JP4856392B2

JP4856392B2 - 防腐剤及びこれを含有する水性組成物

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Publication number: JP4856392B2
Application number: JP2005125544A
Authority: JP
Inventors: 元良井ノ岡; 寿樹車田
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-04-23
Filing date: 2005-04-22
Publication date: 2012-01-18
Anticipated expiration: 2025-04-22
Also published as: JP2005330276A

Description

本発明は防腐剤に関する。より詳細には、本発明は水性組成物に好適に使用される防腐剤に関する。更に、本発明は、該防腐剤を含有することにより防腐効果が付与された水性組成物に関する。

医薬品等の水性組成物は、使用時の微生物汚染等による製品の腐敗を防止されていることが望ましい。そのため、各種水性組成物には、その腐敗を防止して水性組成物の保存安定性を図る目的で、防腐剤が配合されている。

特に、点眼薬等の眼科用水性組成物（眼科用剤）は、その多くが、開封後一定期間にわたり何度も使用する事が前提とされている。一旦開封した点眼薬は、空気中あるいは接触した皮膚等から微生物汚染が引き起こされる可能性が高いため、防腐剤が配合されていることが多い。防腐剤を配合しない点眼薬も存在するが、これらは、開封後は１回で使い切るタイプ（ユニットドーズ）の点眼薬などに限られていた。例えば、マレイン酸クロルフェニラミンを配合したユニットドーズ型点眼薬も知られている（特許文献１、２）。

防腐剤として汎用されている塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムは、角膜細胞等に対する障害性が知られているほか、これらの防腐剤を含有する点眼剤をコンタクトレンズ装用中に点眼すると、防腐剤がコンタクトレンズに吸着してコンタクトレンズそのものを変質させるなどの悪影響や、防腐剤が吸着したコンタクトレンズを装用する事による眼への悪影響が指摘されている。そのため、コンタクトレンズ装用中は塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウムを含む点眼薬を点眼する事は通常禁止されている。

ところで、塩酸ジフェンヒドラミンやマレイン酸クロルフェニラミンは、抗ヒスタミン薬として広く普及している安全性の高い成分の一つであり、塩酸ジフェンヒドラミンやマレイン酸クロルフェニラミンを含有する抗ヒスタミン点眼薬が一般用医薬品として多く上市されている。マルチドーズ型（複数回の繰返し使用が予定されている）の塩酸ジフェンヒドラミン又はマレイン酸クロルフェニラミン配合点眼薬について、現在上市されている製品は前述の理由により多くの点眼薬同様、全て防腐剤が配合されている。しかし、前述のように防腐剤の眼への悪影響が懸念され、また、水性組成物に栄養価の高い糖類や塩類、ビタミン類、アミノ酸類を配合すると、水性組成物の保存効力が低下する傾向にあり、高い保存効力を有する防腐剤が望まれていた。さらには近年コンタクトレンズ装用者、特に防腐剤が吸着し易いソフトコンタクトレンズ装用者が増加していることから、コンプライアンスを守らない誤使用による点眼でコンタクトレンズ特有の前述のような不都合が生じかねず、問題となっていた。

これまでに、ジフェンヒドラミンまたはその塩自体にやや弱い防腐作用があることについては知られている（非特許文献１）が、抗菌力が十分ではなかった。一方、クロルフェニラミンまたはその塩自体に防腐作用があることについては知られていない。

特開２００１−３５４５９２号公報特開２００２−２４９４４５号公報 Knothe H, Beckmann I, Kiesel K, Oelschlager H.,Arzneimittelforschung. 1980;30(4):667-70.

