JP4718467B2 - イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤 - Google Patents
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- JOKVDNXHWSGRFA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C=[IH])C(N1)=C(c2ccccc2)c2cc(OC)ccc2C1=O Chemical compound CC(C)(C=[IH])C(N1)=C(c2ccccc2)c2cc(OC)ccc2C1=O JOKVDNXHWSGRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
本発明は、式Iの化合物または医薬として許容できる塩、結晶形態もしくは水和物である。
Aは、
a)アリール環であり、ここにおいて、任意の安定なアリール環原子は、独立して、非置換であるか、または
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)CR46=C(R47R48)2、
5)C≡CR46、
6)(CRiRj)rOR46、
7)(CRiRj)rN(R46R47)、
8)(CRiRj)rC(O)R46、
9)(CRiRj)rC(O)OR46、
10)(CRiRj)rR46、
11)(CRiRj)rS(O)0〜2R61、
12)(CRiRj)rS(O)0〜2N(R46R47)、
13)OS(O)0〜2R61、
14)N(R46)C(O)R47、
15)N(R46)S(O)0〜2R61、
16)(CRiRj)rN(R46)R61、
17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19)N(R46)(CRiRj)rR61、
20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)、または
22)オキソ
で置換されており、または
b)ヘテロアリール環であり、ここにおいて、このヘテロアリール環は、
N、OまたはSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子の環原子を有する5員不飽和単環式環、
N、OおよびSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子の環原子を有する6員不飽和単環式環、ならびに
N、OまたはSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子の環原子を有する9員または10員不飽和の二環式環
からなる群から選択され、
任意の安定なSヘテロアリール環原子は、非置換であるか、またはオキソにより一置換もしくは二置換されており、
任意の安定なCまたはNヘテロアリール環原子は、独立して非置換であるか、または
1)ハロゲン、
2)NO2、
3)CN、
4)CR46=C(R47R48)2、
5)C≡CR46、
6)(CRiRj)rOR46、
7)(CRiRj)rN(R46R47)、
8)(CRiRj)rC(O)R46、
9)(CRiRj)rC(O)OR46、
10)(CRiRj)rR46、
11)(CRiRj)rS(O)0〜2R61、
12)(CRiRj)rS(O)0〜2N(R46R47)、
13)OS(O)0〜2R61、
14)N(R46)C(O)R47、
15)N(R46)S(O)0〜2R61、
16)(CRiRj)rN(R46)R61、
17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19)N(R46)(CRiRj)rR61、
20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)、または
22)オキソ
により置換されており;
R1は、
1)水素、
2)(CRaRb)nR40
3)(CRaRb)nOR40、
4)(CRaRb)nN(R40R41)
5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41、
6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7)C3〜8シクロアルキル、
8)(CRaRb)nC(O)OR40、
9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1〜3R41、
10)(CRaRb)nS(O)0〜2R6、
11)(CRaRb)nS(O)0〜2N(R40R41)、
12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41、
13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0〜6C(O)N(R41R42)
からなる群から選択され、
R5は、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)S(O)0〜2N(R53R50)、
4)S(O)0〜2R62、
5)CH3、
6)C3〜C6アルキル、
7)C3〜C10シクロアルキル、
8)R82
からなる群から選択され、
前記アルキルおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R22により一置換されているか、R22およびR23により二置換されているか、R22、R23およびR24により三置換されているか、またはR22、R23、R24およびR25により四置換されているか;または
R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、
R2、R8、R9およびR10は、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)NO2、
4)CN、
5)CR43=C(R44R45)、
6)C≡CR43、
7)(CReRf)pOR43、
8)(CReRf)pN(R43R44)、
9)(CReRf)pC(O)R43、
10)(CReRf)pC(O)OR43、
11)(CReRf)pR43、
12)(CReRf)pS(O)0〜2R60、
13)(CReRf)pS(O)0〜2N(R43R44)、
