[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基}氮杂环丁烷
步骤1：3-(4-苯甲氧基-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛中，-78℃下，向1-(苄氧基)-4-溴苯(32.3g,0.12mol)的干燥THF(250mL)搅拌溶液中，滴入正丁基锂(83mL,0.13mol,1.6M己烷溶液)，并在相同温度下搅拌反应混合物1hr。向此反应混合物，滴加3-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(25g,0.10mol)的干燥THF(150mL)溶液。在-78℃下，搅拌反应混合物1hr。反应完成后，用冰水终止反应，并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取反应混合物。用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，并用硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂；用石油醚(100mL)和乙酸乙酯(50mL)将粗产物搅拌。过滤固体，以得到为白色固体的标题化合物(30g,75％)。TLC-石油醚/乙酸乙酯：(8:2),Rf＝0.7；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.82(t,J＝8.0Hz,2H),7.46-7.31(m,5H),7.14-7.10(m,2H),5.20(s,2H),4.35-4.28(m,1H),4.10(s,2H),3.93(s,2H),1.36(s,9H)。
步骤2：3-[羟基(4-羟苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向3-(4-苯甲氧基-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(48g,0.01mol)的甲醇(600mL)溶液中加入10％Pd/C(5g)，并在室温下，5.0kg/cm-1氢气压下，氢化此反应混合物8hr。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤以去除催化剂，并减压浓缩过滤物。通过柱层析法纯化粗产物，使用石油醚和乙酸乙酯(50:50)作为洗脱剂，以得到为白色固体的标题化合物(40g,98％)。TLC-石油醚/乙酸乙酯(5:5),Rf＝0.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),7.11-7.08(m,2H),6.69-6.66(m,2H),5.31-5.30(d,J＝4.0Hz,1H),4.50-4.47(dd,J＝4.0Hz,8.0Hz,1H),3.74(s,2H),3.62(s,1H),3.54-3.50(t,J＝16.0Hz,1H),2.69-2.64(m,1H),1.39(s,9H)。
步骤3：3-[[4-(二氟甲氧基)苯基](羟基)甲基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛中，-78℃下，在1Ltr的压力容器中，向3-[羟基(4-羟苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(40g,0.143mol)在乙腈(400mL)和氢氧化钾(水溶液400mL)(160g,0.91mol)的混合物中的搅拌溶液中加入二乙基(溴代二氟甲基)磷酸酯(84g,0.09mol)。将容器密闭，并用不少于30min的时间加热至室温。待反应完成后，用***(400mL)稀释混合物并搅拌15min。分离有机层，用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。通过柱层析法纯化粗产物，使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，以得到为白色固体的标题化合物(22g,50％)。TLC-石油醚/乙酸乙酯(5:5),Rf＝0.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.00(m,5H),5.56(s,1H),4.65-4.62(dd,J＝4.0Hz,12Hz,1H),3.76-3.61(m,4H),2.74-2.70(t,J＝16Hz,1H),1.36(s,9H)。
步骤4：3-[4-(二氟甲氧基)苯甲酰基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛中，-78℃下，向草酰氯(24.2g,0.19mol)的DCM(200mL)搅拌溶液中，滴加DMSO(29.9g,0.38mol)。15min后，在-78℃，滴加3-[[4-(二氟甲氧基)苯基](羟基)甲基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(21g,0.06mol)的DCM溶液。在同样温度下搅拌反应混合物3hr并在-78℃滴加三乙胺(54mL,0.38mol)。再搅拌反应混合物2hr，用碳酸氢钠水溶液(10％,200mL)终止反应，并用柠檬酸水溶液(1％,200mL)、水(200mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，以获得为白色固体的标题化合物(20g,96％)。TLC-石油醚/乙酸乙酯(4:6),Rf＝0.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.82(t,J＝8.0Hz,2H),7.46-7.31(m,5H),7.14-7.10(m,2H),5.20(s,2H),4.35-4.28(m,1H),4.10(s,2H),4.39(s,2H),1.36(s,9H)。
步骤5：3-[[4-(二氟甲氧基)苯基](肟基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向3-[4-(二氟甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(20g,0.06mol)在甲醇(150mL)和水(50mL)的搅拌溶液中加入乙酸钠(12.5g,0.15mol)接着加入盐酸羟胺(8.4g,0.12mol)。在室温下，搅拌反应混合物12hr。减压浓缩反应混合物并用乙酸乙酯(2x200mL)稀释残余物，用碳酸氢钠(10％,200mL)水溶液、水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，以得到为灰白色固体的标题化合物(20g,96％)。TLC-石油醚/乙酸乙酯(5:5),Rf＝0.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),7.54-7.09(m,5H),4.11-3.76(m,5H),1.34(s,9H).
步骤6：3-{氨基[4-二氟甲氧基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向3-[(Z)-[4-(二氟甲氧基)苯基](肟基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(20g,0.05mol)的甲醇(500mL)溶液中加入10％Pd/C(3g)，在室温下，20bar氢气压下，氢化此反应混合物48hr。将反应混合物通过硅藻土床过滤以去除催化剂，并减压浓缩过滤物，以获得(16g,86％)为无色液体的标题化合物。TLC-石油醚/乙酸乙酯(4:6),Rf＝0.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-6.99(m,5H),3.87-3.85(d,J＝8.0Hz,3H),3.79(s,1H),3.57-3.44(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.06-2.03(d,J＝12.0Hz,2H),1.34(s,9H)；LCMS:(方法1)282.5[M+100]+。
对映异构体的分离参考表1。
中间体ai：4-(氨基4-(二氟甲氧基)苯基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯与中间体as： 4-[4-(二氟甲氧基)苯基酰)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据制备中间体ah的操作(步骤1-6)所述制备标题化合物，但在步骤1中使用1-(苯甲氧基)-4-溴苯(23g,0.08mol)和4-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g,0.07mol)。
按(步骤4)获得为白色固体的中间体as。TLC-石油醚/乙酸乙酯(4:6),Rf＝0.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.71-7.00(d,J＝4.0Hz,1H),7.66-7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.57(t,J＝16.0Hz,1H),3.95-3.85(m,2H),3.71-3.22(m,1H),3.28-3.22(m,2H)2.53-2.48(m,2H),2.03-1.99(m,2H),1.74-1.71(m,1H),1.59-1.53(m,1H),1.35(bs,9H),1.22-1.19(m,1H),1.09-0.99(m,3H),0.97-0.96(m,1H)。
(步骤6)获得为无色液体的中间体ai。TLC-石油醚/乙酸乙酯(4:6),Rf＝0.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-6.99(m,5H),3.95-3.92(d,J＝12.0Hz,1H),3.87-3.84(d,J＝12.0Hz,1H),3.55-3.53(d,J＝8.0Hz,1H),2.59-2.48(m,2H),1.97(s,1H),1.78-1.75(d,J＝12.0Hz,2H)1.51-1.46(m,1H),1.35(s,9H),1.21-1.16(m,1H),1.04-0.89(m,2H)。LCMS(方法1)254.4(M-100)
中间体aj：{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲基丙基}胺
步骤1：1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲基丙-1-醇
在氮气氛中，在0℃，向4-二氟甲氧基苯甲醛(23g,0.1334mol)的干燥THF(400mL)搅拌溶液中，缓慢地加入异丙基氯化镁(2.0M，在THF中)(20.59g,100.1mL,0.2002mol)。在室温下，搅拌反应混合物3hr。TLC确认反应混合物的反应完成。再次将反应混合物降温至0℃，用饱和NH4Cl溶液终止反应，并用(2x 1000mL)的乙酸乙酯萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥并蒸发。粗品经过硅胶柱层析法(60-120目)，用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，以获得(13g,45％)为淡黄色液体的标题化合物。TLC-石油醚/乙酸乙酯：(8/2):Rf＝0.5；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.31-7.29(d,J-11.2Hz,2H),7.37-7.00(t,1H),7.10-7.08(d,J-8.6Hz,2H),5.13-5.12(d,J-4.4Hz,1H),4.25-4.22(t,1H),1.79-1.746(m,1H),0.94-0.84(d,3H),0.81-0.71(d,3H)。
步骤2：1-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-4-(二氟甲氧基)苯
在0℃下，向冰冷却的1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲基丙-1-醇(6.75g,0.0312mol)在21mL的56％硫酸和21mL氯仿的溶液中，分批加入叠氮化钠(6.1g,0.0937mol)，并在室温下搅拌混合物5hr。通过TLC确定反应完成。用冰冷水(75mL)稀释反应混合物，并用DCM(2x 75mL)萃取。用盐水溶液洗涤分离的有机层，用Na2SO4干燥并蒸发。粗品经过柱层析，使用硅胶柱(60-120目)，用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，以获得(5.9g,79％)为淡黄色油的标题化合物。TLC-石油醚/乙酸乙酯：(8/2):Rf＝0.7；LCMS(方法1)214.3(M-27)1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.39-7.37(d,J-8.6Hz,2H),7.44-7.07(t,1H),7.21-7.18(d,J-8.6Hz,2H),4.46-4.44(d,J-8.2Hz,1H),1.97-1.92(m,1H),0.95-0.93(d,3H),0.81-0.70(d,3H)。
步骤3：{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲基丙基}胺
在鼓入N2下，向1-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-4-(二氟甲氧基)苯(20g)的甲醇(500mL)搅拌溶液中加入10％钯炭(2.0g)。在室温下，在5kg/cm2氢气压下，反应12hr。经过滤收集催化剂并用甲醇洗涤。减压浓缩合并的滤液。通过酸碱后处理纯化所得残余物，即：将反应混合物用10％的柠檬酸水溶液吸收，并用乙酸乙酯(2x 75mL)洗涤。分离出的水层用25％的氨水溶液碱化并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸发，以获得(15g,84％)的为淡黄色液体的标题化合物。对映异构体的分离参考表1。
中间体ak：{环丙基[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基}胺
根据对于中间体aj所描述的操作(步骤1-3)制备标题化合物，在步骤1中使用4-二氟甲氧基苯甲醛(40g,0.234mol)和cPrMgBr(0.5M，在THF中)。得到为黄色液体的标题化合物(17g,60％)。TLC-氯仿/甲醇：(9/1):Rf＝0.1；LCMS(方法1):197[M-16]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.44-7.41(2H,d,J-11.32Hz),7.11-7.08(2H,d,J-11.28Hz),7.36-6.99(1H,t),3.17-3.15(1H,d),2.2-1.93(2H,bs),0.94-0.89(1H,m),0.46-0.41(1H,m),0.35-0.27(2H,m),0.26-0.22(1H,m)。
中间体al：环丙基-C-[3-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]}-甲胺与中间体az：环丙基-[3- (丙烷-2-磺酰基)-苯基]-甲酮
步骤1：1-溴-3-(异丙基硫代)苯
将2-溴丙烷(5.46mL,58.2mmol)滴加至3-溴硫代苯酚(6.29mL,52.9mmol)和K2CO3(10.96g,79.3mmol)在无水DMF(100mL)的混合物中，接着在室温彻夜搅拌。用水(200mL)稀释反应混合物，并用MTBE(3x150mL)萃取。用盐水溶液洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并减压浓缩，以得到无色油的标题化合物(12.44g，定量)，其使用不经进一步纯化。UPLC/MS(最大吸收波长检测)100％；Rt 2.23min；(MS+)无信号。
步骤2：环丙基-(3-异丙基硫烷基-苯基)-甲酮
在室温下，经8分钟将2.5M丁基锂的甲苯(21.53mL,53.8mmol)溶液滴入1-溴-3-(异丙基硫代)苯的无水甲苯(125mL)溶液中，并彻夜搅拌所得混合物，接着在40℃保持1小时。将反应混合物在-30℃冷却，经10分钟滴加环丙腈(4.46mL,59.2mmol)。在-30℃下，搅拌所得橙色悬浮液30分钟，而后，升温至0℃，保持1.5小时。用5N的HCl(32.3mL)水溶液稀释反应混合物20分钟，并保持在10℃以下，然后，在40℃搅拌2小时，并在室温下搅拌72小时。分离各层，用水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，以得到为黄色油的标题化合物(10.38g,88％)，使用其不经进一步纯化。UPLC/MS(最大吸收波长检测)89.9％；Rt1.97min；(MS+)221.3([M+H]+)。
步骤3：C-环丙基-C-[3-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]}-甲胺(中间体al)与环丙基-[3- (丙烷-2-磺酰基)-苯基]-甲酮(中间体az)
根据制备中间体ae的操作(步骤2-4)所述制备标题化合物，但在步骤2中从环丙基-(3-异丙基硫烷基-苯基)-甲酮开始。对映异构体的分离参考表1。
中间体am：环丙基[3-(乙磺酰基)苯基]-甲酮
步骤1：环丙基[3-(乙硫基)苯基]-甲酮的制备
根据制备中间体al的操作(步骤2)所述制备标题化合物，但从3-溴-1-乙烷硫烷基苯(25.40g；116.98mmol)开始。得到为绿色油的粗制材料(23.40g；粗产率：96.98％)，直接使用其而不经进一步纯化而。UPLC/MS:(方法3)MS(ES+)207；1H NMR(DMSO,300MHz)δ7.89-7.83(m,2H),7.61-7.56(m,1H),7.52-7.46(m,1H),3.10-3.00(m,2H),2.95-2.85(m,1H),1.30-1.22(m,3H),1.08-1.00(m,4H)。
步骤2：环丙基[3-(乙磺酰基)苯基]-甲酮的制备
根据制备中间体ae的操作(步骤2)所述制备标题化合物，但从环丙基[3-(乙硫基)苯基]-甲酮(18.43g；80.40mmol)开始。得到为橙色油的粗制标题产物，直接使用其而不经进一步纯化而。[18.28g；粗产率：95％；纯度：95％；校正产率：91％]。UPLC/MS:(方法3)MS(ES+)239。1H NMR(DMSO,300MHz)δ8.50-8.45(m,2H),8.24-8.19(m,1H),7.95-7.88(m,1H),3.50-3.42(m,2H),3.10-3.00(m,1H),1.22-1.12(m,7H)。
中间体an：C-环丙基-C-(4-乙磺酰基-苯基)-甲胺
根据制备中间体ae的操作(步骤1到4)所述制备标题化合物，但步骤1中从环丙烷碳酰氯开始。用急骤层析法(硅胶，THF)纯化后，得到为无色油的消旋的标题化合物(2.51g,16％经过4步)。对映异构体的分离参考表1。
中间体ao：C-环丙基-C-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]}-甲胺
