JP4918764B2

JP4918764B2 - 生分解性アミノポリカルボン酸誘導体

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Publication number: JP4918764B2
Application number: JP2005256259A
Authority: JP
Inventors: 晴宇家亀; 典子下薗
Original assignee: Tosoh Corp
Current assignee: Tosoh Corp
Priority date: 2005-09-05
Filing date: 2005-09-05
Publication date: 2012-04-18
Anticipated expiration: 2025-09-05
Also published as: JP2007070245A

Description

本発明は、金属イオン隠蔽剤、特に医療用、化粧品製剤、石鹸、洗剤、材料分析、金属材料への被覆、メッキ、触媒、コロイド化学、写真、液晶、環境浄化等の分野での金属イオンキレート剤として有用な新規生分解性アミノポリカルボン誘導体に関する。

従来よりアミノポリカルボン酸類はキレート剤として、医療用、化粧品製剤、石鹸、洗剤、材料分析、金属材料への被覆、メッキ、触媒、コロイド化学、写真、液晶、環境浄化等の用途に用いられている。これまで、上記用途のキレート剤として、ポリアクリル酸やポリマレイン酸等の電解質ポリマー、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のようなアミノカルボン酸塩、又はトリポリリン酸ナトリウム等のポリリン酸塩が使用されてきた。しかしながらこれら従来のキレート剤はいずれも生分解性が低く、近年、環境に対する悪影響が懸念されるようになってきた。このため、生分解性を有する種々のキレート剤が望まれている。生分解性キレート剤として、ニトリロトリ酢酸（ＮＴＡ）等が知られているが、配位力が弱いため用途によっては実用に供し得ない。配位力を向上させる目的で発明された生分解性キレート剤は、主にアミノ基やカルボキシル基の数を増加させることに主眼を置いて開発がなされており、例えばアスパラギン酸−Ｎ，Ｎ−ジ酢酸、グルタミン酸−Ｎ，Ｎ−ジ酢酸、イミノジコハク酸、Ｓ，Ｓ−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸（Ｓ，Ｓ−ＥＤＤＳ）などが上市または検討されている。しかしながら、従来提案されてきた生分解性を有するキレート剤は、ＥＤＴＡと比較してキレート能力が低いという問題がある。（例えば、非特許文献１参照）。

生分解性ケミカルスの市場展望（シーエムシー出版、５７頁）

本発明は、ＮＴＡ誘導体でありながら、銀イオンに対してＥＤＴＡを凌ぐキレート能を有する生分解可能な新規アミノポリカルボン酸誘導体を提供するものである。

本発明者らは、上記課題に関し鋭意検討した結果、本発明に到達した。即ち本発明は、下記一般式（Ｉ）で表されることを特徴とするアミノポリカルボン酸誘導体である。

［式中、Ｍ_１、Ｍ_２及びＭ_３はそれぞれ水素原子又はカチオンを表す。
Ｒは
・（水酸基、−ＣＯＯＭ_４基、（−ＯＭ_５基、−ＣＯＯＭ_６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいフェニル基、（−ＯＭ_５基、−ＣＯＯＭ_６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいナフチル基、および（−ＯＭ_５基、−ＣＯＯＭ_６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいヘテロアリール基）からなる群から選ばれる一つ以上の置換基により置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、
・（−ＯＭ_５基、−ＣＯＯＭ_６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいフェニル基、
・（−ＯＭ_５基、−ＣＯＯＭ_６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいナフチル基、
または
・（−ＯＭ_５基、−ＣＯＯＭ_６基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、または低級アルキル基で）置換されていてもよいヘテロアリール基
を表し、
Ｍ_４、Ｍ_５およびＭ_６は水素原子又はカチオンを表す。
ただし、Ｒが−ＣＨ（ＣＯＯＭ_７）ＣＨ_２ＣＯＯＭ_８（式中、Ｍ_７及びＭ_８はそれぞれ水素原子又はカチオンを表す。）およびトリフェニルメチル基の場合を除く。］
また本発明は、一般式（Ｉ）で表されるアミノポリカルボン酸誘導体からなることを特徴とするキレート剤である。以下に本発明をさらに詳細に説明する。