14)OS(O)0〜2R60、
15)N(R43)C(O)R44、
16)N(R43)S(O)0〜2R60、
17)(CReRf)pN(R43)R60、
18)(CReRf)pN(R43)R60OR44、
19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)、
20)N(R43)(CReRf)pR60、
21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)、および
22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)
から独立して選択されるか、または
R2およびR8は、独立して上記に定義される通りであり、R9およびR10は、これらが結合している原子と一緒になって、環
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、RkおよびRlは、
1)水素、
2)C1〜C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)アリール、
5)R80、
6)C3〜C10シクロアルキル、および
7)OR4
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R7により一置換されているか、R7およびR15により二置換されているか、R7、R15およびR16により三置換されているか、またはR7、R15、R16およびR17により四置換されており;
R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52およびR53は、
1)水素、
2)C1〜C6アルキル、
3)C3〜C10シクロアルキル、
4)アリール、
5)R81、
6)CF3、
7)C2〜C6アルケニル、および
8)C2〜C6アルキニル
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R18により一置換されているか、R18およびR19により二置換されているか、R18、R19およびR20により三置換されているか、またはR18、R19、R20およびR21により四置換されており;
R6、R60、R61、R62およびR63は、
1)C1〜C6アルキル、
2)アリール、
3)R83、および
4)C3〜C10シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R26により一置換されているか、R26およびR27により二置換されているか、R26、R27およびR28により三置換されているか、またはR26、R27、R28およびR29により四置換されており;
R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28およびR29は、
1)C1〜C6アルキル、
2)ハロゲン、
3)OR51、
4)CF3、
5)アリール、
6)C3〜C10シクロアルキル、
7)R84、
8)S(O)0〜2N(R51R52)、
9)C(O)OR51、
10)C(O)R51、
11)CN、
12)C(O)N(R51R52)、
13)N(R51)C(O)R52、
14)S(O)0〜2R63、
15)NO2、および
16)N(R51R52)
からなる群から独立して選択され、
R80、R81、R82、R83およびR84は、N、OおよびSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子の環原子を有する4〜6員の不飽和または飽和単環式環からなる非置換または置換ヘテロ環式環、ならびにN、OまたはSからなる群から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子の還原子を有する9員または10員の不飽和または飽和の二環式環からなる群から独立して選択され;ならびに
R9がOCH3であり、R1がCH3であり、R5がC(CH3)3である場合、Aは置換されており、
n、p、q、rおよびsは、独立して0、1、2、3、4、5または6であり;
R9が水素であり、R1がCH3であり、R5が水素である場合、Aは置換されており、
R9が水素であり、R1がCH3であり、R5がC(CH3)3である場合、置換基がCH3でないという条件でAは置換されており、
R9がOCH3であり、R1がCH3であり、R5がCH3である場合、Aは置換されている。
Aは、上記に定義された通りの非置換もしくは置換フェニルであり、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾキサジアゾールからなる群から選択される上記に定義された通りの非置換もしくは置換ヘテロアリール環から選択されるアリール環であり;
R2、R8、R9およびR10は、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)OR43、
4)(CReRf)pR43
5)CN、および
6)(CReRf)pC(O)N(R43R44)
からなる群から独立して選択され、または
R2およびR8は、独立して上記に定義される通りであり、R9およびR10は、これらが結合している原子と一緒になって、環
R1は、
1)水素、
2)(CRaRb)1〜2R40
3)(CRaRb)1〜2OR40、
4)(CRaRb)1〜2N(R40R41)、
5)(CRaRb)1〜2N(R40)C(O)OR41、
6)(CRaRb)1〜2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49、
7)(CRaRb)1〜2C(O)OR40、
8)(CRaRb)1〜2N(R40)(CRcRd)1〜3R41、および
9)シクロプロピル
からなる群から選択され;
R5は、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)S(O)0〜2N(R53R50)、
4)S(O)0〜2R62、
5)CH3、
6)C3〜C6アルキル、
7)C3〜C10シクロアルキル、
8)R82
からなる群から選択され、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、非置換であるか、R22により一置換されているか、R22およびR23により二置換されているか、R22、R23およびR24により三置換されているか、またはR22、R23、R24およびR25により四置換されているか;または