根据制备中间体ae的操作(步骤1到4)所述制备标题化合物，但步骤1中从异丙基硫代苯和环丙烷碳酰氯开始。通过急骤层析法(硅胶，THF)纯化后，得到为无色油的消旋的标题化合物(5.26g,30％经过4步)。
在室温下，向3-(4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(14g,0.0501mol)在甲醇(120mL)和水(20mL)的混合物的溶液中加入乙酸钠(10.2g,0.1253mol)，接着加入盐酸羟胺(6.9g,0.1002mol)。在室温下，搅拌反应混合物12hr。反应完成后，减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯(200mL)溶解残余物，用碳酸氢钠水溶液(10％,100mL)、水(100mL)、盐水溶液(100mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，通过柱层析法纯化粗产物，使用石油醚和乙酸乙酯(50:50)作为洗脱剂，以得到(13g,88％)为白色固体的标题化合物。TLC：石油醚/乙酸乙酯：(7/3),Rf＝0.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.38(s,1H),7.41-7.38(m,2H),7.25-7.20(m,2H),4.12-4.08(t,J＝8.2Hz,1H),4.04-3.95(m,2H),3.82-3.76(m,2H),1.37(s,9H)。
对映异构体的分离参考表1。
中间体ar：C-环丙基-C-(3-乙磺酰基-苯基)-甲胺
步骤1：C-环丙基-C-(3-乙基硫烷基-苯基)-盐酸甲胺
室温下，氮气氛中，向含有3-溴-1-乙基硫烷基苯3(20.00g；92.11mmol；1.00eq)的干燥甲苯(200mL；20V)的500mL三颈瓶中快速加入正丁基锂(36.84mL；92.11mmol；1.00eq；2.5M，在甲苯中)。室温下，彻夜搅拌反应混合物(通过用CO2冷却(quench)样品和在UPLC/MS中注入得到的羧酸实现监控锂-溴交换：剩下7％的起始原料3)。在40℃，搅拌反应混合物4hr以完成锂-溴交换。
将温度降低至-30℃并经10分钟滴加环丙腈(7.64mL；101.32mmol；1.10eq)。在-30℃，搅拌得到的正橙色光的悬浮液(nice orange light suspension)2hr，而后，升温至0℃，直至完成反应(通过用HCl(1N)冷却样品实现对反应的监测，并在酮亚胺和甲酮形成后用UPLC/MS监测)。
将乙醇(100mL；5V)一次性加入，并将硼氢化钠(6.97g；184.22mmol；2.00eq)加入到所得的无色溶液中，保持温度低于10℃。在室温，将反应混合物搅拌整个周末，之后，新加入一份硼氢化钠(6.97g；184.22mmol；2.00eq)，5h后完成反应。
将反应混合物倒入盛有HCl(5N,100mL；小心大量起泡)的大烧杯中。分离各相并用MTBE(2x150mL)洗涤水相，接着用NaOH(5N)碱化。然后用MTBE(3x150mL)萃取水相并用盐水洗涤混合的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以获得无色油(m＝12.05g)。
在室温下，将该油溶于250mL***中，接着滴入HCl(2N)的***溶液。过滤得到的白色悬浮液并减压干燥，以得到标题产物[14.21g；粗产率：63％；纯度：100％；校正产率63％]。UPLC/MS:(方法3)MS(ES+)207[M-NH2]+。
步骤2：C-环丙基-C-(3-乙磺酰基-苯基)-甲胺的制备
向C-环丙基-C-(3-乙基硫烷基-苯基)-甲胺(12.00g；49.22mmol；1.00eq)的乙酸(120mL；10V)溶液中，一次性加入高氯酸(4.20mL；49.22mmol；1.00eq；70％)。而后，将反应混合物降温至15℃并经10分钟滴加过氧化氢(50.27mL；492.21mmol；10.00eq；30％)(在开始加入时放热)，保持温度在20℃。而后，在室温下，搅拌溶液15min后，放热使温度至30℃，用冰浴将温度在25℃保持5hr，直到基本完成反应。
用过量的NaOH(5N)骤冷反应物并用二氯甲烷萃取产物。经Na2SO4干燥后，过滤并浓缩，得到黄色的油(m＝10g)，用急骤层析法(SiO2,THF)纯化，得到为标题产物[8.00g；粗产率：68％；纯度：91％；校正产率62％](通过NMR检测微量的THF)。UPLC/MS:(方法3)MS(ES+)239[M-NH2]+。
对映异构体的分离参考表1。
中间体at：3-{氨基[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
根据制备中间体ag的操作(步骤1-3)所述制备标题化合物，但从1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(20g,0.0786mol)开始。得到为白色固体的标题化合物。TLC-石油醚/乙酸乙酯：(1:1),Rf＝0.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)(7.48-7.46(m,2H),7.28-7.26(d,J＝8.0Hz,2H),3.91-3.89(d,J＝8.0Hz,1H),3.84-3.79(bs,2H),3.59(bs,1H),3.49-3.45(t,J＝8.0Hz,1H),2.67-2.61(m,1H),1.97(bs,2H),1.34(s,9H).H)。LCMS:((方法1)291.01[M-56]+。
中间体au：C-[(4-环丙烷磺酰基-苯基)-C-环丙基]-甲胺
根据制备中间体ae的操作(步骤1到4)所述制备标题化合物，但在步骤1中从(环丙基硫代)苯和环丙烷甲酰氯开始。使用急骤层析法(硅胶，THF)纯化后，得到为白色固体的消旋的标题化合物(2.77g,21％经过4步)。对映异构体的分离参考表1。
中间体av：(1R,2R)-2-(4-氟苯基)环丙烷碳酰氟
将中间体da(1gm,5.55mmol)溶于DCM(3mL)中，并在氮气氛中，在室温，搅拌下，将DAST(880μl,6.66mmol)加到该溶液中。搅拌反应物1hr，接着加入碳酸氢钠水溶液终止反应，并用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)并减压浓缩以得到粗制淡棕色粘稠油状物质，其不经进一步纯化使用。
中间体aw：4-(叠氮基(3-(乙基磺酰基)苯基)甲基)四氢-2H-吡喃
步骤1：(3-(乙硫基)苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
在氮气氛中，在-78℃下，向1-溴-3-(乙硫基)苯(720.9mg,3.32mmol)的干燥THF(5mL)溶液中滴加1.9M正丁基锂的环己烷溶液(2mL,3.80mmol)。在此温度下，搅拌反应10分钟，接着滴加4-甲酰基四氢吡喃(350μL,3.36mmol)。移开冷浴，在室温下反应1小时以上。TLC(1:9EtOAc/己烷)显示反应完成。用饱和NH4Cl终止反应并用Et2O萃取。合并萃取液，经MgSO4干燥、过滤并减压浓缩。用柱层析法纯化粗制材料，用15-30％EtOAc/己烷洗脱，以获得(3-(乙硫基)苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(719.1mg,2.85mmol,86％)。
步骤2：(3-(乙基磺酰基)苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
在氮气氛中，在0℃，向(3-(乙硫基)苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(709.1g,2.81mmol)的干燥DCM(10mL)溶液中，分批加入mCPBA(5.88g 26.25mmol)。在此温度下，搅拌反应1小时。LCMS显示反应完成。用饱和NaHCO3终止反应并用EtOAc萃取。合并萃取液，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用柱层析法纯化粗制材料，用30-80％EtOAc/己烷洗脱，以获得(3-(乙基磺酰基)苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(654.9mg,2.30mmol,82％)
步骤3：4-(叠氮基(3-(乙基磺酰基)苯基)甲基)四氢-2H-吡喃
在氮气氛中，在0℃，向(3-(乙基磺酰基)苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(304.2g,1.07mmol)在干燥甲苯和干燥THF(7mL,2:5)混合物的溶液中，依次滴入DPPA(350μL,1.62mmol)和DBU(250μL,1.67mmol)。在此温度下，搅拌10分钟，移开冷浴，在室温下反应1小时以上，接着加热至80℃并保持一夜。LCMS显示反应完成。将反应降温至室温，用饱和NH4Cl终止反应并用EtOAc萃取。合并萃取液，并用H2O(x2)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用柱层析法纯化粗制材料，用30-45％EtOAc/己烷洗脱，以获得4-(叠氮基(3-(乙基磺酰基)苯基)甲基)四氢-2H-吡喃(294.7mg,0.95mmol,89％)
步骤4：4-(叠氮基(3-(乙基磺酰基)苯基)甲基)四氢-2H-吡喃
在氮气氛中，向4-(叠氮基(3-(乙基磺酰基)苯基)甲基)四氢-2H-吡喃(290.7mg,0.940mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(33.4mg,～11％w/w)。将容器放置于H2环境中，并在室温下，搅拌2小时。LCMS显示反应完成。通过硅藻土过滤并减压浓缩。用柱层析法纯化粗制材料，用3-15％MeOH/DCM洗脱，以获得标题化合物(210.2mg,0.74mmol,79％)。MS(ES+)m/z 284.2(M-H)+。
中间体ax：环丙基(2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)苄腈
步骤1：2-(2,2-二氟乙氧基)苄腈的合成
室温下，向2-氰基苯酚(5g,42.0mmol)和2,2-二氟乙醇(5.166g,63mmol)的甲苯(120mL)中加入三苯基膦(14.312g,54.6mmol)，在室温下，搅拌反应混合物5min。将偶氮二甲酸二异丙酯(11.64mL,57.6mmol)加入反应物中，继续搅拌一夜。加入饱和NH4Cl溶液骤冷反应物，并用DCM萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩，以获得粗产物，使用硅胶柱层析法纯化粗产物，用15％EtOAc的己烷作为洗脱剂，以获得为无色油的标题化合物(7g,91％)。1H NMR(CDCl3)δ7.62-7.54(m,2H),7.13-6.97(m,2H),6.37-5.98(m,1H),4.36-4.26(m,2H)。
步骤2：环丙基(2-(2,2-二氟乙氧基)苯基)苄腈的合成
将2-(2,2-二氟乙氧基)苄腈溶于THF(15mL)中，并在氮气氛中，在室温下，滴入环丙基溴化镁溶液(30.6mL,15.3mmol)中。滴加完成后，将反应物加热至50℃，并搅拌4hr。将反应物降温至室温，加入MeOH(25mL)，接着连序加入硼氢化钠(826mg)。缓慢加入饱和NH4Cl溶液骤冷反应物，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩，以获得粗制材料，使用硅胶柱层析法纯化以获得为白色固体的标题化合物(1.3g,52％)。1H NMR(CDCl3)δ7.48-6.81(m,4H),6.31-5.92(m,1H),4.26-4.16(m,2H),3.47(d,J＝8.7Hz,1H),1.66-1.17(m,1H),0.66-0.57(m,1H),0.49-0.20(m,3H)。MS(ES+)(方法2)m/z 226.2(M-H)+。
中间体ay：环丙基(2-(三氟甲氧基)苯基)苄腈
2-(2,2-二氟乙氧基)苄腈(依照中间体ax，步骤1)(2g,10.7mmol)溶解于THF(15mL)，并在氮气氛中，在室温下，滴入环丙基溴化镁溶液(32.1mL,16.0mmol)中。滴加完成后，将反应物加热至50℃，并搅拌一夜。将反应物降温至室温，加入MeOH(25mL)，接着顺序加入硼氢化钠(809mg)。缓慢加入饱和NH4Cl溶液骤冷反应物，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，以获得淡黄色树胶状物质，其不经进一步纯化使用。MS(ES+)(方法2)m/z 230.2(M-H)+。
中间体fa：1-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-1-丙酮
根据制备中间体ae的操作(步骤1和2)所述制备标题化合物，但在步骤1中从(异丙基硫代)苯开始。使用急骤层析法(硅胶，cHex/EtOAc 6:4)纯化后，接着在Et2O中研磨，得到为白色粉的标题化合物(2.1g,26％经过2步)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33-8.11(m,2H),8.07-7.89(m,2H),3.59-3.43(m,1H),3.14(q,J＝7.1Hz,2H),1.24-1.02(m,9H)。HPLC(最大吸收波长检测)99.3％；Rt 3.21min.UPLC/MS(最大吸收波长检测)100％；Rt 1.24min；(MS+)258.3([M+NH4]+)。
中间体fb：4-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
经5分钟，将1-溴-3-三氟甲基-苯(1.70g,7.56mmol)的无水Et2O(7mL)溶液滴入冷却在-78℃的1.6M的丁基锂的己烷(4.72mL,7.56mmol)的无水Et2O(35mL)溶液中。在-78℃保持15分钟，经5分钟，滴入4-(甲氧基(甲基)氨基)羰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.06g,7.56mmol)的无水Et2O(7mL)。在-78℃保持1小时，移走冷浴并加水(25mL)，将混合物升温回复至室温。用Et2O(30mL)稀释所得混合物，并将各层分离。用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，以得到2.44g的淡黄色油。用MeOH(12mL)溶解该油，而后，缓慢加水(6mL)。过滤掉沉淀物，并用MeOH/水(2:1)的混合物洗涤2次，减压干燥，以获得为白色粉的标题化合物(1.31g,49％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝7.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(dd,J＝7.9,7.8Hz,1H),3.97(d,J＝12.8Hz,2H),3.73(tt,J＝11.3,3.5Hz,1H),2.92(br s,2H),1.77(dd,J＝12.7,1.6Hz,2H),1.49-1.31(m,11H)。UPLC/MS(方法3)(MS-)356.5([M-H]-)。
中间体fc：N-{环丙基[4(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙胺
根据制备中间体ab的操作(步骤1-3)所述制备标题化合物，使用中间体ak(1.2g,5.63mmol),(48经过3步)。LCMS(方法2)(ES+)361.2[M+H]+。
中间体fd：(1R)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺
根据通用操作A所述，将(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(153.6mg,1.02mmol)、2-吡啶甲醛(100μL,1.05mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(345.2mg,1.63mmol)反应得到为淡黄色油的标题化合物(215.6mg,87.2％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56-8.47(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.37-7.08(m,4H),6.90-6.85(m,2H),3.84-3.72(m,6H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(方法2)(ES+)m/z 243.3(M+H+)。
中间体fe：(1S)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙胺
根据通用操作A所述，将(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(150.9mg,1.00mmol)、2-吡啶甲醛(100μL,1.05mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(341.7mg,1.61mmol)反应得到为淡黄色油的标题化合物(217.7mg,89.8％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56-8.47(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.37-7.08(m,4H),6.90-6.85(m,2H),3.84-3.67(m,6H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(方法2)(ES+)m/z 243.3(M+H+)
中间体fg：1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}乙胺
根据通用操作A，将1-茚满-5-基乙胺(170mg,1.054mmol)、6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(203mg,1.159mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(447mg,2.108mmol)和乙酸(190mg,3.163mmol)反应。用急骤层析法(硅胶，EtOAc/DCM 3:7)纯化粗制材料，以得到为淡黄色油的标题化合物(60mg,18％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.83(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.20-7.16(m,2H),7.07(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),3.79-3.68(m,3H),2.90(t,J＝7.5Hz,4H),2.13-2.03(m,2H),1.37(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS(方法2)(ES+)m/z 321.2(M+H+)。
