JP4926403B2 - フラビウイルス感染の処置もしくは予防のための化合物および方法 - Google Patents

フラビウイルス感染の処置もしくは予防のための化合物および方法 Download PDF

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Description

本発明の分野
本発明は、新規な化合物および新規な化合物を用いるフラビウイルス感染の処置もしくは予防のための方法に関する。
本発明の背景
肝炎は世界中で発生する疾患である。それは、知られている他の原因もあるが、一般的にはウイルス性である。ウイルス性肝炎は肝炎の圧倒的に最も一般的な形である。７５,０００人近くのアメリカ人が毎年肝炎に罹患し、そしてそれらのうち、１５０,０００人以上がＣ型肝炎ウイルス(“ＨＣＶ”)に感染している。
ＨＣＶは、フラビウイルス科ファミリーに属するプラス鎖ＲＮＡウイルスであって、豚コレラウイルスおよび牛ウィルス性下痢ウィルス(ＢＶＤＶ)を含む、ペスチウイルスと最も近縁の関係を有する。ＨＣＶは、相補的なマイナス鎖ＲＮＡテンプレートの生産を通じて複製すると信じられている。このウイルスに対する効果的な培養複製系がないため、ＨＣＶ粒子は、プールしたヒト血漿から単離されて、電子顕微鏡観察により、約５０〜６０ｎｍの直径を有すると示された。ＨＣＶのゲノムは、３００９〜３０３０個のアミノ酸のポリタンパク質をコード化する約９,６００ｂｐの１本鎖ポジティブ−センスＲＮＡであり、これは細胞のおよび二つのウイルスのプロテイナーゼにより翻訳と同時にもしくは翻訳後に成熟ウイルス性タンパク質(コア，Ｅ１，Ｅ２，ｐ７，ＮＳ２，ＮＳ３，ＮＳ４Ａ，ＮＳ４Ｂ，ＮＳ５Ａ，ＮＳ５Ｂ)へと切断される。主な糖タンパク質である構造タンパク質、Ｅ１およびＥ２、は、ウイルスの脂質外被の中に埋め込まれて、安定なヘテロダイマーを形成すると信じられている。構造コアタンパク質は、ウイルスＲＮＡゲノムと相互作用して、ヌクレオカプシドを形成するとまた信じられている。ＮＳ２〜ＮＳ５と命名される非構造タンパク質は、ポリメラーゼ、プロテアーゼおよびヘリカーゼを含む、ウイルス複製およびタンパク質プロセシングに関わる酵素的機能を持つタンパク質を含む。
ＨＣＶとの主な汚染源は血液である。健康問題としてのＨＣＶ感染の重大さは、ハイリスクグループ中の有病率により例示される。例えば、西欧諸国においては血友病患者の６０％〜９０％および静脈注射薬物乱用者の８０％以上がＨＣＶで慢性的に感染している。静脈注射薬物乱用者については、有病率は研究された人口集団に依存して約２９％〜７０％変動する。輸血後に関連する新しいＨＣＶ感染の割合は、血液ドナーのスクリーニングに用いられる診断手段の進歩に因り最近著しく減少してきている。
ＨＣＶ感染に対して現在利用可能な唯一の処置は、インターフェロン−α(ＩＦＮ−α)である。しかしながら、異なる臨床試験にしたがえば、処置された患者の僅か７０％が、血清中アラニンアミノトランスフェラーゼ(ＡＬＴ)レベルを正常化して、そしてＩＦＮ中止後には、これらの応答を示した患者の３５％〜４５％が再発する。一般に、患者の僅か２０％〜２５％がＩＦＮに長期間応答する。臨床試験は、ＩＦＮとリバビリン(ＲＩＢＡ)の併用処置がＩＦＮ単独より優れた臨床応答をもたらすことを示してきている。異なる遺伝子型のＨＣＶは、ＩＦＮ療法に対して異なって応答し、遺伝子型１ｂは２および３型よりＩＦＮ療法にさらに多く抵抗性である。
それ故に、抗ウイルス剤の開発に対する多大のニーズが存在する。
発明の概要
一つの態様では、本発明は、式：
Figure 0004926403
 [式中、
Ｚは、３〜７員環の複素環もしくは３〜７員環のシクロアルキルから選ばれて；
Ｙは、６〜１０員環のアリールであり；
Ｘは、３〜１０員環のシクロアルキルであり；
ｍは、０〜１からの整数であり；
ただし、Ｙが未置換のフェニルであるときには、Ｘは４−メチルシクロヘキサン以外である]
により表される新規な化合物もしくはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
もう一つの態様では、治療的な有効量の本発明の化合物、組成物もしくは組合せを対象に投与することを含む、宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染を処置するかもしくは予防するための方法が提供される。
もう一つの態様では、本発明の化合物ならびに、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤およびウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤もしくはアンチセンス剤から選ばれる一つもしくはそれ以上のさらなる薬剤を含む組合せが提供される。
もう一つの態様では、少なくとも一つの本発明の化合物および少なくとも一つの薬学的に許容される担体もしくは添加物を含む医薬組成物が提供される。
さらなる態様では、宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染を処置するかもしくは予防するために本発明の化合物、組成物もしくは組合せの使用が提供される。
さらにもう一つの態様では、宿主におけるウイルスポリメラーゼの活性を阻害するかもしくは減少するために本発明の化合物の使用が提供される。
さらにもう一つの態様では、宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染を処置するかもしくは予防するための医薬品の製造のために本発明の化合物の使用が提供される。
発明の詳細な説明
一つの実施態様では、本発明の化合物は、以下の実施態様が、独立してかもしくは組合せてかのいずれかで存在する、それらを含む。
本発明の一つの実施態様では、Ｚは、３〜７員環の複素環もしくは３〜７員環のシクロアルキルから選ばれる。
一つの実施態様では、Ｚは、
Figure 0004926403
 ｛式中、
Ｗは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)ｎ、ＯもしくはＮＲ１２であり、
ここで、ｎは０〜２であり；
それぞれの場合におけるＲ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキル、Ｃ６〜１０アラルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシルもしくはホルミルであるか、
またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝Ｎ−Ｒａ(式中、ＲａはＨ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキルである)を形成し；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ３〜１２複素環、Ｃ３〜１２ヘテロアラルキル、Ｃ６〜１６アラルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ１〜６アルキルオキシであり；
ｐは、１〜３からの整数であり；
ｑは、０〜２からの整数であり；
Ｒ１３は、一つもしくはそれ以上の任意の置換基であって、それらのそれぞれが、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ＳＯ３Ｒｆ、ＳＯ２Ｒｆ、ＰＯ３ＲｃＲｄ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニド
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキルもしくはＣ６〜１０アラルキルであるか、
またはＲｃおよびＲｄは、酸素と一緒になって、５〜１０員環の複素環を形成するか、
またはＲｇおよびＲｈは、窒素と一緒になって、３〜１０員環の複素環を形成する)から独立して選ばれる｝である。
さらなる実施態様では、Ｚは、６〜７員環の複素環もしくは６〜７員環のシクロアルキルである。
一つの実施態様では、Ｚは、シクロヘキシル、ピペリジニルもしくはＮ(Ｃ１〜６アルキル)−ピペリジニル、アゼパニル、メチルアゼパニル、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)−ピペリジニルメチル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルメチル、ピリジニル、ピリジニルメチル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキソラニルメチルもしくはジオキサニルメチル
｛ここで、それは、それぞれの場合で、未置換であるか、またはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ＳＯ３Ｒｆ、ＳＯ２Ｒｆ、ＰＯ３ＲｃＲｄ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｆ、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニド
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｇおよびＲｈは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキルもしくはＣ６〜１０アラルキルであるか、
またはＲｃおよびＲｄは、酸素と一緒になって、５〜１０員環の複素環を形成するか、
またはＲｇおよびＲｈは、窒素と一緒になって、３〜１０員環の複素環を形成する)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている｝である。
さらなる実施態様では、Ｚは、シクロヘキシル、ピペリジニル、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)−ピペリジニル、アゼパニル、メチルアゼパニル、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)−ピペリジニルメチル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルメチル、ピリジニル、ピリジニルメチル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキソラニルメチルもしくはジオキサニルメチル
｛ここで、それは、それぞれの場合で、未置換であるか、またはハロゲン、ＳＯ２Ｒｆ、ＰＯ３ＲｃＲｄ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｆ、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニド
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｇおよびＲｈは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキルもしくはＣ６〜１０アラルキルである)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている｝である。
一つの実施態様では、Ｚは、シクロヘキシル、ピペリジニル、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)−ピペリジニル、アゼパニル、メチルアゼパニル、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)−ピペリジニルメチル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルメチル、ピリジニル、ピリジニルメチル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキソラニルメチルもしくはジオキサニルメチル
｛ここで、それは、それぞれの場合で、未置換であるか、またはハロゲン、ＳＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｆ、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆもしくはシアノ
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、ＲｇおよびＲｈは独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルである)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている｝である。
一つの実施態様では、Ｚは、未置換であるかまたはハロゲン、ＳＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆもしくはシアノ
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、ＲｇおよびＲｈは独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルである)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている、シクロヘキシルである。
一つの実施態様では、Ｚは、未置換であるかまたはハロゲン、ＳＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｆ、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆもしくはシアノ
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、ＲｇおよびＲｈは独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルである)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている、ピペリジニルである。
一つの実施態様では、Ｚは、未置換であるかまたはハロゲン、ＳＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｆ、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆもしくはシアノ
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、ＲｇおよびＲｈは独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルである)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)−ピペリジニルである。
さらなる実施態様では：
Ｚは、シクロヘキシル、ピペリジニルもしくはＮ(Ｃ１〜６アルキル)−ピペリジニルであり；
Ｚは、シクロヘキシルであり；
Ｚは、ピペリジニルであり；
Ｚは、Ｎ(Ｃ１〜６アルキル)−ピペリジニルである。
一つの実施態様では、Ｚは、Ｎ−メチル−ピペリジニル、Ｎ−エチル−ピペリジニル、Ｎ−プロピル−ピペリジニル、Ｎ−イソプロピル−ピペリジニル、Ｎ−ブチル−ピペリジニル、Ｎ−ペンチル−ピペリジニル、Ｎ−ヘキシル−ピペリジニル、Ｎ−シクロヘキシル−ピペリジニル、Ｎ−アセチル−ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−ピペリジニル、ヒドロキシシクロヘキシル、オキソシクロヘキシル、ヒドロキシイミノシクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、メタンスルホニル、メチルカルバモイルもしくはメトキシシクロヘキシルである。
さらなる実施態様では：
Ｚは、Ｎ−メチル−ピペリジニルもしくはヒドロキシシクロヘキシルであり；
Ｚは、Ｎ−メチル−ピペリジニルであり；
Ｚは、Ｎ−メチル−４−ピペリジニルからであり；
Ｚは、ヒドロキシシクロヘキシルであり；
Ｚは、４−ヒドロキシシクロヘキシルであり；
Ｚは、Ｎ−メチル−４−ピペリジニルである。
一つの実施態様では、Ｘは、３〜１０員環のシクロアルキルである。
一つの実施態様では、Ｘは、６員環のシクロアルキルである。
一つの実施態様では、Ｘは、未置換であるかまたはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ＳＯ３Ｒｆ、ＳＯ２Ｒｆ、ＰＯ３ＲｃＲｄ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｆ、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニド
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｇおよびＲｈは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキルもしくはＣ６〜１０アラルキルであるか、
またはＲｃおよびＲｄは、酸素と一緒になって、５〜１０員環の複素環を形成するか、
またはＲｇおよびＲｈは、窒素と一緒になって、３〜１０員環の複素環を形成する)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている、シクロヘキシルである。
さらなる実施態様では、Ｘは、未置換であるかまたはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ＳＯ３Ｒｆ、ＳＯ２Ｒｆ、ＰＯ３ＲｃＲｄ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｆ、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニド
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｇおよびＲｈは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキル、Ｃ６〜１０アラルキルである)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている、シクロヘキシルである。
さらにさらなる実施態様では、Ｘは、未置換であるかまたはハロゲン、ＳＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｆ、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノもしくはアジド
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｇおよびＲｈは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキルもしくはＣ６〜１０アラルキルである)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている、シクロヘキシルである。
一つの実施態様では、Ｘは、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニルもしくはＣ１〜６アルキルオキシから独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている、シクロヘキシルである。
さらなる実施態様では：
Ｘは、Ｃ１〜６アルキルにより置換されているシクロヘキシルであり；
Ｘは、Ｃ１〜３アルキルにより置換されているシクロヘキシルであり；
Ｘは、４−メチル−シクロヘキシルもしくは２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシルであり；
Ｘは、４−メチルシクロヘキシルである。
一つの実施態様では、Ｙは、６〜１０員環のアリールである。
一つの実施態様では、Ｙは、未置換であるかまたはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ＳＯ３Ｒｆ、ＳＯ２Ｒｆ、ＰＯ３ＲｃＲｄ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｆ、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニド
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｇおよびＲｈは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキルもしくはＣ６〜１０アラルキルであるか、
またはＲｃおよびＲｄは、酸素と一緒になって、５〜１０員環の複素環を形成するか、
またはＲｇおよびＲｈは、窒素と一緒になって、３〜１０員環の複素環を形成する)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されているフェニルである。
さらなる実施態様では、Ｙは、未置換であるかまたはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ＳＯ３Ｒｆ、ＳＯ２Ｒｆ、ＰＯ３ＲｃＲｄ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｆ、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニド
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｇおよびＲｈは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキルもしくはＣ６〜１０アラルキルである)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている、フェニルである。
さらにさらなる実施態様では、Ｙは、未置換であるかまたはハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ＳＯ３Ｒｆ、ＳＯ２Ｒｆ、ＰＯ３ＲｃＲｄ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｆ、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニド
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｇおよびＲｈは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキルもしくはＣ６〜１０アラルキルである)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている、フェニルである。
一つの実施態様では、Ｙは、未置換であるかまたはハロゲン、ニトロ、ＳＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｆ、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノ、アミジノもしくはグアニド
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、ＲｇおよびＲｈは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキルもしくはＣ６〜１０アラルキルである)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている、フェニルである。
一つの実施態様では、Ｙは、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ２Ｒｆ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノもしくはアジドから独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されているフェニルである。
一つの実施態様では、Ｙは、ハロゲン、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシもしくはシアノから独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている、フェニルである。
さらなる実施態様では：
Ｙは、一つもしくはそれ以上のハロゲンにより置換されているフェニルであり；
Ｙは、一つもしくはそれ以上のＣ１〜６アルキルオキシにより置換されているフェニルであり；
Ｙは、一つもしくはそれ以上のメチルオキシにより置換されているフェニルであり；
Ｙは、一つもしくはそれ以上のＣ１〜６アルキルにより置換されているフェニルであり；
Ｙは、一つもしくはそれ以上のメチルにより置換されているフェニルであり；
Ｙは、フェニルであり；
Ｙは、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニルもしくはｐ−トリルである。
一つの実施態様では、ｐは１〜３からの整数であってｑは０〜２からの整数であり；
さらなる実施態様では：
ｐは２であってｑは２であり；
ｐは３であってｑは２であり；
ｐは１であってｑは２であり；
ｐは１であってｑは１であり；
ｐは２であってｑは１であり；
ｐは３であってｑは１であり；
ｐは１であってｑは０であり；
ｐは２であってｑは０であり；
ｐは３であってｑは０である。
一つの実施態様では、Ｗは、ＣＲ１０Ｒ１１、Ｓ(Ｏ)ｎ、ＯもしくはＮＲ１２
(式中、ｎ、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、本明細書中で定義されたようである)である。
さらなる実施態様では：
Ｗは、ＣＲ１０Ｒ１１もしくはＮＲ１２
(式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、本明細書中で定義されたようである)である。
Ｗは、ＣＲ１０Ｒ１１
(式中、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書中で定義されたようである)である。
Ｗは、ＮＲ１２
(式中、Ｒ１２は本明細書中で定義されたようである)である。
Ｗは、Ｏである。
Ｗは、Ｓ(Ｏ)ｎ
(式中、ｎは本明細書中で定義されたようである)である。
一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキル、Ｃ６〜１０アラルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシルもしくはホルミルであるか、
またはＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝Ｎ−Ｒａ(式中、ＲａはＨ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキルである)を形成する。
一つの実施態様では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキル、Ｃ６〜１０アラルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシルもしくはホルミルであり；そしてＲ１１はＨである。
一つの実施態様では、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アラルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルオキシ、ヒドロキシルもしくはホルミルであり；そしてＲ１１はＨである。
一つの実施態様では、Ｒ１０は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ６〜１０アラルキル、Ｃ(Ｏ)−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキルオキシ、ヒドロキシルもしくはホルミルであり；そしてＲ１１はＨである。
一つの実施態様では、Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、アセチル、ヒドロキシルもしくはホルミルから選ばれ；そしてＲ１１はＨである。
一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓもしくは＝Ｎ−Ｒａ(式中、ＲａはＨ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキルである)を形成する。
一つの実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｏを形成する。
さらなる実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｓを形成する。
さらなる実施態様では、Ｒ１０およびＲ１１は、一緒になって、＝Ｎ−Ｒａ(式中、ＲａはＨ、ヒドロキシルもしくはＣ１〜６アルキルである)を形成する。
一つの実施態様では、Ｒａは、Ｈ、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルから選ばれる。
一つの実施態様では、Ｒ１３は、一つもしくはそれ以上の任意の置換基であって、それらのそれぞれが、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ＳＯ３Ｒｆ、ＳＯ２Ｒｆ、ＰＯ３ＲｃＲｄ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲＨ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニド
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキルもしくはＣ６〜１０アラルキルであるか、
またはＲｃおよびＲｄは、酸素と一緒になって、５〜１０員環の複素環を形成するか、
またはＲｇおよびＲｈは、窒素と一緒になって、３〜１０員環の複素環を形成する)から独立して選ばれる。
一つの実施態様では、Ｒ１３は、一つもしくはそれ以上の置換基であって、それらのそれぞれが、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノもしくはアジド
(式中、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは本明細書中で定義されたようである)から独立して選ばれる。
一つの実施態様では、Ｒ１３は、一つもしくはそれ以上の任意の置換基であって、それらのそれぞれが、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６アリール、Ｃ１〜３アルキルオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノもしくはアジド
(式中、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは本明細書中で定義されたようである)から独立して選ばれる。
一つの実施態様では、Ｒ１３は、一つもしくはそれ以上の置換基であって、それらのそれぞれが、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨ(ＣＨ３)２、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、フェニル、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピリジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼパニル、ヒドロキシル、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、ＮＨ(ＣＨ３)２、シアノもしくはアジド
(式中、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは本明細書中で定義されたようである)から独立して選ばれる。
当業者は、Ｒ１３は環のいずれの位置にも結合し得ることを容易に理解するであろう。当業者は、環上のＲ１３の位置は環原子の原子価に依存して、化学の通常の規則を順守するであろうことをまた認識するであろう。
一つの実施態様では、本発明は、式：
Figure 0004926403
 [式中、
Ｚは、未置換であるかまたはハロゲン、ＳＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆもしくはシアノ
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、ＲｇおよびＲｈは独立して、ＨもしくはＣ１〜６アルキルである)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている、シクロヘキシルであり；
Ｙは、未置換であるかまたはハロゲン、ニトロ、ＳＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｆ、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノ、アミジノもしくはグアニド
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、ＲｇおよびＲｈは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキルもしくはＣ６〜１０アラルキルである)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている、フェニルであり；
Ｘは、未置換であるかまたはハロゲン、ＳＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃアラルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲｆ、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノもしくはアジド
(式中、それぞれの場合におけるＲｆ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｇおよびＲｈは独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０複素環、Ｃ３〜１０ヘテロアラルキルもしくはＣ６〜１０アラルキルである)から独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されている、シクロヘキシルであり；
ｍは０であり；
ただし、Ｙが未置換のフェニルであるときには、Ｘは４−メチルシクロヘキサン以外である]
により表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
一つの態様では、本発明は、
化合物１ ３−{[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジニウム トリフルオロ酢酸塩；
化合物２ ２−{[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジニウム トリフルオロ酢酸塩；
化合物３ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピリジン−３−イルメチル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピリジン−４−イルメチル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物５ ５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６ ３−[アゼパン−４−イル−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７ ３−[(２,４−ジクロロ−ベンゾイル−[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８ ３−[[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物９ ３−[(１−フルオロ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１０ ３−[(１−フルオロ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１１ 塩化 ４−[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−ピペリジニウム；
化合物１２ ３−[(２−アセチルアミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１３ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１４ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピリジン−２−イルメチル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１５ ３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１６ ３−[(４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１７ ３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１８ ３−[(１−アジドメチル−２−メチル−ブチル)−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１９ ２−[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(２−クロロ−ベンゾイル)−アミノ]−３−メチル−ペンチル−アンモニウム トリフルオロ酢酸塩；
化合物２０ ３−[(１−アミノメチル−２−メチル−ブチル)−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物２１ {２−[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−プロピル}−トリメチル−アンモニウム トリフルオロ酢酸塩；
化合物２２ ３−[イソプロピル−(５−メチル−[１,３]ジオキサン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物２３ 塩化 ４−[(２−カルボキシ−５−(４−フルオロ−フェニル)−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−ピペリジニウム；
化合物２４ ５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[(２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物２５ ３−[(４−メトキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物２６ ５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサ−１−エンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物２７ ３−[イソプロピル−(５−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物２８ ３−[イソプロピル−(４−メチレン−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物２９ ３−[イソプロピル−(５−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物３０ ３−[イソプロピル−(５−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物３１ ３−[(２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物３２ ３−[(２−アジド−１−メチル−エチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物３３ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物３４ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物３５ 塩化 ３−{[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−１−メチル−ピペリジニウム；
化合物３６ ３−[(２−アミノ−１−メチル−エチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物３７ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物３８ 塩化 ４−{[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−１−メチル−ピペリジニウム；
化合物３９ ３−[(１−エチル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４０ ３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４１ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−４−イル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４２ ３−[[１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−ピペリジン−４−イル]−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４３ ３−[(２−アジド−１−メチル−エチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４４ ５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[(２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４５ 塩化 ４−[(２−カルボキシ−５−ｐ−トリル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−ピペリジニウム；
化合物４６ ３−[(４−メトキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４７ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４８ ３−[(１−アセチル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４９ 塩化 ４−[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−アゼパニウム；
化合物５０ ５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物５１ ５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物５２ ３−[(１−ベンジル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物５３ ５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物５４ 塩化 ４−[[２−カルボキシ−５−(３−フルオロ−フェニル)−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−ピペリジニウム；
化合物５５ 塩化 ４−[[２−カルボキシ−５−(４−メトキシ−フェニル)−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−ピペリジニウム；
化合物５６ 塩化 ４−[[２−カルボキシ−５−(４−ニトロ−フェニル)−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−ピペリジニウム；
化合物５７ 塩化 ４−[[２−カルボキシ−５−(４−クロロ−フェニル)−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−ピペリジニウム；