R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、
R2、R8、R9およびR10は、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)OR43、および
4)(CReRf)pC(O)N(R43R44)
からなる群から独立して選択される。
R1は、
1)水素
2)(CRaRb)1〜2R40、
3)(CRaRb)1〜2OR40、または
4)(CRaRb)1〜2N(R40R41)
からなる群から選択され;
R5は、
1)水素、
2)C3〜C6アルキル、および
3)CH3
からなる群から選択され、
前記アルキルは、非置換であるか、R22により一置換されているか、R22およびR23により二置換されているか、R22、R23およびR24により三置換されているか、またはR22、R23、R24およびR25により四置換されているか;または
R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、
R5は、水素、−C(CH3)3、−CH3からなる群から選択されるか、または
R1およびR5は、これらが結合している原子と一緒になって、
3−tert−ブチル−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−tert−ブチル−4−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−メチルイソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2,3−ジメチルイソキノリン−1(2H)−オン、
4−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2,3−ジメチルイソキノリン−1(2H)−オン、
(1E)−11−(3−フルオロフェニル)−9−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−1,6−ジオン1−オキシム、
3−tert−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
2,3−ジメチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−tert−ブチル−2−エチル−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−tert−ブチル−6−メトキシ−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
2−エチル−6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
6−メトキシ−2−(2−メトキシエチル)−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
2−(2−アミノエチル)−6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
2−(3−アミノプロピル)−6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−tert−ブチル−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−カルボニトリル、
3−tert−ブチル−8−ヒドロキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン、
3−tert−ブチル−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−カルボキサミド、
3−tert−ブチル−2−メチル−4−フェニル−6−(4−フェニルブトキシ)イソキノリン−1(2H)−オン、
3−tert−ブチル−2−メチル−4−フェニル−6−[(5−フェニルペンチル)オキシ]イソキノリン−1(2H)−オン、
11−(3−フルオロフェニル)−9−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−1,6−ジオン、
(+/−)−11−(3−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−9−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−6−オン、
(1S)−11−(3−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−9−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−6−オン、
(1R)−11−(3−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−9−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−6−オン、および
11−(3−フルオロフェニル)−9−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−6−オン
からなる群から選択される化合物または医薬として許容できるその塩である。
54mlのトルエン中、塩化2−(3−フルオロベンゾイル)−4−メトキシベンゾイル(3.36g)および塩酸ピペリジン−3−オン(1.88g)の混合物に、2,6−ルチジン(4.01ml)を加えた。反応液を、24時間(3:10pm)加熱還流してから、EtOAcと400mLの1N HClとに分配した。この水溶液を、EtOAcにより2回以上抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40〜100% EtOAc/ヘキサン類)により標題化合物を得た。
HRMS(ES):計算値:338.1187;実測値:338.1188