中间体fh：4-[氨基-(3-乙磺酰基-苯基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：4-(3-乙基硫烷基-苯甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据制备中间体ai的操作(步骤1)所述制备标题化合物，以得到为无色液体的标题化合物。TLC-石油醚/乙酸乙酯(8:2),Rf＝0.7；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,2H),7.79-7.69(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.49-7.45(t,J＝14Hz,1H)3.96-3.93(d,J＝12Hz,2H)3.62(s,1H)3.06-3.01(m,2H)2.93-2.91(t,2H)1.75-1.72(d,J＝11.6Hz,2H)1.41-1.35(m,11H)1.25-1.23(m,3H)。
步骤2：4-(3-乙磺酰基-苯甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据通用操作Q所述操作，使用4-(3-乙基硫烷基-苯甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物(11g,0.025mol)。得到为灰白色固体的标题化合物(8g,66％)。TLC-石油醚/乙酸乙酯(5:5),Rf＝0.5；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36-8.34(dd,J＝8.0,1.1Hz,2H),8.15-8.12(m,1H),7.83-7.81(t,J＝8.0Hz,1H),4.02-3.98(dd,J＝14.8,6.8Hz,2H)3.74-3.71(m,1H)3.52-3.67(m,2H)2.91(bs,2H)1.79-1.76(d,J＝12Hz,2H)1.42-1.39(m,11H)1.12-1.08(t,J＝16Hz,3H)。
步骤3：4-[氨基-(3-乙磺酰基-苯基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
根据制备中间体ai的操作(步骤5和6)所述，使用4-(3-乙基硫烷基-苯甲酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(8g,0.020mol)制备标题化合物。得到为无色液体的标题化合物(2.5g,52％)。TLC-石油醚/乙酸乙酯(4:6),Rf＝0.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.71-7.00(d,J＝4.0Hz,1H),7.66-7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.57(t,J＝16.0Hz,1H),3.95-3.85(m,2H),3.71-3.22(m,1H),3.28-3.22(m,2H)2.53-2.48(m,2H),2.03-1.99(m,2H),1.74-1.71(m,1H),1.59-1.53(m,1H),1.35(bs,9H),1.22-1.19(m,1H),1.09-0.99(m,3H),0.97-0.96(m,1H)。LCMS:(方法1)282.5[M+100]。
中间体fi：1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)甲胺
步骤1：1-(2,4-二氟苯基)-N-羟基-1-(1-甲基哌啶-4-基)甲胺
根据通用操作Q，将1-(2,4-二氟苯基)-N-羟基-1-(哌啶-4-基)甲胺盐酸盐反应生成标题化合物。
步骤2：1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)甲胺
将1-(2,4-二氟苯基)-N-羟基-1-(1-哌啶-4-基)甲胺(1eq.)溶于最少量的THF(1mL每150mg肟)中，并将混合物冷却至0℃，而后加入70％的甲酸水溶液(5mL每150mg肟)。加入后，可以让混合物升至室温并经15min分批加入锌粉(30eq.)。在室温下，搅拌反应混合物直至完成(1.5hr)。一旦完成，将混合物通过硅藻土过滤，并用EtOAc洗涤。用浓氨溶液将滤液中和至pH 8，而后，用10％MeOH的DCM(x 3)萃取。干燥(MgSO4)并减压浓缩合并的有机物，以得到1.368g,88％的1-(2,4-二氟苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)甲胺。LCMS(方法2)241.3[M+H]+
中间体fj：1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙胺
步骤1：1-(二氟甲氧基)-4-乙烯苯
在氮气氛中，向甲基三苯基碘化鏻(2.348g)的无水乙酸乙酯(40mL)溶液中，分批加入KOBut(0.913g)。搅拌混合物5分钟，之后，滴加4-二氟甲氧基苯甲醛(1g)的无水***(10mL)溶液，一旦加入，搅拌混合物直至反应完成。完成后，减压去除绝大部分的***，且非常小心地不要除去烯烃，而后，加入戊烷(100mL)。通过硅胶塞过滤混合物，用在戊烷中的5％***洗脱。用TLC监测烯烃的收集，且一旦没有更多烯烃进入，停止过滤并减压去除***和戊烷的混合物，再次，小心不要除去易挥发的烯烃。这样得到～500mg的1-(二氟甲氧基)-4-乙烯苯，～50％产率，其含有少量的***和戊烷，原样用于步骤2。
步骤2：{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-羟乙基}氨基甲酸苄酯
根据J.Am.Chem.Soc.,1998,p1207中所描述，用1-(二氟甲氧基)-4-乙烯苯合成{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-羟乙基}氨基甲酸苄酯，得到401mg,40％产率。
步骤3：{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧乙基}氨基甲酸苄酯
在氮气氛中，向{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-羟乙基}氨基甲酸苄酯(1eq.)的无水丙酮(1mL每50mg乙醇)中加入MeI(5eq.)，接着加入Ag2O(5eq.)。将容器密闭以避免MeI挥发，并搅拌1天。之后，加入MeI(2eq.)，再次将容器密闭，并搅拌2天。之后，通过硅藻土过滤混合物，用EtOAc洗涤，减压浓缩滤液，用柱层析纯化粗制材料，使用30％EtOAc的己烷洗脱，得到定量产率的标题化合物(265mg)。
步骤4：1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙胺
在氮气氛中，向{1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧乙基}氨基甲酸苄酯(1eq.)的甲醇(4mL每150mg Cbz保护的胺)溶液中加入Pd/C(10％，以重量计)。接着，换成氢气氛，将混合物放在氢气环境中，搅拌直至反应完成(0.5hr)。一旦完成，通过硅藻土过滤混合物，得到177mg,94％的粗制材料1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙胺。LCMS(方法2)218.2(M+H]+
中间体fk：
1-[4-(丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基} 乙胺
向1-[4-(丙烷-2-基)-4H-1,2,4-***-3-基]乙胺二盐酸盐氢氯化物(300mg,1.32mmol)和6-(三氟甲基)烟碱醛(210mg,1.20mmol)的无水THF悬浮液中加入K2CO3(0.183mg,1.32mmol)并搅拌1小时。加入MeOH骤冷反应物，过滤并加入NaBH4(181mg,4.78mmol)，搅拌反应混合物直至完成，通过LCMS监测。用EtOAc和NaHCO3(饱和水溶液)将反应物分层。将有机相直接装载在柱上并用100％EtOAc洗脱以得到80mg(21％)的标题化合物。MS(ES+)m/z 314.3(M+H+)
表1：手性中间体的分离
表1在下页继续
表1在下页继续
表1续：手性中间体的分离
表1在下页继续
表2：酸到酰氯中间体
其中指示的手性酸或酰氯为对映异构体的外消旋混合物，否则，手性酸或手性酰氯是光学纯的(enantiopure)并且绝对立体化学未知。
表2在下页继续
实施例1：N-[环丙基(4-甲氧苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)丁酰 胺
根据通用操作C，将中间体a(25mg,0.09mmol)与中间体nn(46.7mg,0.23mmol)在三乙胺(26μl,0.19mmol)存在下反应得到为透明油的标题化合物(34mg,84％)。1H NMR(CDCl3)δ8.52-8.37(m,1H),7.65-7.43(m,1H),7.30-6.70(m,10H),5.19-4.96(m,1H),4.55-4.12(m,2H),3.81-3.77(m,3H),3.57-3.47(m,1H),2.79-2.35(m,2H),1.33-1.23(m,4H),1.20-0.15(m,4H)。1H NMR(d6-DMSO,110℃)δ8.42(br s,1H),7.61-7.56(m,1H),7.27-6.99(m,8H),6.84-6.81(m,2H),4.72-4.67(m,2H),4.34(t,J＝17.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.42-3.32(m,1H),2.80-2.43(m,2H),1.28-1.12(m,4H),0.68-0.61(m,1H),0.32-0.12(m,3H)。LCMS(方法2)Rt 2.346min(98.2％纯度),m/z 433.3(M+H)+。
实施例2：N-[环丙基(4-甲氧苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰 胺
根据通用操作C，将中间体a(30mg,0.11mmol)与3-(4-氟苯基)丙酰氯(41.7mg,0.22mmol)在三乙胺(31.2(l,0.22mmol)存在下反应得到为透明油的标题化合物(32mg,68％)。1H NMR(CDCl3)(8.49-8.41(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.26-7.05(m,6H),6.99-6.89(m,2H),6.84-6.78(m,2H),5.20-5.11(m,1H),4.51-4.09(m,2H),3.79(br s,3H),3.06-2.90(m,2H),2.75-2.47(m,2H),1.04-0.95(m,1H),0.79-0.66(m,1H),0.39-0.28(m,2H),0.12-0.04(m,1H)。LCMS(方法2)Rt 2.192min(96.6％纯度),m/z 419.2(M+H)+。
实施例3：(3R)-N-[环丙基(4-氯苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基) 丁酰胺
根据通用操作C，将中间体b(30mg,0.11mmol)与中间体ei(44mg,0.22mmol)在三乙胺(31μl,0.22mmol)存在下反应得到为透明油的标题化合物(42mg,88％)。1H NMR(CDCl3)δ8.53-8.36(m,1H),7.65-7.44(m,1H),7.33-6.82(m,10H)5.21-4.96(m,1H),4.57-4.06(m,2H),3.58-3.42(m,1H),2.74-2.28(m,2H),1.33-1.24(m,4H),0.98-0.82(m,1H),0.76-0.56(m,1H),0.40-0.18(m,2H)。HPLC(方法2)Rt 2.831min(100％纯度)。MS(ES+)m/z 437.3(M+H+)。
实施例4：(3S)-N-[环丙基(4-氯苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基) 丁酰胺
根据通用操作C，将中间体b(30mg,0.11mmol)与中间体oo(44mg,0.22mmol)在三乙胺(31μl,0.22mmol)存在下反应得到为透明油的标题化合物(43mg,90％)。1H NMR(CDCl3)δ8.52-8.36(m,1H),7.65-7.43(m,1H),7.33-6.82(m,10H)5.21-4.96(m,1H),4.57-4.05(m,2H),3.58-3.42(m,1H),2.74-2.28(m,2H),1.33-1.24(m,4H),0.98-0.82(m,1H),0.78-0.55(m,1H),0.40-0.18(m,2H)。HPLC(方法2)Rt 2.809min(100％纯度)。MS(ES+)m/z 437.3(M+H+)。
实施例5：(3R)-N-[1-环丙基(4-氯苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲 基)丁酰胺的非对映异构体A，与实施例6：(3R)-N-[1-环丙基(4-氯苯基)甲基]-3-(4-氟苯 基)-N-(吡啶-2-基甲基)丁酰胺的非对映异构体B
实施例3是非对映异构体的混合物，用装载2777C Sample Manager PAL(循环量(loop):5ml)和Waters馏分收集器III的制备LC 4000处理，制备LC 4000装配了使用Chiralpak ADH250x 20mm(Daicel)的Waters 2487双检测器(洗脱：己烷EtOH DEA 85/15/01v/v/v,流速：10ml min)，以得到化合物5(第一洗脱物)和化合物6(第二洗脱物)。
实施例7：(3S)-N-[1-环丙基(4-氯苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲 基)丁酰胺的非对映异构体A，与实施例8：(3S)-N-[1-环丙基(4-氯苯基)甲基]-3-(4-氟苯 基)-N-(吡啶-2-基甲基)丁酰胺的非对映异构体B
实施例4是非对映异构体的混合物，用装载2777C Sample Manager PAL(循环量:5ml)和Waters馏分收集器III的制备LC 4000处理，制备LC 4000装配了使用Chiralpak IA250x20mm的Waters 2487双检测器(洗脱：己烷ISOH 50/50v/v，流速为10ml min)，以得到化合物7(第一洗脱物)和化合物8(第二洗脱物)。
实施例9：N-[环丙基(4-氯苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺
根据通用操作C，将中间体b(30mg,0.11mmol)与3-(4-氟苯基)丙酰氯(41mg,0.22mmol)在三乙胺(31μl,0.22mmol)存在下反应得到为透明油的标题化合物(40mg,86％)。1H NMR(CDCl3)δ8.49-8.38(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.28-6.90(m,10H)5.19-5.11(m,1H),4.53-4.07(m,2H),3.05-2.95(m,2H),2.70-2.51(m,2H),1.18-0.92(m,1H),0.86-0.68(m,1H),0.58-0.49(m,1H),0.40-0.27(m,2H)。LCMS(方法2)Rt 2.605min(100％纯度),m/z 423.3(M+H)+。
实施例10：N-[(4-氯苯基)(环丙基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)环 丙烷甲酰胺
根据通用操作C，将中间体b(23mg,0.08mmol)与中间体qq(33.5mg,0.17mmol)在三乙胺(23.5μl,0.17mmol)存在下反应得到为透明油的标题化合物(28mg,76％)。1H NMR(CDCl3)(8.44-8.35(m,1H),7.65-6.80(m,11H),5.22-5.07(m,1H),4.78-4.28(m,2H),2.52-2.43(m,1H),1.88-1.66(m,2H),1.30-1.05(m,2H),0.90-054(m,2H),0.48-0.12(m,2H).H)。LCMS(方法2)Rt 2.652min(98.4％纯度),m/z 435.2(M+H)+。
实施例13：N-[(4-氯苯基)(环丙基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)环 丙烷甲酰胺的非对映异构体C
根据通用操作D，将中间体d(75mg,0.28mmol)、中间体gj(63mg,0.35mmol)、三乙胺(74μl,0.42mmol)和T3P(330μl,0.55mmol)反应得到为淡黄色油的标题化合物(77mg,64％)。1H NMR(CDCl3)δ8.48-8.35(m,1H),7.67-7.42(m,1H),7.39-7.23(m,5H),7.16-6.96(m,1H),6.90-6.79(m,4H),5.21-5.15(m,1H),4.78-4.36(m,2H),2.50-2.44(m,1H),1.84-1.78(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.25-1.07(m,2H),0.82-0.74(m,1H),0.69-0.61(m,1H),0.48-0.23(m,2H)。HPLC(方法2)Rt 2.638min(100％纯度)。MS(ES+)m/z 435.2(M+H+)。
实施例14：N-[(4-氯苯基)(环丙基)甲基]-2-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)环 丙烷甲酰胺的非对映异构体D
根据通用操作D，将中间体d(73mg,0.27mmol)、中间体da(60mg,0.33mmol)、三乙胺(74μl,0.42mmol)和T3P(330μl,0.55mmol)反应得到为淡黄色油的标题化合物(77mg,64％)。1H NMR(CDCl3)δ8.44-8.42(m,1H),7.68-7.53(m,1H),7.39-7.36(m,2H),7.31-7.20(m,3H),7.14-7.05(m,1H),6.95-6.83(m,4H),5.20-5.07(m,1H),4.79-4.29(m,2H),2.51-2.45(m,1H),1.90-1.83(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.28-1.06(m,2H),0.80-0.70(m,1H),0.62-0.53(m,1H),0.44-0.33(m,1H),0.29-0.16(m,1H)。HPLC(方法2)Rt 2.697min(100％纯度)。MS(ES+)m/z 435.2(M+H+)。
实施例21：N-[环戊基(4-氟苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰 胺