化合物５８ 塩化 ４−[[２−カルボキシ−５−(４−シアノ−フェニル)−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−ピペリジニウム；
化合物５９ ５−(４−クロロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６０ ３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−(４−メトキシ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６１ ５−(４−シアノ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６２ ３−[(２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−(４−メトキシ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６３ ３−[(１−ホルミル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６４ ３−[Ｎ',Ｎ'−ジメチル−Ｎ−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ヒドラジノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６５ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６６ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６７ ３−[(２−アミノ−シクロヘキシル)−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６８ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６９ ５−(４−フルオロフェニル)−((４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル)−アミノ)−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７０ ３−[(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７１ ３−[(１−メチルカルバモイル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７２ ３−[Ｎ−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−Ｎ',Ｎ'−ジメチル−ヒドラジノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
もしくはそれらの薬学的に許容される塩
を含む新規な化合物を提供する。
一つの態様では、本発明は、
化合物７３ ５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７４ ３−[(１−メチルカルバモイル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７５ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７６ ３−[(４−カルボキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７７ ３−[(１−シアノ−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７８ ３−[(４−カルボキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７９ ５−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８０ ５'−アセチル−４−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−[２,２']ビチオフェニル−５−カルボン酸；
化合物８１ ３−[(１−カルバモイル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８２ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(７−オキソ−アゼパン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８３ ３−[(１−アミノオキサリル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８４ ３−[エチル−(４−メチル−ベンゾイル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８５ ５−(４−アセチル−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８６ ３−[(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８７ ３−[(３−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８８ ３−[(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８９ ３−[(３−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物９０ ３−[(３−ヒドロキシ−シクロペンチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
もしくはそれらの薬学的に許容される塩：
を含む新規な化合物を提供する。
一つの実施態様では、本発明は、
化合物１ ３−{[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジニウム トリフルオロ酢酸塩；
化合物２ ２−{[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジニウム トリフルオロ酢酸塩；
化合物３ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピリジン−３−イルメチル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピリジン−４−イルメチル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６ ３−[アゼパン−４−イル−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８ ３−[[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物９ ３−[(１−フルオロ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１０ ３−[(１−フルオロ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１１ 塩化 ４−[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−ピペリジニウム；
化合物１２ ３−[(２−アセチルアミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１３ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１４ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピリジン−２−イルメチル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１５ ３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１６ ３−[(４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１７ ３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物２５ ３−[(４−メトキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物２８ ３−[イソプロピル−(４−メチレン−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物３１ ３−[(２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸； 化合物３２ ３−[(２−アジド−１−メチル−エチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物３３ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物３４ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物３５ 塩化 ３−{[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−１−メチル−ピペリジニウム；
化合物３６ ３−[(２−アミノ−１−メチル−エチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物３７ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物３８ 塩化 ４−{[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−１−メチル−ピペリジニウム；
化合物３９ ３−[(１−エチル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４０ ３−[(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４１ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−４−イル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４２ ３−[[１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−ピペリジン−４−イル]−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４３ ３−[(２−アジド−１−メチル−エチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４６ ３−[(４−メトキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４７ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４８ ３−[(１−アセチル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物４９ 塩化 ４−[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−アゼパニウム；
化合物５２ ３−[(１−ベンジル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６３ ３−[(１−ホルミル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６４ ３−[Ｎ',Ｎ'−ジメチル−Ｎ−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ヒドラジノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６５ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６６ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物６８ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７０ ３−[(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７１ ３−[(１−メチルカルバモイル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７４ ３−[(１−メチルカルバモイル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７５ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７６ ３−[(４−カルボキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７７ ３−[(１−シアノ−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７８ ３−[(４−カルボキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８１ ３−[(１−カルバモイル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８２ ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(７−オキソ−アゼパン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８３ ３−[(１−アミノオキサリル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８６ ３−[(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８７ ３−[(３−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８８ ３−[(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８９ ３−[(３−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物９０ ３−[(３−ヒドロキシ−シクロペンチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
もしくはそれらの薬学的に許容される塩
から選択される新規な３−[(６員環のシクロアルキル−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸化合物を提供する。
一つの実施態様では、本発明は、新規な３−[(４−メチル−シクロヘキサン−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸化合物を提供する。
一つの実施態様では、本発明は、
化合物７ ３−[(２,４−ジクロロ−ベンゾイル−[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１８ ３−[(１−アジドメチル−２−メチル−ブチル)−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物１９ ２−[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(２−クロロ−ベンゾイル)−アミノ]−３−メチル−ペンチル−アンモニウム トリフルオロ酢酸塩；
化合物２０ ３−[(１−アミノメチル−２−メチル−ブチル)−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物２１ {２−[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−プロピル}−トリメチル−アンモニウム トリフルオロ酢酸塩；
化合物６７ ３−[(２−アミノ−シクロヘキシル)−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物７２ ３−[Ｎ−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−Ｎ',Ｎ'−ジメチル−ヒドラジノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物８４ ３−[エチル−(４−メチル−ベンゾイル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
もしくはそれらの薬学的に許容される塩
から選択される３−[(未置換であるかもしくは置換されているベンゾイル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸を有する新規な化合物を提供する。
一つの実施態様では、本発明は、
化合物２２ ３−[イソプロピル−(５−メチル−[１,３]ジオキサン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物２７ ３−[イソプロピル−(５−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物２９ ３−[イソプロピル−(５−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
化合物３０ ３−[イソプロピル−(５−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
もしくはそれらの薬学的に許容される塩
から選択される新規な３−[(６員環の複素環−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸化合物を提供する。
一つの実施態様では、ウイルス感染はフラビウイルス感染から選ばれる。
一つの実施態様では、フラビウイルス感染は、Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)、牛ウィルス性下痢ウィルス(ＢＶＤＶ)、豚コレラウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルスおよび黄熱病ウイルスから選ばれる。
もう一つの実施態様では、フラビウイルス感染はＣ型肝炎ウイルス感染である。
一つの実施態様では、本発明は、本明細書中で記載される本発明にしたがう少なくとも一つの化合物の治療的な有効量を宿主に投与することを含む、宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染を処置するかもしくは予防するための方法を提供する。
一つの実施態様では、本発明は本明細書中で記載される本発明にしたがう少なくとも一つの化合物の治療的な有効量を宿主に投与することを含み、そしてウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤もしくはアンチセンス剤から選ばれる少なくとも一つのさらなる薬剤を投与することをさらに含む、宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染を処置するかもしくは予防するための方法を提供する。
一つの実施態様では、さらなる薬剤は、インターフェロンα、リバビリン、マリアアザミ、インターロイキン−１２、アマンタジン、リボザイム、チモシン、Ｎ-アセチルシステインもしくはシクロスポリンである。
一つの実施態様では、フラビウイルス科のウイルス感染は、Ｃ型肝炎のウイルス感染(ＨＣＶ)である。
一つの実施態様では、本発明は、本明細書中で記載される本発明にしたがう少なくとも一つの化合物および少なくとも一つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
一つの実施態様では、本発明は本明細書中で記載される本発明にしたがう少なくとも一つの化合物と少なくとも一つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含み、そしてウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤もしくはアンチセンス剤から選ばれる少なくとも一つのさらなる薬剤をさらに含む、医薬組成物を提供する。
もう一つの実施態様では、さらなる薬剤は、インターフェロンα、リバビリン、マリアアザミ、インターロイキン−１２、アマンタジン、リボザイム、チモシン、Ｎ-アセチルシステインもしくはシクロスポリンである。
一つの実施態様では、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤は、フラビウイルス科のセリンプロテアーゼ阻害剤である。
一つの実施態様では、ウイルスポリメラーゼ阻害剤は、フラビウイルス科のポリメラーゼ阻害剤である。
一つの実施態様では、ウイルスヘリカーゼ阻害剤は、フラビウイルス科のヘリカーゼ阻害剤である。
さらなる実施態様では：
ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤はＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤であり；
ウイルスポリメラーゼ阻害剤はＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり；
ウイルスヘリカーゼ阻害剤はＨＣＶヘリカーゼ阻害剤である。
一つの実施態様では、本明細書中で記載される本発明にしたがう化合物の治療的な有効量を投与することを含む、宿主におけるウイルスポリメラーゼの活性を阻害するかもしくは減少するための方法が提供される。
一つの実施態様では、本明細書中で記載される本発明にしたがう化合物の治療的な有効量を投与することを含み、そして一つもしくはそれ以上のウイルスポリメラーゼ阻害剤を投与することをさらに含む、宿主におけるウイルスポリメラーゼの活性を阻害するかもしくは減少するための方法が提供される。
一つの実施態様では、ウイルスポリメラーゼはフラビウイルス科のウイルスポリメラーゼである。
一つの実施態様では、ウイルスポリメラーゼはＲＮＡ依存性のＲＮＡポリメラーゼである。
一つの実施態様では、ウイルスポリメラーゼはＨＣＶポリメラーゼである。
一つの実施態様では、本明細書中で記載される本発明にしたがう少なくとも一つの化合物ならびに、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤およびウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤もしくはアンチセンス剤から選ばれる一つまたはそれ以上のさらなる薬剤を含む組合せが提供される。
一つの実施態様では、化合物およびさらなる薬剤は順次に投与される。
一つの実施態様では、化合物およびさらなる薬剤は同時に投与される。
上で言及された組合せは、医薬製剤の形での使用について便宜的に与えられ得て、そしてかくして、そのための薬学的に許容される担体と一緒に上で定義されたような組合せを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含む。
本発明の方法もしくは本発明の組合せにおける使用のための個別の成分は、別々の医薬製剤として順次にもしくは同時に、または組合わせ医薬製剤としてのいずれかで投与され得る。
一つの実施態様では、本発明は、宿主におけるフラビウイルス科のウイルス感染を処置するかもしくは予防するために本明細書中で記載される本発明にしたがう化合物の使用を提供する。
一つの実施態様では、本発明は、宿主におけるウイルス性フラビウイルス科の感染を処置するかもしくは予防するための医薬品の製造のために本明細書中で記載される本発明にしたがう化合物の使用を提供する。
一つの実施態様では、本発明は、宿主におけるウイルスポリメラーゼの活性を阻害するかもしくは減少するために本明細書中で記載される本発明にしたがう化合物の使用を提供する。
本発明にしたがう化合物がキラル中心を含有し得ることは、当業者により認識されるであろう。かくして、式の化合物は、二つの異なる光学異性体(即ち、(＋)もしくは(−)の鏡像異性体)の形で存在し得る。全てのそのような鏡像異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学異性体もしくは鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣ、酵素的分割およびキラル補助剤のような、当分野で周知の方法により得られることができる。
好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９５％の、さらに好ましくは少なくとも９７％のそして最も好ましくは少なくとも９９％の対応する鏡像異性体が無い単一の鏡像異性体の形で提供される。
さらに好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９５％の対応する(−)鏡像異性体が無い(＋)鏡像異性体の形である。
さらに好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９７％の対応する(−)鏡像異性体が無い(＋)鏡像異性体の形である。
さらに好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９９％の対応する(−)鏡像異性体が無い(＋)鏡像異性体の形である。
さらに好ましい実施態様では、本発明の化合物は、少なくとも９５％の対応する(＋)鏡像異性体が無い(−)鏡像異性体の形である。最も好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９７％の対応する(＋)鏡像異性体が無い(−)鏡像異性体の形である。
さらに好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも９９％の対応する(＋)鏡像異性体が無い(−)鏡像異性体の形である。
本発明にしたがう化合物が二つ以上のキラル中心を含有し得ることが、また認識されるであろう。かくして、式の化合物は、異なるジアステレオマーの形で存在し得る。全てのそのようなジアステレオマーおよびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。単一のジアステレオマーは、ＨＰＬＣ、結晶化およびクロマトグラフィーのような、当分野で周知の方法により得られることができる。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩がまた提供される。化合物の薬学的に許容される塩という用語は、薬学的に許容される無機のおよび有機の酸ならびに塩基から誘導されるものを意味する。適当な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマール酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サルチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。シュウ酸のような他の酸は、それ自身薬学的に許容されない一方で、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸の付加塩を得る中間体として有用であり得る。
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属(例えばナトリウム、リチウム、カリウム)、アルカリ土類金属(例えばマグネシウム)、アンモニウムおよびＮＲ４ ＋(式中、ＲはＣ１〜４アルキルである)の塩が含まれる。
本発明にしたがう化合物についての以後の記載は、化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
本発明の一つの実施態様では、薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。
本発明の一つの実施態様では、薬学的に許容される塩はリチウム塩である。
本発明の一つの実施態様では、薬学的に許容される塩はカリウム塩である。
出願人は、２００２年６月１１日に、“フラビウイルス感染の処置もしくは予防のための化合物および方法”の表題で同時係属の米国正規出願第１０／１６６,０３１号をまた出願している(その内容は、言及することによって本明細書の一部とする)。
別に定義しないかぎり、本明細書中に使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で言及される全ての出版物、特許出願、特許および他の引用文献は、その全体を、言及することによって本明細書の一部とする。不一致がある場合には、定義を含めて、本明細書が規制するであろう。加えて、原料、方法、および実施例は、例示的のみであって、限定することを意図するものではない。
この出願中で使用される際には、用語“アルキル”は、直鎖のもしくは枝分れ鎖の炭化水素の部分を表し、それは、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ＳＯ３Ｒ１２、ＰＯ３ＲｃＲｄ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニド
(式中、Ｒ１２、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ３〜１２複素環、Ｃ３〜１８ヘテロアラルキル、Ｃ６〜１８アラルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、
またはＲｃおよびＲｄは、酸素と一緒になって、５〜１０員環の複素環を形成するか、
またはＲ１３およびＲ１４は、窒素と一緒になって、３〜１０員環の複素環を形成する)により任意に一つもしくはそれ以上置換され得る。アルキルの有用な例には、イソプロピル、エチル、フルオロヘキシルもしくはシクロプロピルが含まれる。アルキルという用語はまた、その中で一つもしくはそれ以上の水素原子が酸素により(例えばベンゾイル)、またはハロゲンにより置換されて、さらに好ましくは、ハロゲンは、フルオロであるアルキル(例えばＣＦ３−もしくはＣＦ３ＣＨ２−)を含むことを意味する。
用語“シクロアルキル”は、環状のアルキルを表す。シクロアルキルという用語はまた、少なくとも一つの不飽和の基を含有するシクロアルキルを含むことを意味する。シクロアルキルの有用な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ−ジエニルおよびシクロヘキシルが含まれる。
用語“シクロアルケニル”および“シクロアルキニル”は、少なくとも一つの不飽和の基を含有するアルキル(例えばアリル、アセチレン、エチレン)を表す。
用語“アリール”は、少なくとも一つのベンゼノイド型の環を含有する炭素環式部分を表し、それは、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ＳＯ３Ｒ１２、ＰＯ３ＲｃＲｄ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニド
(式中、Ｒ１２、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ３〜１２複素環、Ｃ３〜１８ヘテロアラルキル、Ｃ６〜１８アラルキルからそれぞれが独立して選ばれるか、
またはＲｃおよびＲｄは、酸素と一緒になって、５〜１０員環の複素環を形成するか、
またはＲ１３およびＲ１４は、窒素と一緒になって、３〜１０員環の複素環を形成する)により任意に一つもしくはそれ以上置換され得る。アリールの例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
用語“アラルキル”は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、もしくはＣ１〜６アルキニルにより隣接する原子に結合したアリール基(例えば、ベンジル)を表す。
用語“複素環”は、飽和のもしくは不飽和の環状部分を表し、ここで、当該環状部分は、少なくとも一つのヘテロ原子(例えば酸素、硫黄もしくは窒素)により隔てられ、それは、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、ＳＯ３Ｒ１２、ＰＯ３ＲｃＲｄ、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ６〜１２アリールオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１２、シアノ、アジド、アミジノもしくはグアニド
(式中、Ｒ１２、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ６〜１４アリール、Ｃ３〜１２複素環、Ｃ３〜１８ヘテロアラルキル、Ｃ６〜１８アラルキルからそれぞれが独立して選ばれるか、
またはＲｃおよびＲｄは、酸素と一緒になって、５〜１０員環の複素環を形成するか、
またはＲ１３およびＲ１４は、窒素と一緒になって、３〜１０員環の複素環を形成する)により任意に置換され得る。複素環式環という用語は、モノもしくは多環式(例えば二環式)の環を表すことが理解される。複素環式環の例には、限定するものではないが、エポキシド；フラン；ベンゾフラン；イソベンゾフラン；オキサチオラン；ジチオラン；ジオキソラン；ピロール；ピロリジン；イミダゾール；ピリジン；ピリミジン；インドール；ピペリジン；モルホリン；チオフェンおよびチオモルホリンが含まれる。
用語“ヘテロアラルキル”は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニルもしくはＣ１〜６アルキニルにより隣接する原子に結合している複素環の基を表す。
存在する硫黄原子があるときには、硫黄原子は異なる酸化レベル、即ち、Ｓ、ＳＯ、もしくはＳＯ２にあり得る。全てのそのような酸化レベルは、本発明の範囲内にある。
存在する窒素原子があるときには、窒素原子は異なる酸化レベル、即ち、ＮもしくはＮＯ、にあり得る。全てのそのような酸化レベルは、本発明の範囲内にある。
用語“独立して”は、置換基が、それぞれの項目について同一のもしくは異なる定義であり得ることを意味する。
処置における使用に必要な本発明の化合物の量は、選択される特定の化合物でのみならず、また投与ルート、処置が必要である症状の性質ならびに患者の年齢および症状で変わるであろうし、そして究極的には内科医もしくは獣医の判断次第であることが認識されるであろう。しかしながら、一般に、適当な用量は、一日当り約０.１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲に、好ましくは０.５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲に、最も好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあるであろう。
望まれる用量は、単回用量で、または適切な間隔で、例えば一日当り二回、三回、四回もしくはそれ以上の投与として投与される分割用量として便宜的に与えられ得る。
化合物は、単位投与剤型で；例えば、単位投与剤型当り１０〜１５００ｍｇ、便宜的には２０〜１０００ｍｇ、最も便宜的には５０〜７００ｍｇの活性成分を含有して、便宜的に投与される。
理想的には、活性成分は、約１〜約７５μＭ、好ましくは約２〜５０μＭ、最も好ましくは約３〜約３０μＭの活性化合物の最大血漿濃度を達成するように投与されるべきである。これは、例えば、任意に食塩水中の活性成分の０.１〜５％溶液の静脈注射によって達成され得るか、もしくは約１〜約５００ｍｇの活性成分を含有するボラスとして経口で投与される。望ましい血中レベルは、約０.０１〜約５.０ｍｇ／ｋｇ／時間を与える連続注入によりもしくは約０.４〜約１５ｍｇ／ｋｇの活性成分を含有する間歇的注入により維持され得る。
本発明の化合物もしくはそれらの薬学的に許容される塩が同一のウイルスに対して活性な第二の治療薬剤と組合せて使用されるときには、それぞれの化合物の用量は、化合物が単独で使用されるときのものと同一かまたは異なるかのいずれかであり得る。適切な用量は、当業者により容易に認識されるであろう。
治療での使用のために、本発明の化合物は生の化学製品として投与され得ることが可能である一方で、活性成分を医薬組成物として与えることが好ましい。かくして、本発明は、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される誘導体を、一つもしくはそれ以上の薬学的に許容されるそれらのための担体ならびに、任意に、他の治療的なおよび／もしくは予防的な成分と一緒に含む医薬組成物をさらに提供する。担体(複数を含む)は、製剤の他の成分と混和可能でありかつその受容者に有害でないという意味において“許容される”であるべきである。
医薬組成物には、経口の、直腸の、鼻腔内の、局所(頬側および舌下を含む)の、経皮の、膣内のもしくは非経腸の(筋肉内、皮下および静脈を含む)の投与に適するもの、または噴射吸入(inhalation)もしくは吸気吸入(insufflation)による投与に適する形におけるものが含まれる。製剤は、適切であれば、個別の投与量単位で便宜的に与えられ得て、そして薬剤学の分野で周知の方法のいずれかにより調製され得る。全ての方法は、活性化合物を液体の担体もしくは微粉固体の担体または両方と会合させて、次いで、必要であれば、生成物を望まれる製剤に成形する工程を含む。
経口の投与に適する医薬組成物は、それぞれが予め決められた量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤；散剤もしくは顆粒剤；溶液剤、懸濁剤または乳剤のような個別の単位として、便利に与えられ得る。活性成分はまた、ボラス、舐剤もしくはペーストとして与えられ得る。経口の投与のための錠剤およびカプセル剤は、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤もしくは湿潤剤のような従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は、当分野で周知の方法にしたがって被膜され得る。経口の液体製剤は、例えば、水性のもしくは油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形であり得るか、または使用前に水もしくは他の適当なビークルと共に構成するための乾燥製品として与えられ得る。そのような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性のビークル(食用油を含み得る)、もしくは保存剤のような従来の添加剤を含有し得る。
本発明にしたがう化合物は、非経腸投与(例えば、注射、例えばボラス注射もしくは連続注入により)のために製剤化され得て、そしてアンプル、予め充填されたシリンジ、小容積の輸液の中でまたは加えられた保存剤を持つ多回用量コンテナ中で単位用量剤型で与えられ得る。組成物は、油性のもしくは水性のビークルの中で懸濁剤、溶液剤、または乳剤のような剤型を取り得て、そして懸濁化剤、安定剤および／もしくは分散剤のような配合剤を含有し得る。これに代えて、活性成分は、適当なビークル、例えば無菌の、パイロジェンフリーの水と共に、使用前に、構成するために、無菌の固体の無菌の単離によりもしくは溶液からの凍結乾燥により得られる、散剤の剤型であり得る。
表皮への局所投与のために、本発明にしたがう化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして製剤化され得る。そのような経皮パッチは、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラル、メントールおよびｔ−アネトールのような浸透増強剤を含有し得る。軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および／もしくはゲル化剤の添加と共に水性のもしくは油性の基剤と共に製剤化され得る。ローションは、水性のもしくは油性の基剤で製剤化され得て、そしてまた、一般に一つもしくはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、もしくは着色剤を含有するであろう。
口腔中で局所投与に適する組成物には、風味をつけた基剤、通常ショ糖およびアラビアゴムもしくはトラガカントゴム中に活性成分を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンもしくはショ糖およびアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに適当な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。
担体が固体である、直腸の投与に適する医薬組成物は、単一用量の坐薬として最も好ましく与えられる。適当な担体には、ココアバターおよび当分野で一般に用いられる他の材料が含まれ、そして坐薬は、活性化合物を軟化したもしくは融解した担体(複数を含む)と混合し、次に冷却し、鋳型中で成形することにより簡便に形成され得る。
膣内投与に適する組成物は、活性成分に加えて当分野で適切であると公知であるような担体を含有する、膣座剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォームもしくはスプレー剤として与えられ得る。
鼻腔内投与のために、本発明の化合物は、液体スプレー剤もしくは分散性散剤として
または滴剤の剤型で使用され得る。滴剤は、１以上の分散剤、可溶化剤もしくは懸濁化剤をさらに含む水性のまたは非水性の基剤と共に、製剤化され得る。液体スプレー剤は、加圧パックから簡便に送達され得る。
吸入による投与のために、本発明にしたがう化合物は、吸入器、ネブライザーもしくは加圧パックまたはエアゾールスプレー剤を送達する他の簡便な手段から簡便に送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適当なガスのような適当な噴射剤を含み得る。加圧エアゾール剤の場合には、投与量の単位は、計量された量を送達するバルブを設けることにより測定され得る。
これに代えて、噴射吸入もしくは吸気吸入による投与のために、本発明にしたがう化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物および乳糖もしくはでん粉のような適当な粉末基剤の粉末混合物の剤型をとり得る。粉末組成物は、そこから粉末が吸入器の助けで投与され得る、例えば、カプセルもしくはカートリッジまたは例えばゼラチンもしくはブリスター・パック中で単位投与剤型で与えられ得る。
望ましいときには、徐放性の活性成分を与えるように適合させた上述の製剤が使用され得る。
以下の一般的なスキームおよび実施例は、本発明の種々の実施態様を例示するために提供されるものであり、範囲を限定するとして考えるべきではない。
実施例１
３−{[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジニウム トリフルオロ酢酸塩(化合物１)
Figure 0004926403
段階I
ＴＨＦ(０.５ml)中の、３−アミノ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(０.２６８ｇ, １.１５mmol)と、３−ホルミル Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン(０.２８４ｇ, １.１５mmol)の懸濁液を、二塩化 ジブチル錫(１７mg, ０.０５７mmol)で処理した。５分後、フェニルシラン(１５６μＬ, １.２６mmol)を加え、混合物を室温で６日間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出液として用いて精製し、３−[(１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを油状物として得た(０.２７２３ｇ, 収率５１％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.63-7.59 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 9H), 7.18-6.84 (br s, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.10(d, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.58-3.40 (m, 2H), 2.90 (t, 1H), 1.88-1.40 (m, 6H).