11−(3−フルオロフェニル)−9−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−1,6−ジオンの5mL 1:1MeOH:CH2Cl2溶液に、NaBH4(17mg)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌してから、重炭酸塩とEtOAcとで希釈し、30分間攪拌した。混合物をEtOAcで1回抽出し、有機溶液をブラインで1回洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカ、50〜100% EtOAc/ヘキサン類)により標題化合物を得た。
HRMS(ES):計算値:340.1343;実測値:340.1353。
ステップA
2ml THFおよび2mL TMEDA中、11−(3−フルオロフェニル)−9−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−1,6−ジオンの懸濁液を、0℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド溶液(Aldrich、2M、0.445mL)で処理した。1時間攪拌後、Tf2NPhの2ml THF/2ml TMEDA溶液を、カニューレを介して加えた。反応液を室温に温め、2時間攪拌してから、CH2Cl2とpH7緩衝液とに分配した。この水溶液を、CH2Cl2により1回以上抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥(Na2SO4)し、濃縮してから、フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカ、30〜90% EtOAc/ヘキサン類)により精製して、57mgのトリフルオロメタンスルホン酸11−(3−フルオロフェニル)−9−メトキシ−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−4H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−1−イルを得た。
EtOH(4ml)およびEtOAc(2mL)中、トリフルオロメタンスルホン酸11−(3−フルオロフェニル)−9−メトキシ−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−4H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−1−イルの懸濁液に、PtO2をEtOH中のスラリとして加えた。この反応液を、H2バルーン下、室温で16時間攪拌した。混合物をセライトを通してろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40gシリカ、30〜80% EtOAc/ヘキサン類)により精製して標題化合物を得た。
HRMS(ES):計算値:324.1395;実測値:324.1394
11−(3−フルオロフェニル)−9−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−1,6−ジオン(125mg)の4mLピリジン溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(51mg)を加えた。反応液を、5時間加熱還流してから、室温に冷却し、エーテルと水とに分配した。この水溶液をエーテルで抽出した(2×)。有機溶液を合わせて、1N HCl(1×)、および10%重炭酸塩(1×)で洗浄してから、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10〜70% EtOAc/ヘキサン類)により標題化合物を得た。
HRMS(ES):計算値:353.1296;実測値:353.1305
ステップA
アルゴン下、室温でα−フェニル−o−トルイル酸(2.0g、9.43mmol)のメチレンクロリド(500mL)攪拌溶液に、塩化オキサリル(0.988mL、11.3mmol)のメチレンクロリド(50mL)溶液を滴下添加により加えた。N,N−ジメチルホルムアミド(10滴)を加え、反応フラスコの内容物を1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、メチレンクロリド(100mL)および塩酸メチルアミン(950mg、14.1mmol)を加えた。氷浴冷却して、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.10mL、23.6mmol)のメチレンクロリド(10mL)溶液を滴下により加えた。飽和重炭酸ナトリウムを加え、生じた混合物を、メチレンクロリド(3×)で抽出した。有機抽出液を合わせて、硫酸ナトリウム(無水)で乾燥した。ろ過に次いで、溶媒の減圧留去により、固体が得られ、エーテルとの粉砕後、N−メチル−2−(フェニルメチル)ベンズアミド(974mg、4.23mol、46%)を得た。MS[M+H]+226
アルゴン下でTHF(20mL)中、N−メチル−2−(フェニルメチル)ベンズアミド(1.00g、4.44mol)のイソプロパノール/ドライアイス冷却溶液に、n−ブチルリチウム溶液(2.5M、4.44mL、11.1mmol)を滴下により加えた。10分後、ニートの塩化アセチル(0.447mL、6.66mmol)を、反応溶液にゆっくり加えた。反応フラスコの内容物を室温に温め、2時間後、反応液を飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を、エーテルで抽出し(3×)、次に有機部分を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過に次いで、溶媒の減圧蒸発により粗製物が得られ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル70:30、次いで50:50)に供して、標題化合物を白色固体として得た。
MS[M+H]+ 250
1HNMR(CHCl3,300MHz)δ8.48(m,1H);7.54〜7.38(m,5H);7.28〜7.20(m,2H);6.98(m,1H)、3.70(s,3H);2.21(s,3H)。
アルゴン下、−70℃で3−t−ブチル−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(100mg、0.311mmol)のメチレンクロリド(5mL)溶液に、ボロントリブロミド(1.0M、0.934mL、0.934mmol)を加えた。反応フラスコの内容物を室温に温め、24時間攪拌した。メチレンクロリドで抽出し(3×)、次に有機抽出液を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過に次いで、溶媒の減圧蒸発により固体が得られ、エタノールで粉砕した。酢酸エチル/エタノールからの再結晶により、標題化合物を得た。