一般式（Ｉ）においてＭ_１、Ｍ_２、Ｍ_３、Ｍ_４、Ｍ_５およびＭ_６はそれぞれ水素原子またはカチオンを表す。カチオンが分子内に２個以上存在する場合には、それぞれ異なるカチオンであってもよい。カチオンとしては例えば、アンモニウム、アルカリ金属（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム、マグネシウム、バリウム）等を挙げることができる。Ｍ_１、Ｍ_２、Ｍ_３、Ｍ_４、Ｍ_５、Ｍ_６としては、水素原子、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属であり、より好ましくは水素原子またはアルカリ金属である。

Ｒは上述のとおりであるが、好ましくは、一つ以上の水酸基またはＣＯＯＭ_４基により置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基であり、より好ましくは、カルボキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基である。

また本願明細書において、低級アルキル基とはメチル基、エチル基、プロピル基等や、それらの異性体基等があげられる。

ヘテロアリール基とは、環形成原子として酸素原子、硫黄原子、窒素原子等のヘテロ原子を１〜３個有する芳香族性を示す単環または二環式のヘテロ環であり、例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピリジン、トリアジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾール、インドール、キノリン、プリン、プテリジン環等が挙げられる。

ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子である。

一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例を表１に挙げる。表中、Ｂｎはベンジル基を示す。

一般式（Ｉ）で表される本発明のアミノポリカルボン酸誘導体は、例えば下記反応工程式に表される方法により合成することができる。

（反応工程中、Ｘ_１およびＸ_２は水素原子又はカチオンを表し、Ｌはハロゲン等の脱離基を表し、Ｒは前記と同じ意味を表す。なおＸ_２は、Ｘ_１または使用する塩基のカチオンに由来する。）
［工程１］一般式（ＩＩ）で表されるＳ−置換システイン誘導体と一般式（ＩＩＩ）で表される酢酸誘導体を適当な溶媒中にて塩基存在下で反応させ、アミン部位をアルキル化した一般式（ＩＶ）で表される化合物を得た。

工程１の反応に使用される塩基は、この種の反応に一般的に用いられるものが特に制限なく使用できる。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩類、更にはトリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基等が挙げられる。

工程１の反応に用いられる溶媒は反応を阻害しないものであればよく、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール等の１級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、水、またはこれらの任意の混合溶媒等が挙げられる。

工程１の反応温度は通常−８０〜１５０℃であり、好ましくは−１５〜１２０℃である。

工程１の反応時間は、反応温度、反応基質及び反応試薬により異なるが、通常３０分から３日間で完結する。

［工程２］一般式（ＩＶ）で表される化合物を適当な酸にて処理し、必要に応じてカチオンで処理することによって一般式（Ｉ）で表されるアミノポリカルボン酸誘導体を製造することができる。

プロトン化を行う場合使用される酸は、この種の反応に一般的に用いられるものが特に制限なく使用できる。例えば塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類、強陽イオン交換樹脂等が挙げられる。

工程２の反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであればよく、例えば工程１と同様の溶媒を使用できる。反応温度、反応時間ともに工程１と同様の条件を適用することができる。

反応目的物である一般式（Ｉ）で表される化合物は、反応混合物から通常の後処理により採取される。例えば、溶媒を減圧条件にて留去することにより得られる。得られた目的混合物は、必要ならばカラムクロマトグラフィーや再結晶等の操作によって精製することもできる。