段階II
３−[(１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１６２mg, ０.３４８mmol)を、１,２−ジクロロエタン(３.０ml)に溶解し、１,２−ジクロロエタン(１.０ml, ０.４３mmol)中の、塩化 ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニルで処理した。溶液を１日間還流した。次に溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶出液として用いて精製し、３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを油状物として得た(０.１９４ｇ, 収率９５％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 回転異性体 65/35: 7.90 (s, 0.35H), 7.70 (d, 0.65 H), 7.62-7.10 (m, 10H), 5.20-5.00 (m, 2H), 4.70(m, 0.35H), 4.60-4.40 (m, 0.65H), 4.12 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (t, 0.65H), 3.20 (t, 0.35H), 2.70 (d, 0.65H), 2.52 (t, 0.35H), 1.90 (m, 1H), 1.80-1.20 (m, 13H), 1.00-0.85 (m, 1H), 0.76 (d, 3H), 0.64 (m, 2H).
段階III
３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１６２mg, ０.２７mmol)を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物(３：２：１, ２.８ml)に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(３５mg, ０.８１mmol)で処理した。溶液を、５５℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＨＣｌを用いてｐＨ ４まで酸性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸を得た(１４６mg, 収率９２％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 9.98 (br s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48-7.24 (m, 9H), 5.20-5.05 (m, 2H), 4.35-3.95(m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.85-2.52 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.82-1.18 (m, 12H), 0.78 (d, 3H), 0.68 (m, 2H).
段階IV
３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(１４５mg, ０.２５mmol)を、ＣＨ３ＣＮ(２.５ml)に溶解し、０℃に冷却し、ＴＭＳＩ(１４４ml, １.０mmol)で処理した。反応物を０℃で１時間、室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＣｌを用いて酸性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を次に蒸発させ、残渣を、始めに逆相ＨＰＬＣによって、次にシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨを溶出液として用いて精製し、３−{[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジニウム トリフルオロ酢酸塩(化合物１)を得た(９１.６mg, 収率６６％)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.92 (br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.33 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.80-1.30 (m, 8H), 1.20 (m, 3H), 0.73 (d, 3H), 0.73-0.45 (m, 2H).
同様の方法で下記の化合物：化合物２、化合物３、化合物４、化合物６、および化合物１４を製造した。
実施例２
塩化 ４−{[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−１−メチル−ピペリジニウム(化合物３８)
Figure 0004926403
段階I
４−{[(２−メトキシカルボニル−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル エステル(１９０mg, ０.３２mmol)を、ＭｅＯＨ(３.２ml)に溶解し、ホルムアルデヒド(３７％溶液, ０.３６ml, ３.２mmol)と、ＡｃＯＨ(１滴)と、１０％ Ｐｄ／Ｃ(９７mg)で、Ｈ２(３０psi)下で処理した。反応物を室温で４８時間撹拌し、混合物をセライトで濾過した。溶液を蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを溶出液として用いて精製し、３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを、油状物として得た(４６.５mg, 収率３１％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.62 (d, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 3.97 (m, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.20 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.70-1.40 (m, 8H), 1.30 (m, 2H), 0.78 (d, 3H), 0.68 (m, 2H).
段階II
３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(４６mg, ０.０９８mmol)を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物(３：２：１, １.０ml)に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１２mg, ０.２９mmol)で処理した。溶液を５５℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＨＣｌを用いてｐＨ ４まで酸性にした。沈殿物を濾過し、洗浄し、ヘキサンでトリチュレートし、塩化 ４−{[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−メチル}−１−メチル−ピペリジニウム(化合物３８)を固体として得た(３５.３mg, 収率７３％)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.66 (d, 2H), 7.40 (t, 3H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.85 (dd, 1 H), 3.52 (dd, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.78 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.65-1.20 (m, 8H), 0.76 (d, 3H), 0.68 (m, 2H).
同様の方法で、下記の化合物：化合物３３、化合物３５、化合物４９、および化合物６９を製造した。
実施例３
３−[イソプロピル−(５−メチル−[１,３]ジオキサン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物２２)
Figure 0004926403
５−メチル−[１,３]ジオキサン−２−カルボン酸：Tetrahedron (1989) 45, PP 6987-6998 の合成手順
段階I
１,２−ジクロロエタン中の５−メチル−[１,３]ジオキサン−２−カルボン酸(５３mg, ０.４７mmol)の溶液を、０℃で、ＰＰｈ３(１２４mg, ０.４７mmol)と、ＮＣＳ(６３mg, ０.４７mmol)と、イソプロピルアミノ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１００mg, ０.３６mmol)で処理した。反応物を３日間還流した。混合物を蒸発させて残渣を得て、それをシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として用いて精製し、３−[イソプロピル−(５−メチル−[１,３]ジオキサン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(５１.８mg, 収率３５％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.65 (d, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 4.90 (q, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.10 (t, 1H), 2.95 (t, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.25 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 0.58 (d, 3H).
段階II
３−[イソプロピル−(５−メチル−[１,３]ジオキサン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(４９mg, ０.１２mmol)を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物(３：２：１, １.１ml)に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１４mg, ０.３６mmol)で処理した。溶液を５５℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＨＣｌを用いてｐＨ ４まで酸性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、３−[イソプロピル−(５−メチル−[１,３]ジオキサン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物２２)を固体として得た(４６.７mg, 収率９８％)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.65 (d, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 4.80 (q, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.30 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 0.60 (d, 3H).
実施例４
５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸(化合物５１)
Figure 0004926403
段階I
乾燥ＴＨＦ(１.１ml)中の、３−アミノ−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１.０３ｇ, ４.３８mmol)の懸濁液を、１,４−シクロヘキサンジオン モノエチレン ケタール(６８４mg, ４.３８mmol)で、次に二塩化 ジブチル錫(１３３mg, ０.４４mmol)で処理した。５分後、フェニルシラン(８７７μＬ, ４.８mmol)を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌し、その際透明な溶液が得られた。次に溶液を濃縮し、残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として用いて精製し、５−ブロモ−３−(１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−８−イルアミノ)−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(１.１１ｇ, 収率６８％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6.90 (br s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).
段階II
１,２−ジクロロエタン(３０ml)中のｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(０.６２９ｇ, ４.４２mmol)の溶液を、０℃で、トリフェニルホスフィン(１.１６ｇ, ４.４２mmol)と、Ｎ−クロロスクシンイミド(０.５９ｇ, ４.４２mmol)と、５−ブロモ−３−(１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−８−イルアミノ)−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１.１０ｇ, ２.９２mmol)で処理した。次に、得られた混合物を９０℃で３６時間撹拌し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として用いて精製し、望ましい生成物：５−ブロモ−３−[(１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル、および対応するケトン、すなわち５−ブロモ−３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルの１：１混合物を得た(５３７mg)。
段階III
５−ブロモ−３−[(１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルと、５−ブロモ−３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(３５２mg)の混合物を、テトラヒドロフラン(４ml)に溶解し、３Ｎ ＨＣｌ溶液(４ml)で処理した。反応物を室温で２０時間撹拌し、次に酢酸エチル(１０ml)で希釈した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×１０ml)で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル層を塩水(１０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として用いて精製し、５−ブロモ−３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを固体として得た(２９６mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6.85 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.58-2.30 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 6H), 1.48-1.28 (m, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.68 (m, 2H).
段階IV
５−ブロモ−３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(４７３mg, １.０４mmol)を、メタノール(１０.４ml)に溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(４３mg, １.１４mmol)で処理した。０℃で３０分撹拌した後、反応物を室温で３０分間撹拌し続け、塩酸の１０％溶液(２０ml)でクエンチした。水相を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出し、合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として用いて精製し、５−ブロモ−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを固体として得た(３６５mg, 収率７７％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 6.82 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 2.08-1.72 (m, 4H), 1.75 (m, 1H), 1.68-1.23 (m, 11H), 0.98 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.68 (m, 2H).
段階V
ＤＭＥ(２.０ml)と２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１.０ml)の混合物中の、脱気した５−ブロモ−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(７０mg, ０.１５mmol)と、３−フルオロフェニルボロン酸(３２mg, ０.２３mmol)の溶液を、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１７.６mg, ０.０１５mmol)で処理した。反応物を１８時間還流した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して残渣を得て、それを分取クロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として用いて精製し、除去できなかったトリフェニルホスフィン オキシドを含む、５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを油状物として得た(６１.７mg)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.65 (dd, 3H), 7.53 (t, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.32 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.14 (br s, 1H), 2.05-1.88 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 5H), 1.51-1.26 (m, 4H), 0.98 (m, 1H), 0.75 (d, 3H), 0.72-0.54 (m, 2H).
段階VI
５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(６１mg, ０.１３mmol)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合物(１.３ml)に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２０mg, ０.４７６mmol)で処理した。５５℃で３時間撹拌した後、溶媒を除去し、次に５mlのｐＨ ４まで酸性にしたＨ２Ｏと、５mlのＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×５ml)で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を、分取クロマトグラフィー(１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)によって精製し、５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸(化合物５１)を、白色の固体として得た(２０.１mg, 収率３４％)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.72 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85-1.10 (m, 14H), 0.88 (m, 1H), 0.75 (d, 3H), 0.68-0.45 (m, 2H).
同様の方法で、下記の化合物：化合物５０、化合物５９、化合物６０、および化合物６１を製造した。
実施例５
３−[(１−メチルカルバモイル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物７１)
Figure 0004926403
段階Ｉ
ＣＨ２Ｃｌ２(３.３ml)中の、３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−４−イル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１４５mg, ０.３３mmol)の溶液を、Ｅｔ３Ｎ(６９ml, ０.４９mmol)と、メチル イソシアネート(２８.２mg, ０.４９mmol)で処理した。室温で１８時間撹拌した後、出発物質が残っていた。メチル イソシアネート(２８.２mg, ０.４９mmol)を、反応物に加え、それをさらに４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ(０.１Ｍ)で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、(５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)を用いて精製し、３−[(１−メチルカルバモイル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(１４２mg, 収率８７％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.65 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.35 (q, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (d, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 5H), 1.50-1.25 (m, 3H), 1.10 (m, 1H), 0.78 (d, 3H), 0.75-0.58 (m, 2H).
段階II
３−[(１−メチルカルバモイル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１３９mg, ０.２８mmol)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合物(２.８ml)に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(３５.３mg, ０.８４mmol)で処理した。５５℃で３時間撹拌した後、溶媒を除去し、次に５mlのｐＨ ４まで酸性にしたＨ２Ｏと、５mlのＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×５ml)で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、(１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)を用いて精製し、３−[(１−メチルカルバモイル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物７１)を、白色の固体として得た(１０１.８mg, 収率７５％)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.72 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.82 (q, 2H), 2.65 (d, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.80-1.22 (m, 8H), 1.14 (m, 1H), 0.78 (d, 3H), 0.75-0.55 (m, 2H).
実施例６
３−[[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物８)
Figure 0004926403
段階I
３−[([１,３]ジオキソラン−２−イルメチル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを、Ｐｄを用いて、実施例３２で記載した手順と組み合わせて製造した。
段階II
３−[[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを、実施例３２で記載した手順と同様の手順を用いて製造した。
段階III
３−[[１,３]ジオキソラン−２−イルメチル−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸を、実施例３２で記載した手順と同様の手順を用いて製造した。
化合物７を同様の方法を用いて製造した。
実施例７
５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[(２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸(化合物４４)
Figure 0004926403
段階I
ＤＭＥ(８ml)と２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(４ml)の混合物中の、５−ブロモ−３−イソプロピルアミノ−２−カルボン酸メチル エステル(２１０mg, ０.７５５mmol)と、３−フルオロフェニルボロン酸(１４０mg, ０.１１６mmol)の脱気した溶液に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４３mg)を加え、反応混合物を、還流条件下、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。５−(３−フルオロ−フェニル)−３−イソプロピルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(２００mg, ９１％)を、粘稠なシロップ状物質として単離した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.50-7.25 (m, 3H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (bs, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 1.35, 1.30 (2s, 6H).
段階II
１,２−ジクロロエタン(５ml)中の、５−(３−フルオロ−フェニル)−３−イソプロピルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(２００mg, ０.６８３mmol)の溶液に、酢酸 ２−クロロカルボニル−５−メチル−シクロヘキシル エステル(１４８mg, ０.６７９mmol)と、トリフェニルホスフィン(１９７mg, ０.７５１mmol)を、Ｎ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１２時間還流し、次にクロロホルムと水で希釈した。有機層を分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣプレートによって、ヘキサン中１５％ 酢酸エチルを用いて、３−[(２−アセトキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−(３−フルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを白色の固体として得た(４０mg, １２％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45-7.25 (m, 4H), 7.13-6.95 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.87-4.75 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.37-0.62 (m, 20H).
段階III
３−[(２−アセトキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−(３−フルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(３０mg, ０.０６３mmol)を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物(３：２：１, ２ml)に溶かし、次に１Ｎ ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏの水溶液(０.３８ml, ０.３８０mmol)を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルの層間に分配した。水層を１０％ ＫＨＳＯ４溶液を用いて酸性にした。有機層を分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、クロロホルムとメタノール(８：２)を用いて精製し、５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[(２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸(化合物４４)(１５mg, ５８％)を、２つの回転異性体を有する白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.50-7.25 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 6.25 (bs, 1H), 5.25 (s, 1H, minor), 4.87 (s, 1H, major), 4.13 (s, 1H, major), 3.87 (s, 1H, minor), 2.38-0.45 (m, 17H).
ESI- (M-H): 418.
化合物６２を同様の方法で製造した。
実施例８
３−[イソプロピル−(４−メチレン−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物２８)
Figure 0004926403
段階I
１,２−ジクロロエタン中の、３−イソプロピルアミノ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１.５ｇ, ５.４５mmol)の溶液に、Ｎ−クロロスクシンアミド(０.９４０ｇ, ７.０９１mmol)と、トリフェニルホスフィン(１.９ｇ, ７.０９１mmol)と、４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸(８００mg, ５.４５５mmol)を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で終夜還流した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーを用いて、酢酸エチル：ヘキサン(１：４)を溶出液として用いて精製し、３−[イソプロピル−(４−オキソ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルをシロップ状物質として得た(１.２ｇ, ５５％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.75-7.50 (m, 2H), 7.70-7.38 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.75-0.83 (m, 15H).
段階II
ブチルリチウム(２.５Ｍ, ０.９ml, ２.２８０mmol)を、ＴＨＦ(１０ml)中の臭化 メチルトリフェニルホスホニウム(９３９mg, ２.６３０mmol)の冷却した(−７８℃)溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＴＨＦ(５ml)中の３−[イソプロピル−(４−オキソ−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(７００mg, １.７５４)を、−７８℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えることによってクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ヘキサン(１：４)を用いて、３−[イソプロピル−(４−メチレン−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを固体として得た(３００mg, ４３％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.63 (d, 2H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.25 (m, 3H), 1.83-1.63 (m, 5H), 1.50 (m, 1H), 1.25 (d, 3H), 0.99 (d, 3H).
段階III
３−[イソプロピル−(４−メチレン−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(５０mg, ０.１２６mmol)を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物(３：２：１, ３ml)に溶かし、次に１Ｎ ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ水溶液(０.８ml, ０.８００mmol)を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルの層間に分配した。水層を１０％ ＫＨＳＯ４溶液を用いて酸性にした。有機層を分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、クロロホルムとメタノール(８：２)を用いて精製し、３−[イソプロピル−(４−メチレン−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物２８)を白色の固体として得た(２５mg, ５２％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.61 (d, J= 7Hz, 2H), 7.40-7.38 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.50 (d, J= 7.6Hz, 2H), 2.21-1.43 (m, 9H), 1.15 (bd, 3H), 0.93 (bd, 3H).
実施例９
５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸(化合物５３)
Figure 0004926403
段階I
１,２−ジクロロエタン(１０ml)中の３−アミノ−５−(４−フルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(５００mg, ２.０mmol)の溶液に、撹拌しながら、次に２−メトキシプロペン(０.７６ml, ８.０mmol)と、ＡｃＯＨ(０.１２ml, ４.０mmol)と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(０.８４８mg, ８.０mmol)を加え、１６時間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈した。ＮａＨＣＯ３を加えることによって、水溶液をｐＨ＝７に調節した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。bond elute で、ヘキサンから５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで精製し、５−(４−フルオロ−フェニル)−３−イソプロピルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(０.５３０mg, 収率９１％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.62 (d, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 1.35 (d, 6H).
段階II
塩化 ４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニルを、Journal of Organic Chemistry (1986) 51(23), pp4485-8 に報告された手順によって製造した。この塩化 ４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル(０.１２１ｇ, ０.７７mmol)を、５−(４−フルオロ−フェニル)−３−イソプロピルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(０.１５０ｇ, ０.５１mmol)と共に、無水１,２−ジクロロエタン(２ml)に溶解した。反応混合物を撹拌しながら１６時間還流した。次に溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(８：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、１４０mg(６６％)の５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.60 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 5.42-5.20 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.83 (d, 3H), 2.41-1.50 (m, 10H), 1.20 (m,3H), 0.98 (d, 3H).
段階III
５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(０.１４０ｇ, ０.３４mmol)を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物(３：２：１, １０ml)に溶かし、次に１Ｎ ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ水溶液(２.１ml, ２.０４mmol)を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルの層間に分配した。１０％ ＫＨＳＯ４溶液を用いて、水層を酸性にした。有機層を分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣによって、ジクロロメタン：メタノール(９：１)を用いて精製し、５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサ−３−エンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸(化合物５３)を得た(３１mg, ２３％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.81 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 5.38-5.16 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 2.20 (d, 2H), 1.95-1.20 (m, 8H), 1.12 (m, 3H), 0.90 (d, 3H).
同様の方法で下記の化合物：化合物１７を合成した。
実施例１０
Ｔｒａｎｓ−３−[(１−フルオロ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物９)
Figure 0004926403
段階I
１,２−ジクロロエタン(４０ml)中の、３−アミノ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１.８２ｇ, ７.８mmol)の溶液に、撹拌しながら、２−メトキシプロペン(３.０ml, ３１.２mmol)と、ＡｃＯＨ(１.８ml, ３１.２mmol)と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３.３１ｇ, １５.６mmol)を連続して加え、２時間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈した。ＮａＨＣＯ３を加えることによって、水溶液をｐＨ＝７に調節した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。bond elute で、ヘキサンから５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで精製し、３−イソプロピルアミノ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(２.０７ｇ, 収率９６％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.62 (d, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 1.35 (d, 6H).