根据通用操作D，将中间体i(125mg,0.44mmol)、3-(4-氟苯基)丙酸(148mg,0.88mmol)、三乙胺(0.12mL,0.88mmol)和T3P(0.84mL,1.32mmol)反应得到为黄色油的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ8.35-8.31(m,1H),7.46-6.92(m,10H),6.57-6.38(m,1H),5.58-4.90(m,1H),4.60-4.46(m,2H),3.23-2.68(m,4H),2.48-2.36(m,1H),1.61-1.36(m,6H),1.26-0.87(m,2H)。HPLC(方法1)Rt 3.80min(纯度:99.9％).UPLC/MS(方法3)435.2(M+H)+。
实施例24：3-(4-氟苯基)-N-[1-(2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5基)丙基]-N- (吡啶-2-基甲基)丙酰胺
根据通用操作D，将中间体l(60mg,0.21mmol)、3-(4-氟苯基)丙酸(54mg,0.32mmol)、T3P(178μl,0.32mmol)和三乙胺(29μl,0.21mmol)反应得到为无色油的标题化合物(51mg)。1H NMR(d6-DMSO)δ8.42-8.33(m,1H),7.56-7.46(m,1H),7.38-6.94(m,7H),6.81-6.76(m,1H),6.58-6.52(m,1H),5.65-4.96(m,1H),4.89-4.77(m,1H),4.48-4.22(m,2H),3.24-2.81(m,4H),2.70-2.52(m,2H),1.93-1.66(m,2H),1.33-1.31(m,3H),0.77-0.70(m,3H)。HPLC(方法1)Rt 3.36min(纯度：100.0％).UPLC/MS(方法3)433.4(M+H)+。
化合物39：N-[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-3-(4-氟苯基)-N-{[6-(三氟甲 基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺的非对映异构体A，与化合物40：N-[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基) 乙基]-3-(4-氟苯基)-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}丁酰胺的非对映异构体B
根据通用操作C，将中间体fg(50mg,0.156mmol)与中间体nn(79mg,0.390mmol)在TEA(44μl,0.312mmol)存在下生成外消旋化合物39和40(上述任意指定)。用PTLC(硅胶，DCM)纯化粗制材料，作为透明油的化合物39被首先洗脱(25mg,33％)。1H NMR(300MHz,DMSO,110℃)δ8.31(bs,1H),7.57-7.45(m,2H),7.36-7.27(m,3H),7.09-6.96(m,4H),5.66(bs,1H),4.51-4.36(m,2H),3.43-3.33(m,1H),2.86-2.73(m,5H),2.16-1.88(m,3H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38-8.21(m,1H),7.52-6.72(m,9H),6.16-5.18(m,1H),4.54-4.14(m,2H),3.57-3.48(m,1H),2.96-2.38(m,5H),2.24-1.86(m,2H),1.37-1.27(m,7H)。HPLC(方法2)Rt 3.670min(96％纯度)。MS(ES+)m/z485.2(M+H+)。作为透明油的化合物40被第二个洗脱(28mg,37％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28-8.14(m,1H),7.42-6.55(m,9H),6.14-5.15(m,1H),4.41-4.22(m,2H),3.60-3.48(m,1H),2.99-2.38(m,5H),2.06-1.95(m,2H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H),1.37(d,J＝6.9Hz,3H),1.31-1.25(m,1H)。HPLC(方法2)Rt 3.562min(97.9％纯度)。MS(ES+)m/z 485.2(M+H+)。
实施例41：N-[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-3-(4-氟苯基)-N-[2-(3,6-二甲 基吡嗪-2-基氧基)乙基]丁酰胺
根据通用操作C，将中间体v(70mg,0.23mmol)与中间体nn(113mg,0.56mmol)在三乙胺(63μl,0.45mmol)存在下反应得到为透明油的标题化合物(75mg,70％)。1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.80(m,1H),7.25-6.76(m,7H),6.05-4.97(m,1H),4.42-3.12(m,5H),2.91-2.58(m,5H),2.36-2.28(m,6H),2.12-1.98(m,2H),1.68-1.26(m,7H)。LCMS(方法2)Rt 4.153min(95％纯度),m/z 476.5(M+H)+。
实施例44：N-[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-3-(4-氟苯基)-N-[2-(6-氯吡啶- 2-基氧基)乙基]丁酰胺
根据通用操作C，将中间体x(67mg,0.21mmol)、中间体nn(75mg,0.38mmol)与DIPEA(60μl,0.35mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(93mg,91％)。1H NMR(CDCl3)δ7.53-7.44(m,1H),7.30-7.04(m,4H),6.99-6.72(m,4H),6.55-6.50(m,1H),6.07-4.97(m,1H),4.38-4.19(m,1H),4.12-3.84(m,1H),3.80-3.09(m,3H),2.95-2.74(m,5H),2.70-2.59(m,1H),2.12-1.98(m,2H),1.67-1.29(m,6H)。LCMS(方法2)Rt 5.132min(98％纯度),m/z 481.2(M+H)+。
实施例45：N-[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-3-(4-氟苯基)-N-[2-(6-氯吡啶- 2-基氧基)乙基]丙酰胺
根据通用操作C，将中间体x(66mg,0.21mmol)、3-(4-氟苯基)丙酰氯(58mg,0.31mmol)与DIPEA(50μl,0.29mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(83mg,86％)。1H NMR(CDCl3)δ7.51-7.44(m,1H),7.27-7.12(m,4H),7.03-6.85(m,4H),6.56-6.48(m,1H),6.10-5.02(m,1H),4.43-4.24(m,1H),4.09-3.20(m,3H),3.09-2.98(m,2H),2.94-2.72(m,6H),2.11-2.00(m,2H),1.62-1.51(m,3H)。LCMS(方法2)Rt 4.592min(98％纯度),m/z 467.3(M+H)+。
实施例46：N-[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-3-(4-氟苯基)-N-[2-(吡啶-2-基 氧基)乙基]丁酰胺
根据通用操作C，将中间体y(69mg,0.24mmol)、中间体nn(71mg,0.35mmol)与DIPEA(60μl,0.35mmol)反应得到为淡黄色油的标题化合物(98mg,90％)。1H NMR(CDCl3)δ8.10-8.04(m,1H),7.58-7.49(m,1H),7.28-7.04(m,4H),6.99-6.76(m,4H),6.64-6.59(m,1H),6.04-4.96(m,1H),4.38-4.23(m,1H),4.18-4.02(m,1H),3.87-3.14(m,3H),2.98-2.58(m,6H),2.11-1.98(m,2H),1.64-1.29(m,6H)。LCMS(方法2)Rt 3.979min(100％纯度),m/z447.3(M+H)+。
实施例47：N-[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-3-(4-氟苯基)-N-[2-(吡啶-2-基 氧基)乙基]丙酰胺
根据通用操作C，将中间体y(71mg,0.25mmol)、3-(4-氟苯基)丙酰氯(72mg,0.39mmol)与DIPEA(60μl,0.35mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(99mg,91％)。1H NMR(CDCl3)δ8.11-7.97(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.24-7.13(m,4H),7.04-6.92(m,3H),6.91-6.81(m,1H),6.65-6.57(m,1H),6.07-5.03(m,1H),4.45-4.29(m,1H),4.16-3.22(m,3H),3.07-2.97(m,2H),2.94-2.71(m,6H),2.10-1.99(m,2H),1.60-1.52(m,3H)。LCMS(方法2)Rt3.568min(100％纯度),m/z 433.3(M+H)+。
实施例49：3-(4-氟苯基)-N-[(1R)-1-(4-甲氧苯基)乙基]-N-(吡啶-2-基甲基)丁 酰胺
根据通用操作C所述，将中间体fd(45.6mg,0.19mmol)与中间体nn(45μL,0.28mmol)在TEA(60μL,0.43mmol)存在下反应生成粗制材料。用硅胶柱层析法(EtOAc/DCM2:8)纯化该化合物，得到为透明油的标题化合物(64.1mg,83％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50-8.36(m,1H),7.58-7.39(m,1H),7.28-6.64(m,10H),6.15-5.16(m,1H),4.93-4.00(m,2H),3.79-3.76(m,3H),3.59-3.43(m,1H),2.98-2.36(m,2H),1.50-1.22(m,6H)。MS(ES+)m/z 407.3(M+H+)。
实施例51：N-[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-4-苯基)-N-[2-(吡啶-2-基氧基) 乙基]丁酰胺
根据通用操作C，将中间体y(72mg,0.25mmol)、3-苯基丙酰氯(76mg,0.41mmol)与DIPEA(65μl,0.38mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(96mg,88％)。1H NMR(CDCl3)δ8.11-8.08(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.30-6.95(m,8H),6.88-6.80(m,1H),6.67-6.59(m,1H),6.11-4.99(m,1H),4.48-4.28(m,1H),4.20-3.98(m,1H),3.81-3.23(m,2H),2.89-2.84(m,4H),2.74-2.67(m,2H),2.59-2.45(m,2H),2.13-1.99(m,4H),1.63-1.54(m,3H)。LCMS(方法2)Rt4.078min(100％纯度),m/z 429.2(M+H)+。
实施例52：N-[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-3-(4-氟苯基)-N-[2-(6-甲基吡 啶-2-基氧基)乙基]丁酰胺
根据通用操作C，将中间体bb(73mg,0.25mmol)、中间体nn(71mg,0.35mmol)与DIPEA(60μl,0.35mmol)反应得到为淡黄色油的标题化合物(103mg,91％)。1H NMR(CDCl3)δ7.45-7.38(m,1H),7.25-7.05(m,4H),6.98-6.90(m,2H),6.83-6.65(m,2H),6.44-6.37(m,1H),6.07-4.94(m,1H),4.40-3.98(m,2H),3.88-3.10(m,3H),2.93-2.56(m,6H),2.40-2.38(m,3H),2.12-1.98(m,2H),1.69-1.43(m,3H),1.37-1.26(m,3H)。LCMS(方法2)Rt 5.038min(100％纯度),m/z 461.2(M+H)+。
实施例53：N-[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-3-(4-氟苯基)-N-[2-(6-甲基吡 啶-2-基氧基)乙基]丙酰胺
根据通用操作C，将中间体bb(71mg,0.24mmol)、3-(4-氟苯基)丙酰氯(66mg,0.35mmol)与DIPEA(60μl,0.35mmol)反应得到为淡黄色油的标题化合物(74mg,70％)。1HNMR(CDCl3)δ7.44-7.38(m,1H),7.22-7.13(m,4H),7.04-6.90(m,3H),6.69-6.67(m,1H),6.46-6.36(m,1H),6.07-5.00(m,1H),4.45-4.25(m,1H),4.16-3.20(m,3H),3.13-2.92(m,2H),2.89-2.71(m,6H),2.40-2.30(m,3H),2.11-2.00(m,2H),1.68-1.53(m,3H)。LCMS(方法2)Rt 4.44min(98％纯度),m/z 447.3(M+H)+。
实施例54：N-[1-(2,2-二甲基-1,3-苯并噁噻-5-基)乙基]-3-(4-氟苯基)-N-(吡 啶-2-基甲基)丙酰胺
根据通用操作D，将中间体cc(83mg,0.28mmol)、3-(4-氟苯基)丙酸(46mg,0.28mmol)、三乙胺(0.04mL,0.28mmol)与T3P(0.18mL,0.28mmol)反应得到为无色油的标题化合物(75mg,61％)。1H NMR(CDCl3)δ8.40(d,J＝4.0Hz,0.7H),8.35(d,J＝4.9Hz,0.3H),7.43(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.17-6.62(m,7H),6.56(t,J＝8.7Hz,1H),6.04(q,J＝7.1Hz,0.6H),5.07(d,J＝6.6Hz,0.4H),4.78(d,J＝16.0Hz,0.4H),4.25(m,1.6H),3.64(t,J＝5.7Hz,0.2H),2.95(dt,J＝19.7,7.2Hz,1.8H),2.77(t,J＝7.3Hz,0.6H),2.59–2.38(m,1.4H),1.74(s,5H),1.49(s,1H),1.37(d,J＝7.0Hz,1H),1.26(d,J＝7.2Hz,2H)。HPLC(方法1)Rt 3.61min(纯度：97.8％).UPLC/MS(方法3)451.3(M+H)+。
实施例55：3-(4-氟苯基)-N-[(1S)-1-(2-甲氧苯基)乙基]-N-(吡啶-2-基甲基)丙 酰胺
根据通用操作D，将中间体dd(80mg,0.33mmol)、3-(4-氟苯基)丙酸(56mg,0.33mmol)与T3P(0.21mL,0.33mmol)反应得到为棕色油的标题化合物(78mg,60％)。1H NMR(CDCl3)δ8.39-8.30(m,1H),7.45-7.37(m,1H),7.29-7.20(m,2H),7.20-6.74(m,7H),6.67-6.63(m,1H),6.42-5.47(m,1H),4.61-4.38(m,2H),3.70(s,3H),3.13-2.49(m,4H),1.48-1.42(m,3H)。HPLC(方法1)Rt 3.17min(纯度：99.0％).UPLC/MS(方法3)393.3(M+H)+。
实施例57：3-(4-氟苯基)-N-{1-[2-(甲氧基甲基)苯基]乙基}-N-(吡啶-2-基甲 基)丙酰胺
根据通用操作D，将中间体ff(80mg；0.31mmol)、3-(4-氟苯基)丙酸(58mg,0.34mmol)、T3P(348μl,0.62mmol)与三乙胺(42μl,0.31mmol)反应得到为黄色油的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ8.38-8.33(m,1H),7.58-7.35(m,2H),7.28-7.01(m,8H),6.94-6.65(m,1H),6.05-5.53(m,1H),4.70-4.06(m,4H),3.24-3.20(m,3H),2.94-2.53(m,4H),1.45-1.31(m,3H)。HPLC(方法1)Rt 3.30min(纯度：100.0％).UPLC/MS(方法3)407.3(M+H)+。
实施例58：3-(4-氟苯基)-N-{1-[2-(甲氧基甲基)苯基]乙基}-N-(吡啶-2-基甲 基)丙酰胺的对映异构体A
通过使用EtOH+0.1％DEA(10mL/min)的手性HPLC(AD-H,250x20mm,5um)分离实施例57(50mg)以获得为黄色油的标题化合物(19mg)(第一洗脱物(1st eluting pic))。HPLC(方法1)Rt 3.13min(纯度：99.4％)。UPLC/MS(方法3)407.2(M+H)+。
实施例61：N-[(1R)-1-(2-甲氧苯基)乙基]-N-(吡啶-2-基甲基)-3-[3-(三氟甲 基)苯基]丙酰胺
根据通用操作D，将中间体ee(80mg,0.33mmol)、3-(3-三氟甲基苯基)丙酸(72mg,0.33mmol)、T3P(0.21mL,0.33mmol)与三乙胺(0.05mL,0.33mmol)反应得到为棕色油的标题化合物(64mg,44％)。1H NMR(CDCl3)δ8.40-8.29(m,1H),7.54-7.36(m,5H),7.28-7.25(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.05-7.65(m,3H),6.67-6.64(m,1H),6.21-5.47(m,1H),4.64-4.40(m,2H),3.68-3.67(m,3H),3.23-2.56(m,4H),1.49-1.44(m,3H)。HPLC(方法1)Rt 3.68min(纯度：100.0％).UPLC/MS(方法3)443.3(M+H)+。
实施例62：N-[1-(2,2-二甲基-1,3-苯并噁噻-5-基)乙基]-N-(吡啶-2-基甲基)- 3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