一般式（Ｉ）で表される化合物は、キレート剤として使用することができる。特に一般式（Ｉ）で表される化合物は、生分解性キレート剤であるＮＴＡの構造と、チオエーテル構造とを併せ持つため、ＮＴＡの有するアミノ基、カルボキシル基のような電気陰性度が大きく分極率が小さい、いわゆる硬い塩基のみならず、チオールエーテル構造に由来する電気陰性度が小さく分極率の大きい、いわゆる軟らかい塩基の性質を併せ持つ。そのため、一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ．Ｐｅａｒｓｏｎ（Ｒ．ピアソン）のルイス酸の分類における硬い酸（Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｂｅ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｓｒ^２＋、Ａｌ^３＋、Ｇａ^３＋、Ｌａ^３＋、Ｃｒ^３＋、Ｃｏ^３＋、Ｆｅ^３＋、Ａｓ^３＋、Ｓｉ^４＋、Ｔｉ^４＋、Ｚｒ^４＋、Ｓｎ^４＋）、中間に属する酸（Ｆｅ^２＋、Ｃｏ^２＋、Ｎｉ^２＋、Ｃｕ^２＋、Ｚｎ^２＋、Ｐｂ^２＋、Ｓｎ^２＋、Ｓｂ^３＋、Ｂｉ^３＋、Ｒｈ^３＋、Ｉｒ^３＋、Ｒｕ^２＋、Ｏｓ^２＋）、軟らかい酸（Ｃｕ^＋、Ａｇ^＋、Ａｕ^＋、Ｈｇ^＋、Ｐｄ^２＋、Ｃｄ^２＋、Ｈｇ^２＋、Ｔｌ^３＋、Ｐｔ^２＋）のいずれに対しても配位力を示し、キレート剤として使用することができる。中でも、軟らかい酸に対してより強力な配位力を示すため、それらに対するキレート剤として好ましいものであり、とりわけＰｂ^２＋、Ａｇ^＋に対するキレート剤として好ましいものである。

本発明の化合物は、天然アミノ酸であるシステインの誘導体であり、生分解性化合物である。このため、生分解性を有するキレート剤としても有用な化合物である。

一般式（Ｉ）で表される化合物は、ＮＴＡ誘導体でありながら、カルシウムのようなアルカリ土類金属から鉛のような重金属にまで高いキレート能を有し、特に銀に対してＥＤＴＡを凌ぐキレート能を有するものであり、また高い生分解性をも有するものである。

次に本発明を具体的に説明するため実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例中、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは「ＢＲＵＫＥＲＤＰＸ−２５０」社装置で測定した。化学シフト値については、測定溶媒がＣＤＣｌ_３のときにはＴｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ（ＴＭＳ）を内部標準物質に、またＤ_２Ｏを用いたときは溶媒のケミカルシフト値を基準値とし、ｐｐｍで示した。カラムクロマトグラフィーの吸着剤は商品名「ＫａｎｔｏＣｈｅｍｉｃａｌＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０Ｎ」（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ，ｎｅｕｔｒａｌ，４０−５０μｍ）を用いた。反応に用いた無水溶媒は市販品を用いた。

（実施例１）化合物番号３で表される化合物の合成
Ｎ，Ｎ−ビスカルボキシメチル−Ｓ−カルボキシメチル−Ｌ−システインの合成：（化合物番号３）
Ｓ−カルボキシメチルシステイン１０．０ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液７０ｍｌに溶解し、クロル酢酸ナトリウム１６．２５ｇ（１３９．５ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた。反応溶液を氷冷下１時間攪拌した後６０℃に温度を上昇させて一晩攪拌した。反応溶液に濃塩酸を加えてｐＨを２まで上げた後、水を減圧下留去することにより、目的化合物の粗生成物を得た。

なお、目的化合物の純度向上のために、本実施例においては、以下の工程を付け加えた。即ち、上記の残渣にエタノール５０ｍｌと濃硫酸１ｍｌを加えて一晩加熱還流させた。エタノールを３分の２に濃縮した後、水を加え酢酸エチルで水層を抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥させた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル：ヘキサン）にて精製し淡黄色油状のＮ，Ｎ−ビスエトキシカルボニルメチル−Ｓ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−システインエチルエステル３．９ｇ（９．５７ｍｍｏｌ：１７％）及びモノ付加体２．３ｇ（７．１６ｍｍｏｌ）を得た。

