JP4848663B2 - Method for coating surface modification agent on hollow fiber blood purification membrane, surface modification agent coated hollow fiber blood purification membrane, and surface modification agent coated hollow fiber blood purification device - Google Patents
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Description
本発明は、血液内部灌流型の中空糸型血液浄化膜の選択透過性を保持しながら効率よく、かつ、表面改質剤によって付与された特性が十分発揮できる、中空糸型血液浄化膜への表面改質剤コーティング方法、該方法によって得られる表面改質剤コート中空糸型血液浄化膜、および該表面改質剤コート中空糸型血液浄化膜を充填してなる表面改質剤コート中空糸型血液浄化器に関する。 The present invention provides a hollow fiber blood purification membrane that can efficiently exhibit the characteristics imparted by the surface modifier while maintaining the selective permeability of the blood internal perfusion type hollow fiber blood purification membrane. Surface modifier coating method, surface modifier-coated hollow fiber blood purification membrane obtained by the method, and surface modifier-coated hollow fiber mold filled with the surface modifier-coated hollow fiber blood purification membrane It relates to blood purifiers.
中空糸型血液浄化膜を用いた血液浄化療法としては、慢性腎不全患者の延命法や急性中毒症、急性劇症肝炎の救命法として利用される血液透析、血液濾過、血液透析濾過や、リウマチ、高脂血症、急性中毒症、敗血症の治療に利用される血漿分離、血漿交換などがある。 Blood purification therapy using hollow fiber blood purification membranes includes life-longening methods for chronic renal failure patients, hemodialysis, hemofiltration, hemodiafiltration, and rheumatism, which are used as life-saving methods for acute poisoning and acute fulminant hepatitis. , Plasma separation, plasma exchange, etc. used for the treatment of hyperlipidemia, acute intoxication, sepsis.
このような血液浄化療法においては、天然素材であるセルロース、また、その誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどを用いた中空糸膜を充填した血液浄化器が広く使用されている。 In such blood purification therapy, cellulose is a natural material, and its derivatives are cellulose diacetate, cellulose triacetate, and a synthetic fiber is filled with a hollow fiber membrane using polysulfone, polymethyl methacrylate, polyacrylonitrile, etc. Blood purifiers are widely used.
上記膜素材の中で近年、透水性能が高いポリスルホン（以下ＰＳｆと略記する）系樹脂が注目されている。しかし、ＰＳｆ単体で半透膜を作った場合は、ＰＳｆ系樹脂が疎水性であるために血液との親和性に乏しく、エアーロック現象を起こしてしまうため、そのまま血液処理用などに用いることはできない。 Among the membrane materials, in recent years, a polysulfone (hereinafter abbreviated as PSf) resin having a high water permeability is attracting attention. However, when a semipermeable membrane is made of PSf alone, the PSf resin is hydrophobic, so it has poor affinity with blood and causes an air lock phenomenon. Can not.
上記した課題の解決方法として、ＰＳｆ系樹脂に親水性高分子を配合して製膜し、膜に親水性を付与する方法が提案されている。例えば、ポリエチレングリコール等の多価アルコールを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献１、２参照）。
また、ポリビニルピロリドン（以下ＰＶＰと略記する）を配合する方法が開示されている（例えば、特許文献３、４参照）。
一方、紡糸原液に親水性高分子を導入するのではなく、中空糸型血液浄化膜製造時の内腔形成剤（芯液）に親水性高分子を含有させて、内腔表面に親水性高分子を導入する方法も開示されている（例えば、特許文献５参照）。
これらの方法は、中空糸型血液浄化膜の製造工程において処理を行うものであり、好ましい特性を有する既存の中空糸型血液浄化膜に、その好ましい特性を保持したまま新たな特性を付与する目的で改質剤を導入することは不可能である。 These methods are processes in the manufacturing process of a hollow fiber blood purification membrane, and are intended to impart new characteristics to existing hollow fiber blood purification membranes having desirable characteristics while maintaining the desirable characteristics. It is impossible to introduce a modifier.
また、既に成型された中空糸型血液浄化膜に表面改質剤として主に基材の表面に親水性高分子を導入する方法も開示されている（例えば、特許文献６、７、８参照）。
これらにおいては、親水性高分子溶液を疎水性高分子膜に接触させて物理的に付着保持させた血液浄化膜が開示されており、実質的には、親水性高分子（好ましくはＰＶＰ）水溶液を疎水性高分子膜に接触させて処理する方法であり、他の溶媒（有機溶媒）についての技術開示は見られない。水を媒体として処理する場合には問題とならないこともあるが、水難溶性の改質剤をコートするにあたって、有機溶媒を使用する場合、微細構造により性能を発揮している膜型の医療用具への導入は通常の方法で単にコーティングするだけでは膜構造が破壊され、性能の低下を招いてしまう可能性がある。従って、上記の技術は種々の改質剤、血液浄化膜に対して広汎に適用可能な方法とは言い難い。 In these, blood purification membranes in which a hydrophilic polymer solution is brought into contact with a hydrophobic polymer membrane and physically adhered and held are disclosed, and substantially hydrophilic polymer (preferably PVP) aqueous solution is disclosed. Is a method in which the substrate is contacted with a hydrophobic polymer membrane, and no technical disclosure about other solvents (organic solvents) has been found. When treating with water as a medium, this may not be a problem, but when using an organic solvent to coat a poorly water-soluble modifier, a membrane-type medical device that exhibits its performance due to its fine structure. However, if the film is simply coated by a usual method, the film structure may be destroyed and the performance may be deteriorated. Therefore, it is difficult to say that the above technique is widely applicable to various modifying agents and blood purification membranes.
特許文献９においては、膜への処理剤の付着性を高め、処理を効率化することを目的として、圧力差により処理液を一方の表面（被コート面）からもう一方の表面（非コート面）へ向けて移動させて処理する方法が開示されている。この技術もまた、実質的には親水化剤（好ましくはＰＶＰ）を水溶液として処理する方法であり、他の溶媒（有機溶媒）についての技術開示は見られない。これも上記同様、有機溶媒を使用する場合には膜の性能の低下を招いてしまう可能性がある。特に、圧力差によって膜内部まで溶液を導入しているため、膜構造の破壊はより顕著になってしまう可能性も考えられる。
特許文献１０では、分画特性の異なる複数種類の膜を後処理によって作製することを目的として、多孔質膜表面に高分子溶液を接触させ、高分子を付着保持させることで得られる、改質前後の溶質の篩係数が規定された膜が開示されている。ここでは、親水性高分子以外の高分子、アルコールなど水以外の溶媒に対して可溶性を有する高分子であってもよい、との記載は見られるものの、実態はやはり親水性高分子（好ましくはＰＶＰ）水溶液を疎水性高分子膜に接触させる方法である。この文献に記載された処理方法は、コート液の単純な流通でのコーティングのみであり、有機溶媒使用時にこの方法を採ると、膜構造の破壊による性能の低下は避け難いと考えられる。
さて、体外循環によって実施される血液浄化療法では、通常、患者より血液を体外に取り出し、血液浄化膜を構成要素として含んでなる血液浄化デバイスによって、透析、濾過、透析濾過、血漿分離、酸素富化等の処理を行い、血液を患者に戻す体外循環が行われる。この際、体外に取り出された血液は異物である血液浄化膜と接触するため、生体の持つ防御機構によって凝固や血球成分の減少／増加、補体系の活性化などが引き起こされる。このような副作用を回避／軽減する目的で、体外循環時にはヘパリンやメシル酸ナファモスタットなどのような抗凝固剤を循環血液に添加するのが一般的である。 Now, in blood purification therapy performed by extracorporeal circulation, blood is usually extracted from a patient and the blood purification device comprising a blood purification membrane as a component is used for dialysis, filtration, diafiltration, plasma separation, oxygen enrichment. Extracorporeal circulation is performed to return the blood to the patient. At this time, since the blood taken out from the body comes into contact with the blood purification film, which is a foreign substance, coagulation, decrease / increase of blood cell components, activation of the complement system, etc. are caused by the defense mechanism of the living body. In order to avoid / reduce such side effects, an anticoagulant such as heparin or nafamostat mesylate is generally added to the circulating blood during extracorporeal circulation.
近年広く行われている血液浄化療法として、術後腎不全や急性腎不全、急性薬物中毒、劇症肝炎等の治療に適用される持続血液透析、持続血液濾過、持続血液透析濾過がある。通常の慢性腎不全患者の治療に利用されている血液透析が１回につき４時間程度の時間で行われるのに対し、これらの持続血液浄化療法は、１回につき１２時間から数日間の長期にわたって連続的に施行される。この療法によって病因物質や過剰水分の連続除去が可能となり、重篤な疾病の治療に大きな効果を上げているものの、長期間の連続使用による血液の凝固、血栓生成が問題となるケースも多い。さらに、このような病態にある患者は使用する抗凝固剤の量が制限されたり、血液が凝固しやすい状態にあったりすることも多く、使用される血液浄化膜には高い抗血栓性が要求される。 As blood purification therapy widely used in recent years, there are continuous hemodialysis, continuous hemofiltration, and continuous hemodiafiltration applied to the treatment of postoperative renal failure, acute renal failure, acute drug addiction, fulminant hepatitis and the like. While hemodialysis, which is usually used for the treatment of patients with chronic renal failure, is performed in about 4 hours at a time, these continuous blood purification treatments can be performed for 12 hours to several days at a time. Enforced continuously. Although this therapy makes it possible to remove pathogenic substances and excess water continuously and has a great effect on the treatment of serious diseases, there are many cases where blood coagulation and thrombus formation due to long-term continuous use are problematic. Furthermore, patients with such pathological conditions often have limited amounts of anticoagulant to use or blood is prone to coagulate, and the blood purification membrane used requires high antithrombogenicity. Is done.
しかしながら、持続血液浄化膜も含めて血液浄化に用いられる膜の素材は、血液適合性が十分であるとは言い難い。具体的には、血液透析膜、血液濾過膜、血液透析濾過膜には再生セルロース、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、表面をポリエチレングリコールやビタミンＥなどで修飾したセルロースなどのセルロース系材料、ポリアクリロニトリル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリメチルメタクリレート、エチレン−ビニルアルコール共重合体などの合成高分子が、血漿分離膜にはセルローストリアセテートやエチレン-ビニルアルコール共重合体、ポリスルホン、ポリプロピレンなどが使用されている。これらの血液浄化膜素材は汎用プラスチックや繊維素材を血液浄化膜用途に転用したに過ぎず、大量生産されているために低コストで入手でき、成型も比較的容易であるというメリットはあるものの、血液浄化膜用途を主眼において開発されたものではないので、十分な抗血栓性を持っているとは言い難い。 However, it is difficult to say that the material of the membrane used for blood purification including the continuous blood purification membrane has sufficient blood compatibility. Specifically, hemodialysis membranes, hemofiltration membranes, hemodiafiltration membranes include regenerated cellulose, cellulose diacetate, cellulose triacetate, cellulose materials such as cellulose whose surface is modified with polyethylene glycol, vitamin E, etc., polyacrylonitrile, Synthetic polymers such as polysulfone, polyethersulfone, polymethyl methacrylate, and ethylene-vinyl alcohol copolymer are used, and cellulose triacetate, ethylene-vinyl alcohol copolymer, polysulfone, and polypropylene are used for the plasma separation membrane. Although these blood purification membrane materials are only diverted from general-purpose plastics and fiber materials for blood purification membrane applications, they can be obtained at low cost because they are mass-produced, and have the advantage of being relatively easy to mold, Since it was not developed mainly for blood purification membrane applications, it cannot be said that it has sufficient antithrombogenicity.
一方、生体適合性付与に有効な構造として近年活発に検討されているもののひとつにホスホリルコリンがある。ホスホリルコリンは生体膜を形成するリン脂質のひとつであるホスファチジルコリンの極性部分の構造であるため、ホスホリルコリンの材料への導入は生体との親和性向上、血液適合性向上に有効である。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを含む重合体はホスファチジルコリンと類似の構造を有していることから、生体中のリン脂質を吸着して擬内膜化することによりすぐれた血液適合性が得られることが報告されている（例えば、特許文献１１、１２参照）。
また、ホスホリルコリン構造によって血液浄化膜に血液適合性を付与する技術も開示されている（例えば、特許文献１３、１４、１５、１６、非特許文献１、２参照）。本発明者らもホスホリルコリン類似構造の有効性に着目し、この構造を含有する材料を利用した血液浄化膜について、既に出願している（例えば、特許文献１７、１８、１９参照）。
これらホスホリルコリン構造を導入した材料は、調製のプロセスが複雑であるためコストが高くなり、また、新規素材であるために十分な安全性が確保できるかどうかは未知の部分があるという短所はあるものの、優れた血液適合性を発揮するという大きな特長を持っており、注目される技術である。特許文献１４、１５では、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを含む共重合体を膜表面に導入する技術が開示されているが、共重合体の有機溶媒溶液を含浸、塗布などの方法で表面に付与し、過剰の溶液を除去後、溶媒を除去するという一般的な導入方法が記載されているのみである。微細構造により性能を発揮している膜への導入はこのような通常の方法で単にコーティングするだけでは膜構造が破壊され、性能の低下を招いてしまう可能性が指摘される。また、特許文献１６では、芯液および／または凝固液に共重合体溶液を含有させて中空糸膜を製造する方法が記載されているが、この方法は、中空糸型血液浄化膜の製造工程において処理を行うものであり、好ましい特性を有する既存の中空糸型血液浄化膜に、その好ましい特性を保持したまま新たな特性を付与する目的で改質剤を導入することは不可能であり、一般性に欠ける。前記特許文献１３では、膜表面にエステル結合でグラフト化することでホスホリルコリン構造を導入しているが、この方法は膜表面で化学反応を行わせなければならず、簡便に実施できない。 Although these phosphorylcholine structure-introduced materials are expensive due to the complexity of the preparation process, and because they are new materials, there is an unknown part of whether it is possible to ensure sufficient safety. It has a great feature of exhibiting excellent blood compatibility, and is a technology that attracts attention. Patent Documents 14 and 15 disclose a technique for introducing a copolymer containing 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine to the surface of the film, but the surface is imparted to the surface by a method such as impregnation or coating with an organic solvent solution of the copolymer. However, only a general introduction method of removing the solvent after removing the excess solution is described. It is pointed out that the introduction of a film exhibiting performance by a fine structure may cause the film structure to be destroyed by simply coating with such a normal method, leading to a decrease in performance. Patent Document 16 describes a method for producing a hollow fiber membrane by containing a copolymer solution in a core solution and / or a coagulation solution. This method is a process for producing a hollow fiber blood purification membrane. In the existing hollow fiber blood purification membrane having preferable characteristics, it is impossible to introduce a modifier for the purpose of imparting new characteristics while maintaining the preferable characteristics. It lacks generality. In Patent Document 13, a phosphorylcholine structure is introduced by grafting with an ester bond on the film surface, but this method requires a chemical reaction to be performed on the film surface and cannot be easily performed.
血液接触面に抗血栓性を付与する他の方法としては、天然の抗凝固剤であるヘパリンや、血栓溶解剤であるウロキナーゼをコーティングする技術が知られている。特に、オニウム塩との複合体生成によって有機溶媒に可溶化したヘパリンをコーティングする方法は比較的簡便に実施でき、優れた抗血栓性を付与することができる。本発明者らは有機溶媒可溶化ムコ多糖、特に有機溶媒可溶化ヘパリンを有効成分とした抗血栓性組成物について既に多くの出願している（例えば、特許文献２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７参照）。
ところが、血液浄化膜は精密な微細構造によって選択透過性を実現しているため、上記のような抗血栓性組成物をコーティングによって表面に導入する際、この微細構造を破壊してしまう可能性があり、そのため膜としての透過性能が保持されなくなってしまうことがある。すなわち、抗血栓性組成物のコーティング方法を最適化することによって初めて血液浄化膜へのコーティングによる抗血栓性付与は可能になると言うことができる。 However, since the blood purification membrane achieves selective permeability with a precise fine structure, there is a possibility of destroying this fine structure when the antithrombotic composition as described above is introduced onto the surface by coating. Therefore, the permeation performance as a membrane may not be maintained. That is, it can be said that antithrombogenicity can be imparted by coating the blood purification membrane only by optimizing the coating method of the antithrombotic composition.
本発明者らは、また、血液接触面に血液適合性が付与された血液回路および血液浄化デバイスを構成要素として含んでいることを特徴とする血液適合性血液浄化システムについて出願している（特許文献２８）。特許文献２８においては、血液浄化デバイスへの血液適合性付与方法として、ヘパリンとオニウム塩との複合体を浸漬法、スプレー法、塗布法など通常のコーティング方法で導入する手法が開示されているが、微細構造により性能を発揮している膜型の医療用具への導入は通常の方法で単にコーティングするだけでは膜性能の低下を招いてしまい、実用的でないと言わざるを得ない。
特許文献２９、３０では第４級アンモニウムを有効成分とする成分を、浸漬法、スプレー法、塗布法など一般的な方法でコーティングすることで得られるエンドトキシン除去膜について開示されているが、この用途の場合は膜の精密な微細構造を保持してコーティングを行う必要性が低いため、コーティング手法を最適化する重要性があまり問題とならない。種々の血液浄化膜に対し、性能を保持したまま血液適合性を付与するにはコーティング手法の最適化が不可欠である。
また、特許文献３１では血液接触面にヘパリンと有機カチオン化合物とからなるイオン性複合体が被覆された人工肺が開示されており、コーティング方法として浸漬法、スプレー法、塗布法など一般的な方法が例示されている。特許文献３１では膜型人工肺に限定されているが、人工肺においては透過成分がガスであり、膜の細孔は非常に小さいもので十分な性能を発揮する。このため、特許文献３１に記載された組成の血液適合性組成物を使用してコーティングすることで比較的簡便に血液適合性を付与することが可能であり、またコーティング工程によって性能が変化する可能性も低い。このため、コーティング組成物の構成の最適化で十分な性能維持が可能であったが、細孔径が比較的大きい人工腎臓などの血液浄化膜を含めた種々の血液浄化膜に対し、性能を保持したままコーティングを実施して血液適合性を付与する方法として本法を広く適用することは困難である。
近年、長期にわたって血液透析を行っている患者に、血中抗酸化作用の低下や過酸化脂質などが確認されており、このような酸化ストレスが種々の合併症と関わっていることが指摘されている。この問題を解決するひとつの方法として、血液浄化膜への抗酸化物質固定化が試みられている（特許文献３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８など参照）。
特許文献３２、３３、３４においては、芯液に抗酸化剤を含有させて中空糸膜を製造する方法が記載されているが、この方法は、中空糸型血液浄化膜の製造工程において処理を行うものであり、好ましい特性を有する既存の中空糸型血液浄化膜に、その好ましい特性を保持したまま新たな特性を付与する目的で改質剤を導入することは不可能であり、一般性に欠ける。 In Patent Documents 32, 33, and 34, a method for producing a hollow fiber membrane by adding an antioxidant to the core liquid is described. However, this method is a process in which a hollow fiber blood purification membrane is produced. It is impossible to introduce a modifying agent to an existing hollow fiber blood purification membrane having desirable characteristics for the purpose of imparting new characteristics while maintaining the desirable characteristics. Lack.