本発明の目的は、新規な防腐剤、特に眼科用剤等の水性組成物への使用において優れた防腐作用を示す防腐剤を提供することである。

本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物と、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩を組み合わせることによって、相乗的に防腐作用が増強されることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることによって完成したものである。
即ち、本発明は、下記に掲げる発明である：
項１．（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物と、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩からなる防腐剤、

項２．ジフェンヒドラミン又はその塩の総量１重量部に対して、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩の総量を、０．５〜１００００重量部で組み合わせてなる項１に記載の防腐剤、
項３．ジフェンヒドラミン又はその塩の総量１重量部に対して、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩の総量を、０．５〜１００００重量部で組み合わせてなる項１に記載の防腐剤、
項４．（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物と、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩からなる防腐剤とを含有する水性組成物、
項５．マルチドーズ型である項４に記載の水性組成物、
項６．液剤又は半固形剤である項４又は５に記載の水性組成物、
項７．酸素透過性ハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズに使用される眼科用剤である項４乃至６のいずれかに記載の水性組成物、
項８．さらに、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、多糖類またはその誘導体、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、局所麻酔薬成分、ステロイド成分及び緑内障治療薬からなる群から選択される少なくとも一種を含有する項４乃至７のいずれかに記載の水性組成物、
項９．（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物と、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩からなる防腐剤を含有し、
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、ソルビン酸或はその塩またはアルキルポリアミノエチルグリシンを実質的に含有しないことを特徴とする、マルチドーズ型の水性組成物、
項１０．（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物と、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩を組み合わせて配合することによって水性組成物に防腐効果を付与する方法。

なお、本発明でいう「防腐」とは、微生物の繁殖を防止し、腐敗を防ぐことを意味する。該「微生物」には、細菌、真菌等が含まれる。また、本明細書中、特に言及しない限り、％はｗ／ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）を意味するものとする。また、コンタクトレンズという語句は、特記しない限り、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味で用いる。また、水性組成物とは、組成物中に水を少なくとも５ｗ／ｖ％以上、好ましくは２０ｗ／ｖ％以上、更に好ましくは５０ｗ／ｖ％以上含有するものを意味する。

本発明の防腐剤は、（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物と、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩を有効成分とするものであり、安全性が高く、優れた防腐作用を発揮することができ、従来の眼科用剤に用いられている防腐剤の代替品として有用である。
また、かかる防腐剤を配合した水性組成物は、安全性が高く、しかも効果的に、微生物の繁殖が抑制され、腐敗が防止されている。特に本発明の防腐剤を配合した眼科用剤は、コンタクトレンズに対して防腐剤が吸着することもなく、酸素透過性ハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズに使用される眼科用剤に有用である。

本発明の防腐剤は、（Ａ）ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン又はこれらの塩から選択される少なくとも１種の化合物を必須成分とするものである。これらは、１種単独（ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンラウリル硫酸塩及びジフェンヒドラミン塩酸塩の組み合わせ、ジフェンヒドラミン及びジフェンヒドラミン塩酸塩の組み合わせ、マレイン酸クロルフェニラミン、クロルフェニラミン及びマレイン酸クロルフェニラミンの組み合わせなど）で使用してもよいし、２種以上（ジフェンヒドラミン塩酸塩とマレイン酸クロルフェニラミンの組み合わせなど）を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明において、ジフェンヒドラミンは公知の化合物であり、ジフェンヒドラミンの塩としては、薬学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン酸塩（ラウリル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）など］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属との塩など］などが例示できる。これらの中で、塩酸塩が好ましい。本発明の防腐剤において、ジフェンヒドラミン又はその塩は、水和物の形態でも使用できる。

本発明において、クロルフェニラミンは公知の化合物であり、クロルフェニラミンの塩としては、薬学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、有機酸塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）など］、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属との塩など］などが例示できる。これらの中で、マレイン酸塩が好ましい。本発明の防腐剤において、クロルフェニラミン又はその塩は、水和物の形態でも使用できる。

本発明の防腐剤は、（Ｂ）ホウ酸及び／またはホウ酸の塩を必須成分とするものである。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

ホウ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として制限されない。ホウ酸の塩の一例として、ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等を挙げることができる。これらの中で、好ましくはホウ砂である。

