JP4889970B2 - Hyperphosphatemia preparation - Google Patents

Description

本発明は、高リン血症を予防及び改善するための製剤に関するものである。 The present invention relates to a manufacturing agent for preventing and improving hyperphosphatemia.

腎臓の機能が落ちてくると、副甲状腺ホルモンの分泌促進によりリンの再吸収が抑制される結果、腎臓からのリンの***が悪くなり、血液中のリンの値が高くなる。健常者における血清リン濃度の標準値は、一般的に４ｍｇ／ｄＬ〜６ｍｇ／ｄＬ程度である。腎炎、腎不全などの腎臓病患者においては、血清リン濃度の値が６ｍｇ／ｄＬを超え、いわゆる「高リン血症」となっている。通常、血清リン濃度が７ｍｇ／ｄＬを越えると、死亡のリスクが高まる。よって、このような患者は、体内のリンを体外に排出するために、頻繁に人工透析を受ける必要がある。また、腎臓病などの症状がないとしても、現代人の多くは潜在的に高リン血症などの種々の病気を抱えていると考えられる。よって、日ごろから高リン血症の予防をすることも大切である。   When the kidney function declines, the reabsorption of phosphorus is suppressed by promoting the secretion of parathyroid hormone. As a result, the excretion of phosphorus from the kidney becomes worse and the value of phosphorus in the blood increases. The standard value of serum phosphorus concentration in healthy persons is generally about 4 mg / dL to 6 mg / dL. In patients with renal diseases such as nephritis and renal failure, the value of serum phosphorus concentration exceeds 6 mg / dL, which is so-called “hyperphosphatemia”. Usually, when the serum phosphorus concentration exceeds 7 mg / dL, the risk of death increases. Therefore, such a patient needs to frequently undergo artificial dialysis in order to excrete phosphorus in the body out of the body. Even if there is no symptom such as kidney disease, it is considered that many modern people potentially have various diseases such as hyperphosphatemia. Therefore, it is important to prevent hyperphosphatemia on a daily basis.

腎炎、腎不全などの腎臓病の予防、治療においては、血液中のリンを体外に排出する薬剤を毎日服用する薬物療法を実施する必要がある。従来におけるこの種の薬剤としては、例えば、炭酸カルシウムや酢酸カルシウム等といったリン吸着剤が知られている。しかし、これらの薬剤は、服用量が多くなると高カルシウム血症などの副作用を引き起こすといった欠点がある。そのため、塩酸セベラマー（非吸収性ポリカチオン製ポリマー、商品名）などのカルシウムを含まないリン吸着剤も従来使用されてきた。ただし、塩酸セベラマーは、腸内で膨張するため、便秘や腹部の張りなどの副作用を引き起こす。それゆえ、使用に際しては注意が必要である。   In the prevention and treatment of kidney diseases such as nephritis and renal failure, it is necessary to carry out drug therapy in which a drug that excretes phosphorus in the blood is taken daily. As this type of conventional drug, for example, phosphorus adsorbents such as calcium carbonate and calcium acetate are known. However, these drugs have the disadvantage that they cause side effects such as hypercalcemia when the dose is increased. Therefore, phosphorus adsorbents that do not contain calcium such as sevelamer hydrochloride (non-absorbable polycation polymer, trade name) have also been used. However, sevelamer hydrochloride swells in the intestine and causes side effects such as constipation and abdominal tension. Therefore, care must be taken when using it.

このように、体内リン排出効果が確実で副作用の少ない薬剤は、現段階では存在していないと言わざるを得ない。そのため、もっと安全性が高くて気軽に摂取可能な新しい製剤の開発が望まれており、具体的には食品素材などに注目が集まっている。   In this way, it must be said that there are no drugs that have a positive effect on the elimination of phosphorus in the body and have few side effects. Therefore, the development of new formulations that are safer and more easily ingested is desired. Specifically, food materials are attracting attention.

そして、食品素材に由来する成分を含み、体内リン排出効果が期待できる製剤としては、例えば、紅藻類の水抽出物または熱水抽出物を有効成分とするリン吸収阻害剤（例えば、特許文献１参照）や、キサントオリゴ糖及び／またはそれらの塩から選ばれた少なくとも１種を有効成分として含有する血中リン濃度低下剤（例えば、特許文献２参照）などが従来提案されている。なお、紅藻類の水抽出物または熱水抽出物とは、具体的にはフノラン、カラギーナン、ポルフィラン、寒天等を指す。
特開２００１−２５８１号公報 特開２０００−３４４８０２号公報 As a preparation containing a component derived from a food material and expected to have an in vivo phosphorus excretion effect, for example, a phosphorus absorption inhibitor containing a red algae water extract or hot water extract as an active ingredient (for example, Patent Document 1) And a blood phosphorus concentration-reducing agent containing at least one selected from xantholigosaccharides and / or their salts as an active ingredient (for example, see Patent Document 2). The water extract or hot water extract of red algae specifically refers to funolan, carrageenan, porphyran, agar and the like.
JP 2001-2581 A JP 2000-344802 A

しかしながら、これらの製剤には以下の欠点がある。   However, these preparations have the following disadvantages.

１）紅藻類由来の成分を含むリン吸収阻害剤は、大腸内での水及びミネラル分（例えば、カルシウム、鉄、ナトリウム、マグネシウム等）の吸収を悪化させてしまう。従って、この製剤を服用し続けると、その副作用として下痢や脱水症を引き起こす。また、リンばかりでなく、生体にとって必要なミネラル分であるカルシウムや鉄も排出されてしまうので、その副作用としてミネラル欠乏症を引き起こす可能性がある。   1) Phosphorus absorption inhibitors containing components derived from red algae deteriorate the absorption of water and minerals (for example, calcium, iron, sodium, magnesium, etc.) in the large intestine. Therefore, continuing to take this preparation causes diarrhea and dehydration as side effects. Moreover, not only phosphorus but also calcium and iron, which are minerals necessary for the living body, are excreted, which may cause mineral deficiency as a side effect.

さらに、このリン吸収阻害剤の有効成分である紅藻類の水抽出物または熱水抽出物は、数万以上の平均分子量を有するため、粘性が高くて水に対する溶解性も小さい。従って、飲食品や飼料などにおける添加物としての応用には、制約を受けやすい。   Furthermore, since the red algal water extract or hot water extract, which is an active ingredient of this phosphorus absorption inhibitor, has an average molecular weight of tens of thousands or more, it has high viscosity and low solubility in water. Therefore, the application as an additive in foods and drinks and feeds is likely to be restricted.

２）キトサンオリゴ糖に代表されるオリゴ糖類を含有する血中リン濃度低下剤については、大腸内での水及びミネラル分の吸収悪化に関する報告例は未だない。それゆえ、この製剤を服用し続けたとしても、ミネラル欠乏症を引き起こす可能性は小さいと考えられる。ただし、オリゴ糖類は平均分子量が比較的小さく数百程度であるため、体質によっては、服用（過剰摂取）による副作用として下痢や脱水症を引き起こす可能性がある。   2) About the blood phosphorus level reducing agent containing the oligosaccharide represented by chitosan oligosaccharide, the report example regarding the absorption deterioration of the water and mineral content in a large intestine is not yet. Therefore, even if this formulation is continued to be taken, it is considered unlikely to cause mineral deficiency. However, since oligosaccharides have a relatively small average molecular weight of about several hundreds, depending on the constitution, there is a possibility of causing diarrhea and dehydration as side effects caused by taking (overdose).

また、具体的な報告例があるわけではないが、オリゴ糖類を含有する血中リン濃度低下剤の場合、服用後１〜２週間経過すると体内リン排出効果が低下する傾向がある。従って、効果を長期にわたって持続させるためには、徐々に服用量を増やす必要があり、この場合には過剰摂取による副作用の弊害が起こりやすくなる。   Moreover, although there is no specific report example, in the case of a blood phosphorus concentration reducing agent containing an oligosaccharide, there is a tendency that the in-vivo phosphorus excretion effect is lowered after 1 to 2 weeks have passed after taking. Therefore, in order to maintain the effect over a long period of time, it is necessary to gradually increase the dose. In this case, adverse effects due to excessive intake are likely to occur.

しかも、比較的低分子のオリゴ糖類は、特有の甘味を有するので、飲食品等の種類によっては添加物としての使用に適さない場合がある。   In addition, since relatively low molecular weight oligosaccharides have specific sweetness, they may not be suitable for use as additives depending on the type of food or drink.

本発明は上記の課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、優れた体内リン排出効果を長期にわたって期待できる一方で、ミネラル欠乏症、下痢、便秘等の副作用を引き起こす可能性が小さく、しかも食品等への応用に適した高リン血症用製剤を提供することにある。 The present invention has been made in view of the above problems, purpose of that is excellent in the body phosphorus excretion effect while expected long term was, mineral deficiency, diarrhea, small can cause side effects such as constipation And it is providing the formulation for hyperphosphatemia suitable for the application to foodstuffs .

本願発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねたところ、食物素材の一種であるガラクトマンナンに辿り着き、特にそれをそのまま利用するのではなくある程度分解したうえで利用することを想到した。その結果、平均分子量が所定範囲内であるガラクトマンナンの分解物には、「生体にとって有用なミネラル分の排出を伴うことなく、体内のリンを選択的に排出する効果があり、しかもその効果には持続性がある」、ということを新規に知見した。そこで、本願発明者はこの知見をさらに発展させて以下の本発明を完成させるに至った。ちなみに、ガラクトマンナンの分解物にはこれまでにも種々の生理機能（血清コレステロール上昇抑制作用、血糖値の上昇抑制作用、消化管通過時間の短縮作用など）があることが報告されている。しかし、持続的かつ優れた体内リン排出効果があること等についての報告例は未だなかった。   The inventor of the present application has intensively studied to solve the above problems, and has arrived at a galactomannan which is a kind of food material. . As a result, the degradation product of galactomannan having an average molecular weight within a predetermined range has an effect of selectively discharging phosphorus in the body without discharging minerals useful for the living body. "Is persistent". Therefore, the present inventor has further developed this knowledge and completed the following present invention. Incidentally, it has been reported that the degradation product of galactomannan has various physiological functions (such as an inhibitory effect on serum cholesterol elevation, an inhibitory effect on increase in blood sugar level, and an effect of shortening the passage time in the gastrointestinal tract). However, there have been no reports of sustained and excellent body phosphorus excretion effects.

請求項１に記載の発明は、ガラクトマンナンの分解物を有効成分とする製剤であって、前記分解物は、グアー種子に含まれる粘質多糖を部分的に加水分解して得られるものであって、マンノース直鎖の鎖長が３０単位〜２００単位の範囲内に８０％以上分布するように限定分解されたグアーガム分解物であり、前記グアーガム分解物は、中性糖により構成され、平均分子量が１００００〜３００００であり、硫黄の含有量が０重量％〜５重量％であり、１０％水溶液の粘度が、ブルックフィールド粘度計を用いて２５℃，３０ｒｐｍで測定したとき、５ｍＰａ・ｓ〜２０ｍＰａ・ｓであり、血中のリンを選択的にかつ持続的に排出することが可能であることを特徴とする高リン血症用製剤をその要旨とする。 The invention according to claim 1 is a preparation comprising a degradation product of galactomannan as an active ingredient, wherein the degradation product is obtained by partially hydrolyzing a viscous polysaccharide contained in guar seeds. The guar gum degradation product is limitedly decomposed so that the chain length of the mannose straight chain is 80% or more within the range of 30 units to 200 units , and the guar gum degradation product is composed of neutral sugars and has an average molecular weight. Is 10 to 30000, the sulfur content is 0% to 5% by weight, and the viscosity of a 10% aqueous solution is 5 mPa · s to 20 mPa when measured at 25 ° C. and 30 rpm using a Brookfield viscometer. The gist of the preparation for hyperphosphatemia is s, which is capable of selectively and continuously excreting blood phosphorus.