特許文献３５、３６、３７では抗酸化剤の有機溶媒溶液を含浸、塗布などの方法で表面に付与し、過剰の溶液を除去後、溶媒を除去するという一般的な導入方法が記載されているのみである。微細構造により性能を発揮している膜への導入はこのような通常の方法で単にコーティングするだけでは膜構造が破壊され、性能の低下を招いてしまう可能性が指摘される。特許文献３７では溶解度パラメータδが１３以下である疎水性の膜にビタミンＥをコーティングしているが、これはビタミンＥとの相互作用が強固な膜素材を選択することでビタミンＥの溶出を低下させるのが目的であり、膜構造の破壊を回避する手法とはなり得ない。このような方法で表面改質を行う場合、コーティングによる膜性能の変化を勘案して原料膜を製造する必要があり、効率的でない。 Patent Documents 35, 36, and 37 describe a general introduction method in which an organic solvent solution of an antioxidant is impregnated on the surface by a method such as application, and the solvent is removed after removing the excess solution. Only. It is pointed out that the introduction of a film exhibiting performance by a fine structure may cause the film structure to be destroyed by simply coating with such a normal method, leading to a decrease in performance. In Patent Document 37, vitamin E is coated on a hydrophobic membrane having a solubility parameter δ of 13 or less, but this reduces the elution of vitamin E by selecting a membrane material that has a strong interaction with vitamin E. The purpose is to prevent the destruction of the film structure. When surface modification is performed by such a method, it is necessary to manufacture a raw material film in consideration of changes in film performance due to coating, which is not efficient.
特許文献３８では、膜の微細孔に、改質剤と相溶性の低い充填液（具体的に好ましくは水）を充填しておき、その後改質剤の有機溶媒溶液を接触させてコーティングする手法が開示されている。この方法では、膜の細孔があらかじめ保護されているので、有機溶媒との接触による微細構造の破壊は回避できる可能性が高いが、微細孔への充填工程、改質剤による被覆工とふたつの工程を連続して行う必要があるため効率的でない。 According to Patent Document 38, a fine pore of a membrane is filled with a filling liquid (specifically, preferably water) having low compatibility with the modifying agent, and then the organic solvent solution of the modifying agent is contacted to coat. Is disclosed. In this method, since the pores of the membrane are protected in advance, it is highly possible that the destruction of the fine structure due to contact with the organic solvent can be avoided. This process is not efficient because it is necessary to perform the above process continuously.
本発明は、親水化剤、抗血栓剤、抗酸化剤など種々の表面改質剤を、血液透析膜、血液濾過膜、血液透析濾過膜、血漿分離膜など血液内部灌流型の種々の中空糸型血液浄化膜に広く適用可能で、その選択透過性を保持しながら効率よく、かつ、表面改質剤によって付与された特性が十分発揮できる、中空糸型血液浄化膜への表面改質剤コーティング方法、該方法によって得られる表面改質剤コート中空糸型血液浄化膜、および該表面改質剤コート中空糸型血液浄化膜を充填してなる表面改質剤コート中空糸型血液浄化器を提供することにある。 The present invention relates to various surface modifying agents such as a hydrophilizing agent, an antithrombotic agent and an antioxidant, and various blood perfusion type hollow fibers such as a hemodialysis membrane, a hemofiltration membrane, a hemodiafiltration membrane and a plasma separation membrane. Surface modification agent coating on hollow-fiber blood purification membranes that can be widely applied to type blood purification membranes, can efficiently exhibit the properties imparted by surface modifiers while maintaining its selective permeability Provided are a method, a surface modifier-coated hollow fiber blood purification membrane obtained by the method, and a surface modifier-coated hollow fiber blood purification device filled with the surface modifier-coated hollow fiber blood purification membrane There is to do.
本発明は、上記技術課題を解決するために鋭意検討した結果、血液内部灌流型の中空糸型血液浄化膜の表面に表面改質剤をコーティングする際に、該中空糸型血液浄化膜の被コート面の反対面から加圧しながら、該中空糸型血液浄化膜の被コート面側に該表面改質剤の有機溶媒溶液または有機溶媒分散液または有機溶媒懸濁液を導入してコーティングを行うことにより、上記課題を解決することができたものである。 As a result of diligent studies to solve the above technical problem, the present invention has been disclosed in the case where the surface modification agent is coated on the surface of the blood perfusion type hollow fiber blood purification membrane. Coating is performed by introducing an organic solvent solution, an organic solvent dispersion or an organic solvent suspension of the surface modifier into the coated surface side of the hollow fiber blood purification membrane while applying pressure from the opposite surface of the coated surface. Thus, the above-described problems have been solved.
詳細な実施態様としては、中空糸型血液浄化膜の被コート面の反対面からの加圧を、不活性気体によって行うものであり、中空糸型血液浄化膜は血液透析膜または血液濾過膜または血液透析濾過膜または血漿分離膜であり、表面改質剤はムコ多糖と第４級オニウムのイオン性複合体を含んでなり、ムコ多糖はヘパリン類である。 As a detailed embodiment, pressurization from the opposite surface of the coated surface of the hollow fiber blood purification membrane is performed by an inert gas, and the hollow fiber blood purification membrane is a hemodialysis membrane or a blood filtration membrane or It is a hemodiafiltration membrane or a plasma separation membrane, the surface modifying agent comprises an ionic complex of mucopolysaccharide and quaternary onium, and the mucopolysaccharide is a heparin.
本発明の中空糸型血液浄化膜への表面改質剤コーティング方法は、血液透析膜、血液濾過膜、血液透析濾過膜、血漿分離膜など種々の中空糸型血液浄化膜に広く適用可能で、その選択透過性を保持しながら効率よく、かつ表面改質剤によって付与された特性が十分発揮できるという利点があり、また、本発明の表面改質剤コート中空糸型血液浄化膜および／または表面改質剤コート中空糸型血液浄化器は、優れた選択透過性を保持し表面改質剤によって付与された特性が十分に発揮されるという利点がある。 The surface modifier coating method on the hollow fiber blood purification membrane of the present invention is widely applicable to various hollow fiber blood purification membranes such as hemodialysis membranes, blood filtration membranes, hemodiafiltration membranes, plasma separation membranes, There is an advantage that the properties imparted by the surface modifying agent can be sufficiently exhibited while maintaining its selective permeability, and the surface modifying agent-coated hollow fiber blood purification membrane and / or surface of the present invention. The modifier-coated hollow fiber blood purifier has the advantage that it retains excellent selective permeability and sufficiently exhibits the characteristics imparted by the surface modifier.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、中空糸型血液浄化膜とは中空の繊維状に成型された膜（中空糸膜）に血液を灌流し、血液中の老廃物、病因物質などを除去する浄化膜を意味する。また、血液内部灌流型とは、「中空糸の内腔に血液を灌流するタイプ」ということを意味する。中空糸型血液浄化膜の素材は、例えば、再生セルロース、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、表面をポリエチレングリコールやビタミンＥなどで修飾したセルロースなどのセルロース系材料、ポリアクリロニトリル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリメチルメタクリレート、エチレン−ビニルアルコール共重合体、ポリプロピレン、シリコーンなどの合成高分子が例示されるが、特に限定されない。本発明の中空糸型浄化膜の径や選択透過特性などは特に限定されないが、内径は１００〜１０００μｍが好ましく、より好ましくは１２０〜５００μｍである。また、膜厚は５μｍ〜５００μｍが好ましく、より好ましくは１０〜３００μｍである。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the present invention, the hollow fiber type blood purification membrane means a purification membrane that perfuses blood through a membrane (hollow fiber membrane) molded into a hollow fiber to remove wastes, pathogenic substances and the like in the blood. The blood perfusion type means “a type in which blood is perfused into the lumen of the hollow fiber”. The material of the hollow fiber blood purification membrane is, for example, regenerated cellulose, cellulose diacetate, cellulose triacetate, cellulose-based materials such as cellulose whose surface is modified with polyethylene glycol or vitamin E, polyacrylonitrile, polysulfone, polyethersulfone, poly Synthetic polymers such as methyl methacrylate, ethylene-vinyl alcohol copolymer, polypropylene, and silicone are exemplified, but are not particularly limited. The diameter and selective permeation characteristics of the hollow fiber type purification membrane of the present invention are not particularly limited, but the inner diameter is preferably 100 to 1000 μm, more preferably 120 to 500 μm. The film thickness is preferably 5 μm to 500 μm, more preferably 10 to 300 μm.
本発明に用いられる表面改質剤は親水化剤、エンドトキシン吸着剤、抗酸化剤、抗菌剤、抗血栓剤など、特に制限されない。具体的には、親水化剤としては、例えば、ＰＶＰ、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースなどが例示され、中でも、安全性や経済性よりＰＶＰが好ましい。エンドトキシン吸着剤としては、例えば、ポリミキシンＢ、ヒスチジンなどの天然物、ポリエチレンイミン、キトサン、アミノアルキルアクリレート、アミノアルキルメタクリレート、アミノアルキルアクリルアミド、アミノアルキルメタクリルアミド、ポリアリルアミンなどのポリマー、テトラアルキルアンモニウム塩などの低分子化合物などが例示される。抗酸化剤としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、カロテノイド、フラボノイド、セサモール、カテキン、ポリフェノール、クルクミン、グルタチオン、チオタウリン、ヒポタウリン、およびこれらの誘導体などが例示される。抗菌剤としては、例えば、銀ゼオライト、銀−リン酸ジルコニウム複合体、銀セラミクス、プロテイン銀、スルファジアジン銀、抗菌性ガラス、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩などが例示される。 The surface modifier used in the present invention is not particularly limited, such as a hydrophilizing agent, an endotoxin adsorbent, an antioxidant, an antibacterial agent, and an antithrombotic agent. Specifically, examples of the hydrophilizing agent include PVP, polyethylene glycol, polyacrylamide, polyvinyl alcohol, carboxymethyl cellulose, etc. Among them, PVP is preferable from the viewpoint of safety and economy. Examples of endotoxin adsorbents include natural products such as polymyxin B and histidine, polymers such as polyethyleneimine, chitosan, aminoalkyl acrylate, aminoalkyl methacrylate, aminoalkyl acrylamide, aminoalkyl methacrylamide and polyallylamine, and tetraalkylammonium salts. Examples of such low molecular weight compounds. Examples of the antioxidant include vitamin A, vitamin C, vitamin E, carotenoid, flavonoid, sesamol, catechin, polyphenol, curcumin, glutathione, thiotaurine, hypotaurine, and derivatives thereof. Examples of the antibacterial agent include silver zeolite, silver-zirconium phosphate complex, silver ceramics, protein silver, sulfadiazine silver, antibacterial glass, quaternary ammonium salt, and quaternary phosphonium salt.
抗血栓剤としては、例えば、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを含む共重合体などの合成材料、ヘパリンやウロキナーゼなど天然物を有効成分として含んでなる抗血栓性組成物が例示されるが、本発明においては、ムコ多糖と第４級オニウムのイオン性複合体を含んでなる抗血栓性組成物が好ましく用いられる。これらの表面改質剤は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。 Examples of the antithrombotic agent include synthetic materials such as a copolymer containing 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine, and antithrombotic compositions comprising natural products such as heparin and urokinase as active ingredients. In, an antithrombotic composition comprising an ionic complex of mucopolysaccharide and quaternary onium is preferably used. These surface modifiers may be used alone or in combination of two or more.
抗血栓性組成物に使用されるムコ多糖としては例えば、デキストラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン類、あるいはこれらの金属塩などが例示される。これらのうち、本発明に使用されるムコ多糖としては、ヘパリン類が好ましい。本発明においてヘパリン類とは、ヘパリン、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカリウム、ヘパリンリチウム、ヘパリンカルシウム、ヘパリン亜鉛塩、ヘパリンアンモニウム塩などのヘパリン塩、低分子ヘパリン、ヘパラミンなどのヘパリン誘導体を意味する。 Examples of the mucopolysaccharide used in the antithrombotic composition include dextran sulfate, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, keratan sulfate, heparan sulfate, heparins, and metal salts thereof. Among these, heparins are preferable as the mucopolysaccharide used in the present invention. In the present invention, heparins mean heparin derivatives such as heparin salts such as heparin, heparin sodium, heparin potassium, heparin lithium, heparin calcium, heparin zinc salt, heparin ammonium salt, and low molecular weight heparin.
本発明に用いられる第４級オニウムは４つの炭化水素基が結合したアンモニウムおよび／またはホスホニウムが好ましい。第４級アンモニウムの窒素原子あるいは第４級ホスホニウムのリン原子に結合する４つの炭化水素基における炭素原子の総数は、ムコ多糖の血中溶出量制御、適度な親水性・疎水性バランス、ムコ多糖の活性発揮などの観点から、２０〜３８が好ましい。炭化水素基の炭素原子総数が小さいと血中への溶出が速く長期間の効果を維持することが困難なことがある。したがって、４つの炭化水素基における炭素原子の総数は２２以上がより好ましく、２４以上がさらに好ましい。また、炭化水素基の炭素原子総数が大きいと疎水性が高すぎて血液接触部における活性の発揮が不十分となる可能性がある。したがって、炭素原子の総数は３６以下がより好ましく、３４以下がさらに好ましい。このような第４級オニウムとしては、例えば、ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウム、ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウム、ベンジルジメチルオクタデシルアンモニウム、トリブチルドデシルアンモニウム、トリブチルテトラデシルアンモニウム、トリブチルヘキサデシルアンモニウム、トリブチルオクタデシルアンモニウム、ジメチルジドデシルアンモニウム、ジメチルジテトラデシルアンモニウム、ジメチルジヘキサデシルアンモニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウム、トリブチルドデシルホスホニウム、トリブチルテトラデシルホスホニウム、トリブチルヘキサデシルホスホニウム、トリブチルオクタデシルホスホニウム、ジメチルジドデシルホスホニウム、ジメチルジテトラデシルホスホニウム、ジメチルジヘキサデシルホスホニウム、ジメチルジオクタデシルホスホニウムなどが例示される。さらに、上記４つの炭化水素基のうち、少なくとも１つの炭化水素基が炭素数１０以上のアルキル基であることが好ましく、少なくとも２つの炭化水素基が炭素数１０以上のアルキル基であることがさらに好ましく、少なくとも２つの炭化水素基が炭素数１０以上のアルキル基でありかつ２つがメチル基であることがよりさらに好ましい。このような第４級オニウムとしては、例えば、ジメチルジドデシルアンモニウム、ジメチルジテトラデシルアンモニウム、ジメチルジヘキサデシルアンモニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウム、ジメチルジドデシルホスホニウム、ジメチルジテトラデシルホスホニウム、ジメチルジヘキサデシルホスホニウム、ジメチルジオクタデシルホスホニウムなどが例示される。ムコ多糖および第４級オニウムはそれぞれ１種を使用しても、それぞれ２種以上を混合して使用してもよい。 The quaternary onium used in the present invention is preferably ammonium and / or phosphonium to which four hydrocarbon groups are bonded. The total number of carbon atoms in the four hydrocarbon groups bound to the nitrogen atom of quaternary ammonium or the phosphorus atom of quaternary phosphonium is the control of blood elution amount of mucopolysaccharide, moderate hydrophilic / hydrophobic balance, mucopolysaccharide 20 to 38 are preferable from the viewpoint of exhibiting the activity of. When the total number of carbon atoms of the hydrocarbon group is small, elution into the blood is fast and it may be difficult to maintain the long-term effect. Accordingly, the total number of carbon atoms in the four hydrocarbon groups is more preferably 22 or more, and even more preferably 24 or more. Moreover, when the total number of carbon atoms of the hydrocarbon group is large, the hydrophobicity is too high, and there is a possibility that the activity in the blood contact part is insufficient. Therefore, the total number of carbon atoms is more preferably 36 or less, and even more preferably 34 or less. Examples of such quaternary oniums include benzyldimethyldodecylammonium, benzyldimethyltetradecylammonium, benzyldimethylhexadecylammonium, benzyldimethyloctadecylammonium, tributyldodecylammonium, tributyltetradecylammonium, tributylhexadecylammonium, tributyloctadecyl. Ammonium, dimethyldidodecylammonium, dimethylditetradecylammonium, dimethyldihexadecylammonium, dimethyldioctadecylammonium, tributyldodecylphosphonium, tributyltetradecylphosphonium, tributylhexadecylphosphonium, tributyloctadecylphosphonium, dimethyldidodecylphosphonium, dimethyl Tetradecyl phosphonium, dimethyl hexadecyl phosphonium, such as dimethyl dioctadecyl phosphonium and the like. Further, among the four hydrocarbon groups, at least one hydrocarbon group is preferably an alkyl group having 10 or more carbon atoms, and at least two hydrocarbon groups are further alkyl groups having 10 or more carbon atoms. It is more preferable that at least two hydrocarbon groups are alkyl groups having 10 or more carbon atoms and two are methyl groups. Examples of such quaternary oniums include dimethyldidodecylammonium, dimethylditetradecylammonium, dimethyldihexadecylammonium, dimethyldioctadecylammonium, dimethyldidodecylphosphonium, dimethylditetradecylphosphonium, dimethyldihexadecylphosphonium. And dimethyldioctadecylphosphonium. One mucopolysaccharide and quaternary onium may be used, or two or more may be mixed and used.