根据通用操作D，将中间体cc(83mg,0.28mmol)、3-(3-三氟甲基苯基)丙酸(60mg,0.28mmol)、T3P(0.18mL,0.28mmol)与三乙胺(0.04mL,0.28mmol)反应得到为黄色油的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.47-8.41(m,1H),7.61-7.35(m,5H),7.13-6.60(m,5H),6.14-5.11(m,1H),4.89-4.29(m,2H),3.16-3.01(m,2H),2.91-2.57(m,2H),1.80(s,6H),1.45-1.32(m,3H)。HPLC(方法1)Rt 3.99min(纯度：96.8％).UPLC/MS(方法3)501.4(M+H)+。
实施例63：N-[1-(2,2-二甲基-3-氧代-1,3-苯并噁噻-5-基)乙基]-N-(吡啶-2-基 甲基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
在0℃，向实施例62(70mg,0.14mmol)的冰AcOH(5mL)溶液中加入H2O2(0.03mL,0.28mmol)。搅拌2hr后，加入H2O2(0.12mL,1.12mmol)，并在室温下彻夜连续搅拌。加水并用DCM萃取水相。然后，用1M NaOH萃取合并的有机物，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。用MDAutoprep纯化粗制混合物，以获得为透明固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.41-8.29(m,1H),7.79-7.30(m,7H),7.22-6.79(m,3H),6.23-5.18(m,1H),4.87-4.29(m,2H),3.26-2.61(m,4H),1.81(br s,3H),1.50-1.39(m,6H)。HPLC(方法1)Rt 3.42min(纯度：85.9％).UPLC/MS(方法3)517.3(M+H)+。
实施例64：N-[1-(2,2-二甲基-3-氧代-1,3-苯并噁噻-5-基)乙基]-3-(4-氟苯 基)-N-(吡啶-2-基甲基)丙酰胺
在0℃，向实施例54(70mg,0.16mmol)的冰AcOH(5mL)溶液中加入H2O2(35μl,0.31mmol)。搅拌2hr后，加入H2O2(0.14mL,1.24mmol)，并在室温下彻夜连续搅拌。加水并用DCM萃取水相。然后，用1M NaOH萃取合并的有机物，干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。用MDAutoprep纯化粗品，以获得透明固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.50-8.37(m,1H),7.72-6.82(m,10H),6.22-5.19(m,1H),4.85-4.21(m,2H),3.10-2.53(m,4H),1.81(s,3H),1.51-1.37(m,6H)。HPLC(方法1)Rt 2.81min(纯度：96.0％).UPLC/MS(方法3)467.3(M+H)+。
实施例65：2-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-{1-[2-(甲氧基甲基)苯基]乙基}-N-(吡啶- 2-基甲基)乙酰胺与实施例66：1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-{1-[2-(甲氧基甲基)苯基]乙 基}-N-(吡啶-2-基甲基)环丙烷甲酰胺
根据通用操作D，将中间体ff(120mg,0.47mmol)、含10％[(4-氟苯基)磺酰基]乙酸的1-[(4-氟苯基)磺酰基]环丙烷羧酸(根据Bulletin of the Chemical Society ofJapan 1985,58(2),765-6中概述的操作制备)(172mg,0.70mmol)、T3P(392μl,0.70mmol)与三乙胺(65μl,0.47mmol)反应，以生成棕色固体的实施例65和实施例66。实施例65：HPLC(方法1)Rt 2.78min(纯度：93.7％)。UPLC/MS(方法3)457.1(M+H)+。实施例66：1H NMR(CDCl3)δ8.44-8.43(m,1H),7.69-7.64(m,2H),7.48-7.38(m,2H),7.30-7.07(m,6H),6.75-6.72(m,1H),5.80-5.70(m,1H),5.12-5.00(m,2H),4.66-4.62(m,1H),4.27-4.23(m,1H),3.36(s,3H),1.95(br s,1H),1.77-1.54(m,4H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H)。HPLC(方法1)Rt 3.11min(纯度：97.6％).UPLC/MS(方法3)483.1(M+H)+。
实施例67：N-[1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙基]-3-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲 基)丙酰胺
根据通用操作D，将中间体gg(100mg,0.40mmol)、3-(4-氟苯基)丙酸(73mg,0.44mmol)、T3P(442μl,0.79mmol)与三乙胺(53μl,0.40mmol)反应得到为黄色油的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ8.48-8.46(m,1H),7.67-7.58(m,1H),7.32-6.94(m,9H),5.94-5.31(m,1H),4.69-4.01(m,2H),2.99-2.65(m,8H),2.02-1.91(m,2H),1.39-1.24(m,3H)。HPLC(方法1)Rt 3.68min。
实施例74：N-[环丙基(2,2-二甲基-3,3-二氧代-1,3-苯并噁噻-5-基)甲基]-3- (4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)丁酰胺的非对映异构体A
根据通用操作D，将中间体yy(75mg,0.21mmol)、中间体di(76mg,0.42mmol)、三乙胺(87μl,0.63mmol)与T3P(266mg,0.42mmol)反应生成白色固体的标题化合物(41mg,37％)。1H NMR(CDCl3)δ8.52-8.33(m,1H),7.69-7.44(m,2H),7.23-6.74(m,8H),5.12(dd,J＝10.4,4.6Hz,1H),4.55-4.12(m,2H),3.56-3.46(m,1H),2.71-2.44(m,2H),1.71(s,6H),1.34-0.23(m,8H)。HPLC(方法1)Rt 2.63min(纯度：98.4％).UPLC/MS(方法3)523.1(M+H)+。
实施例76：N-[(4-氯苯基)(环丙基)甲基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(吡啶-2-基 甲基)丁酰胺的非对映异构体A
根据通用操作D，将中间体b(100mg,0.37mmol)、中间体do(135mg；0.55mmol),T3P(409μl,0.73mmol)与三乙胺(77μl,0.55mmol)反应得到为淡粉红色固体的外消旋混合物。HPLC(方法1)Rt 3.55min(纯度：94.7％).UPLC/MS(方法3)501.1(M+H)+。在35℃，用SFCChiralpak IC分离同分异构体，20EtOH,100mL/min。第一次洗脱的同分异构体是标题化合物，在2.98分钟洗脱。
实施例78：3-(4-氟苯基)-N-[1-(4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)乙基]-N-(吡啶- 2-基甲基)丁酰胺的非对映异构体A
根据通用操作D，将中间体zz(44mg,0.2mmol)、3-(4-氟苯基)丁酸(55mg；0.30mmol)、T3P(226μl,0.41mmol)与三乙胺(42μl,0.3mmol)反应得到为棕色固体的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ8.38-8.30(m,1H),7.85-7.80(m,1H),7.56-7.49(m,1H),7.22-7.07(m,3H),6.29-6.17(m,1H),4.68-4.36(m,2H),3.53(s,1.5H),3.51-3.41(m,1H),3.14(s,1.5H),2.99-2.57(m,2H),1.67-1.55(m,3H),1.29-1.26(m,3H)。HPLC(方法1)Rt 2.21min(纯度：97.7％).UPLC/MS(方法3)382.2(M+H)+。用HPLC Chiralpak IC:EtOH+0.1％DEA,10mL/min分离同分异构体。标题化合物是第一次洗脱的同分异构体，在9.44分钟洗脱。
实施例80：N-[(4-氯苯基)(环丙基)甲基]-2-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(8-甲基-氮 杂二环[3.2.1]辛-3基)乙酰胺
根据通用操作D，将中间体ad(430mg,1.41mmol)、(4-氟-苯磺酰基)乙酸(339mg,1.55mmol)、T3P(1.678mL,2.82mmol)与三乙胺(0.393mL,2.82mmol)反应生成白色固体的标题化合物(380mg,53％)。1H NMR(CDCl3)δ7.99-7.92(m,2H),7.49-7.47(m,2H),7.38-7.35(m,2H),7.30-7.23(m,2H),4.69-4.56(m,1H),4.26-4.04(m,3H),3.65-3.44(m,2H),3.03-2.92(m,1H),2.61(d,J＝3.9Hz,3H),2.26-1.84(m,7H),1.86-1.75(m,1H),0.99-0.90(m,1H),0.81-0.71(m,1H),0.63-0.55(m,1H),0.49-0.41(m,1H)。LCMS(方法2)Rt 2.59min(纯度：99.4％),m/z505.2(M+H)+。
实施例87：3-(4-氟苯基)-N-[1-(4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基)乙基]-N-(吡啶- 2-基甲基)丁酰胺
根据通用操作D，将中间体aaa(87mg,0.37mmol)、3-(4-氟苯基)丁酸(102mg；0.56mmol)、T3P(418μl,0.75mmol)与三乙胺(78μl,0.56mmol)反应得到为棕色油的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO)δ8.59-8.52(m,1H),7.78-7.59(m,1H),7.24-7.18(m,1H),7.15-7.09(m,2H),7.03-6.90(m,3H),5.94-5.30(m,1H),4.96-4.46(m,2H),3.50-3.40(m,1H),2.94-2.46(m,4H),1.76-1.56(m,1H),1.54-1.47(m,2H),1.35-1.31(m,1H),1.27-1.20(m,5H)。HPLC(方法1)Rt 3.03min(纯度：100.0％)。UPLC/MS(方法3)397.2(M+H)+。
实施例88：N-{环丙基[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-N- [(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]丁酰胺
根据通用操作D，将中间体ak(311mg,0.93mmol)、中间体do(275mg,1.12mmol)、T3P(1.48mL,2.33mmol)与三乙胺(0.324mL,1.86mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(64mg,12％)。LCMS(方法2)Rt 2.13min(纯度：99％)m/z 563.3(M+H)+。
实施例89：N-{(R)环丙基[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-2-[1-(4-氟苯基)环丙 基]-N-(哒嗪-3-基甲基)乙酰胺
根据通用操作C，将中间体bt(77mg,0.25mmol)、中间体eh(84mg,0.40mmol)与三乙胺(0.110mL,0.79mmol)在Et2O中反应得到为橙色/淡棕色油的标题化合物(46mg,38％)。LCMS(方法2)482.2(M+H)+。
实施例91：N-{环丙基[4-二氟甲氧基]苯基}甲基}-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(吡 啶-2-基甲基)环丙烷甲酰胺的对映异构体A，与实施例92：N-{环丙基[4-(二氟甲氧基)苯 基]甲基}-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-(吡啶-2-基甲基)环丙烷甲酰胺的对映异构体B
根据通用操作D，将中间体ak(275mg,0.094mmol)、中间体ds(265mg,1.08mmol)、T3P(1.44mL,2.26mmol)与三乙胺(0.315mL,1.81mmol)反应生成外消旋的标题化合物(143mg,30％)。根据方法G，通过手性HPLC分离异构体。第一次洗脱的异构体(12.67min,m/z532.1(M+H)+)是对映异构体A，第二次洗脱的异构体(29.53min,m/z 532.1(M+H)+)是对映异构体B。
实施例93：N-[(4-氯苯基)(环丙基)甲基]-N-(8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3 基)-2-(苯磺酰基)乙酰胺
根据通用操作D，将中间体ad(250mg,0.82mmol)、中间体dl(197mg,0.984mmol)、T3P(0.978mL,1.64mmol)与三乙胺(0.126mL,0.902mmol)反应得到为玻璃状固体的标题化合物的外消旋物(250mg,63％)。LCMS方法2m/z 487.3(M+H)+。
实施例94：N-[1-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[2-(4-氟 哌啶-1-基)乙基]环丙烷甲酰胺的对映异构体A
根据通用操作C，将中间体ab(104.8mg,0.35mmol)、中间体es(109mg,0.41mmol)与三乙胺(0.082mL,0.79mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(71mg,38％)。LCMS(方法2)523.2(M+H)+。
实施例95：N-[(4-氟苯基)(环丙基)甲基]-2-[1-(4-氟苯基)环丙基]-N-(吡啶-2- 基甲基)乙酰胺的对映异构体A
根据通用操作D，将中间体c(65mg,0.24mmol)、中间体dh(47mg,0.24mmol)、T3P(0.240mL,0.40mmol)与三乙胺(0.054mL,0.30mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(51mg,48％)。LCMS(方法2)449.2(M+H)+。
实施例96：(N-[1-(3-溴苯基)环丙基]-3-(4-氟苯基)-N-(吡啶-2-基甲基)丁酰胺 的对映异构体A
根据通用操作D，将1-(3-溴苯基)环丙酰胺(50mg,0.24mmol)与中间体oo(43mg,0.024mmol)、T3P(0.240mL,0.040)与三乙胺(0.054mL,0.30mmol)反应得到为黄色油的标题化合物(56mg,50％)。(LCMS(方法2)467.0(M+H)
实施例97：(1R，2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸[(R)-环丙基-(4-二氟甲氧基-苯 基)-甲基]-哒嗪-3-基甲基-酰胺
合成路线
反应条件：(a)环丙基溴化镁，干燥THF，0℃，室温，58％。(b)硫酸，NaN3，氯仿，0℃，室温，63％。(c)Pd/C，甲醇，H2，室温，39％。(d)手性分离：庚烷/IPA/DIEA43％。(e)哒嗪-3-甲醛，NaBH(OAc)3，AcOH，DCE，室温，73％。(f)丙二酸，哌啶，吡啶，100℃，93％。(g)Boc2O，DMAP，叔丁醇，80℃，93％。(h)三甲基碘化亚砜，NaH，干燥DMSO，0℃，室温，52％。(i)4M HCl，在二噁烷中，DCM，室温，97％。(j)手性分离：庚烷/EtOH 90:10，49％。(k)T3P，在EtOAc、DIEA、DCE中，60℃，73％或者1.1-10，SOCl2，DMF，2.1-5，吡啶(Pyr)，室温，54％。
记录
步骤1-3：中间体ak的制备，C-[(R)-C-环丙基-C-(4-二氟甲氧基-苯基)]甲胺
方法(如前所述)。
HPLC:97.6％(AUC),Rt 2.7min.方法:A-0.1％TFA，在H2O中，B-0.1％TFA，在ACN中,流速2.0mL/min；柱:XBridge C8(50x 4.6mm,3.5μm)。
LCMS:98.85％(AUC),Rt 4.5min,MS(ES+)(M-16,197)。方法:A:10mM NH4HCO3；B-ACN,流速1.0mL/min。柱:XBridge C8(50x 4.6mm,3.5μm)。
TLC:氯仿/甲醇:(9/1),Rf＝0.1
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.43-7.41(d,J＝9.4Hz,2H),7.35-6.98(t,2H),7.10-7.08(d,J＝11.4Hz,1H),3.16-3.14(d,J＝8.0Hz 1H),2.0-1.97(bs,2H),0.92-0.89(m,1H),0.44-0.41(m,1H),0.33-0.29(m,2H),0.26-0.23(m,1H)。
步骤4：I-4(中间体bt)的制备
在下面条件下进行ak(17.0g)的手性分离：
Chiralcel OD-H,250x 20mm,5μm；庚烷/IPA/DIEA；浓度42.5mg/mL；流速：10mL/min
以获得第一洗脱物，I-E，为黄色液体，C-[(R)-C-环丙基-C-(4-二氟甲氧基-苯基)]甲胺[7.3g；产率43％]。
HPLC:92.1％(AUC),Rt 2.1min.方法:A-0.1％TFA，在H2O中，B-0.1％TFA，在ACN中,流速2.0mL/min；柱:XBridge C8(50x 4.6mm,3.5μm)。
手性HPLC:100.0％(AUC),Rt 7.7min.方法:己烷/IPA/DIEA90/10/0.1,流速2.0mL/min,柱:Chiralcel OD(250x 4.6mm,5μm)。
UPLC/MS:87.0％(AUC),Rt 0.8min,MS(ES+)(M-16,197).方法:A：水NH4OAc 10mM；B-ACN,流速1.0mL/min.柱：Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm,1.7μm)
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.29-7.05(m,2H),6.95-6.76(m,2H),6.27(t,J＝73.2Hz,1H),2.98(d,J＝8.6Hz,1H),1.36(s,2H),0.89-0.79(m,1H),0.47-0.02(m,4H).