従って、本発明の高リン血症用製剤によると、優れた体内リン排出効果を長期にわたって期待できるため、その摂取によって高リン血症を予防及び治療することが可能となる。また、ミネラル欠乏症、下痢、便秘等の副作用を引き起こす可能性が小さいので、安全性が高くて気軽に摂取可能な製剤とすることができる。しかも、平均分子量が所定範囲内であるガラクトマンナンの分解物は、無味、無臭、無色、低粘性、水に対して易溶という、いくつかの好ましい特性を有している。よって、このような分解物を有効成分として含有する本発明の製剤は、オリゴ糖類や紅藻類由来の成分を有効成分とする従来の製剤と比べて制約が少なく、食品等へ応用できる範囲が広い。   Therefore, according to the preparation for hyperphosphatemia of the present invention, an excellent in vivo phosphorus excretion effect can be expected over a long period of time, and thus hyperphosphatemia can be prevented and treated by ingestion thereof. In addition, since it is less likely to cause side effects such as mineral deficiency, diarrhea, and constipation, it can be a highly safe and easily ingestible preparation. In addition, a decomposition product of galactomannan having an average molecular weight within a predetermined range has several preferable characteristics such as tasteless, odorless, colorless, low viscosity, and easily soluble in water. Therefore, the preparation of the present invention containing such a decomposed product as an active ingredient has fewer restrictions than conventional preparations containing an active ingredient derived from oligosaccharides or red algae, and has a wide range of applications to foods and the like. .

請求項２に記載の発明は、請求項１において、前記分解物は、その構成単位内に酸性基を含まないことをその要旨とする。   The gist of the invention according to claim 2 is that, in claim 1, the decomposition product does not contain an acidic group in its structural unit.

なお、本発明のガラクトマンナンの分解物が、リンのみを選択的に排出させる一方で、生体にとって有用なカルシウム、マグネシウム、鉄等のミネラル分を体内に吸収させるメカニズムについては、現在のところ不明である。しかし、本願発明者はこのメカニズムについて以下のように推測している。即ち、ガラクトマンナンの分解物は、腸内細菌に非常に資化されやすいと考えられ、これにより種々の短鎖脂肪酸、具体的には酢酸、乳酸、プロピオン酸が大量に産生される。その結果、カルシウム、マグネシウム、鉄等が可溶化し、体内に吸収されていくと考えられる。   While the degradation product of galactomannan of the present invention selectively excretes only phosphorus, the mechanism for absorbing minerals such as calcium, magnesium, and iron useful for the living body is unknown at present. is there. However, the inventor of the present application estimates this mechanism as follows. That is, the degradation product of galactomannan is considered to be very easily assimilated by intestinal bacteria, and various short chain fatty acids, specifically, acetic acid, lactic acid, and propionic acid are produced in large quantities. As a result, calcium, magnesium, iron, etc. are considered to be solubilized and absorbed into the body.

また、上記メカニズムに関しては、さらに以下のように推測される。例えば、従来技術として示した紅藻類の水抽出物または熱水抽出物、具体的にいうとフノラン、カラギーナン、ポルフィラン、寒天等は、それらの分子構造中に硫酸基などの酸性基を多く有している。従って、当該抽出物はマイナスに荷電しており、そのためプラスに帯電したミネラルイオンと結合してそれを体外に排出してしまうと考えられる。その点、ガラクトマンナンの分解物は基本的にガラクトース及びマンノースにより構成されるが、これらの糖はいずれも酸性基を有しない「中性糖」である。従って、当該分解物は無帯電であって、ミネラルイオンと結合せず、有用なミネラル分を体外に排出することがないと考えられる。   The above mechanism is further estimated as follows. For example, the red algal water extract or hot water extract shown as the prior art, specifically, funolan, carrageenan, porphyran, agar, etc. have many acidic groups such as sulfate groups in their molecular structure. ing. Therefore, it is considered that the extract is negatively charged, and therefore, the extract is combined with positively charged mineral ions and discharged out of the body. In this regard, the decomposition product of galactomannan is basically composed of galactose and mannose, but these sugars are all “neutral sugars” having no acidic group. Therefore, it is considered that the decomposition product is uncharged, does not bind to mineral ions, and does not discharge useful minerals outside the body.

また、ガラクトマンナンの分解物における有用ミネラル分吸収促進効果は、従来の他のものと比較して優れていると言えるが、これについては当該分解物が腸内細菌に非常に資化されやすいという点に関係があり、具体的には以下のように推測される。例えば、オリゴ糖類は腸内の特定の細菌（主として腸内細菌の２割を占めるビフィズス菌）には資化されるが、他の有用細菌には資化されない。ちなみに、ビフィズス菌が生成する短鎖脂肪酸は乳酸であるが、乳酸はミネラル分を可溶化する能力はあまり大きくない。しかし、腸内には多種多様の細菌が存在し、なかにはビフィズス菌よりももっと効率よく短鎖脂肪酸を生成するものが存在する。その点、ガラクトマンナンの分解物は、腸内における多くの有用細菌に資化される。よって、トータルでみると非常に効率よく短鎖脂肪酸を生成させることができ、これが有用なミネラル分の吸収を促進させる要因となっていると考えられる。また、このことは間接的に体内リン選択的排出能（力価）の向上にも寄与していると考えられる。   Moreover, although the useful mineral content absorption promotion effect in the decomposition product of galactomannan is excellent compared with the other conventional ones, it is said that the decomposition product is very easily assimilated by intestinal bacteria. It is related to the point, and is specifically estimated as follows. For example, oligosaccharides are assimilated by specific bacteria in the intestine (mainly bifidobacteria accounting for 20% of intestinal bacteria), but not by other useful bacteria. Incidentally, the short-chain fatty acid produced by Bifidobacteria is lactic acid, but lactic acid is not so large in its ability to solubilize minerals. However, there are a wide variety of bacteria in the intestines, and some produce short chain fatty acids more efficiently than bifidobacteria. In that respect, the degradation product of galactomannan is assimilated by many useful bacteria in the intestine. Therefore, in total, it is possible to produce short chain fatty acids very efficiently, and this is considered to be a factor that promotes absorption of useful minerals. In addition, this is considered to indirectly contribute to the improvement of the body's phosphorus selective excretion ability (titer).

従って、請求項１乃至２に記載の発明によると、優れた体内リン排出効果を長期にわたって期待できる一方で、ミネラル欠乏症、下痢、便秘等の副作用を引き起こす可能性が小さく、しかも食品等への応用に適した高リン血症用製剤を提供することができる。 Therefore, according to the inventions described in claims 1 and 2 , while an excellent body phosphorus excretion effect can be expected over a long period of time, there is little possibility of causing side effects such as mineral deficiency, diarrhea, and constipation, and application to foods and the like. The preparation for hyperphosphatemia suitable for can be provided .

以下、本発明を具体化した一実施形態の高リン血症用製剤、並びにそれを含有する飲食品及び飼料を詳細に説明する。   Hereinafter, the preparation for hyperphosphatemia according to one embodiment of the present invention, and foods and drinks and feeds containing the same will be described in detail.

上記のごとく本発明の高リン血症用製剤は、ガラクトマンナンの分解物を有効成分とする。ガラクトマンナンとは、人の消化酵素で消化されない難消化性の粘質多糖類のことを指す。ガラクトマンナンは、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、タラガム等といった豆類に多く含まれる成分としてよく知られている。従って、ガラクトマンナンの分解物としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム及びタラガムのうちから選択される少なくとも１つの分解物が好適である。これらの分解物は、具体的には、これら豆類の種子（即ちグアー種子、ローカストビーン種子、タラビーン種子）に含まれる粘質多糖を部分的に加水分解することで得られる。なお、加水分解物は未精製の液体状であり、これをそのまま使用してもよいが、精製した液体とすることがよい。精製後に乾燥して固体状にしてもよい。これらの分解物は、ほとんど無味・無臭で、しかも、水によく溶解して無色透明かつ低粘度の溶液となる。よって、飲食品や飼料に添加して使用しやすい性状を有している。   As described above, the preparation for hyperphosphatemia of the present invention contains a degradation product of galactomannan as an active ingredient. Galactomannan refers to indigestible viscous polysaccharides that are not digested by human digestive enzymes. Galactomannan is well known as an ingredient that is abundant in beans such as guar gum, locust bean gum, tara gum, and the like. Therefore, as the decomposition product of galactomannan, for example, at least one decomposition product selected from guar gum, locust bean gum and tara gum is preferable. Specifically, these decomposition products are obtained by partially hydrolyzing the viscous polysaccharide contained in the seeds of these beans (ie, guar seeds, locust bean seeds, and tarabean seeds). The hydrolyzate is in an unpurified liquid form and may be used as it is, but a purified liquid is preferable. After purification, it may be dried to form a solid. These decomposition products are almost tasteless and odorless, and dissolve well in water to form a colorless, transparent and low-viscosity solution. Therefore, it has the property which is easy to add and use for food and drink and feed.

粘質多糖の加水分解方法については、特に限定されず、例えば、酵素による方法や、酸による方法等がある。ただし、酸による方法では、糖鎖がランダムに分解されるので、単糖類、二糖類等といった低分子のものが多く生成される可能性があり、所望とする平均分子量の分解物を効率よく得ることができない。これに対して、酵素による方法であれば、ある程度決まった位置で糖鎖が切断されることから、所望とする平均分子量の分解物を効率よく得やすくなる。従って、酵素による分解のほうが好ましい。   The method for hydrolyzing the viscous polysaccharide is not particularly limited, and examples thereof include an enzyme method and an acid method. However, in the method using an acid, sugar chains are randomly decomposed, so that many low molecular weight compounds such as monosaccharides and disaccharides may be generated, and a desired average molecular weight decomposition product is efficiently obtained. I can't. On the other hand, in the case of an enzyme method, the sugar chain is cleaved at a certain fixed position, so that it becomes easy to efficiently obtain a degradation product having a desired average molecular weight. Therefore, enzymatic degradation is preferred.

酵素分解法に用いられる酵素は、マンノース直鎖を加水分解するものであれば、市販のものでも、天然物由来のものでもよく、特に限定されるものではない。なお、使用に好適な酵素としては、例えば、アスペルギルス属菌やリゾープス属菌等の糸状菌由来のβ−ガラクトマンナナーゼを挙げることができる。   The enzyme used in the enzymatic degradation method is not particularly limited as long as it hydrolyzes the mannose straight chain and may be commercially available or derived from natural products. Examples of enzymes suitable for use include β-galactomannanase derived from filamentous fungi such as Aspergillus or Rhizopus.

本発明の高リン血症用製剤に使用されるガラクトマンナン分解物は、１０％水溶液とした状態での粘度が、ブルックフィールド粘度計を用いて２５℃，３０ｒｐｍで測定したとき、５ｍＰａ・ｓ〜２０ｍＰａ・ｓであることが好ましい。この粘度を５ｍＰａ・ｓ未満にしようとすると、平均分子量を好適範囲内に設定することが困難になる場合がある。また、２０ｍＰａ・ｓを超えると、粘性が高くなるため大量に摂取し辛くなるおそれがあり、さらに水に対する溶解性も小さくなりやすい。   The galactomannan degradation product used in the hyperphosphatemic preparation of the present invention has a viscosity in a state of 10% aqueous solution of 5 mPa · s when measured at 25 ° C. and 30 rpm using a Brookfield viscometer. It is preferably 20 mPa · s. If this viscosity is to be less than 5 mPa · s, it may be difficult to set the average molecular weight within a suitable range. On the other hand, if it exceeds 20 mPa · s, the viscosity becomes high, so that it may be difficult to take a large amount, and the solubility in water tends to be small.