ムコ多糖と第４級オニウムのイオン性複合体を調製する方法は特に制限されないが、例えば次のような方法が例示される。まずムコ多糖を適当な量の水に溶解して水溶液とする。次に第４級オニウムをメタノール、エタノール、プロパノールなどの低級アルコールに溶解する。ムコ多糖水溶液には上記第４級オニウムの溶解に使用した低級アルコールを、第４級オニウム塩溶液には水を添加して最終的な溶媒の組成が同一になるように調整する。この際に、ムコ多糖もしくは第４級オニウムが析出する場合には、溶解可能な温度以上に溶液を加温して、完全に均一な溶液状態にする。 The method for preparing the ionic complex of mucopolysaccharide and quaternary onium is not particularly limited, and examples thereof include the following methods. First, mucopolysaccharide is dissolved in an appropriate amount of water to obtain an aqueous solution. Next, the quaternary onium is dissolved in a lower alcohol such as methanol, ethanol or propanol. The lower alcohol used for dissolving the quaternary onium is added to the mucopolysaccharide aqueous solution, and water is added to the quaternary onium salt solution to adjust the final solvent composition to be the same. At this time, if mucopolysaccharide or quaternary onium precipitates, the solution is heated to a temperature higher than the temperature at which it can be dissolved to form a completely uniform solution.
続いて、ムコ多糖の溶液中に第４級オニウム溶液を攪拌しながら滴下していく。ムコ多糖と第４級オニウムとはほぼ瞬間的に反応して沈殿物を生成する。この沈殿物を回収して十分に洗浄し、未反応のムコ多糖および第４級オニウムを除去する。得られた沈殿物は遠心分離および凍結乾燥によって溶媒を完全に除去して、ムコ多糖と第４級オニウムのイオン性複合体を得る。 Subsequently, the quaternary onium solution is dropped into the mucopolysaccharide solution while stirring. Mucopolysaccharide and quaternary onium react almost instantaneously to form a precipitate. The precipitate is collected and washed thoroughly to remove unreacted mucopolysaccharide and quaternary onium. The resulting precipitate is completely freed from the solvent by centrifugation and lyophilization to obtain an ionic complex of mucopolysaccharide and quaternary onium.
上記の操作で得られたイオン性複合体は単独でコーティングするほか、他の添加成分との混合物としてコーティングしてもよい。この場合混合する添加成分としては、例えば、親水化剤、エンドトキシン吸着剤、抗酸化剤、抗菌剤などが例示される。ムコ多糖と第４級オニウムのイオン性複合体と、その他の添加成分を包含して本発明においては抗血栓性組成物と呼称する。 The ionic complex obtained by the above operation may be coated alone or as a mixture with other additive components. Examples of the additive component to be mixed in this case include a hydrophilizing agent, an endotoxin adsorbent, an antioxidant, and an antibacterial agent. The ionic complex of mucopolysaccharide and quaternary onium and other additive components are included and referred to as an antithrombotic composition in the present invention.
表面改質剤のコーティングに使用する溶媒または分散媒は中空糸型血液浄化膜の構造にできるかぎり損傷を与えないものが好ましい。最適な溶媒または分散媒は中空糸型血液浄化膜を構成する素材によっても異なるが、そのような溶媒または分散媒としては、例えば、メタノール（以下ＭｅＯＨと略記する）、エタノール（以下ＥｔＯＨと略記する）、イソプロピルアルコール（以下ＩＰＡと略記する）、ノルマルプロピルアルコール、ノルマルヘキサン（以下Ｈｅｘと略記する）、シクロヘキサン（以下ｃＨｅｘと略記する）、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略記する）、１，４−ジオキサン、シクロヘキサノン、水など、あるいはこれらの混合物の中から、イオン性複合体の溶解性あるいは分散性、中空糸型血液浄化膜への損傷の低さを考慮して選択すればよい。これらの中で、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡなど低級アルコールとＨｅｘ、ｃＨｅｘなどの炭化水素との混合物、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡなど低級アルコールとＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの環状エーテルとの混合物が好ましく用いられる。 The solvent or dispersion medium used for coating the surface modifier is preferably one that does not damage the structure of the hollow fiber blood purification membrane as much as possible. The optimum solvent or dispersion medium varies depending on the material constituting the hollow fiber blood purification membrane. Examples of such a solvent or dispersion medium include methanol (hereinafter abbreviated as MeOH) and ethanol (hereinafter abbreviated as EtOH). ), Isopropyl alcohol (hereinafter abbreviated as IPA), normal propyl alcohol, normal hexane (hereinafter abbreviated as Hex), cyclohexane (hereinafter abbreviated as cHex), tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF), 1,4-dioxane, It may be selected from cyclohexanone, water, etc., or a mixture thereof in consideration of the solubility or dispersibility of the ionic complex and the low damage to the hollow fiber blood purification membrane. Among these, a mixture of a lower alcohol such as MeOH, EtOH, or IPA and a hydrocarbon such as Hex or cHex, or a mixture of a lower alcohol such as MeOH, EtOH, or IPA and a cyclic ether such as THF or 1,4-dioxane is preferable. Used.
表面改質剤をコーティングする際に使用する表面改質剤含有液体（以下コート液と呼称する）は、必ずしも均一、清澄な溶液である必要はなく、分散液、懸濁液であってもよいが、中空糸型血液浄化膜表面へのコーティングの均一性を考慮すると、均一溶液状態であることが好ましい。 The surface modifier-containing liquid used for coating the surface modifier (hereinafter referred to as a coating solution) is not necessarily a uniform and clear solution, and may be a dispersion or a suspension. However, considering the uniformity of the coating on the surface of the hollow fiber blood purification membrane, it is preferably a uniform solution state.
コート液における表面改質剤の濃度は、特に制限されないが、好ましくは０．００５〜５重量／容量％である。これよりも表面改質剤の濃度が低いと、表面改質剤によって付与される特性の発揮が不十分となる場合がある。したがって、表面改質剤の濃度は、０．０１重量／容量％以上がより好ましい。これよりも表面改質剤の濃度が高いと、中空糸型血液浄化膜の膜性能が保持されにくく、また多量の表面改質剤を必要とするため好ましくない。したがって、表面改質剤濃度は１重量／容量％以下がより好ましく、０．５重量／容量％以下がさらに好ましい。 The concentration of the surface modifier in the coating solution is not particularly limited, but is preferably 0.005 to 5% by weight / volume. If the concentration of the surface modifier is lower than this, the properties imparted by the surface modifier may be insufficient. Therefore, the concentration of the surface modifier is more preferably 0.01% by weight / volume or more. If the concentration of the surface modifier is higher than this, it is difficult to maintain the membrane performance of the hollow fiber blood purification membrane, and a large amount of the surface modifier is required. Therefore, the surface modifier concentration is more preferably 1% by weight / volume% or less, and further preferably 0.5% / volume% or less.
本発明においては、血液内部灌流型の中空糸型血液浄化膜の被コート面の反対面から加圧しながら、該中空糸型血液浄化膜の被コート面側に表面改質剤の有機溶媒溶液または有機溶媒分散液または有機溶媒懸濁液を導入してコーティングを行う、という手法を採ることが必要である。微細構造により性能を発揮している中空糸型血液浄化膜表面へのコーティングは、従来から一般的に行われている単純な浸漬法、スプレー法、塗布法では、膜性能の低下を招いてしまい実用的でないことは前述のとおりである。被コート面の反対面（以下非コート面と略記する）からの加圧によってコート液は中空糸型血液浄化膜の膜内部への侵入が制御され、膜の微細構造を保持した状態でコーティングを行うことが可能となる。この際、加圧は気体、液体、微粒子粉末状固体などの流体によって行うことができるが、加圧効果、中空糸型血液浄化膜への負荷、取扱いの容易さから、気体によって行うことが好ましい。気体としては、一酸化炭素やホスゲン、塩素ガスなどは有毒であるため取扱いが困難で好ましくない。好ましい気体としては、例えば、酸素、空気、窒素、炭酸ガス、ヘリウム、アルゴンなどが例示されるが、酸素や、酸素を含む空気などは表面改質剤や膜素材の酸化を促進してしまう可能性があるので、このような影響を与えることのない窒素、ヘリウム、アルゴンなどの不活性気体が好ましく、コストの面から窒素がより好ましい。加圧を行う際の圧力は、０．０１〜５気圧が好ましい。圧力がこれよりも低いと被コート面からコート液が膜内部にまで侵入しやすく、膜の微細構造が破壊されて選択透過性能が低下する可能性がある。したがって、加圧圧力は０．０５気圧以上がより好ましく、０．１気圧以上がさらに好ましい。また、圧力がこれよりも高いと非コート面から被コート面への気体透過量が多くなり、コート液をバブリングすることになってしまって被コート面のコーティング層が不均一となってしまう可能性がある。したがって、加圧圧力は３気圧以下がより好ましく、１気圧以下がさらに好ましい。 In the present invention, an organic solvent solution of a surface modifier is applied to the coated surface side of the hollow fiber blood purification membrane while applying pressure from the opposite surface of the coated surface of the blood internal perfusion type hollow fiber blood purification membrane. It is necessary to adopt a method of coating by introducing an organic solvent dispersion or organic solvent suspension. Coating on the surface of a hollow fiber blood purification membrane that exhibits its performance due to its fine structure will lead to a decrease in membrane performance by the simple dipping, spraying, and coating methods that have been commonly used. As described above, it is not practical. By applying pressure from the opposite side of the coated surface (hereinafter abbreviated as non-coated surface), the coating liquid is controlled to enter the hollow fiber blood purification membrane, and the coating is applied while maintaining the fine structure of the membrane. Can be done. At this time, the pressurization can be performed by a fluid such as a gas, a liquid, a fine particle powdered solid, etc., but it is preferably performed by a gas because of the pressurization effect, load on the hollow fiber blood purification membrane, and ease of handling. . As the gas, carbon monoxide, phosgene, chlorine gas and the like are toxic and are difficult to handle and are not preferable. Examples of preferable gases include oxygen, air, nitrogen, carbon dioxide, helium, and argon. However, oxygen or air containing oxygen may promote the oxidation of the surface modifier and the film material. Therefore, an inert gas such as nitrogen, helium, and argon that does not have such influence is preferable, and nitrogen is more preferable from the viewpoint of cost. The pressure at the time of pressurization is preferably 0.01 to 5 atm. If the pressure is lower than this, the coating liquid tends to penetrate from the surface to be coated to the inside of the membrane, and the fine structure of the membrane may be destroyed and the selective permeation performance may be lowered. Therefore, the pressurization pressure is more preferably 0.05 atm or more, and further preferably 0.1 atm or more. Also, if the pressure is higher than this, the amount of gas permeation from the non-coated surface to the coated surface will increase, and the coating liquid will be bubbled, resulting in a non-uniform coating layer on the coated surface. There is sex. Therefore, the pressurizing pressure is more preferably 3 atm or less, and further preferably 1 atm or less.
中空糸型血液浄化膜の被コート面へのコート液の導入方法は特に制限されないが、ローラーポンプ、ペリスタポンプ、シリンジポンプなどの流量制御が可能なポンプによってコート液を導入し、被コート面全面がコート液と接触した状態でコート液を一定時間滞留させ、その後不活性気体などによってコート液を導出させる方法などが用いられる。この際、非コート面からの加圧は、コート液が被コート面と接触している期間を通じて継続して行うのが好ましい。コート液を導入させる流量は流速として３〜１５０ｃｍ／ｍｉｎ、好ましくは１５〜１００ｃｍ／ｍｉｎ、より好ましくは２０〜６０ｃｍ／ｍｉｎである。これよりも流量が大きいと空気塞栓などが生じやすく、被コート面におけるコーティング層が不均一となってしまう可能性がある。また、これよりも流量が小さいとコート液が被コート面全面と接触するまでにいたる時間が長くなり、効率的でない。コート液フィード後の滞留時間は好ましくは１０〜３００秒、より好ましくは３０〜２１０秒である。滞留時間がこれよりも短いと被コート面へのコーティングが不十分となる可能性があり、これよりも長いと膜の微細構造の破壊などの問題が生じる可能性がある。コート液を導出させる際の不活性気体圧力は、０．０１〜５気圧が好ましく、０．０５〜３気圧がより好ましく、０．１〜１気圧がさらに好ましい。圧力がこれよりも低いとコート液が過剰に残存してしまい、圧力がこれよりも高いとコート液が過剰に除去されてしまう可能性がある。 The method of introducing the coating liquid onto the coated surface of the hollow fiber blood purification membrane is not particularly limited, but the coating liquid is introduced by a flow-controllable pump such as a roller pump, peristaltic pump, syringe pump, etc. For example, a method may be used in which the coating liquid is retained for a certain period of time in contact with the coating liquid and then the coating liquid is led out with an inert gas or the like. At this time, it is preferable that the pressurization from the non-coated surface is continuously performed throughout the period in which the coating liquid is in contact with the surface to be coated. The flow rate at which the coating liquid is introduced is 3 to 150 cm / min, preferably 15 to 100 cm / min, more preferably 20 to 60 cm / min as a flow rate. If the flow rate is higher than this, air embolization or the like is likely to occur, and the coating layer on the surface to be coated may become non-uniform. On the other hand, if the flow rate is smaller than this, it takes a long time until the coating liquid comes into contact with the entire surface to be coated, which is not efficient. The residence time after feeding the coating liquid is preferably 10 to 300 seconds, more preferably 30 to 210 seconds. If the residence time is shorter than this, coating on the surface to be coated may be insufficient, and if it is longer than this, problems such as destruction of the fine structure of the film may occur. The inert gas pressure at the time of deriving the coating liquid is preferably 0.01 to 5 atm, more preferably 0.05 to 3 atm, and further preferably 0.1 to 1 atm. If the pressure is lower than this, the coating liquid may remain excessively, and if the pressure is higher than this, the coating liquid may be excessively removed.
コーティングの操作は常温、常湿の環境で実施してもよいが、極端に高温、高湿の条件下ではコート液の吸湿、変質などを招く可能性があるので、好ましくは除湿して湿度を４０％未満にし、温度を２０〜３０℃に調節した恒温・恒湿ブース内で実施するのが好ましい。 The coating operation may be carried out in an environment of normal temperature and normal humidity, but it may cause moisture absorption and alteration of the coating solution under extremely high temperature and high humidity conditions. It is preferable to carry out in a constant temperature and humidity booth where the temperature is less than 40% and the temperature is adjusted to 20 to 30 ° C.
被コート面をコート液と接触し、コート液を除去した後はコート液を乾燥させる必要がある。乾燥にあたって高温の条件下で溶媒を除去する方法は、コート液に含まれる表面改質剤の変質や、膜の微細構造の破壊などの問題が生じる可能性がある。また、酸素や水分を多く含む気体によるブロー乾燥では、表面改質剤や膜素材の酸化促進、通風時の結露などが発生する可能性がある。具体的には、例えば、コート液導出に使用した不活性気体の送入をそのまま継続して乾燥を行うのが効率的で好ましい。この不活性気体ブローによる乾燥時、周囲の環境が高湿であると、溶媒の蒸発に伴う温度低下によって結露が生じる可能性があるので、好ましくは除湿して湿度を４０％未満にし、温度を２０〜３０℃に調節した恒温・恒湿ブース内で実施するのが好ましい。この際、ブース内を窒素で置換し、不活性かつ低湿度環境下で乾燥を行うことも好ましい。乾燥時の不活性気体圧力は、０．０１〜５気圧が好ましく、０．０５〜３気圧がより好ましく、０．１〜１気圧がさらに好ましい。圧力がこれよりも低いとコート液の乾燥が効率的に行われず、圧力がこれよりも高いとコート液が過剰に除去されてしまう可能性がある。 After the surface to be coated is brought into contact with the coating liquid and the coating liquid is removed, it is necessary to dry the coating liquid. The method of removing the solvent under high temperature conditions during drying may cause problems such as alteration of the surface modifier contained in the coating liquid and destruction of the fine structure of the film. In addition, blow drying with a gas containing a large amount of oxygen and moisture may cause oxidation of the surface modifier and the film material and condensation during ventilation. Specifically, for example, it is efficient and preferable to perform the drying by continuously feeding the inert gas used for deriving the coating liquid. At the time of drying by this inert gas blow, if the surrounding environment is high humidity, dew condensation may occur due to a decrease in temperature caused by evaporation of the solvent. It is preferable to carry out in a constant temperature and constant humidity booth adjusted to 20 to 30 ° C. At this time, it is also preferable to replace the inside of the booth with nitrogen and perform drying in an inert and low humidity environment. The inert gas pressure at the time of drying is preferably 0.01 to 5 atm, more preferably 0.05 to 3 atm, and further preferably 0.1 to 1 atm. If the pressure is lower than this, the coating liquid is not efficiently dried. If the pressure is higher than this, the coating liquid may be excessively removed.