MS[M+H]+ 308
1HN MR(CDCl3,300MHz)δ9.21(s,1H);8.27(d,1H);7.45〜7.25(m,3H);7.28〜7.22(m,2H)、6.95(dd,1H);6.23(m,1H);3.74(s,3H);1.35(s,9H)。
ステップA
2−ベンジル−4−メトキシ−N−メチルベンズアミド(125mg)の5mL THF溶液を、−78℃に冷却した。n−BuLi(0.400mL、ヘキサン類中2.5M)を加え、反応液を−78℃で20分間攪拌した。ギ酸エチル(0.160mL)の1mL THF溶液を、カニューレを介して加えた。反応液を、−78℃で飽和酢酸アンモニウム水の添加によりクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、濃縮して4−メトキシ−N−メチル−2−(2−オキソ−1−フェニルエチル)ベンズアミドが得られ、これをさらに精製することなく用いた。
4−メトキシ−N−メチル−2−(2−オキソ−1−フェニルエチル)ベンズアミド(100mg)を、温和に加熱しながら2mLのリン酸に溶解した。溶液が得られたら、反応液を水とEtOAcとに分配した。有機溶液を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(25% CH2Cl2中EtOAc)により標題化合物を白色固体として得た。
[M+H]+計算値:266;実測値:266(FAB)。
ステップA
4−メトキシ−N−メチルベンズアミド(2.0g)の−78℃のTHF溶液に、n−BuLi(10mL、ヘキサン類中2.5M)を加えた。反応液を−78℃で10分間攪拌し、0℃に温めてから、冷却を−78℃に戻した。3−フルオロベンズアルデヒド(1.90mL)をTHF溶液として、カニューレを介して加えた。反応液を室温に温めてから、飽和NH4Cl水によりクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中5% MeOH)により精製して2−[(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−4−メトキシ−N−メチルベンズアミドを得た。
2−[(3−フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−4−メトキシ−N−メチルベンズアミド(500mg)のメタノール溶液に、500mgのPd/C(10%)を加えた。H2(1気圧)下、反応液を一晩攪拌してから、セライトを通してろ過し、濃縮して2−(3−フルオロベンジル)−4−メトキシ−N−メチルベンズアミドが得られ、これをさらに精製することなく用いた。
2−(3−フルオロベンジル)−4−メトキシ−N−メチルベンズアミド(500mg)の−78℃の15mL THF溶液に、n−BuLi(1.64mL、ヘキサン類中2.5M)を滴下により加えた。10分後、塩化アセチル(170mg)を、2mL THF溶液として加えた。冷浴を取り外し、反応液を2時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl水によりクエンチし、EtOAcで抽出した。有機溶液を濃縮し、溶液が得られるまでリン酸と最少量のCH2Cl2で処理した。CH2Cl2の除去に次いで、反応液を中和するために重炭酸塩/EtOAcを加えた。混合物をEtOAcで抽出し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中20% EtOAc)により精製して固体が得られ、EtOAcと粉砕して標題化合物を得た。
[M]+計算値:297;実測値:297(EI)。
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2,3−ジメチルイソキノリン−1(2H)−オンにおける手法に従って、3−フルオロベンズアルデヒドの代わりに4−フルオロベンズアルデヒドを用いて(ステップAにおける)、標題化合物を合成した。
[M]+計算値:297;実測値:297(EI)。
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2,3−ジメチルイソキノリン−1(2H)−オンにおける手法に従って、塩化アセチルの代わりに塩化ピバロイルを用い、最終リン酸溶液を100℃に加熱して(ステップCにおける)、標題化合物を合成した。
[M]+計算値:339;実測値:339(EI)。
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2,3−ジメチルイソキノリン−1(2H)−オンにおける手法に従って、3−フルオロベンズアルデヒドの代わりに4−フルオロベンズアルデヒドを用い(ステップAにおける)、塩化アセチルの代わりに塩化ピバロイルを用い(ステップCにおける)、最終リン酸溶液を100℃に加熱して(ステップCにおける)標題化合物を合成した。
[M]+計算値:339;実測値:339(EI)。
ステップA
3−t−ブチル−6−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(0.333g)および48% HBr(30mL)の混合物を、8時間加熱還流した。反応液を濃縮して3−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンが褐色固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
3−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(210mg)の7mLDMF溶液に、炭酸カリウム(281mg)とN−フェニルトリフリミド(731mg)とを加えた。反応液を室温で90分間攪拌してから、水とEtOAcとに分配した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濃縮してから、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中20% EtOAc)により精製して175mgのトリフルオロメタンスルホン酸3−t−ブチル−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イルを得た。