また、本発明においてガラクトマンナンの分解物の平均分子量は、１００００以上かつ３００００以下である必要がある。この条件を満たす分解物には、体内リンの選択的に排出する効果が認められ、しかもその効果は優れていて持続性があるからである。平均分子量が１００００未満の場合、体内のリンを排出する効果が弱くなってしまう。一方、平均分子量が３００００を越える場合、体内のリンを排出する効果が弱くなるばかりでなく、分解物の粘性が高くなることで大量に摂取し辛くなるおそれがある。また、水に対する溶解性も小さくなりやすい。以上のことから、ガラクトマンナンの分解物の平均分子量は、１３０００以上かつ２７０００以下がより好ましく、１５０００以上かつ２５０００以下がさらに好ましい。   Moreover, in this invention, the average molecular weight of the decomposition product of galactomannan needs to be 10,000 or more and 30000 or less. This is because a degradation product satisfying this condition has an effect of selectively excreting phosphorus in the body, and the effect is excellent and durable. When the average molecular weight is less than 10,000, the effect of excreting phosphorus in the body is weakened. On the other hand, when the average molecular weight exceeds 30000, not only the effect of excreting phosphorus in the body is weakened, but also the viscosity of the decomposition product becomes high, which may make it difficult to take a large amount. Moreover, the solubility with respect to water tends to become small. From the above, the average molecular weight of the decomposition product of galactomannan is more preferably 13,000 or more and 27000 or less, and further preferably 15000 or more and 25000 or less.

平均分子量の測定方法は、特に限定されないが、高速液体クロマトグラフ法を用いて分子量分布を測定する方法等によれば、分子量分布を比較的簡単にかつ正確に求めることができる。具体例を挙げると、分解物を水に溶解し、８０３Ｄ型（東ソー株式会社製）の高速液体クロマトグラフィーを用い、水を移動相にしてＧ３０００ＰＷ（東ソー株式会社製）のカラムにてゲル濾過を行い、示差屈折計にて検出するという測定方法が、好適である。   The method for measuring the average molecular weight is not particularly limited, but according to a method for measuring the molecular weight distribution using the high performance liquid chromatographic method, the molecular weight distribution can be determined relatively easily and accurately. As a specific example, the degradation product is dissolved in water, and gel filtration is performed on a column of G3000PW (manufactured by Tosoh Corporation) using high-performance liquid chromatography of 803D type (manufactured by Tosoh Corporation) using water as a mobile phase. The measurement method of performing and detecting with a differential refractometer is suitable.

なお、本発明におけるガラクトマンナンの分解物は、酵素の反応時間または酸分解の反応時間を変えることにより、１００００〜３００００の範囲内において任意の平均分子量にすることができる。   In addition, the degradation product of galactomannan in the present invention can have any average molecular weight within the range of 10,000 to 30,000 by changing the reaction time of the enzyme or the reaction time of acid decomposition.

ガラクトマンナンの分解物の好ましい鎖長は種類により異なり、特に限定されないが、例えば、グアーガム分解物ではマンノース直鎖の鎖長の範囲が好ましくは３０単位〜２００単位、より好ましくは３０単位〜１００単位の範囲内に８０％以上分布していることがよい。このような条件を満たす分解物は、体内リン選択的排出効果及びその効果の程度・持続性が高いと考えられるからである。   The preferred chain length of the degradation product of galactomannan varies depending on the type and is not particularly limited. For example, in the degradation product of guar gum, the chain length of the mannose straight chain is preferably 30 units to 200 units, more preferably 30 units to 100 units. It is preferable that 80% or more be distributed within the range. This is because a degradation product satisfying such conditions is considered to have a high body phosphorus selective excretion effect and a high degree and sustainability of the effect.

グアーガム分解物の鎖長とは、本分解物の主鎖であるマンノースの結合している数を指す。それらの測定法は特に限定されないが、基本的に上記の「平均分子量の測定方法」と同様の方法を採用することができる。例えば、高速液体クロマトグラフ法を用いた測定方法等によれば、本分解物の鎖長を比較的簡単にかつ正確に求めることができる。   The chain length of the guar gum degradation product refers to the number of mannose that is the main chain of the degradation product. The measurement method is not particularly limited, but basically, the same method as the above-mentioned “average molecular weight measurement method” can be employed. For example, according to a measurement method using a high performance liquid chromatograph method, the chain length of the decomposition product can be determined relatively easily and accurately.

ガラクトマンナンの分解物は、主として中性糖を構成糖とすることが好ましく、具体的にはガラクトース及びマンノースのみを構成糖とすることがよい。その理由は上述したとおりである。例えば、当該分解物における中性糖の含有量は９５重量％以上であることがよく、特には１００重量％であることが最もよい。中性糖の含有量が高いほど力価が向上しうるからである。また、当該分解物における硫黄分の含有量は極力少ないことがよく、例えば５重量％以下が好ましく、さらには０重量％がより好ましい。硫黄分の含有量が多くなると、粘度が好適範囲を超えやすくなり、また水に対する溶解性も低下しやすくなるからである。   The degradation product of galactomannan is preferably mainly composed of neutral sugars as constituent sugars, and specifically, only galactose and mannose are preferably used as constituent sugars. The reason is as described above. For example, the content of neutral sugars in the decomposition product is preferably 95% by weight or more, and most preferably 100% by weight. This is because the higher the neutral sugar content, the better the titer. Further, the content of sulfur in the decomposition product is preferably as small as possible, for example, preferably 5% by weight or less, and more preferably 0% by weight. This is because as the sulfur content increases, the viscosity tends to exceed the preferred range, and the solubility in water tends to decrease.

本発明の高リン血症用製剤は、飲食品、飼料、医薬部外品、医薬品等に幅広く応用できるが、特に人が手軽に摂食できる飲食品に応用することが好ましい。   The preparation for hyperphosphatemia of the present invention can be widely applied to foods and drinks, feeds, quasi-drugs, pharmaceuticals, etc., but is particularly preferably applied to foods and drinks that can be easily consumed by humans.

本発明における飲食品とは、溶液、懸濁物、粉末、固体成形物等、経口摂取可能な形態であればよく、特に限定するものではない。飲食物の具体例としては、例えば、即席麺、レトルト食品、缶詰、電子レンジ食品、即席スープ・みそ汁類、フリーズドライ食品等の即席食品類、清涼飲料、果汁飲料、野菜飲料、豆乳飲料、コーヒー飲料、茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、栄養飲料、アルコール飲料等の飲料類、パン、パスタ、麺、ケーキミックス、から揚げ粉、パン粉等の小麦粉製品、飴、キャラメル、チューイングガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、デザート菓子等の菓子類、ソース、トマト加工調味料、風味調味料、調理ミックス、たれ類、ドレッシング類、つゆ類、カレー・シチューの素等の調味料、加工油脂、バター、マーガリン、マヨネーズ等の油脂類、乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料、アイスクリーム類、クリーム類等の乳製品、冷凍食品、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品等の水産加工品、畜肉ハム・ソーセージ等の畜産加工品、農産缶詰、ジャム・マーマレード類、漬け物、煮豆、シリアル等の農産加工品、栄養食品、錠剤、カプセル等を挙げることができる。   The food / beverage products in the present invention are not particularly limited as long as they can be taken orally, such as solutions, suspensions, powders, solid moldings and the like. Specific examples of food and drink include, for example, instant noodles, retort foods, canned foods, microwave foods, instant soups and miso soups, freeze-dried foods, soft drinks, fruit juice drinks, vegetable drinks, soy milk drinks, coffee Beverages, tea beverages, powdered beverages, beverages such as concentrated beverages, nutritional beverages, alcoholic beverages, bread products such as bread, pasta, noodles, cake mix, fried flour, bread crumbs, rice cakes, caramel, chewing gum, chocolate, cookies, Seasonings such as biscuits, cakes, pies, snacks, crackers, Japanese confectionery, dessert confectionery, sauces, tomato processed seasonings, flavor seasonings, cooking mixes, sauces, dressings, soups, curry stew , Processed fats and oils, butter, margarine, mayonnaise and other fats, milk beverages, yogurts, lactic acid bacteria beverages, ice cream Milk products, creams and other dairy products, frozen foods, fish ham and sausages, fishery processed products such as fish paste products, livestock processed products such as livestock ham and sausages, canned agricultural products, jams and marmalades, pickles, boiled beans, cereals And other processed agricultural products, nutritional foods, tablets, capsules and the like.

本発明の高リン血症用製剤の飲食品としての摂取量は、予防及び改善を目的とする病気の状態、病人の体重、年齢、体質、体調等によって調整されるべきであるが、一般に１日あたり高リン血症用製剤として０．０５ｇ〜２０ｇ、好ましくは０．１ｇ〜５ｇの範囲で適宜設定することができる。上記飲食物は、病気の状態や飲食品の形態によって、１日１ないし数回にわけて摂取することができる。   The intake amount of the preparation for hyperphosphatemia of the present invention as a food and drink should be adjusted according to the disease state, the body weight, age, constitution, physical condition, etc. of the sick person for the purpose of prevention and improvement. As a preparation for hyperphosphatemia per day, it can be appropriately set in the range of 0.05 to 20 g, preferably 0.1 to 5 g. The food and drink can be taken in one to several times a day depending on the diseased state and the form of the food and drink.

本発明において、高リン血症用製剤またはそれを含有する飲食品等に加工する際に、各種栄養成分を強化することができる。   In the present invention, various nutritional components can be strengthened when processing into a preparation for hyperphosphatemia or a food or drink containing the same.

強化できる栄養成分としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ナイアシン（ニコチン酸）、パントテン酸、葉酸等のビタミン類、リジン、スレオニン、トリプトファン等の必須アミノ酸類や、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅等のミネラル類、及び、例えば、α−リノレン酸、ＥＰＡ、ＤＨＡ、月見草油、オクタコサノール、カゼインホスホペプチド（ＣＰＰ）、カゼインカルシウムペプチド（ＣＣＰ）、水溶性食物繊維、不溶性食物繊維、オリゴ糖等の人の健康に寄与する物質類、その他の食品や食品添加物として認可されている有用物質の１種または２種以上が使用できる。   Nutritional ingredients that can be strengthened include vitamin A, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12, vitamin C, vitamin D, vitamin E, niacin (nicotinic acid), pantothenic acid, folic acid and other vitamins, lysine, threonine, Essential amino acids such as tryptophan, minerals such as calcium, magnesium, iron, zinc, copper, and, for example, α-linolenic acid, EPA, DHA, evening primrose oil, octacosanol, casein phosphopeptide (CPP), casein calcium peptide (CCP), water-soluble dietary fiber, insoluble dietary fiber, substances that contribute to human health such as oligosaccharides, and other useful substances that are approved as foods or food additives can be used. .

本発明における飼料とは、ヒト以外の生物に摂食させるための食べ物のことをいい、その形態については特に限定されない。飼料を適用しうる生物としては特に限定されないが、例えば、養殖動物やペット動物などが挙げられる。養殖動物としては、例えば、ウマ、ウシ、ブラ、ヒツジ、ヤギ、ラクダ、ラマなどの家畜や、マウス、ラット、モルモット、ウサギなどの実験動物や、ニワトリ、アヒル、七面鳥、ダチョウなどの家禽などがある。ペット動物としては、例えば、イヌ、ネコなどがある。   The feed in the present invention refers to food for feeding to organisms other than humans, and the form thereof is not particularly limited. The organism to which the feed can be applied is not particularly limited, and examples thereof include farm animals and pet animals. Examples of farmed animals include domestic animals such as horses, cows, bras, sheep, goats, camels and llamas, laboratory animals such as mice, rats, guinea pigs and rabbits, and poultry such as chickens, ducks, turkeys and ostriches. is there. Examples of pet animals include dogs and cats.