なお、例えば、血液内部灌流型の血漿分離膜の場合、血液と接触するのは内面だが、得られた血漿は外面となり、抗凝固剤の添加量が少ない場合には、外面で凝固が進行してしまう可能性もある。従って、本発明では中空糸型血液浄化膜の血液非接触面側を含め、両面にコーティングすることも制限されない。両面コーティングを実施する場合、例えば、第一に中空糸型血液浄化膜の内面を被コート面、外面を非コート面として上記のコーティング操作を行った後、引き続いて中空糸型血液浄化膜の外面を被コート面、内面を非コート面として上記のコーティング操作を実施する方法が例示される。 For example, in the case of an internal blood perfusion type plasma separation membrane, the inner surface is in contact with blood, but the obtained plasma is the outer surface, and when the amount of anticoagulant added is small, coagulation proceeds on the outer surface. There is also a possibility that. Therefore, in the present invention, coating on both surfaces including the blood non-contact surface side of the hollow fiber blood purification membrane is not limited. When performing double-sided coating, for example, after performing the above coating operation with the inner surface of the hollow fiber blood purification membrane as the coated surface and the outer surface as the non-coated surface, the outer surface of the hollow fiber blood purification membrane is subsequently applied. A method for carrying out the above-described coating operation with a coated surface and an inner surface as an uncoated surface is exemplified.
上記のようなコーティング操作を行う場合、操作の都合上、中空糸型血液浄化膜はモジュールに成型されていることが好ましい。適当本数の中空糸型血液浄化膜を束ね、内径３０〜３５ｍｍの円筒状のモジュールケース（両末端が開口し、両末端部近傍の側面にそれぞれポートのついたもの）に装填し、両末端をポリウレタン樹脂などのポッティング材で封止し、ポッティング材もろとも端部を切断して中空糸型血液浄化膜の両末端を開口させたモジュールを利用することができる。以下、このように成型されたモジュールを単にモジュールと呼称する。また、血液透析器では通常、中空糸の内部に血液を灌流するので、以下便宜的に円筒状モジュールの両末端を血液流入口、流出口、側面のポートを透析液流入口、流出口と呼称し、さらに、血液流入口から血液流出口に通じる部分を血液側、透析液流入口から透析液流出口に通じる部分を透析液側と呼称する。 When performing the coating operation as described above, the hollow fiber blood purification membrane is preferably molded into a module for convenience of operation. A suitable number of hollow fiber blood purification membranes are bundled and loaded into a cylindrical module case with an inner diameter of 30 to 35 mm (both ends open and ports are attached to the sides near both ends). It is possible to use a module that is sealed with a potting material such as polyurethane resin, and both ends of the potting material are cut to open both ends of the hollow fiber blood purification membrane. Hereinafter, the module thus molded is simply referred to as a module. Moreover, since blood is usually perfused into the inside of a hollow fiber in a hemodialyzer, for convenience, both ends of the cylindrical module are referred to as a blood inlet and outlet, and side ports are referred to as a dialysate inlet and an outlet. Furthermore, the portion that leads from the blood inlet to the blood outlet is called the blood side, and the portion that leads from the dialysate inlet to the dialysate outlet is called the dialysate side.
本発明において、中空糸型血液浄化膜は、血液あるいは血液成分と接触するものであれば特に制限されないが、具体的には、血液透析膜または血液濾過膜または血液透析濾過膜または血漿分離膜である。これ以外の用途に使用される膜であっても、必要に応じて本法を適用することができる。 In the present invention, the hollow fiber blood purification membrane is not particularly limited as long as it is in contact with blood or blood components. Specifically, the hollow fiber blood purification membrane is a hemodialysis membrane, blood filtration membrane, hemodiafiltration membrane or plasma separation membrane. is there. Even if it is a film | membrane used for uses other than this, this method can be applied as needed.
上記のコーティング方法によって、表面改質剤のコートされた中空糸型血液浄化膜、および／または表面改質剤コート中空糸型血液浄化膜が充填されてなる表面改質剤コート中空糸型血液浄化器を得ることができる。 A hollow fiber type blood purification membrane coated with a surface modifying agent and / or a surface modifying agent coated hollow fiber type blood purification membrane filled with a surface modifying agent coated hollow fiber type blood purification membrane by the above coating method. Can be obtained.
以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。 Hereinafter, the effectiveness of the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. In addition, the evaluation method of the physical property in the following examples is as follows.
１．透水率の測定（ＵＦＲと略記する）
モジュールの血液流出口に接続した回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子で封じて流れを止め、モジュールの血液流入口から入った純水を全濾過するようにした。３７℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、３７℃恒温槽で保温したモジュールへ純水を送り、透析液流出口から流出した濾液量をメスシリンダーで測定した。膜間圧力差（ＴＭＰ）は
ＴＭＰ＝（Ｐｉ＋Ｐｏ）／２
とした。ここで、Ｐｉはモジュールの血液流入口側圧力、Ｐｏはモジュールの血液流出口側圧力である。ＴＭＰを４点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水率（ｍＬ／ｈ／ｍｍＨｇ）を算出した。このときＴＭＰと濾過流量の相関係数は０．９９９以上でなくてはならないとした。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、ＴＭＰは１００ｍｍＨｇ以下の範囲で測定した。中空糸膜の透水率は膜面積と透析器の透水率から算出した。
ＵＦＲ＝ＵＦＲ（Ｄ）／Ａ
ここでＵＦＲは中空糸膜の透水率（ｍＬ／ｍ2／ｈ／ｍｍＨｇ）、ＵＦＲ（Ｄ）はモジュールの透水率（ｍＬ／ｈ／ｍｍＨｇ）、Ａはモジュールの膜面積（ｍ2）である。
1. Measurement of water permeability (abbreviated as UFR)
The circuit connected to the blood outlet of the module (the outlet side from the pressure measurement point) was sealed with forceps to stop the flow, and the pure water entered from the blood inlet of the module was totally filtered. Purified water kept at 37 ° C is put into a pressurized tank, pressure is controlled by a regulator, pure water is sent to the module kept at 37 ° C constant temperature bath, and the amount of filtrate flowing out from the dialysate outlet is measured with a graduated cylinder. did. The transmembrane pressure difference (TMP) is TMP = (Pi + Po) / 2
It was. Here, Pi is the blood inlet side pressure of the module, and Po is the blood outlet side pressure of the module. The TMP was changed at four points, the filtration flow rate was measured, and the water permeability (mL / h / mmHg) was calculated from the slope of the relationship. At this time, the correlation coefficient between TMP and the filtration flow rate must be 0.999 or more. In order to reduce the pressure loss error due to the circuit, TMP was measured in the range of 100 mmHg or less. The water permeability of the hollow fiber membrane was calculated from the membrane area and the water permeability of the dialyzer.
UFR = UFR (D) / A
Here, UFR is the water permeability of the hollow fiber membrane (mL / m 2 / h / mmHg), UFR (D) is the water permeability of the module (mL / h / mmHg), and A is the membrane area (m 2 ) of the module. .
２．膜面積の計算
モジュールの膜面積は中空糸膜の血液接触側の径を基準として求めた。血液透析膜の場合中空糸の内側が血液接触面となるので、以下の式によってモジュールの膜面積が計算できる。
Ａ＝ｎ×π×ｄ×Ｌ
ここで、ｎはモジュール内の中空糸膜の本数、πは円周率、ｄは中空糸膜の内径（ｍ）、Ｌはモジュール内の中空糸膜の有効長（ｍ）である。
2. Calculation of membrane area The membrane area of the module was determined based on the diameter of the hollow fiber membrane on the blood contact side. In the case of a hemodialysis membrane, the inside of the hollow fiber becomes the blood contact surface, and therefore the membrane area of the module can be calculated by the following formula.
A = n × π × d × L
Here, n is the number of hollow fiber membranes in the module, π is the circumference, d is the inner diameter (m) of the hollow fiber membrane, and L is the effective length (m) of the hollow fiber membrane in the module.
３．マイクロモジュールの作製
約１２ｃｍに切りそろえた中空糸型血液浄化膜を１０本束ね、中空糸型血液浄化膜の露出部分が１０ｃｍになるよう両末端をシリコーンチューブに差しこみ、両末端が開口した状態でシリコーン接着剤で固定し、マイクロモジュールを作製した。
3. Fabrication of micromodule Bundle 10 hollow fiber blood purification membranes cut to approximately 12 cm, and insert both ends into a silicone tube so that the exposed portion of the hollow fiber blood purification membrane is 10 cm, with both ends open. The micromodule was produced by fixing with a silicone adhesive.
４．中空糸型血液浄化膜内面の抗凝血性（ＡＣ試験と略記する）
マイクロモジュールの中空糸型血液浄化膜露出部分をポリウレタン樹脂のポッティング材で包埋し、膜壁からの物質の出入りを遮断した。ヒト新鮮血を注射器を用いマイクロモジュール内腔に充填し両端を鉗子で封じた。２０ｍｉｎ経過後、鉗子をはずし、マイクロモジュール片端から注射器により生理食塩水を送入して封入血液を生理食塩水を満たしたシャーレ内に押し出した。封入血の状態を下記のようにランク付けした。
ランク１：血栓がまったく見られない
ランク２：微小な血栓が数個見られる
ランク３：１０個未満の血栓が見られる
ランク４：１０個以上の血栓が見られる
ランク５：多量の血栓が見られる または 封入血が凝固している
4). Anticoagulant on the inner surface of hollow fiber blood purification membrane (abbreviated as AC test)
The exposed portion of the micromodule hollow fiber blood purification membrane was embedded with a polyurethane resin potting material to block the entry and exit of the material from the membrane wall. Fresh human blood was filled into the micromodule lumen using a syringe, and both ends were sealed with forceps. After the elapse of 20 minutes, the forceps were removed, physiological saline was fed from one end of the micromodule with a syringe, and the enclosed blood was pushed into a petri dish filled with physiological saline. The state of inclusion blood was ranked as follows.
Rank 1: No thrombus is observed Rank 2: Several microthrombi are observed Rank 3: Less than 10 thrombus is observed Rank 4: More than 10 thrombus is observed Rank 5: A large amount of thrombus is observed Or the enclosed blood is coagulated
５．持続血液濾過模擬試験（ＣＨＦ試験と略記する）
測定は膜面積１．５ｍ2のモジュールを使用して行った。クエン酸加牛血（ＡＣＤ牛血）に牛血漿を加えて希釈し、ヘマトクリットを３０％に調整した。このＡＣＤ牛血１Ｌをプールし、モジュールの血液側に１００ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流しながら、透析液側から１０ｍＬ／ｍｉｎで濾過を行った。このとき、濾液は廃棄し、同流量で補液として扶桑薬品工業社製キンダリー液２号を純水で３５倍希釈して得た人工腎臓用透析液（以下単に透析液と呼称する）をプール血に添加した。溶血を防止する目的でモジュール内、血液回路内はあらかじめ生理食塩水で置換しておいた。血液の灌流・濾過・補液添加を行いながら、血液のモジュール流入側の圧力を連続して観察した。血液濾過によって血液中に添加されたクエン酸は除去され、同時に除去される凝固因子のカルシウムは透析液から補充されるので、灌流血液は凝固傾向に向かう。モジュール内で凝血が進行することによってモジュール流入側の圧力は上昇してくるので、圧力測定によってモジュール内での凝血をモニターすることができる。灌流開始からモジュール側流入圧が５００ｍｍＨｇを超えるまでの灌流・濾過・補液添加時間（ｍｉｎ）で評価した。
5). Continuous blood filtration simulation test (abbreviated as CHF test)
The measurement was performed using a module having a membrane area of 1.5 m 2 . Bovine plasma was added to citrated cow blood (ACD cow blood) and diluted to adjust the hematocrit to 30%. 1 L of this ACD bovine blood was pooled and filtered from the dialysate side at 10 mL / min while perfusing the blood side of the module at a flow rate of 100 mL / min. At this time, the filtrate was discarded, and dialysate for artificial kidney (hereinafter simply referred to as dialysate) obtained by diluting Kinderry liquid No. 2 manufactured by Fuso Pharmaceutical Co., Ltd. 35 times with pure water as a supplement at the same flow rate was used as pool blood. Added to. In order to prevent hemolysis, the inside of the module and the blood circuit were previously replaced with physiological saline. While performing blood perfusion, filtration, and addition of replacement fluid, the pressure on the blood module inflow side was continuously observed. The citrate added to the blood is removed by hemofiltration, and the coagulation factor calcium removed at the same time is replenished from the dialysate so that the perfused blood tends to coagulate. As the blood clot progresses in the module, the pressure on the inflow side of the module rises, so that the blood clot in the module can be monitored by pressure measurement. The perfusion / filtration / replacement fluid addition time (min) from the start of perfusion until the module-side inflow pressure exceeded 500 mmHg was evaluated.
６．３Ｌ除水時のアルブミンリーク量（３Ｌ−Ａｌｂと略記する）
測定は膜面積１．５ｍ2のモジュールを使用して行った。ＡＣＤ牛血に牛血漿を加えて希釈し、ヘマトクリットを３０％に調整した。このＡＣＤ牛血５Ｌをプールし、３７℃に保温してモジュールの血液側に２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流しながら、透析液側から１５ｍＬ／ｍｉｎで濾過を行った。このとき、濾液はプール血に戻し循環系とした。溶血を防止する目的でモジュール内、血液回路内はあらかじめ生理食塩水で置換しておいた。灌流開始後５分後に所定の濾過流量が得られていることを確認し、灌流開始３０分後から１５分おきに濾液を約１ｍＬサンプリングした。この濾液を試験液として、和光純薬工業社製Ａ／Ｇ Ｂ−テストワコーを使用しブロムクレゾールグリーン法により、濾液中のアルブミン濃度を算出した。このアルブミン濃度を使用し、以下の方法によって３Ｌ除水時のアルブミンリーク量を算出した。灌流開始３０分、４５分、６０分、７５分、９０分、１０５分、１２０分のアルブミン濃度 (ｍｇ／ｄｌ)（ＴＡＬと略記する）を縦軸に、ｌｎ（灌流時間（ｍｉｎ））（ｌｎＴと略記する）を横軸にとり、表計算ソフトで一次近似によりフィッティングカーブを描き、その関係式ＴＡＬ＝ａ×ｌｎＴ＋ｂにおける定数ａおよびｂを求めた。この式ＴＡＬ＝ａ×ｌｎＴ＋ｂについてＴ＝０からＴ＝２４０で積分し、これを２４０（ｍｉｎ）で除することにより平均のアルブミンリーク濃度（ｍｇ／ｄＬ）を算出した。この平均アルブミンリーク濃度に３０（ｄＬ）を乗じて、３Ｌ除水時のアルブミンリーク量（３Ｌ−Ａｌｂ）を得た。
6.3 Albumin leakage during 3L water removal (abbreviated as 3L-Alb)
The measurement was performed using a module having a membrane area of 1.5 m 2 . ACD bovine blood was diluted with bovine plasma to adjust the hematocrit to 30%. The ACD bovine blood 5 L was pooled, filtered at 15 mL / min from the dialysate side, while keeping the temperature at 37 ° C. and perfusing the blood side of the module at a flow rate of 200 mL / min. At this time, the filtrate was returned to pooled blood to form a circulatory system. In order to prevent hemolysis, the inside of the module and the blood circuit were previously replaced with physiological saline. After confirming that a predetermined filtration flow rate was obtained 5 minutes after the start of perfusion, about 1 mL of the filtrate was sampled every 15 minutes from 30 minutes after the start of perfusion. Using this filtrate as a test solution, A / GB-Test Wako manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. was used, and the albumin concentration in the filtrate was calculated by the bromcresol green method. Using this albumin concentration, the amount of albumin leak at the time of 3 L water removal was calculated by the following method. Albumin concentration (mg / dl) (abbreviated as TAL) for 30 minutes, 45 minutes, 60 minutes, 75 minutes, 90 minutes, 105 minutes, and 120 minutes from the start of perfusion, and ln (perfusion time (min)) ( (It is abbreviated as lnT) is plotted on the horizontal axis, a fitting curve is drawn by linear approximation with spreadsheet software, and constants a and b in the relational expression TAL = a × lnT + b are obtained. The average albumin leak concentration (mg / dL) was calculated by integrating the equation TAL = a × lnT + b from T = 0 to T = 240 and dividing this by 240 (min). The average albumin leak concentration was multiplied by 30 (dL) to obtain an albumin leak amount (3L-Alb) upon 3L water removal.
７．アルブミンの篩係数（ＳＣａｌｂと略記する）
測定は膜面積１．５ｍ2のモジュールを使用して行った。牛血清アルブミンをＰＢＳに１０ｇ／Ｌの濃度となるよう溶解してアルブミン溶液を調製した。このアルブミン溶液３Ｌをプールし、３７℃に保温してモジュールの血液側に２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流しながら、透析液側から１５ｍＬ／ｍｉｎで濾過を行った。このとき、濾液はプールアルブミン溶液に戻し循環系とした。灌流開始後５分後に所定の濾過流量が得られていることを確認し、灌流開始１５分後に濾液、モジュールの血液側流入液、モジュール血液側流出液からそれぞれ約１ｍＬサンプリングした。これらの液を試験液として、和光純薬工業社製Ａ／Ｇ Ｂ−テストワコーを使用しブロムクレゾールグリーン法により、それぞれの液中のアルブミン濃度を算出した。その濃度から、次式によりアルブミンの篩係数を求めた。
ＳＣａｌｂ＝２×Ｃｆａ／（Ｃｉａ＋Ｃｏａ）
ここでＣｆａは濾液中のアルブミン濃度、Ｃｉａはモジュール流入液のアルブミン濃度、Ｃｏａはモジュール流出液のアルブミン濃度をそれぞれ示す。
7). Screening coefficient of albumin (abbreviated as SCalb)
The measurement was performed using a module having a membrane area of 1.5 m 2 . Bovine serum albumin was dissolved in PBS to a concentration of 10 g / L to prepare an albumin solution. 3 L of this albumin solution was pooled, filtered at 15 mL / min from the dialysate side while keeping the temperature at 37 ° C. and perfusing the blood side of the module at a flow rate of 200 mL / min. At this time, the filtrate was returned to the pooled albumin solution to form a circulation system. It was confirmed that a predetermined filtration flow rate was obtained 5 minutes after the start of perfusion, and about 1 mL was sampled from the filtrate, the blood side influent of the module, and the module blood side outflow 15 minutes after the start of perfusion. Using these solutions as test solutions, A / GB-Test Wako manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. was used, and the albumin concentration in each solution was calculated by the bromcresol green method. From the concentration, the sieving coefficient of albumin was determined by the following equation.