トリフルオロメタンスルホン酸3−t−ブチル−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−イル(225mg)の3mLDMF溶液を、アルゴンにより10分間掃流した。Zn(CN)2(250mg)およびPd(PPh3)4(100mg)を加え、反応液を80℃で5時間加熱してから、トルエンと2N NaOHとに分配した。有機溶液を2N NaOH(2×)で洗浄してから、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中20% EtOAc)により精製して標題化合物を得た。
C21H20N2O−0.45H2O−0.05EtOAcに関する元素分析の計算値:C77.41;H6.53;N8.52;実測値:C77.36;H6.45;N8.53。
3−t−ブチル−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−6−カルボニトリル(300mg)、10N NaOH(6mL)、およびメタノール(1mL)を合わせて、110℃で一晩加熱した。反応液を、6N HClにより酸性にすると沈殿が得られ、ろ過により単離した。この物質を、一晩激しく攪拌することによりEtOAcと1N NaOHとに分配した。有機溶液を廃棄し、水溶液を一晩放置し、その時間に沈殿が形成された。ろ過により標題化合物を得た。
[M+H]+計算値:335;実測値:335(FAB)。
3−t−ブチル−6−ヒドロキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(50mg)、4−フェニル−1−ヨードブタン(100mg)および炭酸セシウム(100mg)のDMF(2.5mL)溶液を、80℃で6時間加熱した。反応液を水とEtOAcとに分配した。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濃縮してから、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中20% EtOAc)により精製して標題化合物を得た。
[M+H]+計算値:440;実測値:440(FAB)。
3−t−ブチル−2−メチル−4−フェニル−6−(4−フェニルブトキシ)イソキノリン−1(2H)−オンの手法に従って、4−フェニル−1−ヨードブタンの代わりに5−フェニル−1−ヨードペンタンを用いて、標題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.34(d,J=9Hz,1H);7.40(m,2H);7.29〜7.14(m,SH);6.95(dd,J=9,2Hz,1H);6.14(d,J=2Hz,1H);3.75(s,3H);3.71〜3.75(m,2H);2.59(t,J=8Hz,2H);1.72〜1.56(m,4H);1.44〜1.33(m,2H);1.27(s,9H)
ステップA
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2,3−ジメチルイソキノリン−1(2H)−オンにおける手法に従って、4−メトキシ−N−メチルベンズアミドの代わりに2−メトキシ−N−メチルベンズアミドを用い(ステップAにおける)、塩化アセチルの代わりに塩化ピバロイルを用い(ステップCにおける)、最終リン酸溶液を100℃に加熱して(ステップCにおける)3−t−ブチル−8−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オンを合成した。
3−t−ブチル−8−メトキシ−2−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(0.500g)および48% HBr(15mL)の混合物を、一晩加熱還流した。反応液を濃縮してフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン類中10% EtOAc)により精製して標題化合物を得た。
C20H21NO2−0.10H2O−0.10EtOAcに関する元素分析の計算値:C77.04;H6.97;N4.40;実測値:C77.04;H6.97;N4.40。
ステップA
2−ベンジル−4−メトキシ安息香酸(5g)の250mL CH2Cl2の0℃溶液に、触媒量のDMFおよび塩化オキサリル(2mL)の40mL CH2Cl2溶液を加えた。反応液を室温に温め、一晩攪拌してから、濃縮乾固し、トルエンから共沸させた(2×)。残渣を、50mL THFに溶解し、エチルアミン(10mL、70%水溶液)の0℃の200mL THF溶液に滴下により加えた。反応液を室温に温め、2時間攪拌してから、飽和KHSO4水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(2×)。有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濃縮してから、ヘキサン類と粉砕して5.2gの2−ベンジル−N−エチル−4−メトキシベンズアミドを得た。
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2,3−ジメチルイソキノリン−1(2H)−オンにおける手法に従って(ステップCにおける)、2−(3−フルオロベンジル)−4−メトキシ−N−メチルベンズアミドの代わりに2−ベンジル−N−エチル−4−メトキシベンズアミドを用い、塩化アセチルの代わりに塩化ピバロイルを用い、最終リン酸溶液を100℃に加熱して、標題化合物を合成した。
C22H25NO2−0.35H2Oに関する元素分析の計算値:C77.31;H7.58;N4.10;実測値:C77.32;H7.29;N3.83。
ステップA
2−ベンジル−4−メトキシ安息香酸(14.2g)の600mL CH2Cl2溶液に、触媒量のDMF、次いで塩化オキサリル(8.7g)の100mL CH2Cl2溶液を加えた。反応液を一晩室温で攪拌してから、濃縮し、トルエンと共沸させた(2×)。残渣を、700mL CH2Cl2に溶解し、0℃に冷却した。t−ブチルアミン(13.9g)を加え、反応液を室温に温めた。1.5時間後、反応液を、5%KHSO4水でクエンチした。有機溶液を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水で1回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると15.9gの2−ベンジル−N−(t−ブチル)−4−メトキシベンズアミドを得た。