また、本発明の高リン血症用製剤入りの飲食品等は、高リン血症患者に対して単独で使用されてもよいが、リン低下効果のある治療薬と併用されてもよい。治療材との併用によれば、両者の相乗効果によって高い体内リン排出効果が期待できるばかりでなく、治療薬で問題になる薬の副作用を改善することもできる。   In addition, although the food and drink containing the hyperphosphatemic preparation of the present invention may be used alone for hyperphosphatemic patients, it may be used in combination with a therapeutic agent having a phosphorus lowering effect. According to the combined use with a therapeutic material, not only can a high body phosphorus excretion effect be expected due to the synergistic effect of the both, but also the side effects of drugs that are problematic with therapeutic drugs can be improved.

以下、本発明の実施形態をより具体化したいくつかの実施例を用いて詳細に説明するが、以下の実施例は本発明の範囲を限定するものではない。   Hereinafter, the present invention will be described in detail by using some examples that further embody the embodiment of the present invention, but the following examples do not limit the scope of the present invention.

［実施例１］グアーガム分解物を含有する高リン血症用製剤及び飲料の調製１
水９０００ｇにグアーガム粉末１０００ｇを添加し、さらにこれに酵素であるアスペルギルス属菌由来のガラクトマンナナーゼ２ｇを添加し、よく混合した。この混合物を、２４時間，４０℃〜４５℃に保って、酵素を反応させた。反応後、９０℃，１５分間加熱して酵素を失活させた。これを濾過分離して不溶物を除去し、得られた透明な溶液を減圧濃縮（固形分２０重量％）した後、その濃縮液を噴霧乾燥した。その結果、本発明の高リン血症用製剤である無味、無臭のグアーガム分解物粉末（Ｐ１）６００ｇを得た。 [Example 1] Preparation 1 and formulation for hyperphosphatemia containing guar gum degradation product 1
1000 g of guar gum powder was added to 9000 g of water, and 2 g of galactomannanase derived from the genus Aspergillus as an enzyme was added thereto and mixed well. This mixture was kept at 40 ° C. to 45 ° C. for 24 hours to allow the enzyme to react. After the reaction, the enzyme was inactivated by heating at 90 ° C. for 15 minutes. This was separated by filtration to remove insoluble matters, and the resulting transparent solution was concentrated under reduced pressure (solid content 20% by weight), and then the concentrated solution was spray-dried. As a result, 600 g of tasteless and odorless guar gum degradation product powder (P1), which is a hyperphosphatemic preparation of the present invention, was obtained.

次に、この粉末Ｐ１を水に溶解させて、無色透明の１０％水溶液を作製した。この水溶液の粘度を、ブルックフィールド粘度計を用いて２５℃，３０ｒｐｍの条件で測定した結果、１６ｍＰａ・ｓであった。即ち、この水溶液は、ほとんど無味、無臭、無色、かつ低粘度なため、食品に適用しやすい性状を有していた。   Next, this powder P1 was dissolved in water to prepare a colorless and transparent 10% aqueous solution. As a result of measuring the viscosity of this aqueous solution using a Brookfield viscometer under the conditions of 25 ° C. and 30 rpm, it was 16 mPa · s. That is, since this aqueous solution was almost tasteless, odorless, colorless, and low in viscosity, it had properties that were easy to apply to food.

また、移動相として水を用いるとともに、カラムとしてＧ３０００ＰＷＸ（東ソー株式会社製）を用いて、８０３Ｄ型高速液体クロマトグラフィーでゲルろ過を行い、示差屈折計にて検出することによりマンノースの鎖長（即ちマンノースの結合数）の測定を行った。その結果、グアーガム分解物の糖鎖のマンノースの鎖長は３０単位〜２００単位の範囲内に９０％が包含されていた。また、上記グアーガム分解物の平均分子量は約２００００であった。このとき糖鎖単位の標準として、アミロースＥｘ−１（１８単位，生化学工業株式会社製），アミロースＥｘ−３（１００単位，生化学工業株式会社製），デキストランＴ４０（２５０単位，ファルマシア社製）を用いた。   Moreover, while using water as a mobile phase and using G3000PWX (manufactured by Tosoh Corporation) as a column, gel filtration is performed by 803D high-performance liquid chromatography, and detection with a differential refractometer allows the mannose chain length (ie, The number of mannose bonds) was measured. As a result, the mannose chain length of the sugar chain of the guar gum degradation product was 90% within the range of 30 units to 200 units. The average molecular weight of the guar gum degradation product was about 20,000. At this time, as a standard of sugar chain unit, amylose Ex-1 (18 units, manufactured by Seikagaku Corporation), amylose Ex-3 (100 units, manufactured by Seikagaku Corporation), dextran T40 (250 units, manufactured by Pharmacia) ) Was used.

なお、このグアーガム分解物粉末（Ｐ１）は、中性糖のみにより構成（つまりガラクトースとマンノースとにより構成）されていて、中性糖の含有量が約１００重量％である。また、その構成単位内に酸性基を全く含んでおらず、硫黄分も全く含んでいない。   In addition, this guar gum decomposition product powder (P1) is comprised only by neutral sugar (that is, comprised by galactose and mannose), and content of neutral sugar is about 100 weight%. Further, the structural unit does not contain any acidic groups and does not contain any sulfur content.

次に、得られたグアーガム分解物粉末（Ｐ１）４００ｇに、アップルフレーバー４ｇと水とを加え、全容４リットルとした。この液体を滅菌済５０ｍＬ容の褐色ビンに５０ｍＬずつ充填し、アルミキャップで密封した。その後、１２０℃で３０分間滅菌し、本発明の高リン血症用製剤入り飲料（Ａ１）８０本を得た。   Next, 4 g of apple flavor and water were added to 400 g of the obtained guar gum decomposition product powder (P1) to make a total volume of 4 liters. 50 mL each of this liquid was filled into a sterilized 50 mL brown bottle and sealed with an aluminum cap. Then, it sterilized at 120 degreeC for 30 minute (s), and obtained 80 drinks (A1) containing the hyperphosphatemic preparation of this invention.

［実施例２］グアーガム分解物を含有する高リン血症用製剤及び飲料の調製２
酵素を作用させる時間を４８時間に設定することを除き、基本的に実施例１の手法に従って、本発明の高リン血症用製剤であるほとんど無味、無臭のグアーガム分解物粉末（Ｐ２）５８０ｇを得た。この粉末Ｐ２の１０％水溶液を作製し、その粘度を実施例１と同じ手法で測定した結果、３ｍＰａ・ｓであった。この水溶液も、ほとんど無味、無臭、無色、かつ低粘度なため、飲食品に適用しやすい性状を有していた。 [Example 2] Preparation 2 and preparation for hyperphosphatemia containing guar gum degradation product 2
Except that the time for which the enzyme is allowed to act is set to 48 hours, 580 g of the almost tasteless and odorless guar gum decomposition product powder (P2) which is the preparation for hyperphosphatemia of the present invention is basically obtained according to the procedure of Example 1. Obtained. A 10% aqueous solution of this powder P2 was prepared and its viscosity was measured by the same method as in Example 1. As a result, it was 3 mPa · s. Since this aqueous solution was also almost tasteless, odorless, colorless, and low in viscosity, it had properties that were easy to apply to food and drink.

また、実施例１と同じ手法で測定した結果、グアーガム分解物の糖鎖のマンノースの鎖長は３０単位〜２００単位の範囲内に５５％が包含されていた。計算の結果、上記グアーガム分解物の平均分子量は約１３０００であった。なお、このグアーガム分解物粉末（Ｐ２）も、中性糖のみにより構成（つまりガラクトースとマンノースとにより構成）されていて、中性糖の含有量が約１００重量％である。また、その構成単位内に酸性基を全く含んでおらず、硫黄分も全く含んでいない。   Moreover, as a result of measuring by the same method as Example 1, 55% was contained in the range of 30 units-200 units of the mannose chain length of the sugar chain of a guar gum decomposition product. As a result of calculation, the average molecular weight of the guar gum decomposition product was about 13,000. In addition, this guar gum decomposition product powder (P2) is also comprised only by neutral sugar (that is, comprised by galactose and mannose), and content of neutral sugar is about 100 weight%. Further, the structural unit does not contain any acidic groups and does not contain any sulfur content.

次に、得られたグアーガム分解物粉末（Ｐ２）４００ｇに、アップルフレーバー４ｇと水とを加え、全容４リットルとした。この液体を滅菌済５０ｍＬ容の褐色ビンに５０ｍＬずつ充填し、アルミキャップで密封した。その後、１２０℃で３０分間滅菌し、本発明の高リン血症用製剤入り飲料（Ａ２）８０本を得た。   Next, 4 g of apple flavor and water were added to 400 g of the obtained guar gum decomposition product powder (P2) to make a total volume of 4 liters. 50 mL each of this liquid was filled into a sterilized 50 mL brown bottle and sealed with an aluminum cap. Thereafter, the mixture was sterilized at 120 ° C. for 30 minutes to obtain 80 beverages (A2) containing the hyperphosphatemic preparation of the present invention.

［実施例３］グアーガム分解物を含有する高リン血症用製剤及び飲料の調製３
酵素を作用させる時間を１２時間に設定することを除き、基本的に実施例１の手法に従って、本発明の高リン血症用製剤であるほとんど無味、無臭のグアーガム分解物粉末（Ｐ３）６１０ｇを得た。この粉末Ｐ３の１０％水溶液を作製し、その粘度を実施例１と同じ手法で測定した結果、３５ｍＰａ・ｓであった。この水溶液も、ほとんど無味、無臭、無色、かつ低粘度なため、飲食品に適用しやすい性状を有していた。 [Example 3] Preparation of hyperphosphatemic preparation and beverage containing guar gum degradation product 3
Except that the time for which the enzyme is allowed to act is set to 12 hours, 610 g of the almost tasteless and odorless guar gum decomposition product powder (P3), which is a preparation for hyperphosphatemia of the present invention, is basically obtained according to the procedure of Example 1. Obtained. A 10% aqueous solution of this powder P3 was prepared and its viscosity was measured by the same method as in Example 1. As a result, it was 35 mPa · s. Since this aqueous solution was also almost tasteless, odorless, colorless, and low in viscosity, it had properties that were easy to apply to food and drink.

また、実施例１と同じ手法で測定した結果、グアーガム分解物の糖鎖のマンノースの鎖長は３０単位〜２００単位の範囲内に６０％が包含されていた。計算の結果、上記グアーガム分解物の平均分子量は約２７０００であった。なお、このグアーガム分解物粉末（Ｐ３）も、中性糖のみにより構成（つまりガラクトースとマンノースとにより構成）されていて、中性糖の含有量が約１００重量％である。また、その構成単位内に酸性基を全く含んでおらず、硫黄分も全く含んでいない。   Moreover, as a result of measuring by the same method as Example 1, 60% was included in the range of 30 units-200 units of the mannose chain length of the sugar chain of a guar gum decomposition product. As a result of calculation, the average molecular weight of the guar gum decomposition product was about 27,000. In addition, this guar gum decomposition product powder (P3) is also comprised only by neutral sugar (that is, comprised by galactose and mannose), and content of neutral sugar is about 100 weight%. Further, the structural unit does not contain any acidic groups and does not contain any sulfur content.

次に、得られたグアーガム分解物粉末（Ｐ３）４００ｇに、アップルフレーバー４ｇと水とを加え、全容４リットルとした。この液体を滅菌済５０ｍＬ容の褐色ビンに５０ｍＬずつ充填し、アルミキャップで密封した。その後、１２０℃で３０分間滅菌し、本発明の高リン血症用製剤入り飲料（Ａ３）８０本を得た。   Next, 4 g of apple flavor and water were added to 400 g of the obtained guar gum decomposition product powder (P3) to make a total volume of 4 liters. 50 mL each of this liquid was filled into a sterilized 50 mL brown bottle and sealed with an aluminum cap. Thereafter, the mixture was sterilized at 120 ° C. for 30 minutes to obtain 80 drinks (A3) containing the hyperphosphatemic preparation of the present invention.