SCalb = 2 × Cfa / (Cia + Coa)
Here, Cfa represents the albumin concentration in the filtrate, Cia represents the albumin concentration in the module influent, and Coa represents the albumin concentration in the module effluent.
８．ミオグロビンのクリアランス（ＣＬｍｙｏと略記する）
測定は膜面積１．５ｍ2のモジュールを使用して行った。シグマアルドリッチ社製のミオグロビンを透析液に０．１ｇ／Ｌの濃度となるよう溶解してミオグロビン溶液を調製した。このミオグロビン溶液をモジュールの血液側に流量２００±１ｍＬ／ｍｉｎで灌流し、透析液側には透析液を５００±１０ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流した。灌流開始３ｍｉｎ後に、モジュールの血液流入口側、血液流出口側からそれぞれミオグロビン溶液をサンプリングした。これらのサンプリング液の４０８ｎｍにおける吸光度から流入側のミオグロビン濃度（Ｃｉｍ）、流出側のミオグロビン濃度（Ｃｏｍ）を測定した。これらの値を使用し、次式からミオグロビンのクリアランス（ＣＬｍｙｏ）を算出した。
ＣＬｍｙｏ＝２００×Ｃｉｍ／Ｃｏｍ
8). Myoglobin clearance (abbreviated as CLmyo)
The measurement was performed using a module having a membrane area of 1.5 m 2 . A myoglobin solution was prepared by dissolving myoglobin manufactured by Sigma-Aldrich in the dialysate to a concentration of 0.1 g / L. This myoglobin solution was perfused on the blood side of the module at a flow rate of 200 ± 1 mL / min, and the dialysate side was perfused at a flow rate of 500 ± 10 mL / min. Three minutes after the start of perfusion, the myoglobin solution was sampled from the blood inlet side and the blood outlet side of the module. From the absorbance at 408 nm of these sampling solutions, the inflow side myoglobin concentration (Cim) and the outflow side myoglobin concentration (Com) were measured. Using these values, the myoglobin clearance (CLmyo) was calculated from the following equation.
CLmyo = 200 × Cim / Com
９．ＩｇＧの透過率（ＰＲ（ＩｇＧ）と略記する）
上記抗凝血性の評価に使用したマイクロモジュールを用いて評価を行った。シグマアルドリッチ社製のＩｇＧをＰＢＳで１０００ｐｐｍの濃度になるよう溶解してＩｇＧ溶液を調製した。マイクロモジュールの一方の端部を鉗子で封じ、もう一方の端部からＩｇＧ溶液５ｍＬを注射器を用いマイクロモジュール内腔に導入し、全濾過を行った。得られた濾液をサンプル液とし、マクロモジュールに導入したＩｇＧ溶液のＩｇＧ濃度をＣ１、濾液のＩｇＧ濃度をＣ２とし、次式からＩｇＧの透過率（ＰＲ（ＩｇＧ））を算出した。なお、ＩｇＧの濃度は和光純薬工業社製マイクロＴＰ−テストワコーを使用しピロガロールレッド・モリブデン錯体発色法により測定した。
ＰＲ（ＩｇＧ）＝１００×Ｃ２／Ｃ１
9. IgG permeability (abbreviated as PR (IgG))
Evaluation was performed using the micromodule used for the evaluation of the anticoagulant property. An IgG solution was prepared by dissolving Sigma-Aldrich IgG in PBS to a concentration of 1000 ppm. One end of the micromodule was sealed with forceps, and 5 mL of IgG solution was introduced from the other end into the micromodule lumen using a syringe, and total filtration was performed. The obtained filtrate was used as a sample solution, the IgG concentration of the IgG solution introduced into the macro module was C1, the IgG concentration of the filtrate was C2, and the IgG permeability (PR (IgG)) was calculated from the following equation. The concentration of IgG was measured by a pyrogallol red / molybdenum complex coloring method using Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Micro TP-Test Wako.
PR (IgG) = 100 × C2 / C1
１０．プライミング性評価（Ｐ評価と略記する）
評価は膜面積１．５ｍ2のモジュールを使用して行った。ドライな状態のモジュールの血液側に水を２００ｍＬ／ｍｉｎで２分間通液し、さらにその後、血液側から流出する水を透析液側に導いて２００ｍＬ／ｍｉｎで血液側、透析液側に通液した。この状態でモジュールを直立させて、血液流出口側から出てくる気泡、および透析液側から観察した中空糸膜上の気泡の状態を観察して、下記のようにランク付けした。気泡が多く見られるということは水と中空糸膜のなじみが悪く、プライミング性が悪いことを意味する。
ランク１：気泡がまったく見られない
ランク２：微小な気泡が数個見られる
ランク３：中程度の量の気泡が見られる
ランク４：多量の気泡が見られる
ランク５：非常に多量の気泡が見られる
10. Priming evaluation (abbreviated as P evaluation)
Evaluation was performed using a module having a membrane area of 1.5 m 2 . Water is passed through the blood side of the module in a dry state at 200 mL / min for 2 minutes, and then water flowing out from the blood side is guided to the dialysate side and then passed through the blood side and dialysate side at 200 mL / min. did. In this state, the module was erected, and the state of air bubbles coming out from the blood outflow side and the state of air bubbles on the hollow fiber membrane observed from the dialysate side were observed and ranked as follows. The fact that many bubbles are seen means that the water and the hollow fiber membrane are not familiar and the priming property is poor.
Rank 1: No bubbles at all Rank 2: Some small bubbles are seen Rank 3: A moderate amount of bubbles is seen Rank 4: A lot of bubbles are seen Rank 5: A lot of bubbles are seen Seen
（製造例１）
ジメチルジドデシルアンモニウムクロリド６ｇおよびジメチルジテトラデシルアンモニウムクロリド１９ｇをＭｅＯＨ３０ｇ中に攪拌しながら添加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後、水７０ｇを加えた。次にヘパリンナトリウム塩１０ｇを水３５ｇに溶解し、続いてＭｅＯＨ１５ｇを加えた。これら溶液を調製する際に溶質が一部析出する場合には、適宜加温することで均一の溶液を得ることができる。ヘパリンナトリウム塩溶液を攪拌しながら、アンモニウム塩溶液を滴下した。両者混合後、沈殿として析出した生成物を回収し、洗浄を十分に行って未反応のヘパリンおよびアンモニウム塩を除去した。さらに生成物を遠心分離して水分を除き、最後に凍結乾燥して白色のヘパリン−アンモニウム複合体（有機溶媒可溶化ムコ多糖Ａ）を得た。
(Production Example 1)
6 g of dimethyl didodecyl ammonium chloride and 19 g of dimethyl ditetradecyl ammonium chloride were added to 30 g of MeOH with stirring and dissolved. After confirming complete dissolution, 70 g of water was added. Next, 10 g of heparin sodium salt was dissolved in 35 g of water, followed by addition of 15 g of MeOH. When a part of the solute is precipitated when preparing these solutions, a uniform solution can be obtained by appropriately heating. While stirring the heparin sodium salt solution, the ammonium salt solution was added dropwise. After mixing both, the precipitated product was collected and washed thoroughly to remove unreacted heparin and ammonium salt. Further, the product was centrifuged to remove water, and finally freeze-dried to obtain a white heparin-ammonium complex (organic solvent-solubilized mucopolysaccharide A).
（製造例２）
ジメチルジヘキサデシルアンモニウムクロリド２９ｇをＭｅＯＨ３６ｇ中に攪拌しながら添加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後、水６４ｇを加えた。次にヘパリンナトリウム塩１０ｇを水３２ｇに溶解し、続いてＭｅＯＨ１８ｇを加えた。これら溶液を調製する際に溶質が一部析出する場合には、適宜加温することで均一の溶液を得ることができる。ヘパリンナトリウム塩溶液を攪拌しながら、アンモニウム塩溶液を滴下した。両者混合後、沈殿として析出した生成物を回収し、洗浄を十分に行って未反応のヘパリンおよびアンモニウム塩を除去した。さらに生成物を遠心分離して水分を除き、最後に凍結乾燥して白色のヘパリン−アンモニウム複合体（有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｂ）を得た。
(Production Example 2)
29 g of dimethyldihexadecyl ammonium chloride was dissolved in 36 g of MeOH while stirring. After confirming complete dissolution, 64 g of water was added. Next, 10 g of heparin sodium salt was dissolved in 32 g of water, followed by the addition of 18 g of MeOH. When a part of the solute is precipitated when preparing these solutions, a uniform solution can be obtained by appropriately heating. While stirring the heparin sodium salt solution, the ammonium salt solution was added dropwise. After mixing both, the precipitated product was collected and washed thoroughly to remove unreacted heparin and ammonium salt. Further, the product was centrifuged to remove moisture, and finally freeze-dried to obtain a white heparin-ammonium complex (organic solvent-solubilized mucopolysaccharide B).
（製造例３）
ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド３２ｇをＭｅＯＨ３８ｇ中に攪拌しながら添加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後、水６２ｇを加えた。次にヘパリンナトリウム塩１０ｇを水３１ｇに溶解し、続いてＭｅＯＨ１９ｇを加えた。これら溶液を調製する際に溶質が一部析出する場合には、適宜加温することで均一の溶液を得ることができる。ヘパリンナトリウム塩溶液を攪拌しながら、アンモニウム塩溶液を滴下した。両者混合後、沈殿として析出した生成物を回収し、洗浄を十分に行って未反応のヘパリンおよびアンモニウム塩を除去した。さらに生成物を遠心分離して水分を除き、最後に凍結乾燥して白色のヘパリン−アンモニウム複合体（有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｃ）を得た。
(Production Example 3)
32 g of dimethyl dioctadecyl ammonium chloride was dissolved in 38 g of MeOH while stirring. After confirming complete dissolution, 62 g of water was added. Next, 10 g of heparin sodium salt was dissolved in 31 g of water, followed by addition of 19 g of MeOH. When a part of the solute is precipitated when preparing these solutions, a uniform solution can be obtained by appropriately heating. While stirring the heparin sodium salt solution, the ammonium salt solution was added dropwise. After mixing both, the precipitated product was collected and washed thoroughly to remove unreacted heparin and ammonium salt. Further, the product was centrifuged to remove water, and finally freeze-dried to obtain a white heparin-ammonium complex (organic solvent-solubilized mucopolysaccharide C).
（製造例４）
トリ−ｎ−ブチルヘキサデシルホスホニウムクロリド２５ｇをＭｅＯＨ３６ｇ中に攪拌しながら添加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後、水６４ｇを加えた。次にヘパリンナトリウム塩１０ｇを水３２ｇに溶解し、続いてＭｅＯＨ１８ｇを加えた。これら溶液を調製する際に溶質が一部析出する場合には、適宜加温することで均一の溶液を得ることができる。ヘパリンナトリウム塩溶液を攪拌しながら、ホスホニウム塩溶液を滴下した。両者混合後、沈殿として析出した生成物を回収し、洗浄を十分に行って未反応のヘパリンおよびホスホニウム塩を除去した。さらに生成物を遠心分離して水分を除き、最後に凍結乾燥して白色のヘパリン−ホスホニウム複合体（有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｄ）を得た。
(Production Example 4)
25 g of tri-n-butylhexadecylphosphonium chloride was dissolved in 36 g of MeOH with stirring. After confirming complete dissolution, 64 g of water was added. Next, 10 g of heparin sodium salt was dissolved in 32 g of water, followed by the addition of 18 g of MeOH. When a part of the solute is precipitated when preparing these solutions, a uniform solution can be obtained by appropriately heating. While stirring the heparin sodium salt solution, the phosphonium salt solution was added dropwise. After mixing both, the precipitated product was recovered and washed thoroughly to remove unreacted heparin and phosphonium salt. Further, the product was centrifuged to remove moisture, and finally freeze-dried to obtain a white heparin-phosphonium complex (organic solvent-solubilized mucopolysaccharide D).
（製造例５）
ジメチルジヘキサデシルアンモニウムクロリド２９ｇをＭｅＯＨ３６ｇ中に攪拌しながら添加して溶解した。完全に溶解したことを確認した後、水６４ｇを加えた。次にデキストラン硫酸ナトリウム塩１０ｇを水３２ｇに溶解し、続いてＭｅＯＨ１８ｇを加えた。これら溶液を調製する際に溶質が一部析出する場合には、適宜加温することで均一の溶液を得ることができる。デキストラン硫酸ナトリウム塩溶液を攪拌しながら、アンモニウム塩溶液を滴下した。両者混合後、沈殿として析出した生成物を回収し、洗浄を十分に行って未反応のデキストラン硫酸およびアンモニウム塩を除去した。さらに生成物を遠心分離して水分を除き、最後に凍結乾燥して白色のデキストラン硫酸−アンモニウム複合体（有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｅ）を得た。
(Production Example 5)
29 g of dimethyldihexadecyl ammonium chloride was dissolved in 36 g of MeOH while stirring. After confirming complete dissolution, 64 g of water was added. Next, 10 g of dextran sulfate sodium salt was dissolved in 32 g of water, followed by the addition of 18 g of MeOH. When a part of the solute is precipitated when preparing these solutions, a uniform solution can be obtained by appropriately heating. While stirring the dextran sulfate sodium salt solution, the ammonium salt solution was added dropwise. After mixing both, the precipitated product was collected and washed thoroughly to remove unreacted dextran sulfate and ammonium salt. Further, the product was centrifuged to remove moisture, and finally freeze-dried to obtain a white dextran sulfate-ammonium complex (organic solvent-solubilized mucopolysaccharide E).
（製膜例１）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（登録商標）４８００Ｐ）３．７６ｋｇ、ＰＶＰ（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−９０）１．０４ｋｇ、ＤＭＡｃ１４．２０ｋｇ、水１．００ｋｇを５０℃で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段の焼結フィルターに順に通した後、７０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として予め脱気処理した５５重量％ＤＭＡｃ水溶液とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された３３０ｍｍの乾式部を通過後、６０℃の水中で凝固させた。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させた後巻き上げた。該中空糸膜約１１０００本の束の周りにポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、長さ２７ｃｍに切断し（以下バンドルと呼称する）、８０℃の水中で３０分間×４回洗浄した。これを長手方向に流路のとられた通風乾燥機にて６０℃で３時間加温したのち、３０℃で２０時間乾燥させた。これにより乾燥した中空糸型血液浄化膜Ａのバンドルを得た。得られた中空糸型血液浄化膜Ａの内径は１９８．５μｍ、膜厚は２９．０μｍであった。得られた中空糸型血液浄化膜Ａ１１０００本のバンドルをモジュールケースに装填し、端部をウレタン樹脂で接着し、樹脂を切り出して中空糸膜端部を開口させてモジュールＡ（以下ＭＯＤ−Ａと略記する）を組み立てた。ＭＯＤ−Ａの有効長は２２ｃｍ、有効膜面積は１．５ｍ2であった。中空糸型血液浄化膜Ａの膜特性は表１に示した。また、ＭＯＤ−ＡでＣＨＦ試験を実施した。さらに、中空糸型血液浄化膜Ａでマイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表２に示した。
(Film formation example 1)
Polyethersulfone (Sumika Chemtex, Sumika Excel (registered trademark) 4800P) 3.76 kg, PVP (BASF Kollidon (registered trademark) K-90) 1.04 kg, DMAc 14.20 kg, water 1.00 kg 50 The solution was uniformly dissolved at 0 ° C., and then the film forming solution was defoamed. The membrane-forming solution was passed through a 15 μm and 15 μm two-stage sintered filter in order, and then simultaneously discharged from a tube-in orifice nozzle heated to 70 ° C. together with a 55 wt% DMAc aqueous solution previously deaerated as a hollow forming agent. After passing through a 330 mm dry section cut off from the outside air by a spinning tube, it was solidified in water at 60 ° C. The hollow fiber membrane pulled up from the coagulation bath was rolled up after passing through a water washing tank at 85 ° C. for 45 seconds. A polyethylene film was wound around a bundle of about 11,000 hollow fiber membranes, then cut to a length of 27 cm (hereinafter referred to as a bundle), and washed in water at 80 ° C. for 30 minutes × 4 times. This was heated at 60 ° C. for 3 hours with an air dryer having a channel in the longitudinal direction and then dried at 30 ° C. for 20 hours. As a result, a dried bundle of hollow fiber blood purification membrane A was obtained. The obtained hollow fiber type blood purification membrane A had an inner diameter of 198.5 μm and a film thickness of 29.0 μm. The obtained bundle of 11,000 hollow fiber blood purification membranes A is loaded into a module case, the ends are bonded with urethane resin, the resin is cut out, the ends of the hollow fiber membrane are opened, and module A (hereinafter referred to as MOD-A). (Abbreviated). The effective length of MOD-A was 22 cm, and the effective membrane area was 1.5 m 2 . The membrane characteristics of the hollow fiber blood purification membrane A are shown in Table 1. In addition, a CHF test was performed with MOD-A. Further, a micromodule was produced with the hollow fiber blood purification membrane A and an AC test was performed. The results are shown in Table 2.