Ｎ，Ｎ−ビスエトキシカルボニルメチル−Ｓ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−システインエチルエステルの^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：４．３０−４．１０（ｍ，９Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２０（ｍ，１２Ｈ）。

Ｎ，Ｎ−ビスエトキシカルボニルメチル−Ｓ−エトキシカルボニルメチル−Ｌ−システインエチルエステル３．９ｇ（９．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：メタノール：水の４：１：１の混合溶媒９０ｍｌに溶解した溶液に水酸化リチウム一水和物１．８１ｇ（４３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて一晩攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、ｐＨが３になるまでＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ−１２０（Ｈ）を加えた。イオン交換樹脂をろ別し、洗浄液が中性になるまで水で洗浄した。集めた水層を減圧下留去してペースト状の生成物をメタノールで洗浄することによって無色粉体の目的物０．５６ｇ（１．９０ｍｍｏｌ：Ｓ−カルボキシメチルシステインよりの収率２０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ：４．１９−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．００（ｍ，２Ｈ）。

（実施例２）キレート能力の評価
化合物番号３で表される化合物のキレート能力を測定した。即ち、電位差滴定法によりカルシウムイオン、鉛イオン、または銀イオンの存在下でキレート剤溶液のｐＨを測定し、酸解離定数を算出後、Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂａｃｈの方法により条件安定度定数を算出した。このとき測定温度２５℃、ＫＮＯ_３を使用してイオン強度をμ＝０．１とした。またカルシウムイオン、鉛イオン、または銀イオンの濃度１０ｍＭ、キレート剤濃度１ｍＭの条件で測定を行った。結果を表２に示す。

（比較例１）キレート能力の評価
実施例２と同様にして、但し比較化合物ａ〜ｃを用いて、そのキレート能力を評価した。結果を表２に示す。

表中の「−」は化合物のキレート形成能が低いため、本測定条件では条件安定度定数の算出ができなかったことを表す。なお、比較化合物ａ〜ｃは以下の通りである。

表２から明らかなように本発明による化合物は、カルシウム、鉛、銀の各イオンに対してキレート能を示すものである。特に化合物番号３で表される化合物は、カルシウム、鉛に対して比較化合物ａを上回るキレート能を示し、また銀に対しては、比較化合物ａ、ｂ、ｃのすべてを上回るキレート能を示した。

（実施例３）生分解性の評価
生分解性試験をＯＥＣＤテストガイドライン３０１修正ＭＩＴＩ試験に準じて行った。

（試験条件）試験サンプル濃度：３０ｍｇ／ｌ、活性汚泥：標準活性汚泥活性汚泥濃度：１００ｍｇ／ｌ、試験温度：２５±１℃、試験期間：２８日間
化合物番号３および比較化合物ａについて、生分解性試験を行った。結果を図１に示す。図１から明らかなように、化合物番号３で表される化合物は易分解性であり、しかも生分解性があると知られている比較化合物ａと比較して、生分解性の立ちあがりがよく、早い時期から分解が見られ、約１５日で生分解性試験結果が６０％を越えるものであった。

実施例３で得られた生分解性試験の結果を示す図である。

Claims

下記一般式（Ｉ）で表されるアミノポリカルボン酸誘導体からなることを特徴とするキレート剤。

［式中、Ｍ_１、Ｍ_２及びＭ_３はそれぞれ水素原子又はカチオンを表す。
Ｒは−ＣＯＯＭ _４基により置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキル基を表し、Ｍ _４は水素原子又はカチオンを表す。
ただし、Ｒが−ＣＨ（ＣＯＯＭ_７）ＣＨ_２ＣＯＯＭ_８（式中、Ｍ_７及びＭ_８はそれぞれ水素原子又はカチオンを表す。）およびトリフェニルメチル基の場合を除く。］。
請求項１に記載のアミノポリカルボン酸誘導体において、Ｒが−ＣＨ_２ＣＯＯＭ_４であることを特徴とするキレート剤。