［実施例４］タラビーンガム分解物を含有する高リン血症用製剤及び飲料の調製
グアーガム粉末に代えて同量のタラビーンガム粉末を用い、それ以外の事項については基本的に実施例１の手法に従った。その結果、本発明の高リン血症用製剤であるほとんど無味、無臭のタラビーンガム分解物粉末（Ｑ）５５０ｇを得た。この粉末（Ｑ）の１０％水溶液を作製し、その粘度を実施例１と同じ手法で測定した結果、１７ｍＰａ・ｓであった。この水溶液も、ほとんど無味、無臭、無色、かつ低粘度なため、飲食品に適用しやすい性状を有していた。 [Example 4] Preparation of hyperphosphatemic preparation and beverage containing tarabean gum degradation product The same amount of tarabean gum powder was used in place of guar gum powder, and the procedure of Example 1 was basically followed for the other matters. It was. As a result, 550 g of an almost tasteless and odorless tarabean gum decomposition product powder (Q), which is a hyperphosphatemic preparation of the present invention, was obtained. A 10% aqueous solution of this powder (Q) was prepared and its viscosity was measured by the same method as in Example 1. As a result, it was 17 mPa · s. Since this aqueous solution was also almost tasteless, odorless, colorless, and low in viscosity, it had properties that were easy to apply to food and drink.

また、実施例１と同じ手法で測定した結果、タラビーンガム分解物の糖鎖のマンノースの鎖長は３０単位〜２００単位の範囲内に８５％が包含されていた。計算の結果、上記タラビーンガム分解物の平均分子量は約２３０００であった。なお、このタラビーンガム分解物粉末（Ｑ）も、中性糖のみにより構成（つまりガラクトースとマンノースとにより構成）されていて、中性糖の含有量が約１００重量％である。また、その構成単位内に酸性基を全く含んでおらず、硫黄分も全く含んでいない。   Moreover, as a result of measuring by the same method as Example 1, 85% was included in the range of the mannose of the sugar chain of the decomposition product of tarabean gum in the range of 30 units to 200 units. As a result of the calculation, the average molecular weight of the tarabean gum decomposition product was about 23,000. In addition, this tarabean gum decomposition product powder (Q) is also comprised only by neutral sugar (that is, comprised by galactose and mannose), and content of neutral sugar is about 100 weight%. Further, the structural unit does not contain any acidic groups and does not contain any sulfur content.

次に、得られたタラビーンガム分解物粉末（Ｑ）４００ｇに、アップルフレーバー４ｇと水とを加え、全容４リットルとした。この液体を滅菌済５０ｍＬ容の褐色ビンに５０ｍＬずつ充填し、アルミキャップで密封した。その後、１２０℃で３０分間滅菌し、本発明の高リン血症用製剤入り飲料（Ｂ）８０本を得た。   Next, 4 g of apple flavor and water were added to 400 g of the obtained tarabean gum decomposition product powder (Q) to make a total volume of 4 liters. 50 mL each of this liquid was filled into a sterilized 50 mL brown bottle and sealed with an aluminum cap. Then, it sterilized at 120 degreeC for 30 minutes, and obtained the drink (B) containing the formulation for hyperphosphatemia of this invention.

［実施例５］ローカストビーンガム分解物を含有する高リン血症用製剤及び飲料の調製
グアーガム粉末に代えて同量のローカストビーンガム粉末を用い、それ以外の事項については基本的に実施例１の手法に従った。その結果、本発明の高リン血症用製剤であるほとんど無味、無臭のローカストビーンガム分解物粉末（Ｒ）５４０ｇを得た。この粉末（Ｒ）の１０％水溶液を作製し、その粘度を実施例１と同じ手法で測定した結果、１１５ｍＰａ・ｓであった。この水溶液も、ほとんど無味、無臭、無色、かつ低粘度なため、飲食品に適用しやすい性状を有していた。 Example 5 Preparation of Hyperphosphatemia Formulation and Beverage Containing Locust Bean Gum Decomposition Product The same amount of locust bean gum powder was used in place of guar gum powder. The method was followed. As a result, 540 g of a tasteless and odorless locust bean gum decomposition product powder (R), which is a hyperphosphatemic preparation of the present invention, was obtained. A 10% aqueous solution of this powder (R) was prepared and its viscosity was measured by the same method as in Example 1. As a result, it was 115 mPa · s. Since this aqueous solution was also almost tasteless, odorless, colorless, and low in viscosity, it had properties that were easy to apply to food and drink.

また、実施例１と同じ手法で測定した結果、ローカストビーンガム分解物の糖鎖のマンノースの鎖長は３０単位〜２００単位の範囲内に９０％が包含されていた。計算の結果、上記ローカストビーンガム分解物の平均分子量は約１７０００であった。なお、このローカストビーンガム分解物粉末（Ｒ）も、中性糖のみにより構成（つまりガラクトースとマンノースとにより構成）されていて、中性糖の含有量が約１００重量％である。また、その構成単位内に酸性基を全く含んでおらず、硫黄分も全く含んでいない。   Moreover, as a result of measuring by the same method as Example 1, 90% was included in the range of 30 units-200 units of the mannose chain length of the sugar chain of a locust bean gum decomposition product. As a result of calculation, the average molecular weight of the decomposed bean gum was about 17,000. The locust bean gum decomposition product powder (R) is also composed of only neutral sugars (that is, composed of galactose and mannose), and the content of neutral sugars is about 100% by weight. Further, the structural unit does not contain any acidic groups and does not contain any sulfur content.

次に、得られたローカストビーンガム分解物粉末（Ｒ）４００ｇに、アップルフレーバー４ｇと水とを加え、全容４リットルとした。この液体を滅菌済５０ｍＬ容の褐色ビンに５０ｍＬずつ充填し、アルミキャップで密封した。その後、１２０℃で３０分間滅菌し、本発明の高リン血症用製剤入り飲料（Ｃ）８０本を得た。   Next, 4 g of apple flavor and water were added to 400 g of the obtained locust bean gum decomposed powder (R) to make a total volume of 4 liters. 50 mL each of this liquid was filled into a sterilized 50 mL brown bottle and sealed with an aluminum cap. Then, it sterilized at 120 degreeC for 30 minutes, and obtained the drink (C) containing the formulation for hyperphosphatemia of this invention 80.

［比較例１］グアーガム分解物を含有する高リン血症用製剤及び飲料の調製４
酵素を作用させる時間を６０時間に設定することを除き、基本的に実施例１の手法に従って、高リン血症用製剤であるほとんど無味、無臭のグアーガム分解物粉末（Ｐ４）５８０ｇを得た。この粉末Ｐ４の１０％水溶液を作製し、その粘度を実施例１と同じ手法で測定した結果、５ｍＰａ・ｓ未満であった。この水溶液も、ほとんど無味、無臭、無色、かつ低粘度なため、飲食品に適用しやすい性状を有していた。 [Comparative Example 1] Preparation of hyperphosphatemic preparation and beverage containing guar gum degradation product 4
Except that the time for which the enzyme is allowed to act is set to 60 hours, 580 g of an almost tasteless and odorless guar gum decomposition product powder (P4), which is a preparation for hyperphosphatemia, was basically obtained according to the procedure of Example 1. A 10% aqueous solution of this powder P4 was prepared and its viscosity was measured by the same method as in Example 1. As a result, it was less than 5 mPa · s. Since this aqueous solution was also almost tasteless, odorless, colorless, and low in viscosity, it had properties that were easy to apply to food and drink.

また、実施例１と同じ手法で測定した結果、グアーガム分解物の糖鎖のマンノースの鎖長は３０単位〜２００単位の範囲内に２０％が包含されていた。計算の結果、上記グアーガム分解物の平均分子量は約８０００であり、本発明の好適範囲を下回っていた。   Moreover, as a result of measuring by the same method as Example 1, 20% was included in the range of 30 units-200 units of the mannose chain length of the sugar chain of a guar gum decomposition product. As a result of calculation, the average molecular weight of the guar gum degradation product was about 8000, which was below the preferred range of the present invention.

次に、得られたグアーガム分解物粉末（Ｐ４）４００ｇに、アップルフレーバー４ｇと水とを加え、全容４リットルとした。この液体を滅菌済５０ｍＬ容の褐色ビンに５０ｍＬずつ充填し、アルミキャップで密封した。その後、１２０℃で３０分間滅菌し、高リン血症用製剤入り飲料（Ａ４）８０本を得た。   Next, 4 g of apple flavor and water were added to 400 g of the obtained guar gum decomposition product powder (P4) to make a total volume of 4 liters. 50 mL each of this liquid was filled into a sterilized 50 mL brown bottle and sealed with an aluminum cap. Then, it sterilized at 120 degreeC for 30 minute (s), and obtained 80 drinks (A4) containing the formulation for hyperphosphatemia.

［比較例２］グアーガム分解物を含有する高リン血症用製剤及び飲料の調製５
酵素を作用させる時間を８時間に設定することを除き、基本的に実施例１の手法に従って、本発明の高リン血症用製剤であるほとんど無味、無臭のグアーガム分解物粉末（Ｐ５）５９０ｇを得た。この粉末Ｐ５の１０％水溶液を作製し、その粘度を実施例１と同じ手法で測定した結果、７０ｍＰａ・ｓであった。この水溶液は、ほとんど無味、無臭、無色である一方で、他のものと比べて粘度が高くなっていた。そのため、飲食品への適用容易性という観点からすると、他のものよりも劣っていた。 [Comparative Example 2] Preparation of hyperphosphatemia preparation and beverage containing guar gum degradation product 5
Except that the time for which the enzyme is allowed to act is set to 8 hours, 590 g of the almost tasteless and odorless guar gum decomposition product powder (P5) that is the hyperphosphatemic preparation of the present invention is basically obtained according to the procedure of Example 1. Obtained. A 10% aqueous solution of this powder P5 was prepared and its viscosity was measured by the same method as in Example 1. As a result, it was 70 mPa · s. While this aqueous solution was almost tasteless, odorless and colorless, it had a higher viscosity than the others. Therefore, it was inferior to other things from the viewpoint of ease of application to food and drink.

また、実施例１と同じ手法で測定した結果、グアーガム分解物の糖鎖のマンノースの鎖長は３０単位〜２００単位の範囲内に４０％が包含されていた。計算の結果、上記グアーガム分解物の平均分子量は約３３０００であり、本発明の好適範囲を上回っていた。   Moreover, as a result of measuring by the same method as Example 1, 40% was included in the range of 30 units-200 units of the mannose chain length of the sugar chain of a guar gum decomposition product. As a result of calculation, the average molecular weight of the guar gum decomposition product was about 33,000, which exceeded the preferred range of the present invention.

次に、得られたグアーガム分解物粉末（Ｐ５）４００ｇに、アップルフレーバー４ｇと水とを加え、全容４リットルとした。この液体を滅菌済５０ｍＬ容の褐色ビンに５０ｍＬずつ充填し、アルミキャップで密封した。その後、１２０℃で３０分間滅菌し、高リン血症用製剤入り飲料（Ａ５）８０本を得た。   Next, 4 g of apple flavor and water were added to 400 g of the obtained guar gum decomposition product powder (P5) to make a total volume of 4 liters. 50 mL each of this liquid was filled into a sterilized 50 mL brown bottle and sealed with an aluminum cap. Then, it sterilized at 120 degreeC for 30 minute (s), and obtained 80 drinks (A5) containing the formulation for hyperphosphatemia.