（製膜例２）
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）４．００ｋｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（三菱化学社製）１１．２０ｋｇ、トリエチレングリコール（三井化学社製）４．８０ｋｇを１５０℃で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段の焼結フィルターに順に通した後、チューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として紡糸原液に対し非凝固性の流動パラフィン（松本油脂製薬社製）とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された５０ｍｍの乾式部を通過後、３０℃の水中で凝固させた。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は水洗後、７８℃、６５重量％のグリセリン水溶液中を通過させ、ドライヤーで乾燥しボビンに巻き上げて中空糸型血液浄化膜Ｂを得た。得られた中空糸型血液浄化膜Ｂの内径は１９９．０μｍ、膜厚は１５．１μｍであった。得られた中空糸型血液浄化膜Ｂを巻き返して中空糸１１０００本のバンドルにし、モジュールケースに装填後端部をウレタン樹脂で接着、樹脂を切り出して中空糸膜端部を開口させモジュールＢ（以下ＭＯＤ−Ｂと略記する）を組み立てた。ＭＯＤ−Ｂの有効長は２２ｃｍ、有効膜面積は１．５ｍ2であった。中空糸型血液浄化膜Ｂの膜特性は表１に示した。また、ＭＯＤ−ＢでＣＨＦ試験を実施した。さらに、中空糸型血液浄化膜Ｂでマイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表２に示した。
(Film formation example 2)
Cellulose triacetate (manufactured by Daicel Chemical Industries) 4.00 kg, N-methyl-2-pyrrolidone (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation) 11.20 kg, triethylene glycol (manufactured by Mitsui Chemicals) 4.80 kg are uniformly dissolved at 150 ° C., Subsequently, the film forming solution was defoamed. The membrane-forming solution is passed through a two-stage sintered filter of 15 μm and 15 μm in sequence, and then discharged simultaneously from the tube-in orifice nozzle together with non-coagulating liquid paraffin (made by Matsumoto Yushi Seiyaku Co., Ltd.) as a hollow forming agent. Then, after passing through a 50 mm dry section cut off from the outside air by a spinning tube, it was solidified in water at 30 ° C. The hollow fiber membrane pulled up from the coagulation bath was washed with water, passed through a 65% by weight glycerin aqueous solution at 78 ° C., dried with a dryer, and wound up on a bobbin to obtain a hollow fiber blood purification membrane B. The resulting hollow fiber blood purification membrane B had an inner diameter of 199.0 μm and a film thickness of 15.1 μm. The obtained hollow fiber type blood purification membrane B was rewound into a bundle of 11,000 hollow fibers, and after loading into the module case, the end portion was bonded with urethane resin, the resin was cut out, and the hollow fiber membrane end portion was opened to open the module B (hereinafter referred to as the module B). (Abbreviated as MOD-B). The effective length of MOD-B was 22 cm, and the effective membrane area was 1.5 m 2 . The membrane characteristics of the hollow fiber blood purification membrane B are shown in Table 1. In addition, a CHF test was conducted with MOD-B. Further, a micromodule was produced with the hollow fiber blood purification membrane B and an AC test was performed. The results are shown in Table 2.
（製膜例３）
セルローストリアセテート（ダイセル化学社製）５．００ｋｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（三菱化学社製）１０．５０ｋｇ、ポリエチレングリコール４００（第一工業製薬社製）４．５０ｋｇを１２０℃で均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段の焼結フィルターに順に通した後、チューブインオリフィスノズルから、中空形成剤とともに同時に吐出し、乾式部を通過させて７５℃の凝固浴に導いた。中空形成剤には、４．９０ｋｇのＮ−メチル−２−ピロリドン、２．１０ｋｇのポリエチレングリコール４００、３．００ｋｇの水を混合した溶液を使用した。また、凝固液には、４．５０ｋｇのＮ−メチル−２−ピロリドン、２．００ｋｇのポリエチレングリコール４００、３．５０ｋｇの水を混合した溶液を使用した。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は水洗後巻き上げ、ポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後切断しバンドルとした。このバンドルを５０℃の９０重量％のグリセリン水溶液に浸漬して処理した後、引き上げて遠心分離で過剰なグリセリン水溶液を除去し、乾燥して中空糸型血液浄化膜Ｃのバンドルを得た。得られた中空糸型血液浄化膜Ｃの内径は２８７．２μｍ、膜厚は５０．８μｍであった。得られた中空糸型血液浄化膜Ｃ１７００本のバンドルをモジュールケースに装填し、端部をウレタン樹脂で接着し、樹脂を切り出して中空糸膜端部を開口させてモジュールＣ（以下ＭＯＤ−Ｃと略記する）を組み立てた。ＭＯＤ−Ｃの有効長は１６ｃｍ、有効膜面積は０．２５ｍ2であった。中空糸型血液浄化膜Ｃの膜特性は表１に示した。また、中空糸型血液浄化膜Ｃでマイクロモジュールを作製してＰＲ（ＩｇＧ）を評価した。結果は表１に示した。さらに、このマイクロモジュールを使用してＡＣ試験を実施した。結果は表２に示した。
(Film formation example 3)
Cellulose triacetate (Daicel Chemical Industries) 5.00 kg, N-methyl-2-pyrrolidone (Mitsubishi Chemical Corporation) 10.50 kg, polyethylene glycol 400 (Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) 4.50 kg are uniformly dissolved at 120 ° C. Then, the film forming solution was defoamed. The membrane-forming solution was passed through a two-stage sintered filter of 15 μm and 15 μm in order, and then simultaneously discharged from the tube-in orifice nozzle together with the hollow forming agent, passed through the dry part and led to a 75 ° C. coagulation bath. As the hollow forming agent, a solution in which 4.90 kg of N-methyl-2-pyrrolidone, 2.10 kg of polyethylene glycol 400 and 3.00 kg of water were mixed was used. As the coagulation liquid, a solution in which 4.50 kg of N-methyl-2-pyrrolidone, 2.00 kg of polyethylene glycol 400 and 3.50 kg of water were mixed was used. The hollow fiber membrane lifted from the coagulation bath was rolled up after washing with water, wound with a polyethylene film, and cut into a bundle. This bundle was treated by immersing it in a 90% by weight aqueous glycerin solution at 50 ° C., and then pulled up to remove excess glycerin aqueous solution by centrifugation, followed by drying to obtain a bundle of hollow fiber blood purification membrane C. The resulting hollow fiber blood purification membrane C had an inner diameter of 287.2 μm and a film thickness of 50.8 μm. The obtained bundle of C1700 hollow fiber type blood purification membranes is loaded into a module case, the ends are bonded with urethane resin, the resin is cut out, the ends of the hollow fiber membrane are opened, and module C (hereinafter referred to as MOD-C). (Abbreviated). The effective length of MOD-C was 16 cm, and the effective membrane area was 0.25 m 2 . The membrane characteristics of the hollow fiber blood purification membrane C are shown in Table 1. In addition, a micromodule was produced with the hollow fiber blood purification membrane C, and PR (IgG) was evaluated. The results are shown in Table 1. Further, an AC test was performed using this micromodule. The results are shown in Table 2.
（製膜例４）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（登録商標）４８００Ｐ）４．５０ｋｇ、トリエチレングリコール（三井化学社製）８．００ｋｇ、及びＮ−メチル−２−ピロリドン（三菱化学社製）８．００ｋｇを均一に溶解し、ついで製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段の焼結フィルターに順に通した後、７０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから、中空形成剤として予め脱気処理した芯液（水９．００ｋｇ、トリエチレングリコール０．５０ｋｇ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン０．５０ｋｇの混合液）とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された３００ｍｍの乾式部を通過後、７５℃の水中で凝固させた。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させた後巻き上げた。該中空糸膜約１１０００本の束の周りにポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、長さ２７ｃｍに切断してバンドルとした。その後、８０℃の水中で３０分間×４回洗浄を行った。これを長手方向に流路のとられた通風乾燥機にて６０℃で３時間加温したのち、３０℃で２０時間乾燥させた。これにより乾燥した中空糸型血液浄化膜Ｄのバンドルを得た。得られた中空糸型血液浄化膜Ｄの内径は１９７．８μｍ、膜厚は４８．８μｍであった。得られた中空糸型血液浄化膜Ｄ１１０００本のバンドルをモジュールケースに装填し、端部をウレタン樹脂で接着し、樹脂を切り出して中空糸膜端部を開口させてモジュールＤ（以下ＭＯＤ−Ｄと略記する）を組み立てた。ＭＯＤ−Ｄの有効長は２２ｃｍ、有効膜面積は１．５ｍ2であった。中空糸型血液浄化膜Ｄの膜特性は表１に示した。なお、中空糸型血液浄化膜Ｄは疎水性膜であるため水とのなじみが悪かったので、ＭＯＤ−Ｄを使用した膜性能の測定に先立って、ＥｔＯＨ処理を実施した。すなわち、ＭＯＤ−Ｄの血液側、透析液側にＥｔＯＨを充填し、その後十分量の水でこのＥｔＯＨを除去、置換し、ウェット状態にして測定を行った。
(Film formation example 4)
4.50 kg of polyethersulfone (Sumika Chemtex, Sumika Excel (registered trademark) 4800P), 8.00 kg of triethylene glycol (Mitsui Chemicals), and N-methyl-2-pyrrolidone (Mitsubishi Chemical) 8 0.000 kg was uniformly dissolved, and then the film forming solution was defoamed. The membrane-forming solution was passed through a two-stage sintered filter of 15 μm and 15 μm in order, and then a core solution (9.00 kg of water, trihydrate) previously deaerated as a hollow forming agent from a tube-in orifice nozzle heated to 70 ° C. The mixture was simultaneously discharged together with 0.50 kg of ethylene glycol and 0.50 kg of N-methyl-2-pyrrolidone), passed through a 300 mm dry section cut off from the outside air by a spinning tube, and then coagulated in 75 ° C. water. The hollow fiber membrane pulled up from the coagulation bath was rolled up after passing through a water washing tank at 85 ° C. for 45 seconds. A polyethylene film was wound around a bundle of about 11,000 hollow fiber membranes, and then cut into a length of 27 cm to form a bundle. Thereafter, washing was performed 4 times in water at 80 ° C. for 30 minutes. This was heated at 60 ° C. for 3 hours with an air dryer having a channel in the longitudinal direction and then dried at 30 ° C. for 20 hours. As a result, a dried bundle of hollow fiber blood purification membrane D was obtained. The obtained hollow fiber blood purification membrane D had an inner diameter of 197.8 μm and a film thickness of 48.8 μm. The obtained bundle of 11,000 hollow fiber blood purification membranes D1 is loaded into a module case, the ends are bonded with urethane resin, the resin is cut out, the ends of the hollow fiber membrane are opened, and module D (hereinafter referred to as MOD-D). (Abbreviated). The effective length of MOD-D was 22 cm, and the effective membrane area was 1.5 m 2 . The membrane characteristics of the hollow fiber blood purification membrane D are shown in Table 1. Since the hollow fiber blood purification membrane D was a hydrophobic membrane and was not well-suited with water, EtOH treatment was performed prior to measurement of membrane performance using MOD-D. That is, EtOH was filled on the blood side and dialysate side of MOD-D, and then EtOH was removed and replaced with a sufficient amount of water, and measurement was performed in a wet state.
（実施例１）
製造例１で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ａを０．１重量／容量％となるようＥｔＯＨとＨｅｘの混合溶媒（ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ＝２／８（容量比））に溶解し、コート液Ａを得た。製膜例１で得たＭＯＤ−Ａを、血液流入口を下方、透析液流入口を上方として直立させて固定、透析液流入口をシリコーンキャップで封止し、透析液流出口に窒素を導いて、０．２０気圧の圧力で加圧した。この状態でモジュールの血液流入側にコート液Ａを１５０ｍＬ／ｍｉｎの流量（流速として約４４ｃｍ／ｍｉｎ）で導入した。コート液導入開始から約２〜３ｍｉｎ送液を継続してモジュールの血液側にコート液を満たした後、モジュールの血液流入口と血液流出口を封じて２ｍｉｎの間コート液を被コート面に継続して接触させた。続いて、血液流入口と血液流出口の封止を解除し、モジュールの血液流出口から０．１５気圧の加圧窒素を送り込んでモジュールの血液側に導入されたコート液を廃液した。ここまでの操作中、透析液側の窒素による加圧は継続して実施した。コート液の排除後、モジュールの透析液流入口に装着したシリコーンキャップを外し、モジュールの血液側、透析液側双方に０．１５気圧の加圧窒素を５ｍｉｎにわたって送り込み、被コート層の乾燥を行った。以上の操作によってコートモジュールＡＡ（以下ＣＭＯＤ−ＡＡと略記する）を得た。ＣＭＯＤ−ＡＡのＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏを測定し、未コートのＭＯＤ−Ａに対するそれぞれの値についての膜性能保持率を次式により算出した。結果は表２に示した。
（膜性能保持率）
＝１００×（未コートモジュール測定値）／（コートモジュール測定値）（％）
Example 1
The organic solvent-solubilized mucopolysaccharide A obtained in Production Example 1 is dissolved in a mixed solvent of EtOH and Hex (EtOH / Hex = 2/8 (volume ratio)) so as to be 0.1% by weight / volume, and coating liquid A Got. The MOD-A obtained in Example 1 was fixed with the blood inlet at the bottom and the dialysate inlet at the top. The dialysate inlet was sealed with a silicone cap, and nitrogen was introduced to the dialysate outlet. And pressurized at a pressure of 0.20 atm. In this state, the coating liquid A was introduced to the blood inflow side of the module at a flow rate of 150 mL / min (the flow rate was about 44 cm / min). Continue supplying the coating solution for about 2 to 3 minutes from the beginning of the introduction of the coating solution, fill the coating solution on the blood side of the module, seal the blood inlet and outlet of the module, and continue the coating solution on the surface to be coated for 2 minutes And contacted. Subsequently, the sealing of the blood inlet and the blood outlet was released, and pressurized nitrogen of 0.15 atm was sent from the blood outlet of the module to waste the coating liquid introduced to the blood side of the module. During the operation so far, pressurization with nitrogen on the dialysate side was continued. After removing the coating liquid, remove the silicone cap attached to the dialysate inlet of the module, and send 0.15 atm of pressurized nitrogen to both the blood side and dialysate side of the module for 5 min to dry the coated layer. It was. Through the above operation, a coat module AA (hereinafter abbreviated as CMOD-AA) was obtained. The UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo of CMOD-AA were measured, and the film performance retention rate for each value for uncoated MOD-A was calculated by the following equation. The results are shown in Table 2.
(Membrane performance retention)
= 100 × (uncoated module measured value) / (coated module measured value) (%)
また、上記の操作で得たＣＭＯＤ−ＡＡを使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＡＡを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表２に示した。 Moreover, the CHF test was implemented using CMOD-AA obtained by said operation. Further, the hollow fiber blood purification membrane filled with the disassembled CMOD-AA was taken out, a micromodule was produced, and an AC test was performed. The results are shown in Table 2.
（実施例２）
製造例２で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｂを使用した以外は実施例１と同様にＭＯＤ−Ａへのコーティングを行い、コートモジュールＡＢ（以下ＣＭＯＤ−ＡＢと略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＡＢのＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＡＢを使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＡＢを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表２に示した。
(Example 2)
MOD-A was coated in the same manner as in Example 1 except that the organic solvent-solubilized mucopolysaccharide B obtained in Production Example 2 was used to obtain a coat module AB (hereinafter abbreviated as CMOD-AB). In the same manner as in Example 1, the film performance retention rate of CMOD-AB for UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo was determined. In addition, a CHF test was performed using CMOD-AB. Furthermore, CMOD-AB was disassembled and the hollow blood type blood purification membrane filled was taken out, a micromodule was produced, and an AC test was performed. The results are shown in Table 2.
（実施例３）
製造例３で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｃを使用した以外は実施例１と同様にＭＯＤ−Ａへのコーティングを行い、コートモジュールＡＣ（以下ＣＭＯＤ−ＡＣと略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＡＣのＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＡＣを使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＡＣを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表２に示した。
(Example 3)
MOD-A was coated in the same manner as in Example 1 except that the organic solvent-solubilized mucopolysaccharide C obtained in Production Example 3 was used to obtain a coat module AC (hereinafter abbreviated as CMOD-AC). In the same manner as in Example 1, the film performance retention ratios of CMOD-AC UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo were determined. In addition, a CHF test was performed using CMOD-AC. Furthermore, the hollow fiber blood purification membrane filled with the disassembled CMOD-AC was taken out, a micromodule was produced, and an AC test was performed. The results are shown in Table 2.
（実施例４）
製造例４で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｄを使用した以外は実施例１と同様にＭＯＤ−Ａへのコーティングを行い、コートモジュールＡＤ（以下ＣＭＯＤ−ＡＤと略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＡＤのＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＡＤを使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＡＤを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表２に示した。
Example 4
MOD-A was coated in the same manner as in Example 1 except that the organic solvent-solubilized mucopolysaccharide D obtained in Production Example 4 was used to obtain a coat module AD (hereinafter abbreviated as CMOD-AD). In the same manner as in Example 1, the film performance retention ratios of CMOD-AD UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo were determined. In addition, a CHF test was performed using CMOD-AD. Furthermore, CMOD-AD was disassembled and the hollow fiber blood purification membrane filled was taken out, a micromodule was produced, and an AC test was performed. The results are shown in Table 2.
（実施例５）
製造例５で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｅを使用した以外は実施例１と同様にＭＯＤ−Ａへのコーティングを行い、コートモジュールＡＥ（以下ＣＭＯＤ−ＡＥと略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＡＥのＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＡＥを使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＡＥを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表２に示した。
(Example 5)
MOD-A was coated in the same manner as in Example 1 except that the organic solvent-solubilized mucopolysaccharide E obtained in Production Example 5 was used to obtain a coat module AE (hereinafter abbreviated as CMOD-AE). In the same manner as in Example 1, the film performance retention ratios for CMOD-AE UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo were determined. In addition, a CHF test was performed using CMOD-AE. Furthermore, CMOD-AE was disassembled and the hollow fiber blood purification membrane filled was taken out, a micromodule was produced, and an AC test was performed. The results are shown in Table 2.