段階II
Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸を、Synthesis, April (1998) pp310-313 に報告された手順によって製造した。Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−１−フルオロ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(０.２２０ｇ, １.３７mmol)を、ＰＰｈ３(０.３６０ｇ, １.３７mmol)と共に、無水１,２−ジクロロエタン(２０ml)に０℃で溶解した。次にＮＣＳ(０.１８１ｇ, １.３７mmol)と、３−イソプロピルアミノ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(０.２９０ｇ, １.０５mmol)を加え、反応混合物を撹拌しながら１６時間還流した。室温まで冷却した後、粗製の物質をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣプレート・クロマトグラフィー(２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、１７１mg(３９％)のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−３−[(１−フルオロ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): major δ 6.61 (d, 2H), 6.40 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.18-1.30 (m, 7H), 1.20 (d, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.96(d, 3H), 0.81 (d, 3H).
段階III
３−[(１−フルオロ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(０.０４９ｇ, ０.１２mmol)を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物(３：２：１, １０ml)に溶かし、次に１Ｎ ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ水溶液(０.３５ml, ０.３５mmol)を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルの層間に分配した。１０％ ＫＨＳＯ４溶液を用いて、水層を酸性にした。有機層を分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって、ジクロロメタン：メタノール(９：１)を用いて精製し、Ｔｒａｎｓ−３−[(１−フルオロ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物９)を得た(９mg, １９％)。
1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ 6.75 (d, 2H), 6.41 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 2.1-1.85 (m, 4H), 1.59-1.24 (m, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.10 (m, 2H), 0.99(d, 3H), 0.81 (d, 3H).
下記の化合物：化合物１０を同様の方法で合成した。
実施例１１
３−[Ｎ−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−Ｎ',Ｎ'−ジメチル−ヒドラジノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物７２)
Figure 0004926403
段階I
トルエン(１０ml)中の、３−ブロモ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(０.５００ｇ, １.６８mmol)の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチル−ヒドラジン(０.１２１ｇ, ２.０２mmol)と、炭酸セシウム(０.７６７ｇ, ２.３６mmol)と、ＢＩＮＡＰ(０.１０６ｇ, ０.１７mmol)と、酢酸パラジウム(II)(０.０１９ｇ,０.０８mmol)を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物をトルエン(２０ml)と水(２０ml)の層間に分配し、有機層を分離した。水相をトルエン(２×１０ml)で２回抽出し、合わせたトルエン層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、残渣を分取ｔｌｃ(１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、０.３５０ｇ(７５％)の３−(Ｎ',Ｎ'−ジメチル−ヒドラジノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.71(d, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.65 (s, 6H).
段階II
１,２−ジクロロエタン(１０ml)中の３−(Ｎ',Ｎ'−ジメチル−ヒドラジノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(０.２００ｇ, ０.７２mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、塩化 ２,４−ジクロロ−ベンゾイル(０.２２８ｇ, １.０８mmol)を加えた。反応混合物を１.５時間還流した。次に溶媒を除去し、残渣を分取ｔｌｃ(８：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)によって精製し、０.０１７ｇ(５％)の３−[Ｎ−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−Ｎ',Ｎ'−ジメチル−ヒドラジノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.62(m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.23 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.52 (s, 6H).
段階III
３−[Ｎ−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−Ｎ',Ｎ'−ジメチル−ヒドラジノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(０.０５０ｇ, ０.１１mmol)を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物(３：２：１, １０ml)に溶かし、次に１Ｎ ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ水溶液(０.６７ml, ０.６７mmol)を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルの層間に分配した。水層を１０％ ＫＨＳＯ４溶液を用いて酸性にした。有機層を分離し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣによって、ジクロロメタン：メタノール(９：１)を用いて精製し、３−[Ｎ−(２,４−ジクロロ−ベンゾイル)−Ｎ',Ｎ'−ジメチル−ヒドラジノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物７２)を得た(０.００８ｇ, １７％)。
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 7.81 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.54-7.40 (m, 5H), 2.42 (s, 6H).
下記の化合物：化合物６４を、同様の方法で合成した。
実施例１２
５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸(化合物５)
Figure 0004926403
段階I
トルエン／ＭｅＯＨの５：１混合物(１.０ml)中の、３−フルオロベンゼンボロン酸(２５.０mg, ０.１８０mmol)と、５−ブロモ−３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(２４mg, ０.０６０mmol)の混合物に、トルエン(０.５ml)中のＰｄ(ＰＰｈ３)４(７.０mg, ０.００６mmol, １０mol％)の溶液を、次に２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.０６ml, ０.１２０mmol)を加えた。得られた反応混合物を７０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、ＭｇＳＯ４を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を、分取ＴＬＣで、酢酸エチル／ヘキサン(２０：８０)を溶出液として用いて精製し、(２５.０mg, 収率９９％)の５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,45-7,39 ppm (m, 2H); 7,34-7,31 ppm (m, 1H); 7,13-7,07 ppm (m, 1H); 7,06 ppm (s, 1H); 5,00-4,93 ppm (m, 1H); 3,85 ppm (s, 3H); 2,04-1,95 ppm (m, 1H); 1,74-1,57 ppm (m, 5H); 1,48-1,38 ppm (m, 1H); 1,36-1,27 ppm (m, 1H); 1,17 ppm (d, 3H); 0,94 ppm (d, 3H); 0.77 ppm (d, 3H); 0,73-0,55 ppm (m, 2H).
段階II
５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(２５mg, ０.０６０mmol)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合物(０.８ml)に溶解し、次に１Ｎ ＬｉＯＨ(０.３ml, ０.３００mmol)を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を除去し、次に１０mlのｐＨ ４まで酸性にしたＨ２Ｏと、１０mlのＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×１０ml)で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、残渣を分取クロマトグラフィー(１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)によって精製し、２０mg(８３％)の５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸(化合物５)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,57-7,44 ppm (m, 3H); 7,39 ppm (s, 1H); 7,17-7,11 ppm (m, 1H); 4,87-4,81 ppm (m, 1H); 2,15-2,09 ppm (m, 1H); 1,82-1,78 ppm (m, 1H); 1,71-1,52 ppm (m, 4H); 1,42-1,25 ppm (m, 2H); 1,22 ppm (d, 3H); 1,00 ppm (d, 3H); 0,78 ppm (d, 3H); 0,73-0,56 ppm (m, 2H).
実施例１３
３−[(２−アセチルアミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物１２)
Figure 0004926403
段階I
２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチル エステル(４９５mg, ２.６６mmol)を、ＴＨＦ(１３ml)に溶解し、次にジフェニルホスホリル アジド(６８０μｌ, ３.１９mmol)とトリフェニルホスフィン(８３７mg, ３.１９mmol)を加えた。得られた溶液を氷浴中で冷却し、ジエチル アゾジカルボキシレート(５０２μｌ, ３.１９mmol)を加えた。室温で２０時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０％から３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、３６５mg(６５％)の２−アジド−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチル エステルを得た。
段階II
２−アジド−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチル エステル(４２５mg, ２.０１mmol)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合物(２０ml)に溶解し、次に１Ｎ ＬｉＯＨ(１０ml, １０.０５mmol)を加えた。室温で３５分間撹拌した後、溶媒を除去し、次に１５mlのｐＨ ４まで酸性にしたＨ２Ｏと、１５mlのＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×１０ml)で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、１６６mgの２−アジド−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸と４−メチル−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸の２：１混合物を得た。
段階III
ジクロロメタン(９ml)中の、２−アジド−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸と、４−メチル−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸(１６６mg, ０.９１mmol)の２：１混合物の溶液に、塩化オキサリルの２.０Ｍ溶液(９０５μｌ, １.８２mmol)を、次に１滴のジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に溶媒を除去し、塩化 ２−アジド−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸と、塩化 ４−メチル−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸の、１８２mg(９９％)の２：１混合物を得た。
段階IV
１,２−ジクロロエタン(２.５ml)中の、３−イソプロピルアミノ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(２２７mg, ０.８２４mmol)の溶液に、１,２−ジクロロエタン(０.５ml)に溶解した、塩化 ２−アジド−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸と、塩化 ４−メチル−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸(１８２mg, ０.９０６mmol)の２：１混合物を加えた。得られた溶液を９０℃で１８時間撹拌し、次に室温まで冷却した。それを酢酸エチル(１０ml)と飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０ml)で希釈した。水相を分離し、酢酸エチル(２×１０ml)で洗浄し、合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(０％から２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、１７８mg(４９％)の３−[(２−アジド−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
段階V
メタノール(４００μｌ)中の３−[(２−アジド−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１７.５mg, ０.０４mmol)に、濃塩酸(１５μｌ)を、次に１０％ パラジウム／炭素(４mg, ０.００４mmol)を加えた。反応ベッセルに２０psiの水素を導入し、次に室温で１７時間撹拌した。次に残渣をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、蒸発させ、粗生成物を得た。ジクロロメタン(４００μｌ)中の粗生成物に、ピリジン(１９μｌ, ０.２４mmol)を、次に無水酢酸(１５μｌ, ０.１６mmol)と、触媒量のＤＭＡＰを加えた。得られた溶液を室温で２４時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５ml)でクエンチした。水相を分離し、ジクロロメタン(２×５ml)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。次に、残渣を、分取クロマトグラフィー(６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、８.５mg(２段階で４７％)の３−[(２−アセチルアミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
段階VI
３−[(２−アセチルアミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(８.５mg, ０.０１９mmol)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合物(２５０μｌ)に溶解し、次に１Ｎ ＬｉＯＨ(２２μｌ, ０.０２３mmol)を加えた。室温で２２時間撹拌した後、溶媒を除去し、次に５mlのｐＨ ４まで酸性にしたＨ２Ｏと、５mlのＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×５ml)で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、７.５mg(９１％)の３−[(２−アセチルアミノ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物１２)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,78-7,73 ppm (m, 2H); 7,60 ppm (s, 1H); 7,49-7,39 ppm (m, 3H); 4,84-4,77 ppm (m, 1H); 4,36-4,33 ppm (m, 1H); 2,50-2,45 ppm (m, 1H); 1,98 ppm (s 3H); 1,95-1,85 ppm (m, 2H); 1,73-1,49 ppm (m, 5H); 1,17 ppm (d, 3H); 0,94 ppm (d, 3H); 0,83-0,77 ppm (m et d, 4H).
実施例１３
３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物１３)
Figure 0004926403
段階I
乾燥ＴＨＦ(１.０ml)中の、３−アミノ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(９８７mg, ４.２３mmol)の懸濁液に、室温で、１,４−シクロヘキサンジオン モノエチレン ケタール(６６１mg, ４.２３mmol)を、次に二塩化 ジブチル錫(１２９mg, ０.４２mmol)を加えた。５分後、フェニル シラン(５７５μＬ, ４.６５mmol)を加え、反応混合物を室温で４日間撹拌し、その際透明な溶液が得られた。次にそれを濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０％から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、１.２２ｇ(７７％)の３−(１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−８−イルアミノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,64-7,61 ppm (m, 2H); 7,42-7,33 ppm (m, 3H); 6,85 ppm (s, 1H); 3,96 ppm (s, 4H); 3,82 ppm (s, 3H); 3.49 ppm (bs, 1H); 2,06-2,00 ppm (m, 2H); 1,85-1,81 ppm (m, 2H); 1,79-1,63 ppm (m, 4H).
段階II
１,２−ジクロロエタン(１.５ml)に溶解したｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(１４８mg, １.０４４mmol)と、トリフェニルホスフィン(２７４mg, １.０４４mmol)に、Ｎ−クロロスクシンイミド(１４５mg, １.０８４mmol)を加えた。室温で１５分間撹拌した後、１,２−ジクロロエタン(１.５ml)中の３−(１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−８−イルアミノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(３００mg, ０.８０３mmol)の溶液を加えた。次に得られた混合物を９０℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却した。次にそれを酢酸エチル(１０ml)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０ml)を加えた。水相を分離し、酢酸エチル(２×１０ml)で洗浄し、合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０％から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、２６５mg(６６％)の３−[(１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,66-7,61 ppm (m, 2H); 7,47-7,38 ppm (m, 3H); 7,04 ppm (s, 1H); 4,72-4,64 ppm (m, 1H); 3,90-3,65 ppm (m, 7H); 2,04-1,89 ppm (m, 2H); 1,79-1,50 ppm (m, 10H); 1,49-1,37 ppm (m, 1H); 1,35-1,17 ppm (m, 3H); 0,77 ppm (d, 3H); 0,73-0,55 ppm (m, 2H).
段階III
テトラヒドロフラン(４ml)中の、３−[(１,４−ジオキサ−スピロ[４.５]デカ−８−イル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(４０１mg, ０.８０６mmol)に、３Ｎ ＨＣｌ溶液(４ml)を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。次にそれを酢酸エチル(１０ml)で希釈し、有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×１０ml)で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル層を塩水(１０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０％から４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、３１５mg(８６％)の３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,64-7,62 ppm (m, 2H); 7,48-7,40 ppm (m, 3H); 7,02 ppm (s, 1H); 5,13-5,05 ppm (m, 1H); 3,86 ppm (s, 3H); 2,59-2,24 ppm (m, 5H); 2,15-2,09 ppm (m, 1H); 2,04-1,99 ppm (m, 1H); 1,78-1,60 ppm (m, 6H); 1,50-1,32 ppm (m, 3H); 0,78 ppm (d, 3H); 0,74-0,57 ppm (m, 2H).
段階IV
３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(３４mg, ０.０７５mmol)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合物(１ml)に溶解し、次に１Ｎ ＬｉＯＨ(３７５μｌ, ０.３７５mmol)を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を除去し、次に５mlのｐＨ ４まで酸性にしたＨ２Ｏと、５mlのＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×５ml)で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を、分取クロマトグラフィー(１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)によって精製し、１７mg(５２％)の３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物１３)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,64-7,62 ppm (m, 2H); 7,38-7,28 ppm (m, 3H); 7,26 ppm (s, 1H); 4,88-4,81 ppm (m, 1H); 2,55-2,41 ppm (m, 1H); 2,26-1,91 ppm (m, 3H); 1,88-1,26 ppm (m, 11H); 0,88-0,78 ppm (m, 1H); 0,69 ppm (d, 3H); 0,63-0,48 ppm (m, 2H).
実施例１５
３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物１５)
Figure 0004926403
段階I
３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(５５mg, ０.１２１mmol)をメタノール(１.２ml)に溶解し、０℃まで冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム(４.６mg, ０.１２１mmol)を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応物を１０％ 塩酸溶液(５ml)でクエンチし、水相を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。次に残渣を分取クロマトグラフィー(３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)によって精製し、３４mg(６２％)の３−[(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,66-7,63 ppm (m, 2H); 7,48-7,39 ppm (m, 3H); 7,02 ppm (s, 1H); 4,62-4,54 ppm (m, 1H); 3,85 ppm (s, 3H); 3,46-3,39 ppm (m, 1H); 2,03-1,91 ppm (m, 4H); 1,83-1,78 ppm (m, 1H); 1,72-1,23 ppm (m, 10H); 1,07-0,97 ppm (m, 1H); 0,76 ppm (d, 3H); 0,73-0,55 ppm (m, 2H).
段階II
３−[(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(３４mg, ０.０７５mmol)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合物(１ml)に溶解し、次に１Ｎ ＬｉＯＨ(３７５μｌ, ０.３７５mmol)を加えた。室温で４時間撹拌した後、溶媒を除去し、次に５mlのｐＨ ４まで酸性にしたＨ２Ｏと、５mlのＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×５ml)で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィー(１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)によって精製し、２１mg(６４％)の３−[(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物１５)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,73-7,70 ppm (m, 2H); 7,46-7,37 ppm (m, 3H); 7,28 ppm (s, 1H); 4,47-4,41 ppm (m, 1H); 3,38-3,32 ppm (m, 1H); 2,14-2,08 ppm (m, 1H); 1,99-1,88 ppm (m, 4H); 1,80-1,77 ppm (bd, 1H); 1,70-1,51 ppm (m, 4H); 1,44-1,27 ppm (m, 5H); 1,10-1,03 ppm (m, 1H); 0,77 ppm (d, 3H); 0,72-0,55 ppm (m, 2H).
実施例１６
３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物４７)
Figure 0004926403
段階I
３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(６２mg, ０.１３６mmol)を、ベンゼン(０.７ml)に溶解し、次にｐ−ニトロ安息香酸(２７mg, ０.１６３mmol)と、トリフェニルホスフィン(４３mg, ０.１６３mmol)を加えた。得られた溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル(２６μｌ, ０.１６３mmol)を加えた。室温で２２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を分取クロマトグラフィー(３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、４４mg(５４％)の３−{(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−[４−(４−ニトロ−ベンゾイルオキシ)−シクロヘキシル]−アミノ}−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,91-7,83 ppm (m, 4H); 7,69-7,64 ppm (m, 2H); 7,50-7,47 ppm (m, 3H); 7,16 ppm (s, 1H); 5,24 ppm (bs, 1H); 4,82-4,74 ppm (m, 1H); 3,86 ppm (s, 3H); 2,13-1,90 ppm (m, 4H); 1,82-1,59 ppm (m, 9H); 1,50-1,39 ppm (m, 1H); 1,37-1,24 ppm (m, 2H); 0,78 ppm (d, 3H); 0,75-0,59 ppm (m, 2H).
段階II
３−{(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−[４−(４−ニトロ−ベンゾイルオキシ)−シクロヘキシル]−アミノ}−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(４４mg, ０.０７３mmol)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合物(１ml)に溶解し、次に１Ｎ ＬｉＯＨ(３６５μｌ, ０.３６５mmol)を加えた。室温で４時間撹拌した後、溶媒を除去し、次に５mlのｐＨ ４まで酸性にしたＨ２Ｏと、５mlのＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×５ml)で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィー(１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)によって精製し、１５mg(４７％)の３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,64-7,61 ppm (m, 2H); 7,37-7,27 ppm (m, 3H); 7,20 ppm (s, 1H); 4,43-4,37 ppm (m, 1H); 3,79 ppm (bs, 1H); 2,08-2,02 ppm (m, 1H); 1,77-1,43 ppm (m, 13H); 1,36-1,24 ppm (m, 2H); 0,68 ppm (d, 3H); 0,64-0,50 ppm (m, 2H).
実施例１７
３−[(４−メトキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物４６)
Figure 0004926403
段階I
３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(２７mg, ０.０５９mmol)を、ＴＨＦ(０.６ml)に溶解し、０℃まで氷浴で冷却し、６０％ 水素化ナトリウム(５mg, ０.１１８mmol)を加え、次に触媒量のヨウ化 テトラブチルアンモニウムを加えた。１時間撹拌した後、ヨードメタン(３７μｌ, ０.５９０mmol)を加え、反応物をさらに３時間撹拌した。それを次に水(５ml)でクエンチし、酢酸エチル(３×５ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィー(１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)によって精製し、５mg(１８％)の３−[(４−メトキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物４６)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,67-7,65 ppm (m, 2H); 7,47-7,40 ppm (m, 3H); 7,05 ppm (s, 1H); 4,59 ppm (bs, 1H); 3,28 ppm (s, 3H); 3,06-2,97 ppm (m, 1H); 2,18-2,01 ppm (m, 4H); 1,94-1,90 ppm (m, 1H); 1,74-1,25 ppm (m, 11H); 0,77 ppm (d, 3H); 0,71-0,61 ppm (m, 2H).
実施例１８
３−[(４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物１６)
Figure 0004926403
段階I
３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(６７mg, ０.１４８mmol)を、メタノール(１.５ml)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(６２mg, ０.８８８mmol)を加えた。室温で２時間撹拌し、２時間還流した後、１０％ 水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、溶液のｐＨを８〜９に調節した。次に得られた溶液を３０分間還流し、室温まで冷却した。次にそれを水(５ml)でクエンチし、酢酸エチル(３×５ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０％から６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、４９mg(７１％)の３−[(４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,63-7,60 ppm (m, 2H); 7,47-7,39 ppm (m, 3H); 6,98 ppm (s, 1H); 4,90-4,82 ppm (m, 1H); 3,84 ppm (s, 3H); 3,39-3,29 ppm (m, 1H); 2,44-2,20 ppm (m, 2H); 2,13-2,09 ppm (m, 1H); 2,04-1,73 ppm (m, 4H); 1,70-1,57 ppm (m, 4H); 1,50-1,22 ppm (m, 4H); 1,13-1,02 ppm (m, 1H); 0,77 ppm (d, 3H); 0,73-0,55 ppm (m, 2H).
段階II
３−[(４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(３４mg, ０.０７３mmol)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合物(１ml)に溶解し、次に１Ｎ ＬｉＯＨ(３６５μｌ, ０.３６５mmol)を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を除去し、次に５mlのｐＨ ４まで酸性にしたＨ２Ｏと、５mlのＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×５ml)で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィー(１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)によって精製し、１５mg(４５％)の３−[(４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物１６)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,72-7,69 ppm (m, 2H); 7,50-7,36 ppm (m, 3H); 7,29 ppm (s, 1H); 4,73-4,70 ppm (m, 1H); 3,42-3,31 ppm (m, 1H); 2,42-2,07 ppm (m, 5H); 1,89-1,28 ppm (m, 9H); 1,18-1,03 ppm (m, 1H); 0,78 ppm (d, 3H); 0,73-0,56 ppm (m, 2H).