［比較例３］キトサンオリゴ糖を含有する高リン血症用製剤及び飲料の調製
カニ殻由来のキトサン４００ｇに、１２Ｎ塩酸１６００ｍＬを加え、７０℃湯浴中で２時間攪拌させ、水１６００ｍＬを加えて反応を終了させた。これを濾過して不溶物を除き、濾過液２８００ｍＬを得た。その後、塩酸を溜去させながら濾過液を減圧濃縮し、得られた濃縮液にメタノール１２００ｍＬを加え、さらにアセトン３６００ｍＬを加えることにより、結晶状の沈殿物を析出させた。この沈殿物を回収し、真空乾燥して、キトサンオリゴ糖粉末（Ｓ）４８０ｇを得た。 [Comparative Example 3] Preparation of Hyperphosphatemia Formulation and Beverage Containing Chitosan Oligosaccharide To 400 g of chitosan derived from crab shell, 1600 mL of 12N hydrochloric acid was added and stirred in a 70 ° C hot water bath for 2 hours, and 1600 mL of water was added. The reaction was terminated. This was filtered to remove insolubles, and 2800 mL of filtrate was obtained. Thereafter, the filtrate was concentrated under reduced pressure while distilling off hydrochloric acid, and 1200 mL of methanol was added to the resulting concentrated solution, and further 3600 mL of acetone was added to precipitate a crystalline precipitate. This precipitate was collected and vacuum-dried to obtain 480 g of chitosan oligosaccharide powder (S).

この粉末（Ｓ）の１０％水溶液を作製し、その粘度を実施例１と同じ手法で測定した結果、１ｍＰａ・ｓ未満であった。この水溶液は、ほとんど無色、無臭であるが甘味を有していた。また、このキトサンオリゴ糖の平均分子量は約５００であり、本発明の好適範囲を大きく下回っていた。   A 10% aqueous solution of this powder (S) was prepared and its viscosity was measured by the same method as in Example 1. As a result, it was less than 1 mPa · s. This aqueous solution was almost colorless and odorless but had sweetness. Moreover, the average molecular weight of this chitosan oligosaccharide was about 500, which was far below the preferred range of the present invention.

次に、得られたキトサンオリゴ糖粉末（Ｓ）４００ｇに、アップルフレーバー４ｇと水とを加え、全容４リットルとした。この液体を滅菌済５０ｍＬ容の褐色ビンに５０ｍＬずつ充填し、アルミキャップで密封した。その後、１２０℃で３０分間滅菌し、高リン血症用製剤入り飲料（Ｄ）８０本を得た。   Next, 4 g of apple flavor and water were added to 400 g of the obtained chitosan oligosaccharide powder (S) to make a total volume of 4 liters. 50 mL each of this liquid was filled into a sterilized 50 mL brown bottle and sealed with an aluminum cap. Thereafter, the mixture was sterilized at 120 ° C. for 30 minutes to obtain 80 drinks (D) containing a preparation for hyperphosphatemia.

［比較例４］フノラン抽出物を含有する高リン血症用製剤及び飲料の調製
乾燥フノリ４０ｇを水４０００ｍＬに２時間浸漬後、裁断した。これを９０℃，１時間保持して抽出を行った。その後、抽出した溶液を室温まで冷却し、１５０００Ｇで１０分間の遠心分離により不溶物を除去し、上澄み液を得た。これを透析チューブに入れてイオン交換水で透析した後、再度１５０００Ｇで１０分間の遠心分離を行って、不溶物を除いた。そして、上澄み液を凍結乾燥して、フノリ抽出物粉末（Ｔ）２０ｇを得た。 [Comparative Example 4] Preparation of Hyperphosphatemia Formulation and Beverage Containing Funolan Extract 40 g of dried funori was immersed in 4000 mL of water for 2 hours and then cut. This was extracted at 90 ° C. for 1 hour. Thereafter, the extracted solution was cooled to room temperature, and insoluble matters were removed by centrifugation at 15000 G for 10 minutes to obtain a supernatant. This was put in a dialysis tube and dialyzed with ion exchange water, and then centrifuged again at 15000 G for 10 minutes to remove insoluble matters. The supernatant was freeze-dried to obtain 20 g of Funori extract powder (T).

この粉末（Ｔ）の１０％水溶液を作製し、その粘度を実施例１と同じ手法で測定した結果、約２００ｍＰａ・ｓであった。この水溶液は、ほとんど無色、無臭である一方、かなり粘度が高かった。そのため、飲食品へ適用しにくいものとなっていた。また、このフノリ抽出物の平均分子量は約５００００であり、本発明の好適範囲を大きく上回っていた。   A 10% aqueous solution of this powder (T) was prepared and its viscosity was measured by the same method as in Example 1. As a result, it was about 200 mPa · s. While this aqueous solution was almost colorless and odorless, it was quite viscous. Therefore, it has become difficult to apply to food and drink. Further, the average molecular weight of this funori extract was about 50,000, which greatly exceeded the preferred range of the present invention.

次に、得られたフノリ抽出物粉末（Ｔ）に、アップルフレーバー４ｇと水とを加え、全容４リットルとした。この液体を滅菌済５０ｍＬ容の褐色ビンに５０ｍＬずつ充填し、アルミキャップで密封した。その後、１２０℃で３０分間滅菌し、高リン血症用製剤入り飲料（Ｄ）８０本を得た。   Next, 4 g of apple flavor and water were added to the obtained funori extract powder (T) to make a total volume of 4 liters. 50 mL each of this liquid was filled into a sterilized 50 mL brown bottle and sealed with an aluminum cap. Thereafter, the mixture was sterilized at 120 ° C. for 30 minutes to obtain 80 drinks (D) containing a preparation for hyperphosphatemia.

［試験例１］変異原性試験
ここでは、本発明の高リン血症用製剤の安全性を確認することを目的として、微生物を利用した復帰突然変異試験を実施した。 [Test Example 1] Mutagenicity test Here, for the purpose of confirming the safety of the preparation for hyperphosphatemia of the present invention, a reverse mutation test using microorganisms was performed.

詳細には、サルモネラ菌を用いる復帰突然変異試験［矢作多貴江：蛋白質・核酸・酵素，（1975）20，p.1178-1189 ］に従い、プレインキュベーション法を用いて、代謝活性化によらない場合（Ｓ９Ｍｉｘ無添加）及び代謝活性化による場合（Ｓ９Ｍｉｘ添加）の両方について行った。即ち、滅菌した試験管に実施例１のグアーガム分解物粉末（Ｐ）（５０００，１０００，５００，１００，５０μｇ／ｍＬ），陽性対照物質（２−aminoanthracene，１μｇ／ｍＬ），または注射用蒸留水を０．１ｍＬ，Ｎａ−リン酸緩衝液（溶媒対照）またはＳ９ｍｉｘ ０．５ｍＬ，菌懸濁液（Salmonella typhimurium ＴＡ１００またはＴＡを含む）０．１ｍＬの順に加え、３７℃，２０分間振とうした。これに、４５℃に保温したトップアガー２ｍＬを加えて混合してから、混合液を最小グルコース寒天平板培地上にひろげ、プレートを転倒して３７℃で４８時間培養した。培養終了後、復帰変異により出現したコロニー数を計測した。その結果、グアーガム分解物粉末（Ｐ）を添加したプレートの復帰変異コロニー数は、Ｓ９Ｍｉｘ無添加及び添加の場合とも、いずれの菌株でも溶媒対照に比べ２倍以上の値は示さず、また濃度に依存した増加も認められなかった。   In detail, according to the reverse mutation test using Salmonella [Takoe Yahagi: Protein, Nucleic Acid, Enzyme, (1975) 20, p.1178-1189], when preincubation method is used and metabolic activation is not used ( S9Mix was not added) and the case by metabolic activation (S9Mix was added). That is, the guar gum degradation product powder (P) (5000, 1000, 500, 100, 50 μg / mL), the positive control substance (2-aminoanthracene, 1 μg / mL) of Example 1 or distilled water for injection was placed in a sterilized test tube. Were added in the order of 0.1 mL, Na-phosphate buffer (solvent control) or S9mix 0.5 mL, and bacterial suspension (containing Salmonella typhimurium TA100 or TA) 0.1 mL, and shaken at 37 ° C. for 20 minutes. To this, 2 mL of top agar kept at 45 ° C. was added and mixed, and then the mixture was spread on a minimum glucose agar plate medium, and the plate was inverted and cultured at 37 ° C. for 48 hours. After completion of the culture, the number of colonies that appeared due to reverse mutation was counted. As a result, the number of revertant colonies on the plate to which the guar gum degradation product powder (P) was added did not show a value more than twice that of the solvent control in any of the strains with and without the addition of S9Mix. There was no dependent increase.

従って、以上の結果から本発明の高リン血症用製剤の安全性を確認することができた。   Therefore, the safety of the preparation for hyperphosphatemia of the present invention could be confirmed from the above results.

［試験例２］反復投与毒性試験
ここでは、本発明の高リン血症用製剤の安全性を別の観点から確認することを目的として、哺乳類を用いた反復投与毒性試験を実施した。 [Test Example 2] Repeated-dose toxicity test Here, a repeated-dose toxicity test using mammals was performed for the purpose of confirming the safety of the preparation for hyperphosphatemia of the present invention from another viewpoint.

薬発第３１３号（昭和５７年３月３１日付、ＧＬＰ基準）「医薬品の安全性試験の実施に関する基準について」及びその改正基準に従って、実施例１で得られたグアーガム分解物粉末（Ｐ）（５００ｍｇ／ｋｇ，２５００ｍｇ／ｋｇ）を、Ｓｐｒａｎｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系の雌雄ラットに１日１回、２８日間毎日経口投与した。その結果、グアーガム分解物粉末（Ｐ）の各投与群で雌雄とも死亡発現はなく、また一般状態の変化も認められなかった。また、体重、摂餌量、尿検査（潜血，蛋白，糖，ケトン体，ウロビリノーゲン，ビリルビン，ｐＨ）、眼科的検査（眼底検査）、血液学的検査（白血球，赤血球，ヘモグロビン量，ヘマトクリット値，血小板数）、血液生化学的検査（ＧＯＴ，ＧＰＴ，アルカリフォスファターゼ，総コレステロール，トリグリセライド，総蛋白質，尿素窒素，クレアチニン，総ビリルビン，ブドウ糖，カルシウム，鉄）、剖検及び臓器重量に関しては、グアーガム分解物投与による影響は認められなかった。   Yakuhatsu No. 313 (GLP standard, dated March 31, 1982) “Regarding the standards for the implementation of pharmaceutical safety tests” and its revised standards, guar gum degradation product powder (P) obtained in Example 1 (P) ( 500 mg / kg and 2500 mg / kg) were orally administered to Sprague-Dawley male and female rats once daily for 28 days. As a result, there was no death in both sexes in each administration group of guar gum degradation product powder (P), and no change in the general condition was observed. In addition, body weight, food consumption, urinalysis (occult blood, protein, sugar, ketone body, urobilinogen, bilirubin, pH), ophthalmic examination (fundus examination), hematological examination (white blood cell, red blood cell, hemoglobin content, hematocrit value, Platelet count), blood biochemical tests (GOT, GPT, alkaline phosphatase, total cholesterol, triglyceride, total protein, urea nitrogen, creatinine, total bilirubin, glucose, calcium, iron), autopsy and organ weight There was no effect of administration.

従って、以上の結果からも本発明の高リン血症用製剤の安全性を確認することができた。   Therefore, the safety of the preparation for hyperphosphatemia of the present invention could also be confirmed from the above results.

［試験例３］高リン血症の改善効果の検証１
ここでは、高リン血症用製剤を単独で使用した場合における症状の改善効果を検証した。 [Test Example 3] Verification of improvement effect of hyperphosphatemia 1
Here, the effect of symptom improvement when a hyperphosphatemia preparation was used alone was verified.