（実施例６）
製膜例２で得たＭＯＤ−Ｂを使用した以外は実施例１と同様にＭＯＤ−Ｂへのコーティングを行い、コートモジュールＢＡ（以下ＣＭＯＤ−ＢＡと略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＢＡのＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＢＡを使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＢＡを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表２に示した。
(Example 6)
MOD-B was coated in the same manner as in Example 1 except that MOD-B obtained in Film Production Example 2 was used, to obtain a coat module BA (hereinafter abbreviated as CMOD-BA). In the same manner as in Example 1, film performance retention ratios were obtained for CFR-BA UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo. In addition, a CHF test was performed using CMOD-BA. Further, the hollow fiber blood purification membrane filled with the disassembled CMOD-BA was taken out, a micromodule was produced, and an AC test was performed. The results are shown in Table 2.
（実施例７）
製造例２で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｂを使用した以外は実施例６と同様にＭＯＤ−Ｂへのコーティングを行い、コートモジュールＢＢ（以下ＣＭＯＤ−ＢＢと略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＢＢのＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＢＢを使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＢＢを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表２に示した。
(Example 7)
MOD-B was coated in the same manner as in Example 6 except that the organic solvent-solubilized mucopolysaccharide B obtained in Production Example 2 was used to obtain a coat module BB (hereinafter abbreviated as CMOD-BB). In the same manner as in Example 1, the film performance retention rate for CMOD-BB UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo was determined. In addition, a CHF test was performed using CMOD-BB. Furthermore, the hollow fiber blood purification membrane filled with the disassembled CMOD-BB was taken out, a micromodule was produced, and an AC test was performed. The results are shown in Table 2.
（実施例８）
製造例５で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｅを使用した以外は実施例６と同様にＭＯＤ−Ｂへのコーティングを行い、コートモジュールＢＥ（以下ＣＭＯＤ−ＢＥと略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＢＥのＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＢＥを使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＢＥを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表２に示したz施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＢＡ'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表２に示した。
(Example 8)
MOD-B was coated in the same manner as in Example 6 except that the organic solvent-solubilized mucopolysaccharide E obtained in Production Example 5 was used to obtain a coat module BE (hereinafter abbreviated as CMOD-BE). In the same manner as in Example 1, the film performance retention rate for CMOD-BE UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo was determined. In addition, a CHF test was performed using CMOD-BE. Furthermore, CMOD-BE was disassembled and the hollow fiber blood purification membrane filled was taken out, a micromodule was produced, and an AC test was performed. The results are shown in Table 2. Further, the hollow fiber type blood purification membrane filled with the disassembled CMOD-BA ′ was taken out, a micromodule was produced, and an AC test was performed. The results are shown in Table 2.
（実施例９）
製膜例３で得たＭＯＤ−Ｃを使用し、コート液の流量を５０ｍＬ／ｍｉｎ（流速として約４５ｃｍ／ｍｉｎ）とした以外は実施例１と同様にＭＯＤ−Ｃへのコーティングを行い、コートモジュールＣＡ（以下ＣＭＯＤ−ＣＡと略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＣＡのＵＦＲの保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＣＡを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＰＲ（ＩｇＧ）についての膜性能保持率を求めた。さらに、このマイクロモジュールを使用してＡＣ試験を実施した。結果は表２に示した。
Example 9
Using MOD-C obtained in Example 3 of film formation, coating was performed on MOD-C in the same manner as in Example 1 except that the flow rate of the coating liquid was 50 mL / min (flow rate was about 45 cm / min). A module CA (hereinafter abbreviated as CMOD-CA) was obtained. In the same manner as in Example 1, the retention rate of UFR of CMOD-CA was determined. Further, the hollow fiber blood purification membrane disassembled and filled with CMOD-CA was taken out, a micromodule was prepared, and the membrane performance retention rate for PR (IgG) was determined. Further, an AC test was performed using this micromodule. The results are shown in Table 2.
（実施例１０）
製造例２で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｂを使用した以外は実施例９と同様にＭＯＤ−Ｃへのコーティングを行い、コートモジュールＣＢ（以下ＣＭＯＤ−ＣＢと略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＣＢのＵＦＲの保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＣＢを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＰＲ（ＩｇＧ）についての膜性能保持率を求めた。さらに、このマイクロモジュールを使用してＡＣ試験を実施した。結果は表２に示した。
(Example 10)
MOD-C was coated in the same manner as in Example 9 except that the organic solvent-solubilized mucopolysaccharide B obtained in Production Example 2 was used to obtain a coat module CB (hereinafter abbreviated as CMOD-CB). Similarly to Example 1, the retention rate of CFR-CB UFR was determined. In addition, the hollow fiber blood purification membrane disassembled and filled with CMOD-CB was taken out, a micromodule was produced, and the membrane performance retention rate for PR (IgG) was determined. Further, an AC test was performed using this micromodule. The results are shown in Table 2.
（実施例１１）
製造例５で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｅを使用した以外は実施例９と同様にＭＯＤ−Ｃへのコーティングを行い、コートモジュールＣＥ（以下ＣＭＯＤ−ＣＥと略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＣＥのＵＦＲの保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＣＥを解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＰＲ（ＩｇＧ）についての膜性能保持率を求めた。さらに、このマイクロモジュールを使用してＡＣ試験を実施した。結果は表２に示した。
(Example 11)
MOD-C was coated in the same manner as in Example 9 except that the organic solvent-solubilized mucopolysaccharide E obtained in Production Example 5 was used to obtain a coat module CE (hereinafter abbreviated as CMOD-CE). In the same manner as in Example 1, the retention rate of CMOD-CE UFR was determined. Further, the hollow fiber blood purification membrane disassembled and filled with CMOD-CE was taken out, a micromodule was produced, and the membrane performance retention rate for PR (IgG) was determined. Further, an AC test was performed using this micromodule. The results are shown in Table 2.
（実施例１２）
ＰＶＰ（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−９０）をＥｔＯＨに1ｇ/Ｌの濃度となるよう溶解してコート液Ｆを調製した。製膜例４で得たＭＯＤ−Ｄを使用し、コート液Ｆを用いて、実施例１と同様の手法でコーティングを行いった。さらに、モジュールの透析液側についてもコート液Ｆでコーティングを行った。この操作は、次のように行った。すなわち、ＭＯＤ−Ｄを、血液流入口を上方、透析液流入口を下方として直立させて固定、血液流入口をシリコーンキャップで封止し、血液流出口に窒素を導いて、０．２０気圧で加圧した。この状態でモジュールの透析液流入口にコート液Ｆを１５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で導入した。モジュールの透析液側にコート液を満たした後、モジュールの透析液流入口と透析液流出口を封じて２ｍｉｎの間コート液を封入した。続いて、透析液流入口と透析液流出口の封止を解除し、モジュールの透析液流出口から０．１５気圧の加圧窒素を送り込んでモジュールの透析液側に導入されたコート液を廃液した。ここまでの操作中、血液側の窒素による加圧は継続して実施した。コート液の排除後、モジュールの血液流入口に装着したシリコーンキャップを外し、モジュールの透析液側、血液側双方に０．１５気圧の加圧窒素を５ｍｉｎにわたって送り込み、被コート層の乾燥を行った。以上、血液側、透析液側双方のコーティングを行って、コートモジュールＤＦ（以下ＣＭＯＤ−ＤＦと略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＤＦのＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＤＦと、製膜例４で得たＭＯＤ−Ｄ（ＥｔＯＨ処理を行っていないモジュール）について、Ｐ評価を行った。結果は表４に示した。
(Example 12)
PVP (Collidon (registered trademark) K-90 manufactured by BASF) was dissolved in EtOH to a concentration of 1 g / L to prepare a coating solution F. Using MOD-D obtained in Film Production Example 4, coating was performed in the same manner as in Example 1 using coating liquid F. Further, the coating solution F was coated on the dialysate side of the module. This operation was performed as follows. That is, the MOD-D is fixed with the blood inlet at the top and the dialysate inlet at the bottom, fixed, the blood inlet is sealed with a silicone cap, and nitrogen is introduced into the blood outlet at 0.20 atm. Pressurized. In this state, the coating solution F was introduced at a flow rate of 150 mL / min into the dialysate inlet of the module. After filling the dialysate side of the module with the coating solution, the dialysate inlet and the dialysate outlet of the module were sealed and the coating solution was sealed for 2 minutes. Subsequently, the sealing of the dialysate inlet and the dialysate outlet is released, and 0.15 atm of pressurized nitrogen is sent from the dialysate outlet of the module to remove the coating liquid introduced to the dialysate side of the module. did. During the operation so far, pressurization with nitrogen on the blood side was continued. After removing the coating liquid, the silicone cap attached to the blood inlet of the module was removed, and 0.15 atm of pressurized nitrogen was fed to both the dialysate side and the blood side of the module for 5 minutes to dry the coated layer. . As described above, coating on both the blood side and the dialysate side was performed to obtain a coat module DF (hereinafter abbreviated as CMOD-DF). In the same manner as in Example 1, the film performance retention ratios of CMOD-DF UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo were determined. Moreover, P evaluation was performed about CMOD-DF and MOD-D (module which has not performed EtOH process) obtained by the film forming example 4. FIG. The results are shown in Table 4.
（比較例１）
製造例１で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ａを０．１重量／容量％となるようＥｔＯＨとＨｅｘの混合溶媒（ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ＝２／８（容量比））に溶解し、コート液Ａを得た。製膜例１で得たＭＯＤ−Ａを、血液流入口を下方、透析液流入口を上方として直立させて固定、透析液流入口、透析液流出口の双方をシリコーンキャップで封止した。この状態でモジュールの血液流入側にコート液Ａを１５０ｍＬ／ｍｉｎ（流速として約４４ｃｍ／ｍｉｎ）の流量で導入した。コート液導入開始から約２〜３ｍｉｎ送液を継続してモジュールの血液側にコート液を満たした後、モジュールの血液流入口と血液流出口を封じて２ｍｉｎの間コート液を被コート面に継続して接触させた。続いて、血液流入口と血液流出口の封止を解除し、モジュールの血液流出口から０．１５気圧の加圧窒素を送り込んでモジュールの血液側に導入されたコート液を廃液した。ここまでの操作中、透析液流入口、透析液流出口のシリコーンキャップは継続して装着しておいた。コート液の排除後、モジュールの透析液流出入口に装着したシリコーンキャップを外し、モジュールの血液側、透析液側双方に０．１５気圧の加圧窒素を５ｍｉｎにわたって送り込み、被コート層の乾燥を行った。以上の操作によってコートモジュールＡＡ'（以下ＣＭＯＤ−ＡＡ'と略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＡＡ'のＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＡＡ'を使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＡＡ'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表３に示した。
(Comparative Example 1)
The organic solvent-solubilized mucopolysaccharide A obtained in Production Example 1 is dissolved in a mixed solvent of EtOH and Hex (EtOH / Hex = 2/8 (volume ratio)) so as to be 0.1% by weight / volume, and coating liquid A Got. The MOD-A obtained in Example 1 was fixed with the blood inlet at the bottom and the dialysate inlet at the top, and both the dialysate inlet and the dialysate outlet were sealed with a silicone cap. In this state, the coating liquid A was introduced to the blood inflow side of the module at a flow rate of 150 mL / min (the flow rate was about 44 cm / min). Continue supplying the coating solution for about 2 to 3 minutes from the beginning of the introduction of the coating solution, fill the coating solution on the blood side of the module, seal the blood inlet and outlet of the module, and continue the coating solution on the surface to be coated for 2 minutes And contacted. Subsequently, the sealing of the blood inlet and the blood outlet was released, and pressurized nitrogen of 0.15 atm was sent from the blood outlet of the module to waste the coating liquid introduced to the blood side of the module. During the operation so far, the silicone caps at the dialysate inlet and the dialysate outlet were continuously attached. After removing the coating solution, remove the silicone cap attached to the dialysate inlet / outlet of the module, and send 0.15 atm of pressurized nitrogen to both the blood side and dialysate side of the module for 5 minutes to dry the coated layer. It was. By the above operation, a coat module AA ′ (hereinafter abbreviated as CMOD-AA ′) was obtained. In the same manner as in Example 1, the film performance retention rate of CMOD-AA ′ for UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo was determined. In addition, a CHF test was performed using CMOD-AA ′. Furthermore, CMOD-AA ′ was disassembled and the filled hollow fiber blood purification membrane was taken out to produce a micromodule and an AC test was performed. The results are shown in Table 3.
（比較例２）
製造例２で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｂを使用した以外は比較例１と同様にＭＯＤ−Ａへのコーティングを行い、コートモジュールＡＢ'（以下ＣＭＯＤ−ＡＢ'と略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＡＢ'のＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＡＢ'を使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＡＢ'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表３に示した。
(Comparative Example 2)
MOD-A was coated in the same manner as in Comparative Example 1 except that the organic solvent-solubilized mucopolysaccharide B obtained in Production Example 2 was used to obtain a coat module AB ′ (hereinafter abbreviated as CMOD-AB ′). . In the same manner as in Example 1, the film performance retention rate of CMOD-AB ′ for UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo was determined. In addition, a CHF test was performed using CMOD-AB ′. Furthermore, CMOD-AB ′ was disassembled and the hollow fiber blood purification membrane filled was taken out, a micromodule was produced, and an AC test was performed. The results are shown in Table 3.
（比較例３）
製造例５で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｅを使用した以外は比較例１と同様にＭＯＤ−Ａへのコーティングを行い、コートモジュールＡＥ'（以下ＣＭＯＤ−ＡＥ'と略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＡＥ'のＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＡＥ'を使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＡＥ'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表３に示した。
(Comparative Example 3)
MOD-A was coated in the same manner as Comparative Example 1 except that the organic solvent-solubilized mucopolysaccharide E obtained in Production Example 5 was used to obtain a coat module AE ′ (hereinafter abbreviated as CMOD-AE ′). . In the same manner as in Example 1, the film performance retention rate of CMOD-AE ′ for UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo was determined. In addition, a CHF test was performed using CMOD-AE ′. Furthermore, CMOD-AE ′ was disassembled and the hollow fiber blood purification membrane filled was taken out, a micromodule was produced, and an AC test was performed. The results are shown in Table 3.
比較例２、比較例３をそれぞれ対応する実施例１、実施例２、実施例５と比べると、ＡＣ試験の結果、ＣＨＦ試験の結果はほぼ同等であったが、図１に示した通り、比較例１、膜性能保持率が１００％を超えて大きな数値となっている。これは、コーティング操作によって膜構造が破壊されて、透過しやすい状態となってしまっているものと考えられる。 When comparing Comparative Example 2 and Comparative Example 3 with the corresponding Example 1, Example 2, and Example 5, respectively, the results of the AC test and the CHF test were almost equivalent, but as shown in FIG. The comparative example 1 and the membrane performance retention rate are larger than 100%. This is presumably because the membrane structure is destroyed by the coating operation, and the film easily penetrates.
（比較例４）
製膜例２で得たＭＯＤ−Ｂを使用した以外は比較例１と同様にＭＯＤ−Ｂへのコーティングを行い、コートモジュールＢＡ'（以下ＣＭＯＤ−ＢＡ'と略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＢＡ'のＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＢＡ'を使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＢＡ'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表３に示した。
(Comparative Example 4)
MOD-B was coated in the same manner as in Comparative Example 1 except that MOD-B obtained in Film Production Example 2 was used to obtain a coat module BA ′ (hereinafter abbreviated as CMOD-BA ′). In the same manner as in Example 1, the film performance retention rate for UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo of CMOD-BA ′ was determined. In addition, a CHF test was performed using CMOD-BA ′. Further, the hollow fiber type blood purification membrane filled with the disassembled CMOD-BA ′ was taken out, a micromodule was produced, and an AC test was performed. The results are shown in Table 3.
（比較例５）
製造例５で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｅを使用した以外は比較例４と同様にＭＯＤ−Ｂへのコーティングを行い、コートモジュールＢＥ'（以下ＣＭＯＤ−ＢＥ'と略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＢＥ'のＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＢＥ'を使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＢＥ'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表３に示した。
(Comparative Example 5)
MOD-B was coated in the same manner as in Comparative Example 4 except that the organic solvent-solubilized mucopolysaccharide E obtained in Production Example 5 was used to obtain a coat module BE ′ (hereinafter abbreviated as CMOD-BE ′). . In the same manner as in Example 1, the film performance retention rate of CMOD-BE ′ for UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo was determined. In addition, a CHF test was performed using CMOD-BE ′. Furthermore, CMOD-BE ′ was disassembled and the filled hollow fiber blood purification membrane was taken out to produce a micromodule and subjected to an AC test. The results are shown in Table 3.
比較例４、比較例５をそれぞれ対応する実施例６、実施例８と比べると、ＡＣ試験の結果、ＣＨＦ試験の結果はほぼ同等であったが、膜性能保持率が低下している。これは、コーティング操作によって膜構造が破壊されて、細孔が閉塞気味の状態となってしまっているものと考えられる。 When Comparative Example 4 and Comparative Example 5 were compared with the corresponding Example 6 and Example 8, respectively, the result of the AC test and the result of the CHF test were almost the same, but the membrane performance retention rate was lowered. This is presumably because the membrane structure was destroyed by the coating operation, and the pores seemed to be blocked.
（比較例６）
製膜例３で得たＭＯＤ−Ｃを使用し、コート液の流量を５０ｍＬ／ｍｉｎ（流速として約４５ｃｍ／ｍｉｎ）とした以外は比較例１と同様にＭＯＤ−Ｃへのコーティングを行い、コートモジュールＣＡ'（以下ＣＭＯＤ−ＣＡ'と略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＣＡ'のＵＦＲの保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＣＡ'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＰＲ（ＩｇＧ）についての膜性能保持率を求めた。さらに、このマイクロモジュールを使用してＡＣ試験を実施した。結果は表３に示した。
(Comparative Example 6)
Using MOD-C obtained in Film Formation Example 3 and coating the MOD-C in the same manner as in Comparative Example 1 except that the flow rate of the coating solution was 50 mL / min (flow rate was about 45 cm / min), coating was performed. A module CA ′ (hereinafter abbreviated as CMOD-CA ′) was obtained. In the same manner as in Example 1, the retention rate of UFR of CMOD-CA ′ was determined. Moreover, the hollow fiber blood purification membrane filled with the disassembled CMOD-CA ′ was taken out, a micromodule was prepared, and the membrane performance retention rate for PR (IgG) was determined. Further, an AC test was performed using this micromodule. The results are shown in Table 3.