步骤5：I-5的制备
在氮气氛中，室温下，向C-[(R)-C-环丙基-C-(4-二氟甲氧基-苯基)]甲胺(5.5g；25.79mmol；1.00eq.)与哒嗪-3-甲醛(2.79g；25.79mmol；1.00eq.)的DCE(90mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(10.93g；51.59mmol；2.00eq.)，接着，加入AcOH(4.43mL；77.38mmol；3.00eq.)(内部温度上升至35℃)。室温下，搅拌反应混合物1.5hr直至完成。用50％饱和K2CO3水溶液(100mL)小心缓慢地终止反应。用DCM(3x 150mL)萃取产物。用MgSO4干燥合并的有机物、过滤并减压浓缩，得到为棕色油的粗产物m＝9.2g。用急骤层析法(SiO2)纯化粗产物，使用DCM/MeOH 95:5(Rf＝0.33)洗脱，得到为黄色油的6[(R)-环丙基(4-二氟甲氧基-苯基)-甲基]-哒嗪-3基甲基-胺[5.8g；产率73％]。
UPLC/MS:97.5％(AUC),Rt 1.3min,MS(ES+)306.3).方法:A:water NH4OAc 10mM；B-ACN,流速1.0mL/min。柱:Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm,1.7μm)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.86(dd,J＝4.4,2.2Hz,1H),7.27-7.10(m,4H),6.93-6.81(m,2H),6.30(t,J＝74.1Hz,1H),3.85-3.61(m,2H),2.68(d,J＝8.9Hz,1H),2.22(bs,1H),0.93-0.84(m,1H),0.53-0.32(m,1H),0.25-0.10(m,2H),0.08-0.01(m,1H)。
步骤6：I-6的制备
将在吡啶(1L)中的4-氟-苯甲醛(200.0g,1.61mol)、丙二酸(503.1g,4.83mol)和哌啶(25mL，催化量)的混合物在氮气氛中在100℃回流12h。之后，冷却至室温，通过加入冰冷的6N HCL溶液骤冷反应混合物。过滤固体并用冷水洗涤，减压干燥以得到白色固体(4-氟苯基)丙烯酸[250.0g；产率93％]。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ12.37(br s,1H),7.77-7.74(m,2H),7.60-7.56(d,J＝16.0Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),6.51-6.47(d,J＝16.0Hz,1H)。
步骤7：I-7的制备
向(4-氟苯基)丙烯酸(257.0g,1.55mol)和DMAP(56.74g,2.01mol)混合物的叔丁醇(1L)溶液中，滴加BOC酐(438.7g,2.01mol)。加热反应混合物至80℃，在氮气氛中保持12h。接着，冷却至室温，减压去除溶剂。将粗制材料与石油醚(250mL)一起搅拌并过滤固体以得到白色固体叔丁基(4-氟苯基)丙烯酸酯[320.0g；产率93％]。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.78-7.74(m,2H),7.56-7.52(d,J＝16.0Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),6.50-6.46(d,J＝16.0Hz,1H),1.46(s,9H)。
步骤8：I-8的制备
将三甲基碘化亚砜(165.7g,0.72mol)悬浮于干燥DMSO(700mL)中。在冰冷却下，向该悬浮液中经1h的时间小心地分批加入氢化钠(60％悬浮液，在矿物油中)(32.4g,1.35mol)。(注意：放热！)然后，在室温下，将反应混合物搅拌1h。向该悬浮液中加入叔丁基(4-氟苯基)丙烯酸酯(100.0g,0.42mol)的干燥DMSO(250mL)溶液并在室温搅拌混合物12h。通过加入冰冷的1.5M HCl(500mL)溶液小心地骤冷反应混合物，并用EtOAc(3x 500mL)萃取。用水(500mL)、盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥且蒸发至干。用柱层析法纯化粗制材料，使用硅胶(60-120目)，石油醚/EtOAc做洗脱剂，获得白色固体叔丁基2-(4-氟苯基)环丙烷羧酸酯[56.0g g；产率52％]。
HPLC:97.2％(AUC),Rt 5.56min.方法:A-0.1％TFA，在H2O中,B-0.1％TFA，在ACN中,流速2.0mL/min,柱:XBridge C8(50x4.6mm,3.5μm)。
LCMS:98.8％(AUC),Rt 6.99min,MS(ES-)179.0.方法:A:10mM NH4HCO3，在H2O中,B:ACN,流速1.0mL/min,柱:XBridge C8(50x4.6mm,3.5μm)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.20-7.10(m,2H),7.09-7.05(m,2H),2.49-2.33(m,1H),1.82-1.77(m,1H),1.40(s,9H),1.39-1.36(m,1H),1.30-1.20(m,1H)。
步骤9：I-9的制备
在氮气氛中，将叔丁基2-(4-氟苯基)环丙烷羧酸酯(12.0g；50.79mmol；1.00eq.)溶于DCM(60mL)中。加入在二噁烷(38.1mL)中的4M HCl溶液。室温下，搅拌6hr，HPLC表明65％的转化率。再加入HCl的二噁烷(20mL)溶液，室温下，搅拌O/N反应，之后，HPLC指示全部转化和100％a/a。室温下，蒸发反应混合物至干(首先去除过量的HCl)，而后，将反应浴调至ET＝50℃以去除溶剂，得到白色固体叔丁基2-(4-氟苯基)环丙烷羧酸[8.93g g；产率97％]，其为所期望的外消旋化合物。
HPLC:98.0％(AUC),Rt 3.55min.方法:A-0.1％TFA in H2O,B-0.1％TFA，在ACN中,流速2.0mL/min,柱:XBridge C8(50x4.6mm,3.5μm)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.2-10.6(bs,1H),7.15-7.05(m,2H),7.05-6.95(m,2H),2.61(m,1H),1.88(m,1H),1.67(m,1H),1.39(m,1H)。
步骤10：I-10的制备
在下面条件下进行I-K(10.2g)的手性分离：
Chiralpak AD-H,250x20mm,5μm；庚烷/EtOH(90/10)；浓度83mg/mL；流速10mL/min
以获得第一洗脱物，I-L，为白色固体的(1R，2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸[5.0g；产率49％]
HPLC:99.9％(AUC),Rt 3.1min.方法:A-0.1％TFA，在H2O中，B-0.1％TFA，在ACN中,流速2.0mL/min；柱:XBridge C8(50x 4.6mm,3.5μm)
UPLC/MS:98.5％(AUC),Rt 0.7min,MS(ES-)179。方法:A:水NH4OAc 10mM；B-ACN,流速1.0mL/min。柱:Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm,1.7μm)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.26-6.95(m,4H),2.62-2.55(m,1H),1.88-1.62(m,2H),1.40-1.26(m,1H)。
注解：作为绝对构型，单晶结构解析(resolution)给出下述(1R，2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸的绝对构型。
步骤11：实施例97的制备
将[(R)-环丙基-(4-二氟甲氧基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基甲基-胺(5.50g；18.01mmol；1.00eq.)的DCE(110.00mL)溶液冷却至0℃。然后，加入iPr2NEt(6.13mL；36.03mmol；2.00eq.)，接着，加入(1R，2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸(3.57g；19.82mmol；1.10eq.)。在0℃，搅拌反应混合物15min，而后，滴入2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧杂三膦烷(trioxatriphosphinane)2,4,6-三氧化物(21.43mL；36.03mmol；2.00eq.)(滴加用15min)。移开冷却浴，将混合物在60℃(外部温度)加热5hr，直至反应完成。将反应混合物降温至室温，用NaHCO3(100mL)饱和溶液骤冷反应混合物并分离各相。用EtOAc(2x 150mL)萃取水相，用NaHCO3(100mL)饱和溶液，盐水(100mL)洗涤合并的有机物，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到棕色油m＝9.07g。用急骤层析法(SiO2)纯化粗产物，用EtOAc-cHex 7:3洗脱，得到胶粘的浅褐色固体(1R,2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸m＝7.5g，其难以处理，NMR显示含有头1.7％的EtOAc和微量的乙酸。
HPLC:99.1％(AUC),Rt 4.5min.方法：A-0.1％TFA，在H2O中,B-0.1％TFA，在ACN中,流速2.0mL/min；柱：XBridge C8(50x 4.6mm,3.5μm)。
手性HPLC(SFC):100.0％(AUC),Rt 1.9min.方法：CO2,EtOH,DIEA,流速4.0mL/min,柱：Chiralpak AYH(250x 4.6mm).
UPLC/MS:98.1％(AUC),Rt 1.8min,MS(ES+)468。方法：A:水NH4OAc 10mM；B-ACN,流速-1.0mL/min。柱：Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm,1.7μm)。
用于小规模的可选操作：
在氮气氛中，室温下，将I-10的酰氯(300mg,1.51mmol)加入胺I-4(300mg,0.98mmol)的吡啶溶液(1.25M)中，并搅拌过夜(～20h)。用***(50mL)稀释反应物，并用H2O(30mL x2)、NH4Cl水溶液(30mL)、NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(15mL)洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤并减压浓缩。用急骤层析法(硅胶短柱2.5x 7cm,洗脱剂＝1/1己烷/***(300mL)至无水***(400mL))来纯化残余物，得到实施例97，为很粘稠的淡棕色油(247mg,产率54％,纯度98％)。LCMS(方法2)468.2(M+H)+。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.03-8.95(m,1H),7.65-6.87(m,10H),6.49(t,J＝73.8Hz,1H),5.26-4.30(m,4H),2.52-2.46(m,1H),1.94-1.57(m,2H),1.390-1.10(m,2H),0.87-0.05(m,3H)。
绝对立体化学的确定
为得到结晶形式，进行重结晶实验。尝试在150mg的规模用不同的溶剂或混合物重结晶母液(2-BuOH、Et2O/戊烷、Et2O、MIBK、1-BuOH、DCM/戊烷、ACN/H2O、ACN、MTBE、二异丙醚、庚酮、二苯醚、AcOH、AcOH/H2O、甲苯、二丁基醚)。最后，在2周后，从二丁基醚中进行重结晶以得到晶体。XRPD显示晶型，并通过单晶X射线分析解析结构。
用二丁基醚(125mL)溶解事先分离的5.0g浅褐色粘稠固体，加热反应混合物直至完成溶解，而后，移开油浴。在搅拌下，种晶(100mg的更小批次的晶体)并在几分钟后发生结晶。室温下，将悬浮液搅拌5hr，并接着将其在冰箱中放置2天。过滤悬浮液，用二丁基醚(50mL)洗涤，减压干燥，得到为灰白色固体的(1R,2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸[(R)-环丙基-(4-二氟甲氧基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基甲基-酰胺[4.1g；产率84％；校正产率73％]。XRPD显示与更小批次不同的晶型。
实施例98：(1R，2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸[(S)-环丙基-(4-二氟甲氧基-苯 基)-甲基]-哒嗪-3基甲基-酰胺
根据通用操作C，将中间体bs(96mg,0.32mmol)、中间体eh(94mg,0.47mmol)与三乙胺(0.125mL,0.90mmol)在DCM中反应得到为淡棕色玻璃状油的标题化合物(89mg,61％)。LCMS(方法2)468.2(M+H)+。
实施例99：(1R，2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸[(R)-环丙基-(3-乙磺酰基-苯 基)-甲基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺
小规模合成(<5g)的合成路线：(注意：所描述的合成给出的是两种异构体的混合物(分离将在大规模合成之后讨论)。
反应条件：
(a)1.正丁基锂的己烷溶液,THF,-78℃,2.DMF,-78℃->RT,82％。(b)cPrMgBr,THF,0℃->RT,77％。(c)m-CPBA,DMC,0℃->RT(96％)。(d)DPPA,DBU,甲苯,0℃->RT->80℃,94％。(e)10％Pd/C,H2,MeOH,RT,88％。(f)6-(三氟甲基)烟碱醛,NaBH(OAc)3,MgSO4,1,2-DCE,89％。(g)I-10,50％T3P(在EtOAc中),TEA,1,2-DCE,66％
记录：
步骤1：3-(乙基硫烷基)苯甲醛(II-1)的制备
在氮气氛中，在-78℃，向3-溴-1-乙烷硫烷基苯(3.000g,13.8mmol)的无水THF溶液中滴加1.963M正丁基锂(7.742ml,15.2mmol)，并在此温度下，将混合物搅拌5min。之后，滴加DMF(2.14ml,27.6mmol)并将混合物经15分钟升至室温。一旦完成，将反应物倒入水(50ml)中并分离有机层。再次用水(x1)和盐水(x1)洗涤有机物，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到粗制醛。用柱层析法(硅胶,5％EtOAc/石油精(petroleum spirits),Rf＝0.41/19EtOAc/PS)纯化所述醛，得到为淡黄色油的1.883g,82％的II-1。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),7.79(dd,J＝1.5,2.1Hz 1H),7.65(ddd,J＝1.2,1.5,7.5Hz,1H),7.45(t,J＝8.1Hz,1H),3.02(q,J＝7.2Hz,2H),1.35(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤2：环丙基[3-(乙基硫烷基)苯基]甲醇(II-2)的制备
在氮气氛中，在0℃，向II-1(2.64g,15.9mmol)的干燥THF(20ml)搅拌溶液中滴加环丙基溴化镁(0.5M，在THF中,35ml,17.5mmol)。移开冷却浴并在室温下将反应混合物搅拌30min。在10％乙酸乙酯的己烷溶液中的TLC表明起始的醛消失。冷却反应混合物至0℃，用饱和NH4Cl溶液终止反应，并用3x 25ml的***萃取。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤及减压浓缩。用快速层析法(硅胶,5-25％EtOAc/石油精,Rf＝0.31/4EtOAc/PS)纯化粗产物，得到为淡黄色油的II-2(2.55g,77％收率)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.40-7.39(m,1H),7.28-7.21(m,3H),3.99(d,J＝8.4Hz,1H),2.97(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H),1.26-1.17(m,1H),0.66-0.36(m,4H)。
步骤3：环丙基[3-(乙基磺酰基)苯基]甲醇(II-3)的制备
在氮气氛中，在0℃，向II-2(2.54g,12.2mmol)的干燥DCM(20ml)搅拌溶液中，分3次加入m-CPBA(5.12g,26.0mmol)。移开冷却浴，在室温下搅拌反应混合物1小时。LCMS指示反应完成。用饱和NaHCO3溶液骤冷反应物，并用3x 25ml的乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用柱层析法(硅胶,30-50％EtOAc/石油精,Rf＝0.11/1EtOAc/PS)纯化粗产物，得到II-3，为浅浑浊的油(2.81g,产率96％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.99-7.98(m,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),4.10(d,J＝8.4Hz,1H),3.13(q,J＝7.5Hz,2H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H),1.21(m,1H),0.66(m,2H),0.48(m,2H)。MS(ES+)m/z 258.2(M+NH4 +)。
步骤4：1-[叠氮基(环丙基)甲基]-3-(甲基磺酰基)苯-3-[叠氮基(环丙基)甲基] 苯基甲基砜(II-4)的制备
在氮气氛中，在0℃，向II-3(1.40g,5.8mmol)在干燥PhMe(15ml)中的搅拌溶液中滴加DPPA(1.7mL,7.9mmol)，接着滴加DBU(1.2mL,8.0mmol)。移开冷却浴，在室温下搅拌反应混合物30min，然后，在80℃下加热5小时。LCMS指示反应完成。用饱和NH4Cl溶液骤冷反应物，并用3x 25ml的乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用饱和NH4Cl溶液、H2O(x2)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用柱层析法(硅胶，15-25％EtOAc/石油精,Rf＝0.271/3EtOAc/PS)纯化粗产物，得到II-4，为透明油(1.45g,产率94％)。
注：有必要进行梯度洗脱，因为叠氮化物就刚好从反应的杂质点上洗脱出(Rf＝0.211/3EtOAc/PS)。叠氮化物在香草醛提取物(vanillin dip)中展开成绿色的点，而杂质在这些条件下不展开。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(dd,J＝2.1,3.0Hz 1H),7.86(ddd,J＝1.5,1.5,7.8Hz,1H),7.67(ddd,J＝7.8,1.2,1.2Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),3.95(d,J＝8.7Hz,1H),3.13(q,J＝7.5Hz,2H),1.29(m,4H),0.82(m,1H),0.64(m,2H),0.38(m,2H)。MS(ES+)m/z 283.3(M+NH4 +)。
步骤5：1-环丙基-1-[3-(乙基磺酰基)苯基]甲胺(II-5)的制备
在氮气氛中，向II-4(1.45g,5.5mmol)的MeOH(15ml)搅拌溶液中，一次性加入10％Pd/C(136.7mg，～9％w/w)。抽空烧瓶，并用H2(g)冲刷，在室温下搅拌反应混合物2h。LCMS指示反应完成。通过过滤反应物，减压浓缩，得到II-5，为黄色油(1.15g，产率88％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(dd,J＝1.8,1.8Hz,1H),7.76(m,2H),7.53(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),3.29(d,J＝8.4Hz,1H),3.12(q,J＝7.5Hz,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H),1.06(m,1H),0.64(m,1H),0.51(m,1H),0.34(m,2H)。MS(ES+)m/z 479.2(M+M+)。