週２回６時間の透析を受けている慢性透析患者４０名（そのうち３４名が便秘あり）に、本発明の高リン血症用製剤入り飲料（Ａ１）を１日１本投与した。そして、服用前、服用１ヶ月後及び２ヶ月後の各時点において、血清中のリン、カルシウム及び鉄の濃度を測定するとともに、副作用の有無及び便秘の改善についてアンケート調査を行った。測定結果及び所見を表１に示す。また、上記の慢性透析患者４０名に飲料（Ａ２）、（Ａ３）、（Ｄ）及び（Ｅ）をそれぞれ投与して同様の測定及びアンケート調査を行った。それらの測定結果及び所見を表２，３，４，５に示す。なお、前記副作用とは、ミネラル欠乏症、腹部の張り、下痢、脱水症などのことを指す。   Forty chronic dialysis patients undergoing dialysis twice a week for 6 hours (34 of them had constipation) were administered once a day with the beverage containing the formulation for hyperphosphatemia of the present invention (A1). And before taking, and at each time point after taking 1 month and 2 months, the concentration of serum phosphorus, calcium and iron was measured, and a questionnaire survey was conducted on the presence of side effects and improvement of constipation. The measurement results and findings are shown in Table 1. Moreover, the drink (A2), (A3), (D), and (E) were each administered to 40 chronic dialysis patients, and the same measurement and questionnaire survey were performed. The measurement results and findings are shown in Tables 2, 3, 4, and 5. The side effects include mineral deficiency, abdominal tension, diarrhea, dehydration and the like.

表１に示されるように、飲料（Ａ１）の服用後において、血清中のリン濃度の値のみが明らかに低下し、カルシウム濃度及び鉄濃度の値については有意な変動はなかった。また、服用後２ヶ月の時点でもリン濃度が低い値に維持され、体内リン排出効果に持続性があることが認められた。加えて、特に副作用は認められず、便秘の改善が認められた。   As shown in Table 1, after taking the beverage (A1), only the serum phosphorus concentration value clearly decreased, and the calcium concentration and iron concentration values did not change significantly. In addition, it was confirmed that the phosphorus concentration was maintained at a low value even two months after the administration, and that the phosphorus excretion effect in the body was persistent. In addition, no side effects were observed, and constipation was improved.

表２に示されるように、飲料（Ａ２）の服用後において、血清中のリン濃度の値のみが低下傾向を示し、カルシウム濃度及び鉄濃度の値については有意な変動はなかった。なお、リン濃度低下の度合いは飲料（Ａ１）の服用時のほうが顕著であり、力価において飲料（Ａ１）のほうが優れていた。また、服用後２ヶ月の時点でもリン濃度が低い値に維持され、体内リン排出効果に持続性があることが認められた。加えて、特に副作用は認められず、便秘の改善が認められた。   As shown in Table 2, after taking the beverage (A2), only the serum phosphorus concentration value showed a tendency to decrease, and the calcium concentration and iron concentration values did not change significantly. In addition, the degree of phosphorus concentration reduction was more remarkable when the beverage (A1) was taken, and the beverage (A1) was superior in potency. In addition, it was confirmed that the phosphorus concentration was maintained at a low value even two months after the administration, and that the phosphorus excretion effect in the body was persistent. In addition, no side effects were observed, and constipation was improved.

表３に示されるように、飲料（Ａ３）の服用後において、血清中のリン濃度の値のみが低下傾向を示し、カルシウム濃度及び鉄濃度の値については有意な変動はなかった。なお、リン濃度低下の度合いは飲料（Ａ１）の服用時のほうが顕著であり、力価において飲料（Ａ１）のほうが優れていた。また、服用後２ヶ月の時点でもリン濃度が低い値に維持され、体内リン排出効果に持続性があることが認められた。加えて、特に副作用は認められず、便秘の改善が認められた。   As shown in Table 3, after taking the beverage (A3), only the serum phosphorus concentration value tended to decrease, and the calcium concentration and iron concentration values did not change significantly. In addition, the degree of phosphorus concentration reduction was more remarkable when the beverage (A1) was taken, and the beverage (A1) was superior in potency. In addition, it was confirmed that the phosphorus concentration was maintained at a low value even two months after the administration, and that the phosphorus excretion effect in the body was persistent. In addition, no side effects were observed, and constipation was improved.

表４に示されるように、飲料（Ｄ）の服用後において、カルシウム濃度及び鉄濃度の値については有意な変動はなかった。唯一、血清中のリン濃度の値のみが低下する傾向を示したが、その低下度合いは本発明の飲料（Ａ１），（Ａ２）及び（Ａ３）よりも小さかった。また、一部の者に便秘改善効果が認められた一方で、下痢ぎみになった者もいた。このような副作用が誘発されたのは、飲料（Ｄ）に比較的低分子のオリゴ糖が含まれていることに起因すると考えられた。   As shown in Table 4, there was no significant change in the values of calcium concentration and iron concentration after taking the beverage (D). Only the value of serum phosphorus concentration tended to decrease, but the degree of decrease was smaller than that of the beverages (A1), (A2) and (A3) of the present invention. In addition, some people showed constipation improvement, while others had diarrhea. Such side effects were induced because the beverage (D) contained relatively low-molecular oligosaccharides.

表５に示されるように、飲料（Ｅ）の服用後において、血清中のリン濃度の値が低下する傾向を示した。しかし、有用な成分であるカルシウム及び鉄の濃度の値が有意に低下することがわかった。また、特に顕著な副作用は誘発されなかったが、便秘改善効果についても認められなかった。
［試験例４］高リン血症の改善効果の検証２ As shown in Table 5, after taking the beverage (E), the value of serum phosphorus concentration tended to decrease. However, it was found that the values of calcium and iron, which are useful components, are significantly reduced. Also, no significant side effects were induced, but no constipation improving effect was observed.
[Test Example 4] Verification of improvement effect of hyperphosphatemia 2

ここでは、高リン血症のリン低下効果のある治療薬と高リン血症用製剤とを併用した場合における症状の改善効果を検証した。   Here, the symptom-improving effect in the case of a combination of a therapeutic agent having a phosphorus-lowering effect on hyperphosphatemia and a preparation for hyperphosphatemia was examined.

週２回６時間の透析を受けている慢性透析患者４０名（そのうち３４名が便秘あり）に、本発明の高リン血症用製剤入り飲料（Ａ１）を１日１本投与した。これとは別に、塩酸セベラマーを有効成分とする治療薬（商品名：レナジェル，中外製薬株式会社製）を、食前に１ｇずつ３回投与した。そして、服用前、服用１ヶ月後及び２ヶ月後の各時点において、血清中のリン、カルシウム及び鉄の濃度を測定するとともに、副作用の有無及び便秘の改善についてアンケート調査を行った。測定結果及び所見を表６に示す。

Forty chronic dialysis patients undergoing dialysis twice a week for 6 hours (34 of them had constipation) were administered once a day with a drink (A1) containing a hyperphosphatemic preparation of the present invention. Separately, a therapeutic agent (trade name: Renagel, manufactured by Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.) containing sevelamer hydrochloride as an active ingredient was administered 3 times by 1 g before meals. And before taking, and at each time point after taking 1 month and 2 months, the concentration of serum phosphorus, calcium and iron was measured, and a questionnaire survey was conducted on the presence of side effects and improvement of constipation. The measurement results and findings are shown in Table 6.

表６に示されるように、リン低下効果のある治療薬と併用した場合でも、リンの低下効果を妨げることは無く、血清中のリン値だけを低下させ、カルシウム，鉄濃度には有意な変動はなかった。また治療薬で問題になる薬の副作用も改善されていた。
［実施例６］グアーガム分解物を含有する高リン血症用製剤入り食品１ As shown in Table 6, even when used in combination with therapeutic agents that have a phosphorus-lowering effect, it does not interfere with the phosphorus-lowering effect, but only decreases the serum phosphorus level, and there are significant changes in calcium and iron concentrations. There was no. In addition, the side effects of drugs that became a problem with therapeutic drugs were also improved.
[Example 6] Food containing hyperglycemic preparation 1 containing guar gum degradation product 1

実施例１で得られた粉末（Ｐ１），５ｇ、乳糖３０ｇ、ＤＨＡ含有粉末油脂（サンコートＤＹ−５；太陽化学株式会社製）１２ｇ、ショ糖脂肪酸エステル４ｇ、ヨーグルト香料４ｇを混合した。そして、この混合物をロータリー式打錠機で加圧成形し、１錠が３００ｍｇの本発明の高リン血症用製剤入り食品（錠菓）を得た。
［実施例７］グアーガム分解物を含有する高リン血症用製剤入り食品２ Powder (P1) obtained in Example 1, 5 g, lactose 30 g, DHA-containing powdered oil (Suncoat DY-5; manufactured by Taiyo Chemical Co., Ltd.) 12 g, sucrose fatty acid ester 4 g, and yoghurt flavor 4 g were mixed. And this mixture was pressure-molded with the rotary type tableting machine, and the food (tablet cake) containing the formulation for hyperphosphatemia of this invention whose 1 tablet is 300 mg.
[Example 7] Food containing hyperphosphatemia preparation 2 containing guar gum degradation product 2

実施例１で得られた粉末（Ｐ１），４ｇ、市販のケーキミックス粉２００ｇを容器に入れた後、バター３５ｇを入れ、木杓子で混ぜ合わせた。それに溶き卵２５ｇを加えて、なめらかな生地になるまで良く練った。小麦粉を振った台の上に生地を取り出し、さらに小麦粉を振って麺棒で５ｍｍの厚さに伸ばし、丸型で抜き、それを１７０℃のオーブンで１０分間焼いて、１個約５ｇの本発明の高リン血症用製剤入りクッキーを得た。
［実施例８］グアーガム分解物を含有する高リン血症用製剤入り飼料 After putting 4 g of the powder (P1) obtained in Example 1 and 200 g of commercially available cake mix powder into a container, 35 g of butter was added and mixed with a wooden eggplant. 25g of beaten egg was added to it and kneaded well until it became a smooth dough. The dough is taken out on a table on which the flour has been shaken, and further, the flour is shaken and stretched to a thickness of 5 mm with a rolling pin, extracted in a round shape, and baked in an oven at 170 ° C. for 10 minutes. Obtained a hyperphosphatemic cookie.
[Example 8] Feed containing a preparation for hyperphosphatemia containing guar gum degradation product

実施例１で得られた粉末（Ｐ１），５重量部に対し、とうもろこし４０．０重量部、マイロ２８．０重量部、大豆油かす１１．０重量部、ふすま６．０重量部、魚粉５．０重量部、動物性油脂２．０重量部、ビタミン・ミネラル類３．０重量部を配合して、本発明の高リン血症用製剤入り豚繁殖用飼料２０ｋｇを調製した。
[総括] Corn (40.0 parts by weight), Milo (28.0 parts by weight), soybean oil residue (11.0 parts by weight), bran (6.0 parts by weight), fish meal (5) with respect to 5 parts by weight of the powder (P1) obtained in Example 1. 0.0 parts by weight, 2.0 parts by weight of animal fats and oils, and 3.0 parts by weight of vitamins and minerals were blended to prepare 20 kg of swine breeding feed containing the hyperphosphatemic preparation of the present invention.
[Summary]

従って、上記の試験結果から以下のことが言える。   Therefore, the following can be said from the above test results.