化合物２５を同様の方法で製造した。
実施例１９
３−[(１−エチル−３−メチルアミノ−プロピル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物４１)
Figure 0004926403
段階I
ＴＨＦ(１.０ml)中の、３−アミノ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１.０ｇ, ４.２９mmol)の溶液に、撹拌しながら、ケトン(１.０ｇ, ４.２９mmol)、二塩化 ジブチル錫(１３０mg, ０.４３mmol)と、フェニル シラン(５８２μｌ, ４.７２mmol)を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。次に反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。次に合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(０％から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、１.８６ｇ(９６％)の４−(２−メトキシカルボニル−５−フェニル−チオフェン−３−イルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル エステルを得た。
段階II
ジクロロメタン(２２ml)中の、ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル酸(６３７mg, ４.４８mmol)の溶液に、撹拌しながら、塩化オキサリルの溶液(ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ, ４.５ml)を、次に２滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に蒸発させ、溶媒と過剰の塩化オキサリルを除去した。粗生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた。
ジクロロエタン(７.５ml)中の４−(２−メトキシカルボニル−５−フェニル−チオフェン−３−イルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル エステル(１.０１ｇ, ２.２４mmol)の溶液に、撹拌しながら、塩化 ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル(７２０mg, ４.４８mmol)を加えた。得られた反応混合物を１７時間９０℃で加熱し、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで３回抽出した。次に合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(０％から２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、１.００ｇ(７８％)の４−[(２−メトキシカルボニル−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル エステルを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,65-7,62 ppm (m, 2H); 7,49-7,40 ppm (m, 3H); 7,31-7,23 ppm (m, 5H); 7,0 ppm (s, 1H); 5,05 ppm (s, 2H); 4,82-4,76 ppm (m, 1H); 4,19 ppm (bs, 2H); 3,85 ppm (s, 3H); 2,87 ppm (bs, 2H); 2,03-1,58 ppm (m, 9H); 1,49-1,28 ppm (m, 2H); 1,10 ppm (bs, 2H); 0,78 ppm (d, 3H); 0,73-0,56 ppm (m, 2H).
段階III
酢酸エチルとメタノールの６：１混合物(７ml)中の、４−[(２−メトキシカルボニル−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル エステル(５０６mg, ０.８８mmol)の溶液に、１０％ パラジウム／炭素(１０３mg, ０.０９７mmol)を加えた。得られた反応混合物をＨ２雰囲気(２５psi)下に置き、室温で３日間撹拌し、次にセライトで濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１００／９０／１６／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ)によって精製し、２８７mg(７４％)の３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−４−イル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,64-7,61 ppm (m, 2H); 7,46-7,38 ppm (m, 3H); 7,04 ppm (s, 1H); 4,74-4,68 ppm (m, 1H); 3,84 ppm (s, 3H); 3,13-3,03 ppm (m, 2H); 2,78-2,67 ppm (m, 2H); 2,03-1,92 ppm (m, 2H); 1,77-1,74 ppm (m, 1H); 1,69-1,13 ppm (m, 9H); 0,77 ppm (d, 3H); 0,72-0,59 ppm (m, 2H).
段階IV
３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−４−イル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(２０mg, ０.０４５mmol)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合物(０.５ml)に溶解し、次に１Ｎ ＬｉＯＨ(１３５μｌ, ０.１３５mmol)を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をｐＨ ３〜４まで１０％ 塩酸溶液で酸性にし、次に溶媒を除去した。それをさらに冷水(１ml)で希釈し、濾過して取り、１６mg(８４％)の３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−４−イル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物４１)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,78-7,75 ppm (m, 2H); 7,50-7,41 ppm (m, 4H); 4,77-4,69 ppm (m, 1H); 3,47-3,36 ppm (m, 2H); 3,16-3,06 ppm (m, 2H); 2,24-2,21 ppm (m, 1H); 2,15-2,07 ppm (m, 2H); 1,91-1,80 ppm (m, 1H); 1,76-1,51 ppm (m, 6H); 1,44-1,26 ppm (m, 2H); 0,79 ppm (d, 3H); 0,76-0,60 ppm (m, 2H).
実施例２０
３−[(１−(ベンジル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物５２)
Figure 0004926403
段階I
ジクロロエタン(１.０ml)中の、３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−４−イル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(４３mg, ０.０９８mmol)に、ベンズアルデヒド(１５μｌ, ０.１４６mmol)を、次に水素化 トリアセトキシホウ素 ナトリウム(４１mg, ０.１９５mmol)を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、次に酢酸エチル(３×５ml)で抽出した。次に合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィー(５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、３２mg(６１％)の３−[(１−ベンジル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
段階II
３−[(１−ベンジル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(３２mg, ０.０６０mmol)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合物(０.５ml)に溶解し、次に１Ｎ ＬｉＯＨ(１８０μｌ, ０.１８０mmol)を加えた。室温で２時間撹拌し、４時間還流した後、溶媒を除去し、次に５mlのｐＨ ４まで酸性にしたＨ２Ｏと、５mlのＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×５ml)で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィー(１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)によって精製し、２２mg(７１％)の３−[(１−(ベンジル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物５２)を得た。
1H NMR (CD2Cl2, 400 MHz) 7,41-7,36 ppm (m, 4H); 7,31-7,28 ppm (m, 6H); 6,82 ppm (s, 1H); 4,80-4,73 ppm (m, 1H); 4,37 ppm (d, 1H); 3,65 ppm (bd, 1H); 3,53 ppm (d, 1H); 3,10 ppm (bd, 1H); 2,63 ppm (t, 1H); 2,47 ppm (t, 1H); 2,10-2,06 ppm (m, 2H); 1,85-1,63 ppm (m, 4H); 1,57-1,38 ppm (m, 4H); 1,28-1,18 ppm (m, 2H); 0,66 ppm (d, 3H); 0,62-0,50 ppm (m, 2H).
実施例２１
３−[(１−アセチル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物４８)
Figure 0004926403
段階I
ジクロロメタン(１.３ml)中の、３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−４−イル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(５８mg, ０.１３２mmol)に、ピリジン(６４μｌ, ０.７８９mmol)を、次に無水酢酸(５０μｌ, ０.５２６mmol)を、触媒量のＤＭＡＰを加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液(５ml)でクエンチした。水相を分離し、酢酸エチル(２×５ml)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。次に残渣を分取クロマトグラフィー(１００／９０／１６／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ)によって精製し、５０mg(７８％)の３−[(１−アセチル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
段階II
３−[(１−アセチル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(５０mg, ０.１０４mmol)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合物(１ml)に溶解し、次に１Ｎ ＬｉＯＨ(３１０μｌ, ０.３１０mmol)を加えた。室温で５時間撹拌し、４時間還流した後、溶媒を除去し、次に５mlのｐＨ ４まで酸性にしたＨ２Ｏと、５mlのＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×５ml)で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィー(１００／９０／１６／１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ)によって精製し、２７mg(５６％)の３−[(１−アセチル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物４８)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 回転異性体の１：１混合物
7,75-7,73 ppm (m, 2H); 7,48-7,40 ppm (m, 3H); 7,37 ppm (s, 1H); 4,74-4,51 ppm (m, 1H); 3,99-3,90 ppm (m, 1H); 3,23-3,12 ppm (m, 1H); 2,70-2,60 ppm (m, 1H); 2,27-2,00 ppm (m, 2H); 2,04 ppm (s, 1.5H); 2,00 ppm (s, 1.5H); 1,96-1,87 ppm (m, 1H); 1,77-1,06 ppm (m, 9H); 0,78 ppm (d, 3H); 0,73-0,57 ppm (m, 2H).
化合物６３を同様の方法で製造した。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 回転異性体の１：１混合物
7,91 ppm (s, 0.5H); 7,88 ppm (s, 0.5H); 7,75-7,72 ppm (m, 2H); 7,48-7,39 ppm (m, 3H); 7,37 ppm (s, 0.5H); 7,36 ppm (s, 0.5H); 4,78-4,68 ppm (m, 1H); 4,42-4,31 ppm (m, 1H); 3,79-3,63 ppm (m, 1H); 3,26-3,15 ppm (m, 1H); 2,78-2,66 ppm (m, 1H); 2,12-1,91 ppm (m, 3H); 1,76-1,04 ppm (m, 9H); 0,78 ppm (d, 3H); 0,73-0,57 ppm (m, 2H).
化合物２３、化合物３９、化合物４０を実施例２４に記載されたように製造した。
化合物２３：
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,65-7,63 ppm (m, 2H); 7,25 ppm (s, 1H); 7,16-7,12 ppm (m, 2H); 4,76-4,70 ppm (m, 1H); 3,53-3,46 ppm (m, 1H); 3,17-3,04 ppm (m, 2H); 2,80 ppm (s, 3H); 2,23-2,09 ppm (m, 3H); 2,01-1,92 ppm (m, 1H); 1,82-1,79 ppm (m, 1H); 1,70-1,48 ppm (m, 5H); 1,41-1,25 ppm (m, 2H); 0,77 ppm (d, 3H); 0,73-0,54 ppm (m, 2H).
化合物３９：
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,77-7,74 ppm (m, 2H); 7,50-7,40 ppm (m, 4H); 4,77-4,71 ppm (m, 1H); 3,62-3,54 ppm (m, 2H); 3,15-3,04 ppm (m, 4H); 2,29-2,08 ppm (s, 3H); 1,97-1,88 ppm (m, 1H); 1,78-1,51 ppm (m, 6H); 1,45-1,34 ppm (m, 1H); 1,30-1,26 ppm (m, 1H); 1,28 ppm (t, 3H); 0,79 ppm (d, 3H); 0,76-0,59 ppm (m, 2H).
化合物４０：
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,76-7,74 ppm (m, 2H); 7,49-7,40 ppm (m, 4H); 4,78-4,72 ppm (m, 1H); 3,51-3,42 ppm (m, 3H); 3,22-3,13 ppm (m, 2H); 2,30-2,09 ppm (s, 3H); 2,00-1,91 ppm (m, 1H); 1,78-1,51 ppm (m, 7H); 1,47-1,34 ppm (m, 1H); 1,30 ppm (d, 6H); 0,79 ppm (d, 3H); 0,74-0,59 ppm (m, 2H).
実施例２２
３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物６５)
Figure 0004926403
段階I
３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(４２mg, ０.０９２mmol)を、ジクロロメタン(１.８ml)に溶解し、次にｍ−クロロ過安息香酸(２７mg, ０.１１１mmol)を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(５ml)で希釈した。この溶液をさらに１０％ 水酸化ナトリウム溶液(２×５ml)で、そして塩水(５ml)で洗浄し、次に乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を分取クロマトグラフィー(１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)によって精製し、３３mg(７７％)の３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,64-7,61 ppm (m, 2H); 7,45-7,37 ppm (m, 3H); 7,10 ppm (s, 1H); 4,76-4,68 ppm (m, 1H); 3,83 ppm (s, 3H); 3,34-3,22 ppm (m, 4H); 3,18 ppm (s, 3H); 2,85 ppm (bs, 2H); 2,57-2,47 ppm (m, 1H); 2,23-2,14 ppm (m, 1H); 2,03-1,96 ppm (m, 1H); 1,90-1,87 ppm (m, 1H); 1,70-1,58 ppm (m, 3H); 1,46-1,35 ppm (m, 1H); 1,31-1,22 ppm (m, 2H); 0,76 ppm (d, 3H); 0,71-0,56 ppm (m, 2H).
段階II
３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(３３mg, ０.０７０mmol)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合物(０.７ml)に溶解し、次に１Ｎ ＬｉＯＨ(２１０μｌ, ０.２１０mmol)を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を１０％ 塩酸でｐＨ ３〜４まで酸性にし、次に溶媒を除去した。さらにそれを冷水(１ml)で希釈し、濾過し、２３mg(７２％)の３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物６５)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,74-7,72 ppm (m, 2H); 7,48-7,39 ppm (m, 3H); 7,38 ppm (s, 1H); 4,75-4,67 ppm (m, 1H); 3,80-3,65 ppm (m, 4H); 3,42 ppm (s, 3H); 2,32-2,21 ppm (m, 1H); 2,17-1,95 ppm (m, 4H); 1,81-1,71 ppm (m, 2H); 1,66-1,28 ppm (m, 5H); 0,78 ppm (d, 3H); 0,76-0,59 ppm (m, 2H).
実施例２３
３−[(２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物３１)
Figure 0004926403
段階I
実施例２５の段階VIに記載した通りに、還流下で、１,２−ジクロロエタン中のトリフェニルホスフィンを用いてアシル化する。
段階II
３−[(２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(３１mg, ０.０６２mmol)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合物(０.６ml)に溶解し、次に１Ｎ ＬｉＯＨ(３１０μｌ, ０.３１０mmol)を加えた。室温で４時間撹拌した後、溶媒を除去し、次に５mlのｐＨ ４まで酸性にしたＨ２Ｏと５mlのＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×５ml)で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、１４mg(５２％)の３−[(２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物３１)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 7,80-7,75 ppm (m, 2H); 7,50-7,40 ppm (m, 4H); 4,80-4,68 ppm (m, 1H); 4,15 ppm (s, 1H); 4,00-3,85 ppm (m, 2H); 3,55-3,40 ppm (m, 2H); 2,35-2,15 ppm (m, 1H); 2,00-1,45 ppm (m, 4H); 1,40-1,25 ppm (m, 2H); 0,75 ppm (d, 3H); 0,73-0,55 ppm (m, 2H).
実施例２４
塩化 ４−[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−ピペリジニウム(化合物１１)
Figure 0004926403
段階I
(ａ)１,４−ジオキサン(２０ml)中の１−メチル−ピペリジン−４−オン(６.０ｇ, ５３mmol, ６.５２ml)およびＥｔ３Ｎ(１４.１６ｇ, １４０mmol, １９.５ml)の溶液に、撹拌しながら、クロロトリメチルシラン(７.６ｇ, ７０mmol, ８.８８ml)を３０分間滴下した。得られた反応混合物を、ゆっくりと加熱して１１０℃で還流し、同じ温度で２４時間撹拌し、さらなる量のクロロトリメチルシラン(４.４４ml)を添加し、２４時間加熱し(そのアリコートを取り１Ｈ−ＮＭＲにかけた)、室温まで冷却し、固体を濾過して取り、固体をｎ−ペンタンで洗浄した。ろ液をロータリーエバポレーターにかけて濃縮し、次にｎ−ペンタンで希釈し、固体を濾過して取った。得られた溶液を、高真空でロータリーエバポレーターにかけて濃縮し、１−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジンを得た(９.６８ｇ, １Ｈ−ＮＭＲは、シリルエノールエーテル：出発物質の比が約１０：１であることを示した)。粗生成物を、そのまま、さらに精製することなく次の段階に用いた。
(ｂ)ジクロロエタン(３.０ml)中の、メチル−３−アミノ−５−フェニルチオフェン−カルボン酸エステル(２３３mg, １.０mmol)と、１−メチル−４−トリメチルシラニルオキシ−１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン(３７０mg, ２.０mmol)の溶液に、撹拌しながら、ＡｃＯＨ(０.１１４ml, ２.０当量)を加え、次にＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(４２４mg, ２.０mmol)を一度に加えた。得られた反応混合物を室温で週末撹拌し、１０％ 水性ＮａＯＨを加え(塩基性になるまで)、３０分後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥した。粗生成物を、シリカゲル・カラムで、未反応の出発物質のために２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを、次にＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ(１８０／１６／１)を用いて精製し、３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(２４０mg, ７３％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.64-7.6 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 3H), 6.83 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.46-3.4 (m, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.26-2.2 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 2H).
段階II
(ａ)ジクロロメタン(２３ml)中の、ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル酸(６５６mg, ４.６mmol)の溶液に、撹拌しながら、ジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液(２Ｍ, ４.６ml)を、次に２〜３滴のＤＭＦ(２２Ｇの針で)を加え、２時間撹拌した後、溶媒と過剰の塩化オキサリルを、ロータリーエバポレーターにかけて除去し、微量の溶媒を低真空下で除去した(注：生成物は非常に揮発性が高い, 長時間真空にせず, 約１〜２分)。粗製の塩化 ４−メチル−シクロヘキサンカルボニルを、すぐに次の段階に用いた。
(ｂ)１,２−ジクロロエタン(１５ml)中の、３−(１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(５４０mg, １.６３６mmol)の溶液に、撹拌しながら、塩化 ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニルを、次にＰＰｈ３(４２９mg, １.６３５)を加えた。得られた反応混合物を９０℃で４８時間加熱し、室温まで冷却し、１０％ ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで、２００／９０／１６／１ (ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ)を用いて精製し、３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(７６０mg, シクロヘキシル酸が混じっている)が、次に出発物質(２７０mg)を溶出させた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.64-7.6 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.68-4.58 (m), 3.84 (s, 3H), 2.95-2.8 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.2-1.26 (m, 14H), 0.767 (d, J=6.6, 3H), 0.74-0.56 (m, 2H).
段階III
ジオキサン：水(３：１, ３.９ml, ０.１Ｍ)中の、３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１７６mg, ０.３８７mmol)と、ＬｉＯＨ一水和物(４８.８mg, １.１６mmol, ４.０当量)の混合物を、５０℃で５時間加熱し、室温まで冷却し、１Ｎの水性ＨＣｌで酸性にし、濃縮し、少量の水で希釈し、生成物を濾過して取り、次に乾燥し(１３６mg)、それをヘキサンで数回トリチュレートし、４−メチルシクロヘキシル酸を除去し、塩化 ４−[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−ピペリジニウム(化合物１１)(１０１mg, 収率６０％)を得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.76-7.72 (m, 2H), 7.5-7.38 (m, 4H), 4.8-4.65 (m, 1H), 3.6-3.4 (m, 2H), 3.25-3.2 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 2.3-1.2 (m, 12H), 0.78 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.96-0.58 (m, 2H).
実施例２５
(４Ｒ)−５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサ−１−エンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸(化合物２６)、および(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[(２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸(化合物２４)
Figure 0004926403
化合物(１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ)−２−イソプロペニル−５−メチル−シクロヘキサノールを、Tetrahedron Letter, (1993), vol.49, pp6429-6436 に記載されたように製造した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4,95 ppm (s, 1H); 4,78 ppm (s, 1H); 3,99 ppm (s, 1H); 2,01-1,95 ppm (m, 2H); 1,79 ppm (s, 3H); 1,79-1,66 ppm (m, 3H); 1,48-1,42 ppm (m, 1H); 1,16-1,09 ppm (m, 1H); 1,00-0,87 ppm (m, 2H); 0.88 ppm (d, 3H).
段階I
ＤＣＭ(６７ml)とＭｅＯＨ(１.６ml)中の、(１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ)−２−イソプロペニル−５−メチル−シクロヘキサノール(２.０７ｇ, １３.４２mmol)に、−７８℃で、オゾン／酸素ガスを、反応混合物が青色に変わるまで通気し、酸素を吹きつけて過剰のオゾンを除き、ジメチル スルフィド(４.９ml)を、同じ温度で加え、室温までゆっくりと温め、終夜撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで、１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−１−(２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−エタノンを油状物として得た(１.４０ｇ, ６７％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4,29-4,27 ppm (m, 1H); 2,40-2,35 ppm (m, 1H); 2,19 ppm (s, 3H); 1,91-1,73 ppm (m, 5H); 1,05-0,91 ppm (m, 2H); 0,88 ppm (d, 3H).
段階II
水(４０ml)と１,４−ジオキサン(３０ml)中の、ＮａＯＨ(４.８ｇ, １１９.２mmol)の氷冷した溶液に、臭素(１.５ml, ２９.５７mmol)を加えた。得られたＮａＯＢｒの黄色の溶液に、ジオキサン(１３０ml)と水(３５ml)中の、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−１−(２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−エタノン(１.４ｇ, ８.９６２mmol)の溶液を滴下した。得られた溶液を１０〜１５℃で３時間撹拌した。過剰のＮａＯＢｒ溶液をＮａ２ＳＯ３溶液(１１mlの水中の１.１ｇ)を加えることによって分解し、１０％ ＨＣｌで酸性にし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸を得た(１.３０ｇ, ９２％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4,34 ppm (s, 1H); 2,43-2,39 ppm (m, 1H); 1,96-1,76 ppm (m, 5H); 1,14-1,08 ppm (m, 1H); 1,02-0,93 ppm (m, 1H); 0,90 ppm (d, 3H).
段階III
ジクロロメタン(５ml)中の、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(１６２mg, １.０２mmol)の溶液に、ピリジン(４９５μｌ, ６.１２mmol)を、次に無水酢酸(３８５μｌ, ４.０８mmol)を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次に溶媒を除去し、１０mlの３Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ｐＨ＝９〜１０まで、ゆっくりと加えた。次にこの溶液を酢酸エチル(２×５ml)で抽出した。次に水相を１０％ ＨＣｌ溶液で酸性にし、酢酸エチル(３×５ml)で抽出した。次に酢酸エチル層を合わせ、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、１０９mg(５３％)の(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−２−アセトキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4,34-4,32 ppm (m, 1H); 2,42-2,37 ppm (m, 1H); 1,95-1,76 ppm (m, 5H); 1,13-1,06 ppm (m, 1H); 1,01-0,92 ppm (m, 1H); 0,89 ppm (d, 3H).
段階IV
ジクロロメタン(２.７ml)中の、(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−２−アセトキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(１０９mg, ０.５４mmol)の溶液に、塩化オキサリル(５４５μｌ, １.０９mmol)を、次に１滴のジメチルホルムアミドを加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に溶媒を除去し、１１９mg(９９％)の塩化 (１Ｒ＊,２Ｓ＊,４Ｒ＊)−２−アセトキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5,45 ppm (s, 1H); 2,46-2,42 ppm (m, 1H); 2,02 ppm (s, 3H); 2,02-1,96 ppm (m, 1H); 1,91-1,76 ppm (m, 3H); 1,70-1,61 ppm (m, 1H); 1,16-1,08 ppm (m, 1H); 0,99-0,88 ppm (m, 1H); 0,87 ppm (d, 3H).