步骤6：1-环丙基-1-[3-(乙基磺酰基)苯基]-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基} 甲胺(II-6)的制备
在氮气氛中，向II-5(1.14g,4.8mmol)与无水MgSO4(1.35g,11.2mmol)的1,2-DCE(30ml)悬浮液中，一次性加入6-(三氟甲基)烟碱醛(854.7mg,4.8mmol)。在室温下搅拌反应物30min，然后，一次性加入NaBH(OAc)3(1.49g,7.0mmol)。在室温下，再搅拌反应物3小时。LCMS指示反应完成。用饱和NaHCO3溶液终止反应，并用3x 25ml的乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用柱层析法(硅胶，30-60％EtOAc/石油精,Rf＝0.201/1EtOAc/PS)纯化粗产物，得到II-6，为淡黄色油(1.69g，产率89％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.94(dd,J＝1.5,1.5Hz,1H),7.8(m,2H),7.61(m,3H),3.73(q,J＝),3.77(d,J＝14.1Hz,1Ha),3.70(d,J＝14.1Hz,1Hb),2.96(d,J＝9Hz,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H),1.09(m,1H),0.66(m,1H),0.45(m,1H),0.31(m,2H)。MS(ES+)m/z 399.2(M+H+)。
步骤7：(1R，2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸[(R/S)-环丙基-(3-乙磺酰基-苯 基)-甲基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺(II-7)的制备
在氮气氛中，在0℃，向II-6(229.3mg,0.58mmol)和I-10(124.4mg,0.69mmol)在DCE(5mL)中的搅拌溶液中加入TEA(160μL,1.1mmol)，接着滴加T3P(50％，在EtOAc中,800μL,1.3mmol)。移开冷却浴并在室温搅拌反应混合物～16小时。LCMS指示反应完成。用饱和NaHCO3溶液终止反应并用3x 5ml的乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用柱层析法(硅胶，5-20％EtOAc/DCM,Rf＝0.483/17EtOAc/DCM)纯化粗产物，得到(1R，2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸[(R/S)-环丙基-(3-乙磺酰基-苯基)-甲基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺，为玻璃状黄色油。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.64-8.43(m,1H),7.96-7.39(m,6H),7.07-6.72(m,4H),5.37-4.35(m,3H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.15-0.32(m,12H)。MS(ES+)m/z 561.3(M+H+)。
实施例99的大规模合成(25g)的合成路线：
反应条件：
(a)正丁基锂，甲苯,40℃；环丙腈,-30℃；HCl 5N,40℃,87％。(b)过硫酸氢钾试剂(oxone),AcOEt/水,25℃,91％。(c)5-(氨甲基)-2-(三氟甲基)吡啶,Ti(OEt)4,THF,回流；NaBH4,5℃,60％。(d)50％T3P的EtOAc,NEt3,DCE,60℃,94％。(e)通过SFC手性分离,37％。总产率:17％(包括手性分离)
记录
步骤1-2：环丙基[3-(乙基硫代)苯基]-甲酮的制备(中间体am)
方法如前所述。
UPLC/MS:95.0％(AUC),Rt 1.13min,MS(ES+)(239)。方法：A:水NH4OAc 10mM；B-ACN,流速1.0mL/min。柱：Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm,1.7μm)
1H NMR(DMSO,300MHz)δ8.50-8.45(m,2H),8.24-8.19(m,1H),7.95-7.88(m,1H),3.50-3.42(m,2H),3.10-3.00(m,1H),1.22-1.12(m,7H)。
步骤3：1-环丙基-1-[3-(乙基磺酰基)苯基]-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基} 甲胺(II-6)的制备
在氮气氛下，向含有环丙基[3-(乙基磺酰基)苯基]-甲酮(5.00g；20.98mmol；1.00eq.)的干燥THF(50mL,10V)溶液的100mL的三颈瓶中一次性加入5-(氨甲基)-2-(三氟甲基)吡啶，(4.43g；25.18mmol；1.20eq.)与钛酸四乙酯(17.73mL；83.93mmol；4.00eq.)。将反应混合物在回流下搅拌6小时，直至完成(在5℃用过量的NaBH4处理样品，然后，注入UPLC/MS中)。将反应混合物降温至0℃，并经5分钟分批加入NaBH4(1.59g；41.96mmol；2.00eq.)。在0℃，搅拌反应混合物1h，直至还原反应完成。
滴加过量的甲醇来骤冷反应混合物(大量起泡)，过滤所得悬浮液，浓缩滤液直至剩下30mL。加入氢氧化钠1N(100mL)，得到悬浮在MTBE中粘稠悬浮液。进行过滤并用MTBE洗涤盐。分离双相滤液并用MTBE萃取水相。用水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粘稠黄色油，其通过急骤层析法(SiO2)(庚烷/乙酸乙酯:1/1)纯化，得到标题产物I-Q，为黄色的透明油[5.35g；粗品产率：64％；纯度：94％；校正收率:60％]。未经进一步纯化使用。
UPLC/MS:94.0％(AUC),Rt 1.72min,MS(ES+)(399)。方法：A:水NH4OAc 10mM；B-ACN,流速1.0mL/min。柱：Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm,1.7μm)
步骤4：(1R，2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸[(R)-环丙基-(3-乙磺酰基-苯基)- 甲基]-(6-三氟甲基-吡啶-3基甲基)-酰胺(实施例99)
在氮气下，在0℃，向含1-环丙基-1-[3-(乙基磺酰基)苯基]-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}甲胺(8.00g；20.08mmol；1.00eq.)与(1R，2R)-2-(4-氟苯基)-环丙烷羧酸I-L(4.34g；24.09mmol；1.20eq.)的1,2-二氯乙烷(120mL；15V)的250mL烧瓶中一次性加入三乙胺(5.57mL；40.16mmol；2.00eq.)，接着，经5分钟滴加1-丙基磷酸环酐T3P(28.11g；44.17mmol；2.20eq.；50％，在乙酸乙酯中)。移开冷却浴，并在60℃搅拌反应混合物14h，直至完成。将反应混合物冷却至25℃，并用NaHCO3的饱和溶液骤冷反应物。分离各相，并用乙酸乙酯萃取水相。用NaHCO3的饱和溶液，而后用盐水洗涤合并的有机相。用Na2SO4干燥后，过滤并浓缩(浴温：37℃)，得到为白色固体泡沫的标题产物[11.36g；粗品产率：定量；纯度：93.7％；校正产率93.7％]。无需进一步纯化，使用如下反应条件直接进行SFC手性纯化：
柱:Chiralcel OD-H,250x20mm,5um；共溶剂:20％MeOH；流速:80mL/min；回压:120bars；柱温:30℃。
结果：
注入11.2g的外消旋混合物后，分别作为第一次和第二次洗脱得到4.12g的标题化合物(实施例99)及4.24g的第二非对映异构体，实施例100。
HPLC:98.87％(AUC),Rt 5.01min。方法：A-0.1％TFA，在H2O中，B-0.1％TFA，在ACN中,流速2.0mL/min；柱：XBridge C8(50x 4.6mm,3.5μm)。
手性HPLC:100.0％(AUC),Rt 7.7min。方法：己烷/IPA/DIEA 90/10/0.1,流速2.0mL/min,柱：Chiralcel OD(250x 4.6mm,5μm)。
UPLC/MS:100％(AUC),Rt 2.11min,MS(ES+)(561)。方法：A:水NH4OAc 10mM；B-ACN,流速1.0mL/min。柱：Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm,1.7μm)
绝对构型的测定
为确定载有氮原子的不对称碳原子的绝对构型，合成了外消旋的苄胺中间体II-5(合成描述于下文)，并通过手性HPLC分离两种对映异构体。而后，用4-溴苯甲酸与对映异构体II-5a偶联，用X射线测定所得酰胺II-9结构为(R)-对映异构体，如下所述。为进一步证实，用(S)-对映异构体II-5b合成最终化合物的类似物，将其通过手性HPLC与纯的实施例99比较。实施例99的立体化学被证实为RRR。
针对绝对立体化学的晶体结构测定制备II-5的含重原子的酰胺类似物的合成路 线
反应条件：
(a)正丁基锂2.5M的甲苯溶液,40℃；环丙腈,-30℃；硼氢化钠,乙醇,室温；HCl 2N的***溶液,63％。(b)高氯酸70％,过氧化氢30％,乙酸,RT,62％。(c)Chiralpak AY-H,250x20mm,5um；庚烷/EtOH/DEA(60/40/0.1)。(d)4-溴-苯甲酸,T3P,NEt3,DCE,室温,62％。
记录
步骤1：C-环丙基-C-(3-乙基硫烷基-苯基)-甲胺盐酸盐(II-8)的制备
在氮气氛中，室温下，向含3-溴-1-乙基硫烷基苯3(20.00g；92.11mmol；1.00eq)的干燥甲苯(200mL；20V)溶液的500mL三颈瓶中快速加入正丁基锂(36.84mL；92.11mmol；1.00eq；2.5M，在甲苯中)。在室温下，彻夜搅拌反应混合物(通过用CO2冷却样品和在UPLC/MS中注射所得羧酸实现监测锂-溴交换：剩下7％的起始物3)。在40℃下，搅拌反应混合物4hr以完成锂-溴交换。
将温度降低至-30℃并经10分钟滴加环丙腈(7.64mL；101.32mmol；1.10eq)。在-30℃下，搅拌所得正橙色光的悬浮液(nice orange light suspension)悬浮液2hr，而后，升温至0℃，直至完成反应(通过用HCl(1N)冷却样品实现对反应的监测，并接着通过UPLC/MS监测酮亚胺和酮的形成)。
将乙醇(100mL；5V)一次性加入，并将硼氢化钠(6.97g；184.22mmol；2.00eq)加入到所得的无色溶液中，保持温度低于10℃。在室温下，将反应混合物在周末搅拌，之后，再加入一份硼氢化钠(6.97g；184.22mmol；2.00eq)，5h后完成反应。
将反应混合物倒入盛有HCl(5N,100mL；大量起泡)的大烧杯中。分离各相，并用MTBE(2x150mL)洗涤水相，接着用NaOH(5N)碱化。然后用MTBE(3x150mL)萃取水相并用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得无色油(m＝12.05g)。
在室温下，将此油溶于250mL***中，接着滴入HCl 2N的***溶液。减压过滤并干燥所得白色悬浮液，以得到标题产物[14.21g；粗品产率：63％；纯度：100％；校正产率63％]，为白色粉末。
UPLC/MS:100％(AUC),Rt 1.00min,MS(ES+)(207[M-NH2]+)。方法：A:水NH4OAc10mM；B-ACN,流速1.0mL/min。柱：Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm,1.7μm)
步骤2：C-环丙基-C-(3-乙磺酰基-苯基)-甲胺(II-5)的制备
向II-8(12.00g；49.22mmol；1.00eq)的乙酸(120mL；10V)溶液中，一次性加入高氯酸(4.20mL；49.22mmol；1.00eq；70％)。而后，将反应混合物降温至15℃，经10分钟滴加过氧化氢(50.27mL；492.21mmol；10.00eq；30％)(在开始滴加时放热)，保持温度在20℃。而后，在室温下，将该溶液搅拌15min，在放热导致升温至30℃后，用冰浴保持温度在25℃5h，直到接近反应完成。
用过量的NaOH 5N终止反应并用二氯甲烷进行萃取。用Na2SO4干燥后，过滤并浓缩，得到黄色的油(m＝10g)，用层析法(SiO2,THF)纯化，得到为无色油的标题产物[8.00g；粗产率：68％；纯度：91％；校正产率62％](通过NMR检测微量的THF)。
UPLC/MS:91％(AUC),Rt 0.57min,MS(ES+)(239[M-NH2]+)。方法：A:水NH4OAc10mM；B-ACN,流速1.0mL/min。柱：Acquity UPLC BEH C18(2.1x 50mm,1.7μm)
步骤3：手性分离
使用Chiralpak AY-H,250x20mm,5um，进行手性分离，使用庚烷/EtOH/DEA(60/40/0.1)作为洗脱剂(进样浓度:114mg/mL；流速10mL/min)。得到第一次洗脱的对映异构体II-5a(m＝3.00g)与第二次洗脱的对映异构体II-5b(m＝3.47g)。
任意地选择第一次洗脱的对映异构体用于下一步骤。
步骤4：4-溴-N-[(R)-环丙基-(3乙磺酰基-苯基)-甲基]-苯甲酰胺(II-9)
室温下，向II-5a(289mg；1.21mmol；1.00eq)和4-溴-苯甲酸I-U(291.28mg；1.45mmol；1.20eq)的DCE(4.00mL)的搅拌溶液中一次性加入三乙胺(0.33mL；2.42mmol；2.00eq)，接着，加入2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(1.69g；2.66mmol；2.20eq；50％，在乙酸乙酯中)。在室温下搅拌反应混合物直至反应完成。
接着用NaHCO3的饱和溶液、HCl(1N)、水，最后用盐水洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥后，过滤并浓缩，得到悬浮在***中的灰白色固体，过滤并干燥，得到标题产物II-9[320mg；粗产率:63％；纯度:98％；修正产率：62％]，为灰白色固体。此产品用于确定绝对结构。
a.结果
解析晶体结构，其毫无疑问地表现为R-构型。
因此，第一次洗脱的对映异构体II-5a是R型，而第二次洗脱的对映异构体II-5b是S型。C-[(S)-C-环丙基-C-(3-乙磺酰基-苯基)]-甲胺，II-5b随后用于下述合成之中：
在与分离实施例99所用的反应条件(Chiralcel OD-H,250x20mm,5um；共溶剂:20％MeOH)相同的条件下，通过手性SFC注入所得的(1R，2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸[(S)-环丙基-(3-乙磺酰基-苯基)-甲基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺(II-10)。在这些条件下，第一次洗脱的是实施例99，而产物II-10被证明是第二次洗脱的实施例100(SRR)。
因此，实施例99的绝对构型肯定归为RRR。
实施例100：(1R，2R)-2-(4-氟-苯基)-环丙烷羧酸[(S)-环丙基-(3-乙磺酰基-苯 基)-甲基]-(6-三氟甲基-吡啶-3基甲基)-酰胺
从非对映异构的混合物II-7中分离。柱：Chiralcel OD-H,250x20mm,5um；共溶剂：20％MeOH；流速：80mL/min；回压：120bars；柱温：30℃(第二次洗脱的异构体，5.01min)。UPLC/MS(方法3)560.6(M+H)。
实施例101：2-(4-氟苯基磺酰基)-N-(2-苯基丙-2-基)-N-(吡啶-2-基甲基)乙酰 胺
根据通用操作L，将吡啶-2-甲醛(33μL,0.37mmol)与2-苯基丙烷-2-胺(53μL,11.35mmol)反应生成2-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)丙烷-2胺，为淡棕色油。MS(ES+)m/z227.3(M+H)+。根据通用操作D，将2-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)丙烷-2胺(50mg,0.22mmol)、中间体dm(58mg,0.27mmol),T3P(0.265mL,0.44mmol)与三乙胺(0.037mL,0.27mmol)反应生成标题化合物(75mg,79％)，为淡黄色固体。LCMS(方法2)427.2(M+H)+。
在表3-12中，描述了其余的实施例。要理解，还原氨基化反应中描述于通用操作A、B、K、L、Y、AD中的还原胺化期间引入的R10基团由相应的可商购的胺、醛或酮得到，另有说明除外。下面给出这些表中的R10基团：
表3-12中的LCMS条件被表示为：a LCMS(方法2)和b UPLC(方法3)。
表3
表4
表5
表6
表7
表7在下一页继续
表7续
表8
表9
表10
表10在下一页继续
表10续
表11
表12
生物学记录
1.电生理学
在Kv1.3/CHO细胞或Kv1.5/CHO细胞中，用膜片钳技术中的平面电极版本(planarelectrode version)(Nanion Technologies GMBH)测量Kv1.x电流。通过施加500ms去极化电压脉冲，引发全细胞Kv1.x瞬时电流(current transient)，所施加的去极化电压脉冲从控制电位-80mV到+40mV，对Kv1.5是10s施加间隔，对Kv1.3是30s施加间隔，以使其有充足的时间复活。细胞被持续浸在缓冲盐水中，该缓冲盐水包含(mM)：160NaCl,4.5KCl,2CaCl2,1MgCl2,5葡萄糖,10HEPES,pH 7.4,290-310mOsm.Kg-1。(移液管)内的溶液包含(mM):10NaCl,70KF,75KCl,2MgCl2,10HEPES,10EGTA,pH 7.2,290-310mOsm.Kg-1。向细胞施加串联电阻补偿(60-80％)，其峰电流强度超过2nA。
化合物制备与潜能评估
开始时，将化合物溶解于DMSO中至10mM。再在DMSO中稀释后，化合物最终在浴溶液中稀释为1/200(得到最终DMSO浓度为0.5％)，直接用在记录腔中。在增加的浓度添加化合物，使其在每个浓度之间都有足够的时间达到稳态阻断。每种化合物都在2-3个细胞上，进行5-6个不同的浓度测试。通过拟合Hill方程的平均归一化还原来确定IC50值，该平均归一还原值是，在每个化合物浓度，在500ms去极化脉冲结束时的电流积分或稳态电流强度。本文报道的IC50数据基于稳态计算。
2.用细胞因子读出效应性记忆T细胞增殖测定
增殖的抑制
TEM功能的体外抑制是基于(Hu等人.,2007,J.Immunol.,179,4563-4570；Wulff等人.,2003,J.Clin.Invest.,111,1703-1713；Beeton等人.,2005,Mol.Pharmacol.,67,1369-1381)出版的方法。使用Ficoll密度离心分离，从人全血制剂中纯化出外周血单核细胞。使用单体克隆抗体、示踪磁珠及磁性分离(Miltenyi Biotec)富集CD45RA-CCR7-群，得到TEM细胞。在96孔板中，以2x105个细胞每孔的浓度，在补充了5％人血清、谷氨酰胺(Gibco)和盘尼西林/链霉素(Gibco)的RPMI培养基中，培养富集的TEM细胞。一旦植入，在37℃，以不同浓度的化合物将细胞培养2小时，然后刺激细胞。在T细胞培养基+DMSO中补足化合物稀释液(以保持DMSO在稀释液中的浓度是定值)，并加入75μl/well。两小时后，将150μl的孔内容物转移到涂覆了抗人类CD3抗体(2μg/ml过夜，然后用PBS彻底洗涤)的另一96孔板中。72小时后，加入氚化胸腺嘧啶，并用对掺入的胸腺嘧啶核苷通过闪烁计数测量TEM细胞的增殖。所有的培养都在37℃和5％CO2的培养箱中进行。
人干扰素伽马(IFN-γ)与IL-17分泌的抑制