・本発明の高リン血症用製剤は、平均分子量が所定範囲内であって中性糖からなるグアーガム分解物をその有効成分として含有している。そのため、優れた体内リン排出効果を長期にわたって期待でき、例えば、透析患者、腎不全患者、高リン血症患者等における高リン血症を改善することができる。   -The preparation for hyperphosphatemia of the present invention contains a guar gum degradation product having an average molecular weight within a predetermined range and comprising a neutral sugar as an active ingredient. Therefore, an excellent in vivo phosphorus excretion effect can be expected over a long period of time, and for example, hyperphosphatemia in dialysis patients, renal failure patients, hyperphosphatemia patients, and the like can be improved.

・また、変異原性試験及び反復投与毒性試験の結果からみても明らかなように、グアーガム分解物を含有する本発明の高リン血症用製剤は、安全性が極めて高いと言える。しかも、ミネラル欠乏症、下痢、便秘等の副作用を引き起こす可能性が小さいので、気軽にかつある程度大量に摂取することができる。   As can be seen from the results of the mutagenicity test and the repeated dose toxicity test, it can be said that the hyperphosphatemic preparation of the present invention containing the guar gum degradation product is extremely safe. Moreover, since it is less likely to cause side effects such as mineral deficiency, diarrhea, and constipation, it can be easily and ingested in a large amount.

・グアーガムは古くから食品の増粘剤、安定剤として使用されてきた実績のある食物素材であるため、安全性が高いばかりでなく、大量に供給可能である。   -Guar gum is a proven food material that has been used as a thickener and stabilizer for foods for a long time, so it is not only highly safe but can be supplied in large quantities.

・グアーガム分解物は、ほとんど無味、無臭、無色、低粘性、水に対して易溶という、いくつかの好ましい特性を有している。よって、これを有効成分として含有する本発明の高リン血症用製剤は、オリゴ糖類や紅藻類由来の成分を有効成分とする従来の製剤と比べて制約が少なく、食品等へ応用できる範囲が広い。   The guar gum degradation product has several favorable properties: almost tasteless, odorless, colorless, low viscosity, easily soluble in water. Therefore, the preparation for hyperphosphatemia of the present invention containing this as an active ingredient is less restricted than conventional preparations containing an active ingredient derived from oligosaccharides or red algae, and has a range that can be applied to foods and the like. wide.

次に、前述した実施形態によって把握される技術的思想を以下に列挙する。   Next, the technical ideas grasped by the embodiment described above are listed below.

（１）グアーガム、タラビーンガム及びローカストビーンガムのうちから選択される少なくとも１つの分解物を有効成分とする製剤であって、前記分解物は、中性糖により構成され、平均分子量が１００００〜３００００であることを特徴とする高リン血症用製剤。   (1) A preparation comprising at least one degradation product selected from guar gum, tara bean gum and locust bean gum as an active ingredient, wherein the degradation product is composed of a neutral sugar and has an average molecular weight of 10,000 to 30,000. A formulation for hyperphosphatemia characterized by being.

（２）ガラクトマンナンの酵素分解物を有効成分とする製剤であって、前記分解物は、中性糖により構成され、平均分子量が１００００〜３００００であることを特徴とする高リン血症用製剤。   (2) A preparation for hyperphosphatemia comprising an enzymatic degradation product of galactomannan, wherein the degradation product is composed of a neutral sugar and has an average molecular weight of 10,000 to 30,000. .

（３）ガラクトマンナンの分解物を有効成分とする製剤であって、前記分解物は、中性糖のみにより構成され、平均分子量が１００００〜３００００であることを特徴とする高リン血症用製剤。   (3) A preparation containing a degraded product of galactomannan as an active ingredient, wherein the decomposed product is composed of only neutral sugars and has an average molecular weight of 10,000 to 30,000. .

（４）ガラクトマンナンの分解物を有効成分とする製剤であって、前記分解物は、中性糖により構成され、平均分子量が１３０００〜２７０００であることを特徴とする高リン血症用製剤。   (4) A preparation for hyperphosphatemia comprising a degradation product of galactomannan as an active ingredient, wherein the degradation product is composed of a neutral sugar and has an average molecular weight of 13,000 to 27000.

（５）ガラクトマンナンの分解物を有効成分とする製剤であって、前記分解物は、中性糖により構成され、平均分子量が１００００〜３００００であり、その構成単位内に酸性基を含まないことを特徴とする高リン血症用製剤。   (5) A preparation containing a decomposition product of galactomannan as an active ingredient, wherein the decomposition product is composed of a neutral sugar, has an average molecular weight of 10,000 to 30,000, and does not contain an acidic group in its constituent unit. A formulation for hyperphosphatemia characterized by

（６）ガラクトマンナンの分解物を有効成分とする製剤であって、前記分解物は、中性糖により構成され、平均分子量が１００００〜３００００であり、その構成単位内に酸性基及び硫黄を含まないことを特徴とする高リン血症用製剤。   (6) A preparation containing a decomposition product of galactomannan as an active ingredient, wherein the decomposition product is composed of a neutral sugar, has an average molecular weight of 10,000 to 30,000, and contains acidic groups and sulfur in the constituent units. A formulation for hyperphosphatemia characterized by the absence of

（７）グアー種子に含まれる粘質多糖を部分的に加水分解して得られたグアーガム分解物を有効成分とする製剤であって、前記分解物は、中性糖のみにより構成され、平均分子量が１００００〜３００００であることを特徴とする高リン血症用製剤。   (7) A preparation containing, as an active ingredient, a guar gum degradation product obtained by partially hydrolyzing a viscous polysaccharide contained in guar seed, wherein the degradation product is composed only of neutral sugars and has an average molecular weight Is a preparation for hyperphosphatemia, characterized in that is from 10,000 to 30,000.

（８）ローカストビーン種子に含まれる粘質多糖を部分的に加水分解して得られたローカストビーンガム分解物を有効成分とする製剤であって、前記分解物は、中性糖により構成され、平均分子量が１００００〜３００００であることを特徴とする高リン血症用製剤。   (8) A preparation containing as an active ingredient a locust bean gum degradation product obtained by partially hydrolyzing a viscous polysaccharide contained in locust bean seeds, wherein the degradation product is composed of a neutral sugar, A preparation for hyperphosphatemia having an average molecular weight of 10,000 to 30,000.

（９）タラビーン種子に含まれる粘質多糖を部分的に加水分解して得られたタラビーンガム分解物を有効成分とする製剤であって、前記分解物は、中性糖により構成され、平均分子量が１００００〜３００００であることを特徴とする高リン血症用製剤。   (9) A preparation comprising, as an active ingredient, a tarabean gum degradation product obtained by partially hydrolyzing a viscous polysaccharide contained in tarabean seeds, wherein the degradation product is composed of neutral sugars and has an average molecular weight A preparation for hyperphosphatemia, which is 10,000 to 30,000.

（１０）ガラクトマンナンの分解物を有効成分とする製剤であって、中性糖の含有量が９５重量％〜１００重量％であり、前記分解物の平均分子量が１００００〜３００００であることを特徴とする高リン血症用製剤。   (10) A preparation comprising a decomposition product of galactomannan as an active ingredient, wherein the content of neutral sugar is 95% by weight to 100% by weight, and the average molecular weight of the decomposition product is 10,000 to 30000 A formulation for hyperphosphatemia.

（１１）ガラクトマンナンの分解物を有効成分とする製剤であって、中性糖の含有量が９５重量％〜１００重量％であり、硫黄の含有量が０重量％〜５重量％であり、前記分解物の平均分子量が１００００〜３００００であることを特徴とする高リン血症用製剤。   (11) A preparation containing a decomposition product of galactomannan as an active ingredient, wherein the content of neutral sugar is 95% by weight to 100% by weight, and the content of sulfur is 0% by weight to 5% by weight; An agent for hyperphosphatemia, wherein the degradation product has an average molecular weight of 10,000 to 30,000.

（１２）上記（１）乃至（１１）のいずれか１項に記載の高リン血症用製剤を含有することを特徴とする飲食品。   (12) A food or drink comprising the hyperphosphatemic preparation according to any one of (1) to (11) above.

（１３）上記（１）乃至（１１）のいずれか１項に記載の高リン血症用製剤を含有することを特徴とする飼料。   (13) A feed comprising the preparation for hyperphosphatemia according to any one of (1) to (11) above.

（１４）ガラクトマンナンの分解物を有効成分とする製剤であって、前記分解物は、中性糖により構成され、平均分子量が１００００〜３００００である高リン血症用製剤を用いることにより、血中のリンを排出してその濃度を低い値に維持することを特徴とする血中リン排出方法。   (14) A preparation comprising a decomposition product of galactomannan as an active ingredient, wherein the decomposition product is composed of a neutral sugar, and a preparation for hyperphosphatemia having an average molecular weight of 10,000 to 30,000 is used. A method of excretion of phosphorus in blood, wherein the concentration of phosphorus is maintained and the concentration thereof is maintained at a low value.

（１５）ガラクトマンナンの分解物を有効成分とする製剤であって、前記分解物は、中性糖により構成され、平均分子量が１００００〜３００００である高リン血症用製剤を生物に摂取させることにより、血中のリンを排出してその濃度を低い値に維持することを特徴とする血中リン排出方法。   (15) A preparation containing a decomposition product of galactomannan as an active ingredient, wherein the decomposition product is made up of a neutral sugar and has a hyperphosphatemia preparation having an average molecular weight of 10,000 to 30,000 ingested by an organism. A method for draining blood phosphorus, comprising draining blood phosphorus and maintaining the concentration at a low value.

（１６）ガラクトマンナンの分解物を有効成分とする製剤であって、前記分解物は、中性糖により構成され、平均分子量が１００００〜３００００である高リン血症用製剤を生物に経口摂取させることにより、血中のリンを排出してその濃度を低い値に維持することを特徴とする血中リン排出方法。   (16) A preparation comprising a decomposition product of galactomannan as an active ingredient, wherein the decomposition product is made up of a neutral sugar and has an average molecular weight of 10,000 to 30,000 orally ingested by a living organism. A method for draining blood phosphorus, comprising draining phosphorus in the blood and maintaining the concentration at a low value.

（１７）上記（１５）または（１６）において、前記生物はヒトを除く生物であることを特徴とする血中リン排出方法。   (17) The blood phosphorus excretion method according to the above (15) or (16), wherein the organism is an organism excluding humans.

Claims (2)

ガラクトマンナンの分解物を有効成分とする製剤であって、
前記分解物は、グアー種子に含まれる粘質多糖を部分的に加水分解して得られるものであって、マンノース直鎖の鎖長が３０単位〜２００単位の範囲内に８０％以上分布するように限定分解されたグアーガム分解物であり、
前記グアーガム分解物は、中性糖により構成され、平均分子量が１００００〜３００００であり、硫黄の含有量が０重量％〜５重量％であり、１０％水溶液の粘度が、ブルックフィールド粘度計を用いて２５℃，３０ｒｐｍで測定したとき、５ｍＰａ・ｓ〜２０ｍＰａ・ｓであり、
血中のリンを選択的にかつ持続的に排出することが可能である
ことを特徴とする高リン血症用製剤。 A preparation containing a decomposition product of galactomannan as an active ingredient,
The degradation product is obtained by partially hydrolyzing the viscous polysaccharide contained in guar seeds, and the mannose linear chain length is distributed in the range of 30 units to 200 units so that 80% or more is distributed. It is a guar gum decomposition product limited to
The guar gum decomposition product is composed of a neutral sugar, has an average molecular weight of 10,000 to 30,000, a sulfur content of 0 wt% to 5 wt%, and a 10% aqueous solution viscosity using a Brookfield viscometer. 5 mPa · s to 20 mPa · s when measured at 25 ° C. and 30 rpm,
A preparation for hyperphosphatemia, wherein phosphorus in blood can be selectively and continuously excreted . 前記分解物は、その構成単位内に酸性基を含まないことを特徴とする請求項１に記載の高リン血症用製剤。   The preparation for hyperphosphatemia according to claim 1, wherein the degradation product does not contain an acidic group in its constituent unit.