段階V
１,２−ジクロロエタン(６.０ml)中の３−アミノ−５−(４−フルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(０.５０２ｇ, ２.０mmol)の溶液に、撹拌しながら、連続して、２−メトキシプロペン(０.３８ml, ４.０mmol)と、ＡｃＯＨ(０.１１４ml, ２.０mmol)と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(０.８４ｇ, ４.０mmol)を加え、２時間撹拌した。次にそれをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈した。ＮａＨＣＯ３を添加することによって、水溶液をｐＨ＝７に調節した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。bond elute で精製し、ヘキサンから１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出し、５−(４−フルオロ−フェニル)−３−イソプロピルアミノチオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(０.５３８ｇ, 収率９２％)。
段階VI：(４Ｒ)−５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサ−１−エンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル、および(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−３−[(２−アセトキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−５−(４−フルオロ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル
１,２−ジクロロエタン(１.５ml)中の、５−(４−フルオロ−フェニル)−３−イソプロピルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１４６mg, ０.５０mmol)の溶液に、１,２−ジクロロエタン(０.５ml)に溶解した塩化 (１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−２−アセトキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸(１１９mg, ０.５４mmol)を、次にＰＰｈ３(１３１mg, ０.５mmol)を加えた。得られた溶液を９０℃で２４時間撹拌し、次に室温まで冷却した。次にそれを酢酸エチル(１０ml)と飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０ml)で希釈した。水相を分離し、酢酸エチル(２×１０ml)で洗浄し、合わせた有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０％から２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)によって精製し、表題化合物の混合物として９６mgを得た。
段階VII
段階VIの化合物(９５mg)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの混合物(４：１)(１.０ml)に溶解し、次に６００μｌの １Ｎ ＬｉＯＨをそれに加えた。６０℃で２４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。次に残渣を１０mlのｐＨ ４まで酸性にしたＨ２Ｏと、１０mlのＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×１０ml)で洗浄した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮し、残渣を分取クロマトグラフィーによって精製し、(４Ｒ)−５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[イソプロピル−(４−メチル−シクロヘキサ−１−エンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸(化合物２６)(２１mg)
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.76-7.68 (m, 2H), 7.3-7.1 (m, 3H), 5.78 (brs, 1H), 4.9-4.75 (m, 1H), 2.3-1.4 (m), 1.33 (d, J=4.3, 3H), 1.09 (d, J=4.5, 3H), 0.815 (d, J=3.5, 3H);
および(１Ｒ,２Ｓ,４Ｒ)−５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[(２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−イソプロピル−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸(化合物２４)(４１mg)
1H NMR (CD3OD, 400 MHz):7.75-7.7 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.2-7.15 (m, 2H), 4.9-4.8 (m, 1H), 2.0-1.4 (m, 5H), 1.206 (d, J=6.6, 3H), 1.017 (d, J=6.4, 3H), 0.76 (d, J=6.6, 3H);
を得た。
実施例２６
３−[イソプロピル−(５−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物３０)
Figure 0004926403
段階I
ＴＨＦ(２０ml)中のＮａＨ(油中５５％分散, ２２７.９mg, ５.２mmol, １.３当量)の冷却した(０℃)懸濁液に、撹拌しながら、ＴＨＦ(２０ml)中の２−ヒドロキシ−ペンタ−４−エン酸エチル エステル(０.５７６ｇ, ４.０mmol)の溶液を滴下し、１時間撹拌した。次に反応混合物を３−ブロモ−２−メチルプロペン(０.８１ｇ, ６.０mmol, ０.６１ml)で処理し、室温までゆっくりと温め、１時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で注意深くクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３×２０ml)で抽出し、有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーで、５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いて精製し、２−(２−メチル−アリルオキシ)−ペンタ−４−エン酸エチル エステルを油状物として得た(０.５２１ｇ, ６６％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):5.9-5.78 (m, 1H), 5.16-5.06 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.26-4.16 (m, 2H), 4.072 (d, J=12.3, 1H), 3.93 (t, J=6.5, 1H), 3.813 (d, J=12.4, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.2, 3H).
段階II
ＣＨ２Ｃｌ２中の２−(２−メチル−アリルオキシ)−ペンタ−４−エン酸エチル エステル(３９６mg, ２.０mmol)の溶液(１００ml, ０.０２Ｍ溶液)に、還流し撹拌しながら、ＣＨ２Ｃｌ２(３.０ml)中の二塩化 トリシクロヘキシルホスフィン(１,３−ビス(２,４,６−トリメチルフェニル)−４,５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン)(ベンジリデン)ルテニウム(IV)(８５mg, ０.１mmol)を滴下した。５０分後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、Silica gel bond elute で、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：２０)を溶出液として用いて精製し、５−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸エチル エステルを褐色の油状物として得た(３２０mg, 収率９２％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5.51 (br s, 1H), 4.28-4.08 (m, 4H), 2.32 (brs, 3H), 1.29 (t, J=7.2, 3H).
段階III
ＭｅＯＨ(３.５ml)中の５−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸エチル エステル(１４０mg, ０.８２３mmol)の溶液と、１０％ 水性ＮａＯＨ(１.０ml, ２.５mmol)を、６５℃で３時間加熱し、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、水で希釈した。水溶液をエーテルで洗浄し、１Ｎ 水性ＨＣｌで酸性にし、エーテルで抽出した。エーテル性溶液を塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸発させ、５−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸を得た(８２mg, 収率７０％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5.54-5.5 (m, 1H), 4.24-4.1 (m, 3H), 2.4-2.3 (m, 2H), 1.6 (s, 3H).
段階IV
３−イソプロピルアミノ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(６３.３mg, ０.２３mmol)、および５−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸(４０mg, ０.２８mmol)の組み合わせに、ＰＰｈ３(７８.６mg, ０.３mmol)、およびＮＣＳ(３９.９mg, ０.３mmol)を用いて、３−[イソプロピル−(５−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(６０mg, 収率６５.３％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 主な回転異性体について): 7.68-7.62 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.0 (d, 3H).
段階V
実施例２５の段階７に記載されたように、３−[イソプロピル−(５−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(３８mg, ０.０９５mmol)を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１２mg)を用いて加水分解し、３−[イソプロピル−(５−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物３０)を得た(１３mg, 収率３５.５％)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz, 主な回転異性体について): 7.8-7.7 (m, 2H), 7.5-7.3 (m, 4H), 5.45 (brs, 1H), 4.95-4.8 (m, 1H), 2.56-1.82 (m), 1.46 (brs, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.2 (d, 3H), 1.0-0.84 (m).
実施例２７
３−[イソプロピル−(ｃｉｓ−５−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物２９)、および３−[イソプロピル−(ｔｒａｎｓ−５−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物２７)
Figure 0004926403
段階I
ＭｅＯＨ(２.０ml)中の５−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸(４０mg, ０.２８mmol)の溶液に、５％ Ｐｔ−Ｃ(２０mg)を加え、２０psiで１６時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過して取り、ＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を濃縮し、幾何異性体の比２：１の５−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸(３７mg, ９１％)を得た。
段階II
実施例２６の段階４に記載の手順を用いて、分離可能な混合物：３−[イソプロピル−(ｃｉｓ−５−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(３０mg, ３５.５％)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 主な回転異性体について): 7.66-7.6 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.162 (s, 1H), 5.0-4.88 (m, 1H), 3.98-3.94 (m), 3.86 (s, 3H), 3.29 (m), 2.18-1.4 (m), 1.25 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.72 (d, 3H);
および３−[イソプロピル−(ｔｒａｎｓ−５−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１４.０mg, １６.６％)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 主な回転異性体について): 7.65-7.63 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.184 (s, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 3.86-3.52 (m), 2.55 (t, 1H), 1.96-1.46 (m), 1.218 (d, J=3.7, 3H), 0.985 (d, J=6.7, 3H), 0.657 (d, J=6.7, 3H);
を得た。
段階III
実施例２５の段階７に記載されたように、３−[イソプロピル−(ｃｉｓ−５−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(３０mg, ０.０７５mmol)を、ＬｉＯＨを用いて加水分解し、３−[イソプロピル−(ｃｉｓ−５−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物２９)を得た(１３mg, ４４.８％)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz, 主な回転異性体について): 7.7-7.64 (m, 2H), 7.44-7.3 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 4.06-4.0 (m, 1H), 3.46-3.4 (m, 1H), 2.06-1.4 (m), 1.24 (d, J=6.7, 3H), 1.057 (d, J=6.9, 3H), 1.01 (d, J=6.7, 3H).
段階IV
実施例２５の段階７に記載されたように、３−[イソプロピル−(ｔｒａｎｓ−５−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１５mg, ０.０３８mmol)を、３−[イソプロピル−(ｔｒａｎｓ−５−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物２７)に変換した(１０mg, ６８％)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz, 主な回転異性体について): 7.7-7.64 (m, 2H), 7.44-7.3 (m, 3H), 7.142 (s, 1H), 5.0-4.75 (m), 3.9-3.65 (m), 2.63 (t), 2.0-1.4 (m), 1.24 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.67 (d, 3H).
実施例２８
３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物３４)、３−[(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物３７)、および段階VII：３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物６８)
Figure 0004926403
段階I
実施例１３の段階１に記載されたように、Ｂｕ２ＳｎＣｌ２(６０.５mg, ０.２mmol)とＰｈＳｉＨ３(０.４７６ｇ, ０.５４２ml)を用いて、ＴＨＦ(１.０ml)中の３−アミノ−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(０.９３３ｇ,４.０mmol)と、テトラヒドロ−チオピラン−４−オン(０.４６４ｇ, ４.０mmol)の還元的アミノ化を行い、５−フェニル−３−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ)−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(０.７５３ｇ, ５６.３％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.64-7.6 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 3H), 6.9 (brm, 1H), 6.81 (brs, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.5-3.4 (m, 1H), 2.85-2.7 (m, 4H), 2.4-2.25 (m, 2H), 1.85-1.7 (m, 2H).
段階II
実施例１９の段階２に記載されたように、５−フェニル−３−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イルアミノ)−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(０.２ｇ, ０.６mmol)および塩化 ４−メチル−シクロヘキサンカルボニルのアミド化を行い、３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(０.２０８ｇ, ７５.７％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.68-7.62 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.9-1.2 (m, 16H), 0.78 (d, 3H), 0.76-0.56 (m, 2H).s
段階III
実施例２４の段階３に記載されたように、ＬｉＯＨによる３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(６０mg, ０.１３mmol)の加水分解を行い、３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物３４)を得た(３８mg, ６５.９％)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.76-7.72 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 4.52-4.42 (brt, 1H), 2.9-2.5 (m, 4H), 1.8-1.2 (m, 9H), 0.773 (d, J=6.4, 3H), 0.76-0.56 (m, 2H).
段階IV
ＤＣＭ(１.０ml)中の、段階２の３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１１９mg, ０.２６mmol)の氷冷した溶液に、撹拌しながら、ｍ−クロロ過安息香酸(９０mg, ６０％, ０.３１２mmol)を一度に加え、１時間撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、そして塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣで、５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを溶出液として用いて精製し、３−[(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを白色の固体として得た(８８mg, ６９％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.68-7.6 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 4.96-4.84 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.28-2.94 (m, 4H), 2.36-1.2 (m, 11H), 0.776 (d, J=4.8, 3H), 0.76-0.54 (m, 2H).
段階V
実施例２５の段階７に記載されたように、ＬｉＯＨによる３−[(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(４７mg, ０.０９５mmol)の加水分解を行い、３−[(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物３７)を得た(３８mg, ８４％)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 7.697 (d, J=7.17, 2H), 7.426 (t, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.72 (brt, 1H), 3.4-3.26 (m, 2H), 3.3-2.54 (m, 2H), 2.48-2.14 (m, 4H), 1.96-1.2 (m, 8H), 0.76-0.56 (m, 2H), 0.776 (d, J=6.6, 3H).
段階VI
ＥｔＯＨ(１.２ml)中の、段階２の３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル(５７mg, ０.１２４mmol)の溶液に、撹拌しながら、モノ過フタル酸マグネシウム(２９.６mg, ０.０６mmol)を一度に加え、２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣで、５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いて精製し、３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(３０mg, ５１％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 主な異性体について): 7.66-7.6 (m, 2H), 7.5-7.4 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 4.84-4.76 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.4-1.2 (m), 0.772 (d, J=6.6, 3H), 0.74-0.56 (m, 2H).
段階VII
実施例２５の段階７に記載されたように、ＬｉＯＨによる３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(３０mg, ０.０６３mmol)の加水分解を行い、３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物６８)を得た(１５mg, ５１.８％)。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz, 主な異性体について): 7.76-7.7 (m, 2H), 7.5-7.38 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 4.74-4.56 (m, 1H), 3.5-1.2 (m), 0.782 (d, J=6.4, 1H), 0.75-0.55 (m, 2H).
実施例２９
５−(４−クロロ−フェニル)−３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸(化合物５７)
Figure 0004926403
段階I
実施例１９の段階Ｉに記載されたように、Ｂｕ２ＳｎＣｌ２(０.５９８ｇ, １.９２mmol)とＰｈＳｉＨ３(２.５８ml, ２１.６mmol)を用いて、ＴＨＦ(４.６ml)中の３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(３.０ｇ, １９.１mmol)および４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル エステル(４.４６ｇ, １９.１mmol)の還元的アミノ化を行い、４−(２−メトキシカルボニル−チオフェン−３−イルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル エステルを得た(７.２５ｇ, 定量的)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.4-7.3 (m, 6H), 6.9-6.78 (m, 1H), 6.7-6.6 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.15-4.0 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.6-3.45 (m), 3.1 (brt, 2H), 2.1-1.9 (m, 2H), 1.6-1.45 (m, 2H).
段階II
実施例１９の段階IIに記載されたように、４−(２−メトキシカルボニル−チオフェン−３−イルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(３.７ｇ, １０mmol)および塩化シクロヘキシルのアミド化を行い、４−[(２−メトキシカルボニル−チオフェン−３−イル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル エステルを得た(３.０ｇ, ６０％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.55 (d, 1H), 7.36-7.26 (m, 5H), 6.82 (d, 1H), 5.05 (brs, 2H), 4.82-4.7 (m, 1H), 4.31-4.1 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.8-2.75 (m, 2H), 1.9-0.9 (m, 11H), 0.78 (d, 3H), 0.74-0.5 (m, 2H).
段階III
実施例１９の段階IIIに記載されたように、ＥｔＯＡｃ中で、Ｐｄ／ブラックを伴って４−[(２−メトキシカルボニル−チオフェン−３−イル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル エステル(３.０ｇ, ６.０２mmol)の、４０psiで３６時間での水素化を行い、３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−４−イル−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(１.０ｇ, ４５.６％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.525 (d, J=5.3, 1H), 6.84 (d, J=5.3, 1H), 4.674 (tt, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.1-2.94 (m, 2H), 2.74-2.6 (m, 2H), 2.26-2.2 (m, 1H), 1.9-1.0 (m, 11H), 0.75 (d, J=6.6, 3H), 0.7-0.5 (m, 2H).
段階IV
１,２−ジクロロエタン(１０ml)中の、段階３の３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−４−イル−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１.０ｇ, ２.７mmol)の溶液に、撹拌しながら、連続して３７％ ＨＣＨＯ水溶液(０.４５ml, ５.４mmol)、そしてＮａＢＨ(ＯＡＣ)３(２.８６ｇ, １３.５mmol)を一度に加え、終夜撹拌し、次に反応物を１０％ ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを白色の固体として得た(０.８７６ｇ, ８５.５％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.54 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.9-2.7 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.15-1.1 (m, 14 H), 0.8 (d, 3H), 0.75-0.5 (m, 2H).
段階V
ＴＨＦ(１０ml)中のジイソプロピルアミン(０.３ml, ２.１４mmol)の溶液に、撹拌しながら、ｎ−ＢｕＭｇＣｌ(エーテル中２.０Ｍ, １.０ml, ２.０mmol)を加え、２４時間撹拌した。得られた溶液に、ＴＨＦ(２.０ml)中の３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(０.１８９ｇ, ０.５mmol)の溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。次にそれにＴＨＦ(２.０ml)中のヨウ素溶液(１.２８ｇ, ５.０mmol)を加え、１時間撹拌した。次に反応混合物を１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、Silica gel bond elute の小さいプラグで、ＤＣＭ／ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ(２００：９０：１６：１)を溶出液として用いて精製し、５−ヨード−３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(０.２５０ｇ, 定量的)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.05 (s, 1H), 4.68-4.55 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.95-2.8 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.2-1.1 (m, 14 H), 0.819 (d, J=6.3, 3H), 0.75-0.6 (m, 2H).
段階VI
段階５からのトルエン／ＭｅＯＨの５：１混合物(２.０ml)中の、４−クロロフェニルボロン酸(４６.９mg, ０.３mmol)および５−ヨード−３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(５０mg, ０.０９９mmol)の混合物に、トルエン(１.０ml)中のＰｄ(ＰＰｈ３)４(１２.０mg, ０.０１mmol, １０mol％)の溶液を、次に２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.１ml, ０.２mmol)を加えた。得られた反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、ＭｇＳＯ４を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ(１ｍｍ, ６０Å)で、ＤＣＭ／ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ(１００：９０：１６：１)を溶出液として用いて精製し、５−(４−クロロ−フェニル)−３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(３５.０mg, 収率７１.５％)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.53 (d, J=8.3, 2H), 7.4 (d, J=8.5, 2H), 7.0 (s, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.82-2.64 (m, 1H), 2.2 (s, 3H), 2.14-1.35 (m), 0.763 (d, J=6.6, 3H), 0.76-0.56 (m, 2H).
段階VII
実施例２５の段階VIIに記載されたように、ＬｉＯＨによる５−(４−クロロ−フェニル)−３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１９mg, ０.０３９mmol)の加水分解を行い、５−(４−クロロ−フェニル)−３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸(化合物５７)を得た(９.０mg, ４８.６％)。
1H NMR (CD3OD 400 MHz): 7.761 (d, J=8.8, 2H), 7.487 (d, J=8.5, 2H), 7.476 (s, 1H), 4.7 (t, 1H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.2-3.11 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.3-1.2 (m, 12H), 0.791 (d, J=6.59, 3H), 0.88-0.5 (m, 2H).
同様の手順を用いて、化合物４５、化合物５４、化合物５５、化合物５６、および化合物５８を製造した。
実施例３０
３−[[１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−ピペリジン−４−イル]−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物４２)
Figure 0004926403
 ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル.
段階I
乾燥メタノール(５ml)中の、ｐ−メトキシベンジルアミン(６９０mg,７２２μＬ, ８.０１mmol)の溶液に、窒素下で、０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ(１.０ml)中のメタクリレート(９５１μＬ, １.０ｇ, ７.２８mmol)の溶液を、２分に渡って滴下して反応させた。１５.５時間後、透明な溶液を大気圧で蒸留し、ＭｅＯＨを除去した。高沸点残渣(＞１７０℃)より、３−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−プロピオン酸メチル エステルを形成した(１.８８ｇ, 定量的)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 1.78(bs, 1H), 2.45 and 2.53(t, J = 3.0Hz, 2H), 2.77 and 2.87(t, J = 3.0Hz, 2H), 3.46 and 3.67(s, 3H), 3.64 and 3.73(s, 3H), 3.88(m, 2H), 6.78 and 6.85(m, 2H), 7.17 and 7.23(m, 2H).
段階II
そのままのマロン酸ジメチル(７.４ml, ８.５ｇ, ６４mmol, ８当量)の溶液を、フラスコ中で、１７０℃に加熱し、次にマロン酸ジメチル(０.９２ml)中の３−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−プロピオン酸メチル エステルの溶液を、４０分に渡って滴下して処理した。ｔｌｃが出発アミンが完全になくなりより極性の低い化合物となったことを示すまで、反応物を１６９〜１７０℃で１.５時間加熱した。粗製の物質を冷却し、シリカのカラムにアプライし、始めにＣＨ２Ｃｌ２で溶出して過剰のマロン酸ジメチルを除去し、次に(ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１：１：１)で溶出した。Ｎ−(４−メトキシ−ベンジル)−Ｎ−(２−メトキシカルボニル−エチル)−マロンアミド酸メチル エステルを、無色の油状物として集めた(１.５０２ｇ, ５８％)。
NMR (300MHz, CDCl3) 2.52 and 2.61(t, J = 6.0Hz, 2H), 3.62 and 3.70(s, 3H), 3.65 and 3.74(s, 3H), 3.77 and 3.78(s, 3H), 4.50 and 4.54(s, 2H), 6.82-6.88(m, 2H), 7.68 and 7.18(m, 2H).
段階III
乾燥トルエン(４ml)中の、無水Ｋ２ＣＯ３(３.２ｇ, ２３.２mmol, ５当量)、および１８−クラウン−６(トルエンで数回共沸)(１２２mg, ０.４６４mmol, １０mol％)の混合物を、窒素下で還流し、次に、Ｎ−(４−メトキシ−ベンジル)−Ｎ−(２−メトキシカルボニル−エチル)−マロンアミド酸メチル エステルの溶液を、４０分に渡って滴下して処理した。７時間還流後、反応物を水(４ml)とトルエン(４ml)で希釈し、次に０℃まで冷却し、０.１Ｎ ＨＣｌでｐＨ １.７まで注意深く酸性にした。次に混合物をＣＨ２Ｃｌ２(３×８０ml)で数回抽出し、合わせた有機物を乾燥し、蒸発させ、褐色の油状物を得た(１.３３ｇ)。褐色の油状物を１０％ 水性シュウ酸で処理し、６.５時間還流した。次に混合物をＣＨ２Ｃｌ２で繰り返し抽出し、合わせた有機物を乾燥し、蒸発させ、暗黄色の油状物を得た(１.０３ｇ)。粗製の物質を、シリカゲルで、(ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１)を溶出液として用いて精製し、１−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−２,４−ジオンを、薄褐色の固体として得た(７５０mg, ６９％)。
NMR (300MHz, CDCl3) 2.52(t, J = 5.7HZ, 2H), 3.41(s, 2H), 3.47(t, J = 5.7Hz, 2H), 3.80(s,3H), 4.62(s, 2H), 6.16-6.88(m, 2H), 7.20(m, 2H).