本発明の防腐剤において、ジフェンヒドラミン又はその塩にホウ酸及び／またはホウ酸の塩を組み合わせて防腐効果が増強する場合の配合比としては、ジフェンヒドラミン又はその塩の総量１重量部に対して、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩の総量を好ましくは０．５〜１００００重量部、より好ましくは、１〜５０００重量部、さらに好ましくは１〜１０００重量部、特に好ましくは２〜６００重量部である。

クロルフェニラミン又はその塩にホウ酸及び／またはホウ酸の塩を組み合わせて防腐効果が増強する場合の配合比としては、クロルフェニラミン又はその塩の総量１重量部に対して、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩の総量を好ましくは０．５〜１００００重量部、より好ましくは、１〜７０００重量部、さらに好ましくは２〜５０００重量部、特に好ましくは２〜１０００重量部である。このような割合よりも低い場合、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩を配合しても十分な保存効力の増強が得難い傾向にある。

本発明の防腐剤は、水性組成物用の防腐剤として水性組成物に配合されて、それによって該水性組成物に防腐作用を備えさせることができる。

本発明の防腐剤が適用される水性組成物の種類については、特に制限されない。当該水性組成物の一例として、各種内用剤（特に内服液剤）；注射剤；外皮用軟膏、外皮用クリーム、外皮用液剤等の皮膚外用剤；点鼻薬等の耳鼻科用剤；及び点眼薬（剤）（コンタクトレンズ装用中に使用できる点眼薬（剤）を含む）、洗眼薬（剤）（コンタクトレンズ装用中に使用できる洗眼薬（剤）を含む）、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューション等）等の眼科用剤を挙げることができる。これらの中で、好ましくは眼科用剤又は耳鼻科用剤であり、更に好ましくは点眼薬（剤）、洗眼薬（剤）及び点鼻薬である。

本発明の防腐剤は、コンタクトレンズへの従来の防腐剤（塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウム）による悪影響も防止するため、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含めたあらゆるコンタクトレンズに使用される眼科用剤に適用することができる。特に、本発明の防腐剤が適用される水性組成物として、酸素透過性のハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズに使用される眼科用剤が好ましい。従来の防腐剤（塩化ベンザルコニウムや塩化ベンゼトニウム）では、酸素透過性のハードコンタクトレンズまたはソフトコンタクトレンズに対して吸着しやすく、これらのコンタクトレンズに悪影響を及ぼしていたが、本発明の防腐剤は、これらのコンタクトレンズに対する吸着が抑制されている点でも優れている。

本発明の防腐剤が適用される水性組成物の形態は特に制限されず、例えば、液剤、半固形剤［軟膏剤（硬軟膏剤、軟軟膏剤など）、クリーム剤など］、ゼリー状剤などの形態を挙げることができる。これらの中で、微生物が繁殖しやすい製剤形態である液剤及び半固形剤は、本発明の防腐剤の好適な適用対象水性組成物である。

本発明の防腐剤の水性組成物に対する配合割合については、防腐剤の有効成分の種類、水性組成物の種類や形態等に応じて適宜調節することができる。

本発明の防腐剤の配合割合の一例として、水性組成物中に、ジフェンヒドラミン又はその塩が、通常０．０００１〜０．１％、好ましくは０．００１〜０．０７％、更に好ましくは０．００５〜０．０５％となる割合が挙げられる。上記範囲内で、クロルフェニラミン又はその塩と、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩からなる防腐剤を使用すると、防腐作用をより相乗的に増強することができる。ジフェンヒドラミン又はその塩の配合量がこの濃度範囲より著しく高濃度に外れると、眼刺激が生じ、眼科用組成物としての使用に適し難い傾向がある。

本発明の防腐剤の配合割合の一例として、水性組成物中に、クロルフェニラミン又はその塩が、通常０．０００１〜０．１％、好ましくは０．０００６〜０．０５％、更に好ましくは０．００３〜０．０３％となる割合が挙げられる。上記範囲内で、クロルフェニラミン又はその塩と、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩からなる防腐剤を使用すると、防腐作用をより相乗的に増強することができる。