2−ベンジル−N−(t−ブチル)−4−メトキシベンズアミド(3.1g)の50mL THF溶液を、Arにより10分間掃流した。この溶液を、−78℃に冷却し、n−BuLi(10mL2.5Mヘキサン類溶液)を滴下により加えた。−78℃で1時間攪拌後、塩化ピバロイル(0.99g)を滴下により加えた。反応液を、−78℃で10分間、次いで室温で1時間攪拌してから、飽和NH4Cl水でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出(3×)してから、有機溶液を合わせて、ブライン(1×)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を25mLの80% H3PO4と合わせて、100℃に3時間加熱した。反応液を氷に注ぎ、次いでCH2Cl2(3×)で抽出した。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。ジエチルエーテルとの粉砕により、2.7gの標題化合物を得た。
C20H21NO2に関する元素分析の計算値:C78.14;H6.89;N4.56;実測値:C77.81;H6.77;N4.65。
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2,3−ジメチルイソキノリン−1(2H)−オンにおける手法に従って(ステップCにおける)、2−(3−フルオロベンジル)−4−メトキシ−N−メチルベンズアミドの代わりに2−ベンジル−N−エチル−4−メトキシベンズアミドを用い、最終リン酸溶液を100℃に加熱して、標題化合物を合成した。
[M+H]+計算値:294;実測値:294(FAB)。
2−ベンジル−N−(t−ブチル)−4−メトキシベンズアミド(3.1g)の50mL THF溶液を、Arにより10分間掃流した。この溶液を、−78℃に冷却し、n−BuLi(10mL2.5Mヘキサン類溶液)を滴下により加えた。−78℃で1時間攪拌後、塩化アセチル(0.99g)を滴下により加えた。反応液を、−78℃で10分間、次いで室温で1時間攪拌してから、飽和NH4Cl水でクエンチした。混合物をEtOAcで抽出(3×)してから、有機溶液を合わせて、ブライン(1×)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を25mLの80% H3PO4と合わせて、100℃に3時間加熱した。反応液を氷に注ぎ、次いでCH2Cl2(3×)で抽出した。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。ジエチルエーテルとの粉砕により、標題化合物を得た。
C17H15NO2−1.0H2Oに関する元素分析の計算値:C72.06;H6.05;N4.94;実測値:C72.40;H5.52;N4.61。
25mLのDMF中、6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(0.85g)および水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、240mg)の組合せを、60℃で30分間加熱してから、室温に冷却した。4−ブロモ−1−メトキシエタン(1mL)をシリンジを介して加え、反応液を室温で一晩攪拌してから、飽和NH4Cl水の添加によりクエンチした。混合物をEtOAcで抽出(3×)した。有機溶液を合わせて、水(1×)とブライン(1×)とで洗浄してから、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン類)により固体が得られ、ジエチルエーテルと粉砕して標題化合物を得た。
C20H21NO3に関する元素分析の計算値:C74.28;H6.55;N4.33;実測値:C74.33;H6.58;N4.18。
ステップA
25mLのDMF中、6−メトキシ−3−メチル−4−フェニルイソキノリン−1(2H)−オン(0.85g)および水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、186mg)の組合せを、60℃で30分間加熱してから、室温に冷却した。3−フタルイミド−1−ブロモプロパン(1mL)をシリンジを介して加え、反応液を室温で一晩攪拌してから、飽和NH4Cl水の添加によりクエンチした。混合物をEtOAcで抽出(3×)した。有機溶液を合わせて、水(1×)とブライン(1×)とで洗浄してから、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン類)により固体が得られ、ジエチルエーテルと粉砕して500mgの2−[3−(6−メトキシ−3−メチル−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを得た。
2−[3−(6−メトキシ−3−メチル−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.46g)を、20mLメタノールに溶解し、ヒドラジン(0.100mL)を加えた。反応液を、室温で一晩攪拌してから、ブラインで希釈してEtOAc(3×)で抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5% CH2Cl2中MeOH)により固体が得られ、過剰のHClで処理し、イソプロパノール/ジエチルエーテルから再結晶すると標題化合物を得た。
C20H22N2O2−HClに関する元素分析の計算値:C66.93;H6.46;N7.81;実測値:C66.57;H6.41;N7.47。
ステップA
2−[3−(6−メトキシ−3−メチル−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)プロピル]−1H−イソインドール−1,3−(2H)−ジオンの手法に従って、3−フタルイミド−1−ブロモプロパンの代わりに臭化2−(Boc−アミノ)エチルを用いて、t−ブチル2−(6−メトキシ−3−メチル−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチルカルバメートを得た。