段階IV
メチル ３−アミノ, ５−フェニルチオフェン ２−カルボン酸エステル(４５９mg, １.９６mmol)および１−(４−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−２,４−ジオン(４５７mg, １.９６mmol)の懸濁液を、２１℃で、Ｎ２下で、二塩化 ジブチル錫(２９mg, ０.０９８mmol, ５mol％)で処理し、その後フェニルシラン(２６６μＬ, ２３３mg, ２.１５mmol, １.１当量)で５分処理した。不均一な混合物を２１℃で１８時間撹拌し、その際に透明な溶液を得た。反応物をさらに５時間放置し、次に蒸発させ、粘稠な油状物を得た(１.２７ｇ)。粗製の物質を、シリカで、(ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１：１：１)を溶出液として用いて精製し、３−[１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−ピペリジン−４−イルアミノ]−５−(１−メチル−ヘキサ−１,３,５−トリエニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを、黄色の泡沫として得た(４３２mg, ４９％)。
NMR (300MHz, CDCl3) 1.8-1.9(m, 1H), 2.25-2.44(m, 1H), 2.95(dd, J = 1.5Hz, J = 3.90Hz, 1H), 3.98(dd, J = 1.5Hz, J = 3.90Hz, 1H), 3.22-3.40(m, 4H), 3.80(s,3H), 3.33(s,3H), 3.85-3.93(m, 1H), 4.08(m, 2H), 6.81(s, 1H), 6.85-6.9(m, 2H), 7.20-7.24(m, 2H), 7.36-7.42(m, 3H), 7.59-7.61(m, 2H).
段階V
１,２−ジクロロエタン(１ml)中の、ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸(５６mg, ０.３９９mmol, １.２当量)の溶液を、０℃で、Ｎ２下で、塩化オキサリル(ＣＨ２Ｃｌ２中２.０Ｍ溶液)(２３１μｌ, ０.４６mmol, １.４当量)で処理し、次にジメチルホルムアミド(８μｌ, ７mg, ０.１mmol, ３０mol％)で処理した。１時間後、反応物を、ＤＣＥ(２ml)中の３−[１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−ピペリジン−４−イルアミノ]−５−(１−メチル−ヘキサ−１,３,５−トリエニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１５０mg, ０.３３mmol)の溶液で処理した。次に反応物を９０℃の浴中に置き、終夜２１時間還流した。反応物から溶媒を除去し、残渣(２１２mg)を、bond elute クロマトグラフィーによって、(ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１：１：１)を溶出液として精製し、３−[[１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−ピペリジン−４−イル]−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−(１−メチル−ヘキサ−１,３,５−トリエニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを、黄色の泡沫として得た(２１mg, １１％)。
NMR (300MHz, CDCl3) 0.55-0.73(m, 1H), 0.77(d, J = 5.4Hz, 3H), 1.26-1.30(m, 12H), 1.94-2.12(m, 1H), 2.14-2.19(m, 1H), 2.40(dd, J = 9.0Hz, J = 12.0Hz, 1H), 2.64-2.70 and 2.80 and 2.84(m, 1H), 3.10-3.15(m, 3H), 3.79-3.82(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.83 and 3.87(s, 3H), 4.32(t, J = 12.0Hz, 1H), 4.62(dd, J = 5.7Hz, J = 10.8Hz, 1H), 4.50-5.0(m, 1H), 6.79-6.83(m, 2H), 6.99-7.14(m, 2H), 7.26-7.48(m, 3H), 7.61-7.65(m, 2H).
段階VI
実施例２５の段階VIIに前述したように、３−[[１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−ピペリジン−４−イル]−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(４０mg, ０.０６９mmol)を、ＬｉＯＨで加水分解し、３−[[１−(４−メトキシ−ベンジル)−２−オキソ−ピペリジン−４−イル]−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物４２)を、白色の固体として得た(８.４mg, ２１％)。
NMR (300MHz, アセトン-d6) 0.42-0.62(m, 1H), 0.64(d, J = 4.18Hz, 3H), 1.16-1.34(m, 7H), 1.40-1.54(m, 4H), 1.58-1.66(m, 2H), 1.76-1.78(m, 1H), 1.87-1.90(m, 1H), 1.98-1.99(m, 1H), 2.08-2.09(m, 1H), 3.63(s, 3H), 4.23(dd, J = 5.7Hz, J = 12.0Hz, 1H), 4.44(dd, J = 1.5Hz, J = 11.7Hz, 1H), 4.66-4.80(m, 1H), 6.20-6.23(m, 2H), 7.04-7.07(m, 2H), 7.31-7.40(m, 3H), 7.44 and 7.53(s, 1H), 7.69-7.75(m, 2H).
実施例３１
３−[(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチルシクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物７０)
Figure 0004926403
 ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
実施例３０に記載されたものと同様の方法で、段階IからIIIを行った。
段階IV
ＤＣＭ中の３−[(１−ピペリジン−４−イル)−(４−メチルシクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(４４mg, ０.１mmol)の溶液(１.０ml, 約０.１Ｍ)を、２１℃で、Ｎ２下で、トリエチルアミン(２９μＬ, ２１mg, ０.２１mmol, ２.１当量)で処理し、次に塩化メタンスルホニル(１５.５μＬ, ２３mg, ０.２mmol, １.２当量)で処理した。わずかな沈殿物が明らかであった。１.５時間後反応が完了した。混合物をＤＣＭで希釈し、連続して、Ｎ ＨＣｌで、水で、塩水で洗浄し、乾燥した。有機抽出物を蒸発させ、ゴム状物質を得て(５６mg)、それを bond-elute Silica で、(ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ＝１：１：１)を溶出液として用いて精製し、３−[(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチルシクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(４０mg, ７８％)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) 0.50-0.67(m, 1H), 0.70(d, J = 4.8Hz, 3H), 1.16-1.43(m, 6H), 1.48-1.64(m, 10H), 1.80-1.86(m, 1H), 1.90-2.0(m, 1H), 2.62-2.759(m, 2H), 2.68(s, 3H), 3.68-3.75(m, 1H), 3.76-3.82(m, 1H), 3.85(s, 3H), 4.61-4.71(m, 1H), 6.94(s, 1H), 7.35-7.43(m, 3H), 7.55-7.59(m, 2H).
段階V
水酸化リチウム(２Ｍ, １１４μＬ, ５.５mg, ０.２３mmol)により、前述のように、３−[(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチルシクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(４０mg, ０.０７７mmol)の溶液を加水分解し、酸性の後処理後、３−[(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル)−(４−メチルシクロヘキサン−カルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸を無色の粉末として得た(２９mg, ７４％)。
1H NMR (300MHz, MeOD) 0.56-0.72(m,1H), 0.79(d, J = 4.8Hz, 3H), 1.23-1.44(m, 5H), 1.51-1.79(m, 6H), 1.92-1.98(m, 1H), 2.04-2.14(m, 2H), 2.78-2.90(m, 2H), 2.80(s, 3H), 3.66-3.74(m, 1H), 3.75-3.81(m, 1H), 4.52-4.62(m, 1H), 7.39(s, 1H), 7.40-7.90(m, 3H), 7.73-7.77(m, 2H).
実施例３２
３−[(２−アミノ−１−メチル−エチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−(１−メチル−ヘキサ−１,３,５−トリエニル)−チオフェン−２−カルボン酸(化合物３６)；３−[(２−アジド−１−メチル−エチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−(１−メチル−ヘキサ−１,３,５−トリエニル)−チオフェン−２−カルボン酸(化合物３２)
Figure 0004926403
段階I
(Ｓ)−(＋)−２−アミノ−１−プロパノール(１.０４ｇ, １３.８５mmol)と、塩化 ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(２.０９ｇ, １３.８５mmol)と、トリエチルアミン(２ml, １.０５当量)の混合物を、ＤＣＭ中で、終夜、すなわち約１６時間撹拌した。反応物を、ＤＣＭで希釈し、水で、飽和ＮＨ４Ｃｌで、塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、油状物を得た。組成物を、シリカゲルで、３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として用いて精製し、２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１−メチル−エチルアミンを得た(１.７６ｇ, ８０％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.0(s, 6H), 0.82(s,9H), 0.99(d, J = 6.5Hz, 3H), 2.22 (bs, 2H), 2.98 (bs, 1H), 3.30(dd, J = 10Hz, J = 17.0Hz, 1H), 3.48(dd, J = 10.0Hz, J = 4.3Hz, 1H).
段階II
トルエン(１０ml)中の、メチル ３−ブロモ ５−フェニルチオフェン ２−カルボン酸エステル(０.５ｇ, １.６mmol)の溶液を、２１℃で、Ｎ２下で、２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１−メチル−エチルアミン(３０１mg, ２.０１mmol, １.２当量)で、次に酢酸パラジウム(３８mg, ０.１当量)と、ＢＩＮＡＰ(１０５mg, ０.１当量)およびＣｓＣＯ３(７６６mg, １.４当量)で処理した。混合物を１８時間還流し、次にセライトのパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた洗浄液を乾燥し、蒸発させ、ゴム状物質を得た。それをシリカ・クロマトグラフィーによって、３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いて精製し、望ましい化合物：３−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１−メチル−エチルアミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(６４５mg,９５％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.0(s,6H), 0.82(s,9H), 1.24(d, J = 6.0Hz, 3H), 3.56-3.57(m, 3H), 3.90(s, 3H), 6.88(bs, 1H), 6.84(s, 1H), 7.30-7.40(m, 3H), 7.56(d, J = 6.0Hz, 2H).
段階III
ＭｅＯＨ(１０ml)中の、３−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−１−メチル−エチルアミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１.０８ｇ, ２.６９mmol)の溶液に、２１℃で、Ｎ２下で、前もって混合したＭｅＯＨ中の塩化アセチルの溶液(１００μＬ／１ml, ２１０μＬ, ２.９６mmol, １.１当量)を加えた。反応をｔｌｃによって追跡した。完了してから、反応物から溶媒を除き、残渣を、シリカで、連続して、５％、２０％、次に３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として用いて精製し、３−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−５−(１−メチル−ヘキサ−１,３,５−トリエニル)−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを、黄色の固体として得た(５１８mg, ７９％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.25(d, 6.6Hz, 3H), 3.52-3.62(m,1H), 3.73-3.77(m, 2H), 3.84(s, 3H), 6.92(s, 1H), 7.36-7.42(m, 3H), 3.62(d, J = 8.3Hz, 2H).
段階IV
３−(２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(２１３mg, ０.２５７mmol)と、ジアゾジカルボン酸ジエチル(２５０μＬ, １.５９mmol, ２当量)と、ジフェニルホスホリル アジド(３４３μＬ, １.５９mmol, ２当量)と、トリフェニルホスフィン(４１７mg, １.５９mmol, ２当量)の混合物を、全ての出発アルコールを消費するまで、２１℃で撹拌した。反応物を蒸発乾固し、粗製の残渣を biotage で、溶出液として５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１００％ トルエンで精製した。３−(２−アジド−１−メチル−エチルアミノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを、固体として単離した(１８１mg, ７８％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1.33(d, J = 6.6Hz, 3H), 3.38-3.46(m, 2H), 3.78-3.81(m, 1H), 6.82(s, 1H), 7.36-7.41(m, 3H), 7.60-7.62(m, 2H).
段階V
３−(２−アジド−１−メチル−エチルアミノ)−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(６０mg, ０.１８８mmol)の溶液を、実施例３０の段階Ｖに記載されたように、新しく製造した塩化 ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸(２５mg, ０.１７６mmol, １.２当量)で処理し、３−[(２−アジド−１−メチル−エチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(１４.６mg, １７％)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.5-0.7(m, 4H), 0.71(d, J = 6.6Hz, 3H), 1.23(d, J = 7.0Hz, 3H), 1.2-1.42(m, 4H), 2.12-2.25(m, 1H), 3.24(dd, , J = 5.6Hz, J = 5.7Hz, 1H), 3.52(dd, J = 5.6Hz, J = 5.7Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 4.82-4.90(m,1H), 7.20(s, 1H), 7.32-7.42(m, 3H), 7.56-7.61(m, 2H).
段階VI
(ジオキサン：水＝４：１, ０.５ml)中の、３−[(２−アジド−１−メチル−エチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１４mg, ０.０３２mmol)の溶液を、実施例２５の段階７に記載されたように、ＬｉＯＨ(４mg, ３当量)で処理し、酸性の後処理後に、３−[(２−アジド−１−メチル−エチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物３２)を、薄緑色の泡沫として得た(１１.２mg, ８２％)。
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) 0.43-0.62 and 0.77-0.86(m, 1H), 0.63 and 0.75(d, J = 5.1Hz, 3H), 0.93 and 1.20(d, J = 5.2Hz, 3H), 1.78-1.85 and 1.97-2.10(m, 2H), 3.20-3.68(m, 1H), 3.32 and 3.50 (m, 1H), 4.40 and 4.50(m, 1H), 7.3-7.4(m, 3H), 7.44(s, 1H), 7.67-7.69(m, 2H).
段階VII
ＥｔＯＨ(０.２ml)中の、３−[(２−アジド−１−メチル−エチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(８mg, ０.１９mmol)の溶液を、２１℃で、１０％ Ｐｄ／Ｃ(４mg, ５０％(w/w))で処理し、Ｈ２の雰囲気下で、１.５時間撹拌した。反応混合物を熱ＥｔＯＡｃと共に、セライトのパッドで濾過し、合わせたろ液および洗浄液を乾燥し、ガラス状物質になるまで蒸発させ、３−[(２−アミノ−１−メチル−エチル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物３６)を得た(７mg, ％)。
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) 0.43-0.65 and 0.75-0.90(m, 4H), 1.17-1.64(m, 6H), 1.81-1.90 and 2.01-2.40 (m, 3H), 2.54(bs, 1H), 3.00(bs, 1H), 3.50 and 3.70(bs, 1H), 7.20(s, 1H), 7.22-7.25 and 7.29 7.34(m, 3H), 7.58-7.62(m, 2H).
同様に、化合物４３、化合物２０、化合物１９、化合物１８、化合物７、および化合物８を合成した。
実施例３３
３−[(１−シアノ−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物７７)
Figure 0004926403
段階I
ＣＨ２Ｃｌ２(４.５ml)中の、３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−４−イル−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１９７mg, ０.４５mmol)の溶液を、Ｋ２ＣＯ３(９３mg, ０.６７mmol)および臭化シアノゲン(１００mg, ０.９４mmol)で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１８時間還流した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。ろ液を、ＡｃＯＨ(１Ｎ)で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、(２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)を用いて精製し、３−[(１−シアノ−ピペリジン−４−イル)−(４−メチルシクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを薄黄色の泡沫として得た(１５４mg, 収率７４％)。
段階II
３−[(１−シアノ−ピペリジン−４−イル)−(４−メチルシクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１５０mg, ０.３２mmol)を、ジオキサン：Ｈ２Ｏの４：１混合物(３.２ml)に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(２０mg, ０.４８mmol)で処理した。５０℃で２時間撹拌した後、溶媒を除去し、次に５mlのｐＨ ４まで酸性にしたＨ２Ｏと、５mlのＥｔＯＡｃの層間に分配した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル(２×５ml)で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残渣を、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィーによって、(５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)を用いて、３−[(１−シアノ−ピペリジン−４−イル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸を薄緑色の泡沫として得た(１１４.３mg, 収率７８％)。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.80 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 4.44 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 1.96 (t, 1H), 1.88 (d, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.70-1.40 (m, 6H), 1.20 (m, 3H), 0.70 (d, 3H), 0.60 (m, 2H).
実施例３４
ｃｉｓ−３−[(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸(化合物８６)
Figure 0004926403
段階I
テトラヒドロフラン(２０ml)中の、亜鉛ダスト(２.８７ｇ, ４４.０mmol)およびジブロモエタン(１.００ml, １４.４mmol)の懸濁液に、撹拌しながら、窒素雰囲気下、−４０℃で、四塩化チタン(１０ml, ジクロロメタン中１Ｍ溶液, １０mmol)を加えた。次に混合物を室温まで温め、この温度で２日間撹拌した。このメチル化試薬(２.５当量)を、ジクロロメタン(２ml)中の３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(０.２００ｇ, ０.４４０mmol, １当量)の溶液に、得られた混合物を３時間室温で撹拌した。次に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、反応混合物をジクロロメタン(３×３０ml)で抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(３０％ 酢酸エチル／ヘキサン)によって精製し、１６０mg(８１％)の３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−メチレン−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを白色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,63 ppm (d, 2H); 7,40 ppm (m, 3H); 6,98 ppm (s, 1H); 4,82 ppm (tt, 1H); 4,78 ppm (d, 2H); 3,85 ppm (s, 3H); 2,20 ppm (m, 4H); 2,05 ppm (m, 2H); 1,90 ppm (d, 1H); 1,65 ppm (m, 4H); 1,42 ppm (m, 1H); 1,30 ppm (m, 2H); 1.00 ppm (m, 2H); 0,78 ppm (d, 3H); 0,64 ppm (m, 2H).
段階II
水(１ml)およびテトラヒドロフラン(１ml)の溶液に、酢酸水銀(８３.０mg, ０.２７７mmol, １当量)を、室温で加えた。１０分間撹拌後、黄色の溶液を０℃まで冷却し、３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−メチレン−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(１２５mg, ０.２７７mmol, １当量)の溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。３Ｍ ＮａＯＨ(１ml)を加え、次に水素化ホウ素ナトリウム(１０.０mg, ０.２７７mmol, １当量)を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(３×３０ml)で抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(５０％ 酢酸エチル／ヘキサン)によって精製し、ジアステレオアイソマーを分離し、共に白色の固体として、９０mgのｃｉｓ−３−[(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル、および６.５mgのｔｒａｎｓ−３−[(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た(７４％)。
ｃｉｓ−３−[(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステルを得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,63 ppm (d, 2H); 7,40 ppm (m, 3H); 6,98 ppm (s, 1H); 4,50 ppm (tt, 1H); 3,85 ppm (s, 3H); 2,00 ppm (m, 1H); 1.80-1.20 ppm (m, 15H); 1,18 ppm (s, 3H); 0,78 ppm (d, 3H); 0,64 ppm (m, 2H).
段階III
テトラヒドロフラン(１ml)と水(０.５ml)とメタノール(０.５ml)中の、ｃｉｓ−３−[(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸メチル エステル(７０.０mg, ０.１４９mmol, １当量)の溶液に、水酸化リチウム(１９.０mg, ０.４４７mmol, ３当量)を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次にエーテル(２×１０ml)で抽出した。水相を分離し、合わせた有機相を廃棄した。水相をｐＨ １まで酸性にし、ジクロロメタン(３×３０ml)で抽出した。ジクロロメタンの有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(１０％ メタノール／ジクロロメタン)によって精製し、５０mg(７４％)のｃｉｓ−３−[(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7,60 ppm (d, 2H); 7,39 ppm (m, 3H); 7,03 ppm (s, 1H); 4,51 ppm (bs, 2H); 2,00 ppm (m, 1H); 1.80-1.20 ppm (m, 15H); 1,12 ppm (s, 3H); 0,71 ppm (d, 3H); 0,60 ppm (m, 2H).
実施例３５
本化合物のナトリウム塩の製造
Figure 0004926403
 １：１ ジオキサン／水溶液中のカルボン酸化合物Ａ(１mmol)の溶液を、０℃で、０.１Ｎ ＮａＯＨ溶液(１mmol, １当量)で処理する。反応物を１５分撹拌する。次に溶液を濃縮し、凍結乾燥し、カルボン酸ナトリウム化合物Ｂを固体として得る。
実施例３６
化合物および関連のポリメラーゼ活性のリスト
Figure 0004926403
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 +++ ＩＣ５０ ＜５μＭ
++ ＩＣ５０ ５μＭ〜２０μＭ
+ ＩＣ５０ ＞２０μＭ
実施例３７
ＨＣＶ ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼアッセイにおける化合物の評価
下記の参考文献は、全て言及することによって組み込まれる。
1. Behrens, S., Tomei, L., De Francesco, R. (1996) EMBO 15, 12-22
2. Harlow, E, and Lane, D. (1988) Antibodies: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbord Laboratory. Cold Spring Harbord. NY.