本発明の防腐剤の配合割合の一例として、水性組成物中に、ホウ酸及び／またはホウ酸の塩の含有量としては、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、更に好ましくは０．１〜３重量％となる割合が挙げられる。ホウ酸及び／またはホウ酸の塩の含有量がこの濃度範囲より著しく高濃度に外れると、眼刺激が生じ、また著しく低くなると本発明における十分な効果を奏し難い傾向がある。

本発明の防腐剤が適用される水性組成物のｐＨは、生体に許容される範囲内であって、該防腐剤の効果が損なわれないことを限度として特に制限されないが、通常４．５〜９．０、好ましくは５〜８．５、さらに好ましくは５〜８．０程度である。かかる範囲内であれば、水性組成物により優れた防腐作用を付与することができる。ｐＨの調整は、緩衝剤、ｐＨ調整剤等を用いて行うことができる。

また、本発明の防腐剤が適用される水性組成物は、従来公知の防腐剤が配合されているものを除外するものではないが、本発明の防腐剤によって優れた防腐作用が付与されるため、他の公知の防腐剤を含有しなくてもよい。しかしながら、従来公知の防腐剤のなかには、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、ソルビン酸或はその塩またはアルキルポリアミノエチルグリシンのように、安全性のみならず製剤化において不都合な問題がある防腐剤もあるため、これらの公知の防腐剤を含有する場合には、その含有量を少量に制限することが好ましく、実質的に含有しないことがより好ましい。

また、本発明の防腐剤は、優れた防腐作用を有するため、マルチドーズ型の水性組成物、即ち製品を一旦開封した後、数回以上に亘り使用される水性組成物に対して好適に用いられ、該水性組成物を数日、あるいは数週間以上、安定して保存することができる。このようなマルチドーズ型の水性組成物の内、広く知られているものとして点眼薬、洗眼薬、点鼻薬などが挙げられる。

本発明の防腐剤は、各種の薬効成分を含有している水性組成物に適用することができる。また、本発明の防腐剤の有効成分であるジフェンヒドラミン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩は、それ自体抗ヒスタミン成分としても作用するので、本発明の防腐剤が配合された水性組成物は、他の薬効成分を含有していなくても薬効作用（抗ヒスタミン作用）を発揮し得る。

本発明の防腐剤が適用される水性組成物に配合される薬効成分としては、例えば、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、多糖類またはその誘導体、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、前述以外の水溶性高分子、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療薬などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。

充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。

抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン酸、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、プラノプロフェン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリンなど。

抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、トラニラスト、塩酸レボカバスチン、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウムなど。

ビタミン類：例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酢酸トコフェロールなど。

アミノ酸類：例えば、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

抗菌薬成分または殺菌薬成分：例えば、硫酸アミノデオキシカナマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ストレプトマイシン、トブラマイシン、硫酸ミクロノマイシン、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スルベニシンナトリウム、塩酸セフメノキシム、ベンジルペニシリンカリウム、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、ホウ酸、コリスチンメタスルホン酸ナトリウム、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ポリミキシン、ジベカシン、アミカシン、硫酸アミカシン、アシクロビル、イオドデオキシサイチジン、イドクスウリジン、シクロサイチジン、シトシンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ブロモデオキシウリジン、ポリビニルアルコールヨウ素、ヨウ素、アムホテリシンＢ、イソコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、フルオロシトシン、ミコナゾールなど。

糖類：例えば単糖類、二糖類、具体的にはグルコース、トレハロースなど。

多糖類又はその誘導体：例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなど。

セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど。

前述以外の水溶性高分子：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン
など。

局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。

ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。

緑内障治療成分：例えば、イソプロピルウノプロストン、エピネフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸カルテオロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ドルゾラミド、塩酸ピロカルピン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベフノロール、カルバコール、塩酸レボブノロール、ジピバル酸エピネフリン、臭化ジスチグミン、ニプラジロール、マレイン酸チモロール、ラタノプロストなど。

白内障治療成分：例えば、グルタチオン、ピレノキシン、5,12−ジヒドロアザペンタセンジスルホン酸ナトリウム(Sodium5,12-dihydro azapentacene disulfonate)など。