t−ブチル2−(6−メトキシ−3−メチル−1−オキソ−4−フェニルイソキノリン−2(1H)−イル)エチルカルバメート(800mg)を200mL EtOAcに溶解し、0℃に冷却した。HClガスを、5分間溶液を通して発泡させ、反応液を室温に温めた。4時間攪拌後、反応液をろ過して標題化合物の塩酸塩を白色固体として単離した。
[M+H]+計算値:309;実測値:309(FAB)。
ハイスループットKv1.5平面パッチクランプアッセイは、系統的な一次スクリーンである。このアッセイは、Kv1.5カリウムチャネルに特異的に影響を与える薬剤の活性を確認し、薬剤効力の機能的な尺度を提供する。Kissら(Assay and Drug Dev.Tech.、1(1〜2):127〜135頁、2003年)およびSchroederら(J.ofBiomol.Screen.、8(1);50〜64頁、2003年)は、Kv1.5および他の電位作動型イオンチャネルについてこの機器の使用法を記載している。
1.パッチプレートウェルに3.5μLの外部緩衝液を充填する。
2.各ホールに10mV、160msの電位差を印加することにより平面マイクロピペットホール抵抗(Rp)を決定する(ホール試験)。
3.細胞をピペットでパッチプレートに入れ、各パッチプレートウェルの底部に、1〜2μmのホールを有する高抵抗シールを形成する。シール試験走査を行って、どれだけ多くのパッチプレートウェルがシールを形成した細胞を有するかを決定する。
4.細胞への電気的アクセスを確保するため、アムホテリシンを含有する細胞内溶液をパッチプレートの底面に4分間循環させる。
5.化合物添加前試験パルスを、パッチプレート上の各ウェルに印加する。プロトコル:15秒間−80mVの膜保持電位において、細胞を電圧固定する。これに引き続き、5Hzの刺激列(+40mVまで、27×150msの脱分極化)を適用する。+40mVまでの膜電位ステップにより、外向き(正の)イオン電流が誘発される。
6.化合物をパッチプレートの各ウェルに添加する。化合物を5分間温置する。
7.化合物添加後試験パルスプロトコルを適用する。プロトコル:15秒間−80mVの膜保持電位において、細胞を電圧固定する。これに引き続き、5Hzの刺激列(+40mVまで、27×150msの脱分極)を適用する。
1)シール抵抗
2)ベースライン測定値(+40mVへの1回目の脱分極前の−70mVにおける5msから45msの平均電流)
3)電流増加測定値(+40mVへの1回目の脱分極の間の化合物前平均電流強さマイナス+40mVへの27回目の脱分極の間の化合物前平均電流強さ)
4)ピーク電流(5Hz列時、+40mVへの27回目の脱分極の間の最大電流強さ)。
1)シール抵抗が<50MΩである。
2)化合物前の時のベースライン測定値が>±100pAである。
3)電流到達測定値が>−0.2nAである。
4)読み取り前ピーク測定値が<400pAである。
このアッセイは、CHO細胞において異種発現されたヒトKv1.5K+チャネルを特異的に遮断する薬剤を、フレーム原子吸光分析(FAAS)を用い、Rb+外向き電流により測定して特定する。イオンチャネル活性を測定するFAASの利用は、Terstappenら、Anal.Biochem.、272:149〜155頁、1999年からのものである。
1.1ウェル当たり40,000個の細胞を96ウェルの細胞培養プレート(アッセイプレート)に播種し、細胞を、37℃で48時間増殖させる。
2.培地を除去し、200μlのRbロードバッファ(Aurona Biomed、ブリティッシュコロンビア州、バンクーバー)を、5%CO2下、37℃で3時間かけて加える。
3.細胞を、200μlのハンクス平衡塩類溶液(HBSS)で5回洗浄した後、試験化合物または0.5%DMSOを含有する100μlのHBSSを加える。
4.10分後、140mM KClを含有する100μlのHEPES緩衝生理食塩水を加え、プレートを静かに振盪しながら、室温で5分間、温置する。
5.その後直ちに、150μlの上澄み液を、新鮮な96ウェルプレートに移し、残存する上澄み液を吸引する。
6.120μlのCell Lysis Buffer(Aurora Biomed、ブリティッシュコロンビア州、バンクーバー)を、アッセイプレートに加え、分析前に、10分間振盪する。
7.ICR−8000自動AAS機器(Aurora Biomed、ブリティッシュコロンビア州、バンクーバー)を用いて、上澄み液(SUP)とライセート(LYS)のサンプルにおけるRb含量を測定する。
%FLUX=100%*(SUP/(LYS+SUP))。%INH=100%*(1−(A−B)/(C−B))。式中、Aは、試験化合物存在下での%FLUXであり、Bは、10mM塩化(6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミニウム存在下での%FLUXであり、Cは、0.25DMSO存在下での%FLUXである。
Claims (1)
- 11−(3−フルオロフェニル)−9−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−1,6−ジオン、
(+/−)−11−(3−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−9−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−6−オン、
(1S)−11−(3−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−9−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−6−オン、
(1R)−11−(3−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−9−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−6−オン、又は
11−(3−フルオロフェニル)−9−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6H−ピリド[1,2−b]イソキノリン−6−オン、
である化合物または医薬として許容できるその塩。
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