3. Lohmann, V., Koerner, F., Herian, U., and Bartenschlager, R. (1997) J. Virol. 71, 8416-8428
4. Tomei, L., Failla, C., Santolini, E., De Francesco, R., and La Monica, N. (1993) J Virol 67, 4017-4026
5. 係属中の米国特許出願第10/166031号は、言及することによって組み込まれる。
精製リコンビナントＨＣＶ ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ(ＮＳ５Ｂ蛋白質)を含む、in vitro ポリメラーゼ・アッセイを用いて、化合物を評価する。リコンビナントのバキュロウイルスをベクターとして用いて、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂを昆虫細胞中で発現させた。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ蛋白質のクローニング、発現、および精製のために用いられる実験手順を、下に記す。以降が、試験化合物に用いたＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ・アッセイの詳細である。
昆虫細胞中のＨＣＶ ＮＳ５Ｂ蛋白質の発現：
HCV-Bk strain, genotype 1b のＮＳ５Ｂ蛋白質の全体をコードするｃＤＮＡを、プライマー ＮＳ５Ｎｈｅ５' (5'-GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3') および ＸｈｏＮＳ５３' (5'-CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3')、およびプラスミド ｐＣＤ ３.８−９.４ をテンプレートとして用いて、ＰＣＲによって増幅した(Tomei et al, 1993)。ＮＳ５Ｎｈｅ５' および ＸｈｏＮＳ５３' は、２個の NheI および XhoI 部位(下線を引いた配列)をその５'末端でそれぞれ含む。増幅したＤＮＡフラグメントを、細菌発現プラスミド pET-21b (Novagen) 中の、制限酵素部位 NheI および XhoI の間にクローニングし、プラスミド ｐＥＴ／ＮＳ５Ｂ を得た。次に、このプラスミドを、プライマー ＮＳ５Ｂ−Ｈ９ (5'-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3') および ＮＳ５Ｂ−Ｒ４ (5'-GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3') を用いて、ＰＣＲ増幅ＮＳ５Ｂコード領域のテンプレートとして用いた。ＮＳ５Ｂ−Ｈ９は、プラスミド ｐＥＴ−２１ｂ中の１５個のヌクレオチドの領域、翻訳開始コドン(ＡＴＧ)、およびＮＳ５Ｂコード領域の５'末端(ＨＣＶ配列における nt. 7590-7607, accession number M58335)に対応する８個のヌクレオチドである。２個の BamHI 部位(下線)を含むＮＳ５Ｂ−Ｒ４には、ＨＣＶゲノム(nt. 9365-9347)における停止コドン周辺の領域に対応する１８個のヌクレオチドが続く。１.８kbの増幅した配列を、NheI および BamHI で消化し、前もって消化した pBlueBacII プラスミド (Invitrogen)でライゲートした。得られたリコンビナント・プラスミドをｐＢａｃ／ＮＳ５Ｂと名付けた。Ｓｆ９細胞を、３μｇのｐＢａｃ／ＮＳ５Ｂで、１μｇの直線化バキュロウイルスのＤＮＡ(Invitrogen)と共に、製造者のプロトコルに記載された通りにコ−トランスフェクトした。２ラウンドのプラーク精製の後、ＮＳ５Ｂ−リコンビナント・バキュロウイルスＢａｃＮＳ５Ｂを単離した。リコンビナントのＮＳ５Ｂ蛋白質の存在を、E. coli 中で発現したＮＳ５Ｂ蛋白質のＨｉｓタグの付いた状態に対するウサギのポリクローナル抗血清(anti-NS5B)を用いて、ＢａｃＮＳ５Ｂを感染させたＳｆ９細胞のウェスタン・ブロッティング分析(Harlow and Lane, 1988)によって測定した。このプラーク精製ウイルスでのＳｆ９細胞の感染を、１.２×１０６細胞/mlの細胞密度で、感染効率５で、１Ｌの撹拌フラスコ中で行った。
可溶性リコンビナントＮＳ５Ｂ蛋白質の製造
Ｓｆ９細胞を上記の通り感染させた。６０時間の感染後、細胞を回収し、次にリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)で２回洗浄した。Lohmann et al. (1997) に記載されたものに幾つかの修正をして、全蛋白質を可溶化した。簡単に言えば、リシス緩衝液(ＬＢ Ｉ、ＬＢ II、およびＬＢ III)を用いて、蛋白質を３段階(Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３)で抽出した(Lohmann et al, 1997)。ＬＢ IIの組成を０.１％ triton X-100および１５０ｍＭ ＮａＣｌを含むよう修飾し、この段階で可溶化したＮＳ５Ｂ蛋白質の量を減少させた。さらに、プロトコルの間細胞抽出物を超音波処理することを避け、蛋白質構造の完全性を保存した。
高速蛋白質液体クロマトグラフィー(ＦＰＬＣ)を用いたリコンビナントＮＳ５Ｂの精製：
Ｓ３フラクション中の可溶性ＮＳ５Ｂ蛋白質を、ＮａＣｌ濃度が３００ｍＭ未満になるまで希釈し、次にバッチごとに、ＤＥＡＥ セファロース・ビーズ(Amersham-Pharmacia)で、２時間、４℃で、Behrens et al (1996)によって記載されているように、インキュベートした。結合していない物質を、１５分間、４℃で、２５,０００ｒｐｍで、SW41 rotor (Beckman) を用いて遠心分離することによって透明にした。上清を、さらに、ＮａＣｌの濃度２００ｍＭ未満まで希釈し、続いて、流速１ml／分で、５mlのFPLC(登録商標) system (Amersham-Pharmacia)に連結した、HiTrap(登録商標) heparin column (Amersham-Pharmacia)にかけた。結合した蛋白質を、１mlのフラクションにおいて、０.２から１Ｍの連続ＮａＣｌ濃度勾配を用いて、２５mlの体積で溶出した。ＮＳ５Ｂ含有フラクションを、ドデシル硫酸ナトリウム ポリアクリルアミド・ゲル電気泳動(ＳＤＳ−ＰＡＧＥ)によって、次に抗−ＮＳ５Ｂ抗血清を用いて１：２０００の希釈でウェスタン・ブロッティングによって識別した。ポジティブなフラクションをプールし、溶出緩衝液を、５０ｍＭ ＮａＰＯ４(ｐＨ ７.０)、２０％ グリセロール、０.５％ triton X-100、および１０ｍＭ ＤＴＴに対して、PD-10 column (Amersham-Pharmacia)を用いて交換した。次にサンプルを１mlの HiTrap(登録商標) SP column(Amersham-Pharmacia)で、流速０.１ml／分で負荷した。結合した蛋白質を、０から１Ｍ ＮａＣｌの連続的な濃度勾配を用いて、１５mlの体積で溶出した。溶出したフラクションを、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウェスタン・ブロッティングによって分析した。あるいは、蛋白質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ後、Silver Stain Plus kit (BioRad)を用いて、製造者に記載された通りに銀染色することによって、可視化した。ポジティブなフラクションをＲｄＲｐ活性(以下参照)を試験し、最も活性なものをプールし、４０％ グリセロール溶液として−７０℃で保存した。
アナログを評価するために用いた In vitro でのＨＣＶ ＲｄＲｐ フラッシュ・プレート・シンチレーション近接アッセイ(ＳＴＲＥＰ−ＦＬＡＳＨアッセイ)
このアッセイは、ストレプトアビジンでコートしたシンチラント埋め込みマイクロタイター Flashplates(商標)(NEN Life Science Products inc, MA, USA, SMP 103A)の表面に捕らえた、ポリｒＡ／ビオチン化−オリゴ ｄＴ テンプレート−プライマーにおける、[３Ｈ]放射性ラベルしたＵＴＰの組み込みを測定することからなる。簡単に言えば、４００ｎｇ／μｌのポリｒＡ溶液(Amersham Pharmacia Biotech)を、体積毎に、５'−ビオチン−オリゴ ｄＴ１５と共に、２０pmol／μｌで混合した。テンプレートとプライマーを９５℃で５分間変性させ、次に３７℃で１０分間インキュベートした。アニールしたテンプレート−プライマーを、次にＴｒｉｓ−ＨＣｌを含む緩衝液で希釈し、ストレプトアビジンでコートされたフラッシュ・プレートに、終夜結合させた。結合していない物質を捨て、化合物を１０μｌの溶液に加え、次に５０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.５)、２５０ｍＭのＮａＣｌ、および５ｍＭのＤＴＴを含む１０μｌの溶液を加えた。酵素反応は、酵素および基質を含む３０μｌの溶液を添加した際に開始され、下記の濃度：２５μＭのＵＴＰ、１μＣｉの[３Ｈ]ＵＴＰ、および１００ｎＭのリコンビナントのＨＣＶ ＮＳ５Ｂを得た。ＲｄＲｐ反応を室温で２時間進め、その後ウェルを２５０μＬの０.１５Ｍ ＮａＣｌ溶液で３回洗浄し、３７℃で空気乾燥し、液体シンチレーションカウンター(Wallac Microbeta Trilex, Perkin-Elmer, MA, USA)を用いて計数した。結果を表Ｉに示す。
先の実施例を、一般的もしくは特異的に記載された試薬と置き換えることによって、および／または先の実施例で用いられたものにおける本発明の状態を操作することによって、同様の成功で繰り返し得る。
前述の記載より、当業者は、本発明の本質的な特性を容易に確かめられ、その意図および範囲から脱することなく、種々の使用および状態に適用させるために、本発明の種々の変更および修飾を行い得る。

Claims (68)

  1. 式：
    Figure 0004926403
    [式中、
    Ｚは、オキソ、ハロゲン、ＳＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アラルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノもしくはシアノから独立して選ばれる、一つまたはそれ以上の置換基により置換されているシクロヘキシルであり；
    それぞれの場合におけるＲｆ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨもしくはＣ１−６アルキルであり；
    Ｙは、未置換フェニルであるか、またはハロゲン、ニトロ、ＳＯ２Ｒｆ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆ、シアノ、およびアジドから独立して選ばれる、一つまたはそれ以上の置換基により置換されているフェニルであり；
    Ｘは、未置換であるか、またはＣ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシルもしくはＣ１−６アルキルオキシから独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されているシクロヘキシルであり；
    ｍは０である]
    の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｚが、ハロゲン、ＳＯ２Ｒｆ、ＣＯＮＲｇＲｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１２アラルキル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ１〜６アルキルオキシ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０複素環、ヒドロキシル、ＮＲｇＲｈ、Ｃ(Ｏ)ＯＲｆまたはシアノから独立して選ばれる一つまたはそれ以上の置換基により置換されているシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚがヒドロキシシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｚが４−ヒドロキシシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
  5. ＸがＣ１〜６アルキルにより置換されているシクロヘキシルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. ＸがＣ１〜３アルキルにより置換されているシクロヘキシルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｘが４−メチル−シクロヘキシルもしくは２−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｘが４−メチル−シクロヘキシルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｙが、未置換フェニルであるか、またはハロゲン、ニトロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシおよびシアノから独立して選ばれる、一つまたはそれ以上の置換基により置換されているフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｙが、一つまたはそれ以上のハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｙが、一つまたはそれ以上のＣ１−６アルキルオキシにより置換されているフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｙが、一つまたはそれ以上のメチルオキシにより置換されているフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｙが、一つまたはそれ以上のＣ１−６アルキルにより置換されているフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｙが、一つまたはそれ以上のメチルにより置換されているフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｙがフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｚが、オキソ−シクロヘキシル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル、メトキシイミノ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、カルボキシ−シクロヘキシル、またはヒドロキシ−メチル−シクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｙが、フェニル、Ｆにより置換されているフェニル、Ｃｌにより置換されているフェニル、メトキシにより置換されているフェニル、シアノにより置換されているフェニル、Ｆにより二置換されているフェニル、またはアセチルにより二置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｘが、メチル−シクロヘキシル、またはフルオロ−メチル−シクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｙが、フェニル、Ｆにより置換されているフェニル、Ｃｌにより置換されているフェニル、メトキシにより置換されているフェニル、シアノにより置換されているフェニル、Ｆにより二置換されているフェニル、またはアセチルにより二置換されているフェニルである、請求項１６に記載の化合物。
  20. Ｘが、メチル−シクロヘキシル、またはフルオロ−メチル−シクロヘキシルである、請求項１６に記載の化合物。
  21. Ｘが、メチル−シクロヘキシル、またはフルオロ−メチル−シクロヘキシルである、請求項１９に記載の化合物。
  22. Ｚが、ヒドロキシ−シクロヘキシル、ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル、メトキシイミノ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、カルボキシ−シクロヘキシル、またはヒドロキシ−メチル−シクロヘキシルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｙが、フェニル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−シアノ−フェニル、３,４−ジフルオロ−フェニル、または４−アセチル−フェニルである、請求項１７に記載の化合物。
  24. Ｘが、４−メチル−シクロヘキシル、または１−フルオロ−４−メチル−シクロヘキシルである、請求項１８に記載の化合物。
  25. 該化合物が、
    ３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
    ３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
    ３−[(４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
    ３−[(４−メトキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
    ３−[(４−メトキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−(４−クロロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチルシクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
    ３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−(４−メトキシ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−(４−シアノ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
    ３−[(４−カルボキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
    ５−(４−アセチル−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸；
    ３−[(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
    ３−[(３−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；および
    それらの薬学的に許容される塩
    から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
  26. 該化合物が、３−[(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(４−オキソ−シクロヘキシル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
  27. 該化合物が、３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
  28. 該化合物が、３−[(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２７に記載の化合物。
  29. 該化合物が、３−[(ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２７に記載の化合物。
  30. 該化合物が、３−[(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２７に記載の化合物。
  31. 該化合物が、３−[(ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２７に記載の化合物。
  32. 該化合物が、３−[(４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
  33. 該化合物が、３−[(４−メトキシイミノ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
  34. 該化合物が、３−[(４−メトキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
  35. 該化合物が、５−(４−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
  36. 該化合物が、５−(３−フルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
  37. 該化合物が、５−(４−クロロフェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
  38. 該化合物が、３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−(４−メトキシ−フェニル)−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
  39. 該化合物が、５−(４−シアノ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
  40. 該化合物が、３−[(４−カルボキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
  41. 該化合物が、５−(３,４−ジフルオロ−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
  42. 該化合物が、５−(４−アセチル−フェニル)−３−[(４−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
  43. 該化合物が、３−[(４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
  44. 該化合物が、３−[(３−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−(４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩である、請求項２５に記載の化合物。
  45. 該化合物が、アミノに結合している一置換シクロヘキシル基を有し、かつアミノに結合しているシクロヘキシル基の一個の置換基が該アミノに対してｔｒａｎｓ位である、請求項２５に記載の化合物。
  46. 該化合物が、アミノに結合している、３位置換シクロヘキシル基または４位置換シクロヘキシル基を有する、請求項４５に記載の化合物。
  47. 該化合物が、アミノに結合している４−ヒドロキシ−シクロヘキシル基を有する、請求項４５に記載の化合物。
  48. 該化合物が、アミノに結合している一置換シクロヘキシル基を有し、かつアミノに結合しているシクロヘキシル基の一個の置換基が該アミノに対してｃｉｓ位である、請求項２５に記載の化合物。
  49. 該化合物が、アミノに結合している、３位置換シクロヘキシル基または４位置換シクロヘキシル基を有する、請求項４８に記載の化合物。
  50. 該化合物が、アミノに結合している４−ヒドロキシ−シクロヘキシル基を有する、請求項４９に記載の化合物。
  51. 該化合物が、カルボニルに結合している一置換シクロヘキシル基を有し、かつカルボニルに結合しているシクロヘキシル基の一個の置換基が該カルボニルに対してｔｒａｎｓ位である、請求項４５〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
  52. 該化合物が、カルボニルに結合している４−ヒドロキシ−シクロヘキシル基を有する、請求項５１に記載の化合物。
  53. 該化合物が、下記：
    Figure 0004926403
    Figure 0004926403
    の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる、請求項４９に記載の化合物。
  54. 該化合物が、下記：
    Figure 0004926403
    の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる、請求項５３に記載の化合物。
  55. 式：
    Figure 0004926403
    [式中、
    Ｚは、エチル−ピペリジニル、イソプロピル−ピペリジニル、メチル−オキソ−ピペリジニル、アセチル−ピペリジニル、ホルミル−ピペリジニル、シアノ−ピペリジニル、メタンスルホニル−ピペリジニル、アミノオキサリル−ピペリジニル、メチルカルバモイル−ピペリジニル、ベンジル−ピペリジニル、メトキシベンジル−オキソ−ピペリジニル、アゼパニル、メチル−アゼパニル、オキソ−アゼパニル、ヒドロキシ−シクロペンチル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、カルボキシ−シクロヘキシル、ヒドロキシ−メチル−シクロヘキシル、オキソ−シクロヘキシル、ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル、メトキシイミノ−シクロヘキシル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、または１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり；
    Ｙは、未置換フェニルであり；
    Ｘは、４−メチルシクロヘキシルであり；そして
    ｍは、０〜１である]
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  56. 該化合物が、
    ４−[(２−カルボキシ−５−フェニル−チオフェン−３−イル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−１−メチル−ピペリジニウム；
    ３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
    ３−[(１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；
    ３−[(ｔｒａｎｓ−４−メチル−シクロヘキサンカルボニル)−(１−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−４−イル)−アミノ]−５−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸；および
    それらの薬学的に許容される塩
    から選ばれる、請求項５５に記載の化合物。
  57. Ｚが、イソプロピル−ピペリジニル、メチル−オキソ−ピペリジニル、アセチル−ピペリジニル、ホルミル−ピペリジニル、シアノ−ピペリジニル、メタンスルホニル−ピペリジニル、アミノオキサリル−ピペリジニル、メチルカルバモイル−ピペリジニル、ベンジル−ピペリジニル、メトキシベンジル−オキソ−ピペリジニル、アゼパニル、メチル−アゼパニル、オキソ−アゼパニル、ヒドロキシ−シクロペンチル、ヒドロキシ−シクロヘキシル、メトキシ−シクロヘキシル、カルボキシ−シクロヘキシル、ヒドロキシ−メチル−シクロヘキシル、オキソ−シクロヘキシル、ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル、メトキシイミノ−シクロヘキシル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、または１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルである、請求項５５に記載の化合物。
  58. 当該薬学的に許容される塩がナトリウム塩である、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
  59. 請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物を含む、フラビウイルス科のウイルス感染を処置するかもしくは予防するための医薬組成物。
  60. ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤もしくはアンチセンス剤から選ばれる少なくとも一つのさらなる薬剤をさらに含む、請求項５９に記載の医薬組成物。
  61. インターフェロンα、リバビリン、マリアアザミ、インターロイキン−１２、アマンタジン、リボザイム、チモシン、Ｎ−アセチルシステインもしくはシクロスポリンから選ばれる少なくとも一つのさらなる薬剤をさらに含む、請求項６０に記載の医薬組成物。
  62. 当該フラビウイルス科のウイルス感染がＨＣＶである、請求項５９に記載の医薬組成物。
  63. 請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物を含む、宿主におけるフラビウイルス科のウイルスポリメラーゼの活性を阻害するかもしくは減少するための医薬組成物。
  64. 当該ポリメラーゼがＲＮＡ−依存性のＲＮＡ−ポリメラーゼである、請求項６３に記載の医薬組成物。
  65. 当該ポリメラーゼがＨＣＶポリメラーゼである、請求項６３に記載の医薬組成物。
  66. 少なくとも一つの請求項１〜５７のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも一つの薬学的に許容される担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物。
  67. ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療用ワクチン、肝臓保護剤もしくはアンチセンス剤から選ばれる少なくとも一つのさらなる薬剤をさらに含む、請求項６６に記載の医薬組成物。
  68. インターフェロンα、リバビリン、マリアアザミ、インターロイキン−１２、アマンタジン、リボザイム、チモシン、Ｎ−アセチルシステインもしくはシクロスポリンから選ばれる少なくとも一つのさらなる薬剤をさらに含む、請求項６７に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004061746A1 (de) * 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Alkinyl-substituierte Thiophene
KR20080016597A (ko) * 2005-05-13 2008-02-21 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비바이러스 감염의 예방 또는 치료용 화합물 및 그의예방 또는 치료 방법
JP2009520735A (ja) * 2005-12-22 2009-05-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 抗ウイルス性２−カルボキシ−チオフェン化合物
WO2008017688A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Smithkline Beecham Corporation 2-carboxy thiophene derivatives as anti-viral agents
WO2008043791A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 Smithkline Beecham Corporation Thiophene derivatives for treating hepatitis c
EP2559692A1 (en) * 2006-11-15 2013-02-20 Virochem Pharma Inc. Thiophene analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
NZ580917A (en) 2007-05-04 2012-06-29 Vertex Pharma Combinations of protease inhibitors such as VX-950 and polymerase inhibitors for the treatment of HCV infection
GB0712393D0 (en) * 2007-06-26 2007-08-01 Smithkline Beecham Corp Compounds
CN102405043B (zh) 2009-01-09 2017-08-22 得克萨斯州大学***董事会 前神经原性化合物
US8362277B2 (en) 2009-01-09 2013-01-29 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9962368B2 (en) 2009-01-09 2018-05-08 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
US9162980B2 (en) 2009-01-09 2015-10-20 Board Of Regents Of The University Of Texas System Anti-depression compounds
JP5841531B2 (ja) 2009-07-21 2016-01-13 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド フラビウイルス科ウイルスの阻害剤
EP2507249B1 (en) * 2009-09-09 2015-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of flaviviridae viruses
WO2011068715A1 (en) 2009-11-25 2011-06-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN102712632A (zh) 2010-01-15 2012-10-03 吉里德科学公司 黄病毒科病毒的抑制剂
PL2523950T3 (pl) 2010-01-15 2017-09-29 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory wirusów flaviviridae
WO2012006070A1 (en) * 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
CN103415289B (zh) 2010-07-07 2017-04-12 得克萨斯州大学***董事会 前神经原性化合物
CN103153978A (zh) * 2010-08-17 2013-06-12 沃泰克斯药物股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒科病毒感染的化合物和方法
WO2012083105A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Cocrystal Discovery, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus polymerase
PT2734515E (pt) * 2011-07-13 2016-03-11 Gilead Sciences Inc Derivados de ácido tiofen-2-carboxílico úteis como inibidores de vírus flaviviridae
TW201313697A (zh) 2011-07-26 2013-04-01 Vertex Pharma 製備噻吩化合物之方法
WO2014055142A1 (en) 2012-06-20 2014-04-10 Cocrystal Discovery, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus polymerase
US8759544B2 (en) 2012-08-17 2014-06-24 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of an antiviral compound
US8927741B2 (en) 2012-08-17 2015-01-06 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of an antiviral compound
US8841340B2 (en) 2012-08-17 2014-09-23 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an antiviral compound
AU2013305591B2 (en) 2012-08-24 2017-04-13 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
WO2015070234A2 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective compounds and use thereof
WO2015070237A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Board Of Regents Of The University Of Texas System Neuroprotective chemicals and methods for identifying and using same
TWI731854B (zh) 2015-03-23 2021-07-01 美商共結晶製藥公司 Ｃ型肝炎病毒聚合酶之抑制劑
WO2019217643A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Cocrystal Pharma, Inc. Combination therapy for treatment of hcv

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995005170A1 (en) * 1993-08-13 1995-02-23 Warner-Lambert Company Methods of inhibiting hiv and inhibiting the activation of hiv
WO2001012189A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
WO2002085899A1 (en) * 2001-04-19 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors
WO2002100846A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2002100851A2 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Shire Biochem Inc. Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5734081A (en) * 1994-08-05 1998-03-31 Warner-Lambert Company Arylthio compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995005170A1 (en) * 1993-08-13 1995-02-23 Warner-Lambert Company Methods of inhibiting hiv and inhibiting the activation of hiv
WO2001012189A1 (en) * 1999-08-12 2001-02-22 Pharmacia Italia S.P.A. 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
WO2002085899A1 (en) * 2001-04-19 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors
WO2002100846A1 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Shire Biochem Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2002100851A2 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Shire Biochem Inc. Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection
JP2005500288A (ja) * 2001-06-11 2005-01-06 シャイアー バイオケム インコーポレイテッド Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ感染の治療または予防のための化合物および方法

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