水性組成物中のこれらの成分の配合量は製剤の種類、活性成分の種類などに応じて適宜選択され、内服用、外皮用、粘膜用製剤などにおける各種成分の配合量は当該技術分野で既知である。例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。

水性組成物中のこれらの成分の配合量は該組成物の種類、薬効成分の種類などに応じて適宜調節される。

また、本発明の防腐剤が適用される水性組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を組み合わせて含有していてもよい。該成分または添加物の配合割合については、当業界において通常採用されている範囲に基づいて、適宜設定すればよい。該成分または添加物として、例えば、半固形剤や液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐH調整剤、等張化剤、香料または清涼化剤、キレート剤、緩衝剤などの各種添加剤を挙げることができる。以下に、本発明の防腐剤が適用される水性組成物に使用される代表的な成分を例示するが、これらに限定されない。

水性担体：例えば、水、メタノール、含水メタノール、エタノール、含水エタノールなど。

増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストランなど。

糖類：例えば、グルコース、トレハロースなど。

糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。
これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

界面活性剤：例えば、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥと略す）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰと略す）ブロックコポリマー (具体的には、ポロクサマー407など)
、エチレンジアミンのＰＯＥ-ＰＯＰブロックコポリマー付加物（具体的には、ポロキサ
ミンなど）、モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン (具体的には、ポリソルベート80など) 、ＰＯＥ硬化ヒマシ油（具体的には、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油など）、ステアリン酸ポリオキシルなどの非イオン界面活性剤；アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。

防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤：例えば、アルキルポリアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製商品名）など。

ｐＨ調整剤：例えば、塩酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなど。

等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。

香料又は清涼化剤：例えば、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール、メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

キレート剤：例えば、アスコルビン酸、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸など。

緩衝剤：アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤など。具体的には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど。

安定剤：ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、グリセリン、プロピレングリコール、シクロデキストリン、デキストランなど。

溶解剤、基剤：オクチルドデカノール、オリーブ油、ゴマ油、酸化チタン、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、パラフィン、ヒマシ油、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリン、グリセリン、プロピレングリコール、シクロデキストリン、マクロゴールなど。

以下に、実施例、試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。

試験例１塩酸ジフェンヒドラミンの保存効力試験
表１に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を１００ｍＬとして試験液（実施例及び比較例）を調製し、これを濾過滅菌した。これらの試験液について、第十四改正日本薬局方参考情報保存効力試験方法に従って、防腐作用を評価した。具体的には、グラム陰性細菌（Escherichia coli）を用いて、それぞれの菌液を調製した。各菌液を、10⁵〜10⁶CFU/mLになるよう試験液に接種し、23℃で保管した。接種７日後の試験液をサンプリングし、メンブランフィルター法にて試験液中の菌数を測定し、下記式に従って生存率を求めた。また、測定した試験液中の菌数から、下記評価基準に基づいて、試験液の防腐効果を評価した。
＜式＞
生存率（％）＝（７日後の菌数／初期菌数）×１００
＜判定基準＞
○：７日後の生存率が０．１％以下である
×：７日後の生存率がが０．１％より多い

得られた結果から、塩酸ジフェンヒドラミンとホウ酸及び／またはホウ酸の塩を組み合わせることで、グラム陰性細菌（Escherichia coli）に対して、防腐作用が相乗的に増強された。また、データには示していないが、その他の菌種（細菌：Pseudomonas aeruginosa、Staphylococcus aureus、真菌：Candida albicans、Aspergillus niger）についても第十四改正日本薬局方参考情報保存効力試験方法１５．保存効力試験法にて保存効力試験を実施し、日本薬局方保存効力試験カテゴリーＩＡの製剤の基準に従って、判定を行った結果、いずれの実施例においても適合した結果が得られている。尚、調製直後の（菌液を摂取しない）試験液をポリエチレンテレフタレート製容器に15mLずつ充填し、40℃75％の条件下、６ヶ月間保存後に同様の保存効力試験を実施したところ、防腐効果はほぼ安定的に維持されていた。