使用Ficoll密度离心分离，从人全血制剂纯化出外周血单核细胞。使用单克隆抗体、示踪磁珠及磁性分离(Miltenyi Biotec)富集CD45RA-CCR7-群，得到TEM细胞。在96孔板中，以2x105个细胞每孔的浓度，在补充了5％人血清、谷氨酰胺(Gibco)和盘尼西林/链霉素(Gibco)的RPMI培养基中，培养富集的TEM细胞。一旦植入，在37℃，用不同浓度的化合物培养细胞2小时，然后刺激细胞。在T细胞培养基+DMSO中补足化合物稀释液(以保持DMSO的浓度在稀释液中是定值)，并加入75μl/well。两小时后，将150μl的孔内容物转移到另一个涂覆了抗人的CD3抗体(2μg/ml过夜，然后用PBS彻底洗涤)的96孔板中。72小时后，去除上层清液，用ELISA试剂盒(R&D Systems)和Fluostar光密度读数仪(450nm波长滤光片)分析人IFNγ或IL-17的存在。所有的培养都在37℃，5％CO2的培养箱中进行。
增殖的体外抑制与通过抗原特异性大鼠T细胞的细胞因子分泌
用200μl OVA蛋白(Sigma)在CFA(DIFCO)中的乳液对路易鼠进行皮下免疫。7天后，对鼠右耳中部进行皮内OVA溶液注射。24小时后，处死大鼠并取出腹股沟***。匀浆化(gentleMACS Dissociator(MACS Miltenyi Biotec))并过滤后，在RPMI(补充了10％FBS(热灭活的，Invitrogen)1％Pen-Strep(Invitrogen)、1％Hepes 1M(Invitrogen)、1％Glutamax(Invitrogen)、1％MEM(SIGMA)、2.5μM B-硫氢基乙醇(Invitrogen)、1μM丙酮酸钠(Invitrogen))中制备细胞悬浮液，并以5x105细胞每孔的浓度植入96孔板中。在不同浓度的化合物存在的情况下，未受激细胞，或用Con A(Sigma)刺激的细胞，在37℃下，5％CO2中，培养48小时。之后，将10μl氚化胸腺嘧啶(1μCl每孔)加入到细胞增殖板上并在37℃下，5％CO2中，再培养16小时。冷冻(-20℃)板备用。在恰当的时候，通过过滤器(Filtermat APerkin Elmer)收集细胞，并用Microbeta计数器测量掺入的氚化胸腺嘧啶。
为测量IFN-γ和IL-17的生成，在同样的刺激条件下，进行复本培养。72小时培养后，去除上清液，并保存在-80℃，直到进行细胞因子分析(IL17A&IFNg,custom Rat 2PlexCytokine Panel,IL17-A&IFNgamma,Kit LEGENDplex,或Kit Milliplex,MerckMillipore)。
根据方法D1的结果：

Claims (54)

1.式(Ⅰ)的化合物：
其中
G2表示CO基团，
Y选自被C3-C8-环烷基或C1-C3-烷基任选取代一或两次的具有1到6个碳原子的亚烷基；或者选自3-8元环亚烷基，
W选自SO2或单键，
G1表示单键，
X选自单键、被1或2个选自氟或C1-C6-烷基的取代基任选取代的具有1到6个碳原子的亚烷基，
Q选自O或单键，
U为5-6元环烷基、5-12元杂环基或5-6元杂芳基，每个上述基团被1到3个选自下述的取代基任选取代：Hal、NO2、CN、SO2、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、NMe2、C1-C6-烷基、-C(O)O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基，其中所述5-12元杂环基中的杂原子选自氮和氧，
V为被1到3个选自下述的取代基任选取代的苯基：Hal、SO2-C1-C6烷基、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基，
T表示苯基、***基或噁二唑基，
R1为Hal、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、氰基或-C1-C6-卤代烷基，
R2和R2'互相独立地为H、Hal，或者
R1和R2与和它们相连的环T连接以形成二氢苯并呋喃基、茚满基、这些基团各自被1到3个C1-C6-烷基任选取代，R3为C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、环丙基、环戊基和被1到3个独立地选自C1-C6-烷基的取代基任选取代的哌啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；
R4表示H、C1-C6-烷基，或者与R3共同形成3元环烷基环，
m为1，
Hal为F、Cl、Br或者I，
其中，-G2-Y-W总长度为至少3个原子，
或其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，T为苯基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2与R2'为H或Hal。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2为H或Hal且R2'为H。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R1为O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基或氰基，其中，m为1，R2为H或Hal且R2'为H。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为C1-C6烷基或环丙基。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为环丙基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为乙基。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4独立地为C1-C3-烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4均为甲基。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R3和R4为甲基且T为苯基且R2和R2'均为H。
12.根据权利要求1所述的化合物，其由式(Ⅰa)表示：
其中：
Y选自被C3-C8-环烷基或C1-C3-烷基任选取代一或两次的具有1到6个碳原子的亚烷基；或者选自3-8元环亚烷基，
V为被1到3个选自下述的取代基任选取代的苯基：Hal、SO2-C1-C6烷基、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基，
X选自单键、被1或2个选自氟或C1-C6-烷基的取代基任选取代的具有1到6个碳原子的亚烷基，
Q选自O或单键，
U为5-6元环烷基、5-12元杂环基或5-6元杂芳基，每个上述基团被1到3个选自下述的取代基任选取代：Hal、NO2、CN、SO2、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、NMe2、C1-C6-烷基、-C(O)O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基，其中所述5-12元杂环基中的杂原子选自氮和氧，
T表示苯基、***基或噁二唑基，
R1为Hal、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、氰基或-C1-C6-卤代烷基，
R2和R2'互相独立地为H、Hal，或者
R1和R2与和它们相连的环T连接以形成二氢苯并呋喃基、茚满基、这些基团各自可被1到3个C1-C6-烷基任选取代，R3为C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、环丙基、环戊基和被1到3个独立地选自C1-C6-烷基的取代基任选取代的哌啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；
R4表示H、C1-C6-烷基，或者与R3共同形成3元环烷基环，且
m为1，
或其药学可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，T为苯基。
14.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2与R2'为H或Hal。
15.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2为H或Hal且R2'为H。
16.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R1为O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基或氰基，其中，m为1，R2为H或Hal且R2'为H。
17.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为C1-C6烷基或环丙基。
18.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为环丙基。
19.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为乙基。
20.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4独立地为C1-C3-烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4均为甲基。
22.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4为甲基且T为苯基且R2和R2'均为H。
23.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其由式(Ib)表示：
其中：
Y是3元环亚烷基，
V为被1到3个选自下述的取代基任选取代的苯基：Hal、SO2-C1-C6烷基、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基，
X选自单键、被1或2个选自氟或C1-C6-烷基的取代基任选取代的具有1到6个碳原子的亚烷基，
Q选自O或单键，
U为5-6元环烷基、5-12元杂环基或5-6元杂芳基，每个上述基团被1到3个选自下述的取代基任选取代：Hal、NO2、CN、SO2、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、NMe2、C1-C6-烷基、-C(O)O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基，其中所述5-12元杂环基中的杂原子选自氮和氧，
T表示苯基、***基或噁二唑基，
R1为Hal、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、氰基或-C1-C6-卤代烷基，
R2和R2'互相独立地为H、Hal，或者
R1和R2与和它们相连的环T连接以形成二氢苯并呋喃基、茚满基、这些基团各自被1到3个C1-C6-烷基任选取代；R3为C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、环丙基、环戊基和被1到3个独立地选自C1-C6-烷基的取代基任选取代的哌啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；
R4表示H、C1-C6-烷基，或者与R3共同形成3元环烷基环，且
m为1，
或其药学可接受的盐。
24.根据权利要求23所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，T为苯基。
25.根据权利要求23或24所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2与R2'为H或Hal。
26.根据权利要求23或24所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2为H或Hal且R2'为H。
27.根据权利要求23或24所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R1为O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基或氰基，其中，m为1，R2为H或Hal且R2'为H。
28.根据权利要求23或24所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为C1-C6烷基或环丙基。
29.根据权利要求23或24所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为环丙基。
30.根据权利要求23或24所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为乙基。
31.根据权利要求23或24所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4独立地为C1-C3-烷基。
32.根据权利要求31所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4均为甲基。
33.根据权利要求23或24所述的化合物，其中，R3和R4为甲基且T为苯基且R2和R2'均为H。
34.根据权利要求1所述的化合物，其由式(Ic)表示：
其中：
Y是具有1到6个碳原子的亚烷基，
V为被1到3个选自下述的取代基任选取代的苯基：Hal、SO2-C1-C6烷基、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基，
X选自单键、被1或2个选自氟或C1-C6-烷基的取代基任选取代的具有1到6个碳原子的亚烷基，
Q选自O或单键，
U为5-6元环烷基、5-12元杂环基或5-6元杂芳基，每个上述基团被1到3个选自下述的取代基任选取代：Hal、NO2、CN、SO2、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、NMe2、C1-C6-烷基、-C(O)O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基，其中所述5-12元杂环基中的杂原子选自氮和氧，
T表示苯基、***基或噁二唑基，
R1为Hal、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、氰基或-C1-C6-卤代烷基，
R2和R2'互相独立地为H、Hal，或者
R1和R2与和它们相连的环T连接以形成二氢苯并呋喃基、茚满基、这些基团各自可被1到3个C1-C6-烷基任选取代，R3为C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、环丙基、环戊基和被1到3个独立地选自C1-C6-烷基的取代基任选取代的哌啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；
R4表示H、C1-C6-烷基，或者与R3共同形成3元环烷基环，
m为1，
Hal为F、Cl、Br或I，
或其药学可接受的盐。
35.根据权利要求34所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，T为苯基。
36.根据权利要求34或35所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2与R2'为H或Hal。
37.根据权利要求34或35所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2为H或Hal且R2'为H。
38.根据权利要求34或35所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R1为O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基或氰基，其中，m为1，R2为H或Hal且R2'为H。
39.根据权利要求34或35所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为C1-C6烷基或环丙基。
40.根据权利要求34或35所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为环丙基。
41.根据权利要求34或35所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为乙基。
42.根据权利要求34或35所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4独立地为C1-C3-烷基。
43.根据权利要求34或35所述的化合物，其中，R3和R4为甲基且T为苯基且R1、R2和R2'均为H。
44.根据权利要求42所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4均为甲基。
45.式(II)的化合物：
其中，
G2表示CO基团，
Y选自被C3-C8-环烷基或C1-C3-烷基任选取代一或两次的具有1到6个碳原子的亚烷基；或者选自3-8元环亚烷基，
W选自SO2或单键，
G1表示单键，
X选自单键、被1或2个选自氟或C1-C6-烷基的取代基任选取代的具有1到6个碳原子的亚烷基，
Q选自O或单键，
U为5-6元环烷基、5-12元杂环基或5-6元杂芳基，每个上述基团被1到3个选自下述的取代基任选取代：Hal、NO2、CN、SO2、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、NMe2、C1-C6-烷基、-C(O)O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基，其中所述5-12元杂环基中的杂原子选自氮和氧，
V为被1到3个选自下述的取代基任选取代的苯基：Hal、SO2-C1-C6烷基、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基，
T表示苯基、***基或噁二唑基，
R1为H、Hal、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、氰基或-C1-C6-卤代烷基，
R2和R2'互相独立地为H、Hal，或者
R1和R2与和它们相连的环T连接以形成二氢苯并呋喃基、茚满基、这些基团各自任选地被1到3个C1-C6-烷基取代，
R3为C1-C6-烷基，
R4为C1-C6-烷基，
m为1,
Hal为F、Cl、Br或者I，
其中，-G2-Y-W总长度为至少3个原子，
或其药学可接受的盐。
46.根据权利要求45所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4独立地为C1-C3-烷基。
47.根据权利要求45或46所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4均为甲基。
48.根据权利要求45或46所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，T为苯基。
49.根据权利要求45所述的化合物，其中，R3和R4为甲基且T为苯基，R2和R2'为H。
50.根据权利要求45或46所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2与R2'为H或Hal。
51.根据权利要求45或46所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2为H或Hal且R2'为H。
52.包含根据权利要求1到51中任一项所述的化合物与药学可接受的载体的药物组合物。
53.权利要求1到51中任一项所述的化合物在制备用于治疗选自自身免疫性疾病、免疫介导的紊乱、炎性疾病或其他紊乱，或者临床上受益于免疫抑制剂的病症，包括多发性硬化症、1型糖尿病、2型糖尿病、类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、银屑病、接触性皮炎、肥胖症、移植物抗宿主病、移植排斥和迟发型超敏反应的病症的药物中的用途。
54.制备如权利要求1中所定义的式(I)的化合物的方法，其包括下述步骤：将式5的化合物与式8的化合物反应，在所述式5的化合物中，R1、R2、R2'、R3、R4、G1、X、Q、T和U如权利要求1中所定义，在所述式8的化合物中，G2、Y、W和V如权利要求1中所定义且LG为合适的离去基团，
或者，将式7的化合物与式9的化合物反应，在所述式7的化合物中，R1、R2、R2'、R3、R4、G2、Y、W、T和V如权利要求1中所定义；在所述式9的化合物中，G1、X、Q和U如权利要求1中所定义且LG表示合适的离去基团
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