試験例２マレイン酸クロルフェニラミンの保存効力試験
表２に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を１００ｍＬとして試験液（実施例及び比較例）を調製し、これを濾過滅菌した。これらの試験液について、第十四改正日本薬局方参考情報保存効力試験方法に従って、防腐作用を評価した。具体的には、グラム陰性細菌（Escherichia coli）を用いて、それぞれの菌液を調製した。各菌液を、10⁵〜10⁶CFU/mLになるよう試験液に接種し、23℃で保管した。接種１４日後の試験液をサンプリングし、メンブランフィルター法にて試験液中の菌数を測定し、下記式に従って生存率を求めた。また、測定した試験液中の菌数から、下記評価基準に基づいて、試験液の防腐効果を評価した。
＜式＞
生存率（％）＝（１４日後の菌数／初期菌数）×１００
＜判定基準＞
○：１４日後の生存率が０．１％以下である
×：１４日後の生存率がが０．１％より多い

得られた結果から、マレイン酸クロルフェニラミンとホウ酸及び／またはホウ酸の塩の組み合わせることで、グラム陰性細菌（Escherichia coli）に対する防腐作用が相乗的に増強された。また、データには示していないが、その他の菌種（細菌：Pseudomonas aeruginosa、Staphylococcus aureus、真菌：Candida albicans、Aspergillus niger）についても「第十四改正日本薬局方参考情報保存効力試験方法１５．保存効力試験法」にて保存効力試験を実施し、「日本薬局方保存効力試験カテゴリーＩＡ」の製剤の基準に従って判定を行った結果、いずれの実施例においても適合した結果が得られている。尚、調製直後の（菌液を摂取しない）試験液をポリエチレンテレフタレート製容器に15mLずつ充填し、40℃75％の条件下、６ヶ月間保存後に同様の保存効力試験を実施したところ、防腐効果はほぼ安定的に維持されていた。

実施例１０−２９
常法により、以下の表３〜６に記載の処方の点眼剤又は洗眼剤を調製した。

Claims

（Ａ）クロルフェニラミン及びその塩から選択される少なくとも１種の化合物と、
（Ｂ）ホウ酸及びその塩から選択される少なくとも１種の化合物とを含有し、
前記（Ａ）成分の含有量は０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％であり、且つ、
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、ソルビン酸或はその塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、塩酸クロルヘキシジン、或いは
（ａ）下式（Ｉ）

（式中、Ｒ ¹ 、Ｒ ² 及びＲ ³ は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ、水素原子又は置換されてもよいアルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩、（ｂ）緩衝剤、並びに（ｃ）ソルビン酸若しくはその塩及び／又はエチレンジアミン四酢酸若しくはその塩を含有する防腐組成物
を含有しないことを特徴とする、マルチドーズ型容器に収納されている眼科用水性組成物。
（Ａ）成分の総量１重量部に対して、（Ｂ）成分を総量として、０．５〜１００００重量部で組み合わせてなる請求項１に記載の水性組成物。
液剤又は半固形剤である請求項１又は２に記載の水性組成物。
酸素透過性ハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズに使用される、請求項１〜３のいずれかに記載の水性組成物。
点眼薬、洗眼薬、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、またはコンタクトレンズ用剤である、請求項１〜４のいずれかに記載の水性組成物。
（Ｂ）成分の含有量が０．０１〜１０重量％である、請求項１〜５のいずれかに記載の水性組成物。
ｐＨが４．５〜９．０である、請求項１〜６のいずれかに記載の水性組成物。
さらに、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、メチル硫酸ネオスチグミン、イプシロン−アミノカプロン酸、硫酸ベルベリン、アラントイン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、塩酸ジフェンヒドラミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸トコフェロール、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、メントール、カンフル、メントン、クールミント、ハッカ油、ペパーミント油、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、エデト酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、エタノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びパルミチン酸レチノールからなる群から選択される少なくとも１種を含有する、請求項１〜７のいずれかに記載の水性組成物。