（比較例７）
製造例５で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｅを使用した以外は比較例６と同様にＭＯＤ−Ｃへのコーティングを行い、コートモジュールＣＥ'（以下ＣＭＯＤ−ＣＥ'と略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＣＥ'のＵＦＲの保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＣＥ'を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＰＲ（ＩｇＧ）についての膜性能保持率を求めた。さらに、このマイクロモジュールを使用してＡＣ試験を実施した。結果は表３に示した。
(Comparative Example 7)
MOD-C was coated in the same manner as in Comparative Example 6 except that the organic solvent-solubilized mucopolysaccharide E obtained in Production Example 5 was used to obtain a coat module CE ′ (hereinafter abbreviated as CMOD-CE ′). . Similarly to Example 1, the retention rate of CFR-CE ′ UFR was determined. Further, the hollow fiber blood purification membrane filled with the disassembled CMOD-CE ′ was taken out, a micromodule was prepared, and the membrane performance retention rate for PR (IgG) was determined. Further, an AC test was performed using this micromodule. The results are shown in Table 3.
比較例６、比較例７をそれぞれ対応する実施例９、実施例１１と比べると、ＡＣ試験の結果はほぼ同等であったが、図２に示した通り、膜性能保持率が低下している。これは、コーティング操作によって膜構造が破壊されて、細孔が閉塞気味の状態となってしまっているものと考えられる。 When the comparative example 6 and the comparative example 7 were compared with the corresponding examples 9 and 11, respectively, the results of the AC test were almost the same, but the membrane performance retention rate was lowered as shown in FIG. . This is presumably because the membrane structure was destroyed by the coating operation, and the pores seemed to be blocked.
（比較例８）
ＰＶＰ（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−９０）をＥｔＯＨに1ｇ/Ｌの濃度となるよう溶解してコート液Ｆを調製した。製膜例４で得たＭＯＤ−Ｄを使用し、コート液Ｆを用いて、比較例１と同様の手法でコーティングを行った。さらに、モジュールの透析液側についてもコート液Ｆでコーティングを行った。この操作は、次のように行った。すなわち、ＭＯＤ−Ｄを、血液流入口を上方、透析液流入口を下方として直立させて固定、血液流入口、血液流出口の双方をシリコーンキャップで封止した。この状態でモジュールの透析液流入口にコート液Ｆを１５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で導入した。モジュールの透析液側にコート液を満たした後、モジュールの透析液流入口と透析液流出口を封じて２ｍｉｎの間コート液を封入した。続いて、透析液流入口と透析液流出口の封止を解除し、モジュールの透析液流出口から０．１５気圧の加圧窒素を送り込んでモジュールの透析液側に導入されたコート液を廃液した。ここまでの操作中、血液流入口、血液流出口のシリコーンキャップは継続して装着しておいた。コート液の排除後、モジュールの血液流出入口に装着したシリコーンキャップを外し、モジュールの透析液側、血液側双方に０．１５気圧の加圧窒素を５ｍｉｎにわたって送り込み、被コート層の乾燥を行った。以上、血液側、透析液側双方のコーティングを行って、コートモジュールＤＦ'（以下ＣＭＯＤ−ＤＦ'と略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＤＦのＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＤＦ'を使用してＰ評価を行った。結果は表４に示した。
(Comparative Example 8)
PVP (Collidon (registered trademark) K-90 manufactured by BASF) was dissolved in EtOH to a concentration of 1 g / L to prepare a coating solution F. Using MOD-D obtained in Film Formation Example 4, coating was performed in the same manner as in Comparative Example 1 using coating liquid F. Further, the coating solution F was coated on the dialysate side of the module. This operation was performed as follows. That is, MOD-D was fixed by standing upright with the blood inlet at the upper side and the dialysate inlet at the lower side, and both the blood inlet and the blood outlet were sealed with a silicone cap. In this state, the coating solution F was introduced at a flow rate of 150 mL / min into the dialysate inlet of the module. After filling the dialysate side of the module with the coating solution, the dialysate inlet and the dialysate outlet of the module were sealed and the coating solution was sealed for 2 minutes. Subsequently, the sealing of the dialysate inlet and the dialysate outlet is released, and 0.15 atm of pressurized nitrogen is sent from the dialysate outlet of the module to remove the coating liquid introduced to the dialysate side of the module. did. During the operation so far, the silicone caps at the blood inlet and the blood outlet were continuously attached. After removing the coating liquid, the silicone cap attached to the blood outlet of the module was removed, and 0.15 atm of pressurized nitrogen was sent to both the dialysate side and blood side of the module for 5 minutes to dry the coated layer. . As described above, coating on both the blood side and the dialysate side was performed to obtain a coat module DF ′ (hereinafter abbreviated as CMOD-DF ′). In the same manner as in Example 1, the film performance retention ratios of CMOD-DF UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo were determined. Moreover, P evaluation was performed using CMOD-DF '. The results are shown in Table 4.
比較例８を対応する実施例１２と比べると、Ｐ評価の結果はほぼ同等であったが、膜性能保持率が１００％を超えて大きな数値となっている。これは、コーティング操作によって膜構造が破壊されて、透過しやすい状態となってしまっているものと考えられる。 When the comparative example 8 was compared with the corresponding example 12, the result of the P evaluation was almost the same, but the film performance retention rate was larger than 100%. This is presumably because the membrane structure is destroyed by the coating operation, and the film easily penetrates.
（比較例９）
製造例１で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ａを０．１重量／容量％となるようＥｔＯＨとＨｅｘの混合溶媒（ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ＝２／８（容量比））に溶解し、コート液Ａを得た。製膜例１で得たＭＯＤ−Ａを、血液流入口を下方、透析液流入口を上方として直立させて固定、透析液流入口、透析液流出口の双方をシリコーンキャップで封止した。この状態でモジュールの血液流出口に三方コックを介して減圧ポンプを接続し、血液流入側からコート液Ａを穏やかに吸い上げて導入した。モジュールの血液側にコート液を満たした後、モジュールの血液流入口と血液流出口を封じて２ｍｉｎの間コート液を被コート面に継続して接触させた。続いて、血液流入口と血液流出口の封止を解除し、モジュールの血液流出口から０．１５気圧の加圧窒素を送り込んでモジュールの血液側に導入されたコート液を廃液した。ここまでの操作中、透析液流入口、透析液流出口のシリコーンキャップは継続して装着しておいた。コート液の排除後、モジュールの透析液流出入口に装着したシリコーンキャップを外し、モジュールの血液側、透析液側双方に０．１５気圧の加圧窒素を５ｍｉｎにわたって送り込み、被コート層の乾燥を行った。以上の操作によってコートモジュールＡＡ"（以下ＣＭＯＤ−ＡＡ"と略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＡＡ"のＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＡＡ"を使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＡＡ"を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表３に示した。
(Comparative Example 9)
The organic solvent-solubilized mucopolysaccharide A obtained in Production Example 1 is dissolved in a mixed solvent of EtOH and Hex (EtOH / Hex = 2/8 (volume ratio)) so as to be 0.1% by weight / volume, and coating liquid A Got. The MOD-A obtained in Example 1 was fixed with the blood inlet at the bottom and the dialysate inlet at the top, and both the dialysate inlet and the dialysate outlet were sealed with a silicone cap. In this state, a decompression pump was connected to the blood outlet of the module via a three-way cock, and the coating solution A was gently sucked up and introduced from the blood inflow side. After the blood side of the module was filled with the coating solution, the blood inlet and the blood outlet of the module were sealed and the coating solution was kept in contact with the surface to be coated for 2 minutes. Subsequently, the sealing of the blood inlet and the blood outlet was released, and pressurized nitrogen of 0.15 atm was sent from the blood outlet of the module to waste the coating liquid introduced to the blood side of the module. During the operation so far, the silicone caps at the dialysate inlet and the dialysate outlet were continuously attached. After removing the coating solution, remove the silicone cap attached to the dialysate inlet / outlet of the module, and send 0.15 atm of pressurized nitrogen to both the blood side and dialysate side of the module for 5 minutes to dry the coated layer. It was. Through the above operation, a coat module AA "(hereinafter abbreviated as CMOD-AA") was obtained. The membrane performance retention rate for UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo of CMOD-AA "was determined in the same manner as in Example 1. Further, CHF test was performed using CMOD-AA". Further, the hollow fiber blood purification membrane disassembled from CMOD-AA "was taken out, a micromodule was produced, and an AC test was conducted. The results are shown in Table 3.
（比較例１０）
製造例２で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｂを使用した以外は比較例９と同様にＭＯＤ−Ａへのコーティングを行い、コートモジュールＡＢ"（以下ＣＭＯＤ−ＡＢ"と略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＡＢ"のＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＡＢ"を使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＡＢ"を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表３に示した。
(Comparative Example 10)
MOD-A was coated in the same manner as in Comparative Example 9 except that the organic solvent-solubilized mucopolysaccharide B obtained in Production Example 2 was used to obtain a coat module AB "(hereinafter abbreviated as CMOD-AB"). . The membrane performance retention rate for UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo of CMOD-AB ″ was determined in the same manner as in Example 1. Further, the CHF test was performed using CMOD-AB ″. Further, the hollow fiber type blood purification membrane disassembled from CMOD-AB "was taken out, a micromodule was produced, and an AC test was performed. The results are shown in Table 3.
（比較例１１）
製造例５で得た有機溶媒可溶化ムコ多糖Ｅを使用した以外は比較例９と同様にＭＯＤ−Ａへのコーティングを行い、コートモジュールＡＥ"（以下ＣＭＯＤ−ＡＥ"と略記する）を得た。実施例１と同様に、ＣＭＯＤ−ＡＥ"のＵＦＲ、３Ｌ−Ａｌｂ、ＳＣａｌｂ、ＣＬｍｙｏについての膜性能保持率を求めた。また、ＣＭＯＤ−ＡＥ"を使用してＣＨＦ試験を実施した。さらに、ＣＭＯＤ−ＡＥ"を解体して充填された中空糸型血液浄化膜を取り出し、マイクロモジュールを作製してＡＣ試験を実施した。結果は表３に示した。
(Comparative Example 11)
MOD-A was coated in the same manner as in Comparative Example 9 except that the organic solvent-solubilized mucopolysaccharide E obtained in Production Example 5 was used to obtain a coat module AE "(hereinafter abbreviated as CMOD-AE"). . The membrane performance retention rate for UFR, 3L-Alb, SCalb, and CLmyo of CMOD-AE "was determined in the same manner as in Example 1. Further, the CHF test was performed using CMOD-AE". Further, CMOD-AE "was disassembled and the filled hollow fiber blood purification membrane was taken out, a micromodule was prepared, and an AC test was performed. The results are shown in Table 3.
図１に示した通り、比較例９、比較例１０、比較例１１をそれぞれ対応する実施例１、実施例２、実施例５と比べると、比較例１、比較例２、比較例３の場合と同様、ＡＣ試験の結果、ＣＨＦ試験の結果はほぼ同等であったが、膜性能保持率が１００％を超えて大きな数値となっている。これは、コーティング操作によって膜構造が破壊されて、透過しやすい状態となってしまっているものと考えられる。 As shown in FIG. 1, when Comparative Example 9, Comparative Example 10, and Comparative Example 11 are compared with the corresponding Example 1, Example 2, and Example 5, respectively, Comparative Example 1, Comparative Example 2, and Comparative Example 3 are used. Similarly, the result of the AC test and the result of the CHF test were almost the same, but the membrane performance retention rate was larger than 100%. This is presumably because the membrane structure is destroyed by the coating operation, and the film easily penetrates.
（ヘパリン活性測定実験例）
ヘパリン活性の測定は、第一化学薬品社製テストチームヘパリンＳ（以下測定キットと略記する）を使用し、下記に示す手法で行った。操作はすべて３７℃に温度調節されたブース内で行い、各試薬類の温度も３７℃に調整した。
(Example of heparin activity measurement)
The measurement of heparin activity was performed by the method shown below using Test Team Heparin S (hereinafter abbreviated as a measurement kit) manufactured by Daiichi Chemicals. All operations were performed in a booth whose temperature was adjusted to 37 ° C., and the temperature of each reagent was also adjusted to 37 ° C.
（１）ヘパリン標準液の調製
ヘパリンナトリウム注射液（１００００Ｕ／１０ｍＬ）を注射用生理食塩液で１００倍に希釈し、濃度１０Ｕ／ｍＬのヘパリン一次希釈液を得た。このヘパリン一次希釈液を測定キットに添付の緩衝液で希釈し、８０、６０、４０、２０ｍＵ／ｍＬのヘパリン溶液を得た。また、緩衝液をそのまま使用し、０ｍＵ／ｍＬ溶液とした。
(1) Preparation of heparin standard solution Heparin sodium injection solution (10000 U / 10 mL) was diluted 100-fold with physiological saline for injection to obtain a primary dilution of heparin having a concentration of 10 U / mL. This heparin primary dilution was diluted with the buffer attached to the measurement kit to obtain heparin solutions of 80, 60, 40, and 20 mU / mL. Further, the buffer solution was used as it was to obtain a 0 mU / mL solution.
（２）基質液の調製
測定キットに添付の基質剤１バイアルに注射用蒸留水２０ｍＬを加えて溶解し、基質液を得た。
(2) Preparation of substrate solution 20 mL of distilled water for injection was added to 1 vial of substrate agent attached to the measurement kit and dissolved to obtain a substrate solution.
（３）アンチトロンビンIII−血漿混合液の調製
測定キットに添付のアンチトロンビンIII剤１バイアルに注射用蒸留水１０ｍＬを加えて溶解した。また、測定キットに添付の正常血漿剤１バイアルに注射用蒸留水１．０ｍＬを加えて溶解した。上記アンチトロンビンIII溶液１．０ｍＬと正常血漿液１．０ｍＬを混合し、アンチトロンビンIII−血漿混合液（以下ＡＴIII―血漿液と略記する）を得た。
(3) Preparation of antithrombin III-plasma mixed solution 10 ml of distilled water for injection was added to 1 vial of antithrombin III attached to the measurement kit and dissolved. Moreover, 1.0 mL of distilled water for injection was added to 1 vial of normal plasma agent attached to the measurement kit and dissolved. 1.0 mL of the antithrombin III solution and 1.0 mL of normal plasma were mixed to obtain an antithrombin III-plasma mixture (hereinafter abbreviated as ATIII-plasma).
（４）ファクターＸａ液の調製
測定キットに添付のファクターＸａ剤１バイアルに注射用蒸留水１０ｍＬを加えて溶解し、ファクターＸａ液（以下ＦＸａ液と略記する）を得た。
(4) Preparation of factor Xa solution 10 mL of distilled water for injection was added to 1 vial of factor Xa agent attached to the measurement kit and dissolved to obtain factor Xa solution (hereinafter abbreviated as FXa solution).
（５）反応停止液の調製
氷酢酸２０ｍＬに注射用蒸留水を加え、全量で４０ｍＬとし、反応停止液を得た。
(5) Preparation of reaction stopping solution Distilled water for injection was added to 20 mL of glacial acetic acid to make a total volume of 40 mL to obtain a reaction stopping solution.
（６）検量線の作成
長さ４５ｃｍ、内径３ｍｍ、外径５ｍｍのシリコーンチューブをペリスタポンプにつなぎ、シリコーンチューブの末端は試験管に挿入した（以下この端部を入端と略記する）。シリコーンチューブのもう一方の端部（以下この端部を出端と略記する）は試験管にセットし、試験管内の液体がペリスタポンプによってシリコーンチューブに導かれ、試験管に戻るような回路を組んだ。上記（１）で得たヘパリン標準液を４．０ｍＬ分取し、３７℃の条件下、ペリスタポンプによって２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で液の還流を開始した。還流開始後４分５０秒の時点で入端を試験管内の溶液から引き抜き、回路内の液を試験管内に貯留した。続いて、試験管内にＡＴIII−血漿液１．０ｍＬを加え、速やかに攪拌後、入端を液に浸けて３７℃の条件下、ペリスタポンプによって２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で液の還流を開始した。還流開始後２分５０秒の時点で入端を試験管内の溶液から引き抜き、回路内の液を試験管内に貯留した。続いて、試験管内にＦＸａ液１．２ｍＬを加え、速やかに攪拌後、入端を液に浸けて３７℃の条件下、ペリスタポンプによって２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で液の還流を開始した。還流開始後２０秒の時点で入端を試験管内の溶液から引き抜き、回路内の液を試験管内に貯留した。続いて、試験管内に基質液２．５ｍＬを加え、速やかに攪拌後、入端を液に浸けて３７℃の条件下、ペリスタポンプによって２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で液の還流を開始した。還流開始後２分５０秒の時点で入端を試験管内の溶液から引き抜き、回路内の液を試験管内に貯留した。続いて、試験管内に反応停止液３．８ｍＬを加え、速やかに攪拌後、入端を液に浸けて３７℃の条件下、ペリスタポンプによって２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で液の還流を開始した。還流開始後５０秒の時点で入端を試験管内の溶液から引き抜き、回路内の液を試験管内に貯留した。溶液は室温で保管した。この操作を８０、６０、４０、２０、０ｍＵ／ｍＬの各ヘパリン標準液について行い、４０５ｎｍの吸光度を測定し、吸光度を横軸に、ヘパリン濃度を縦軸にとり、表計算ソフトで一時近似によるフィッティングカーブを描いて検量線を得た。
(6) Preparation of calibration curve A silicone tube having a length of 45 cm, an inner diameter of 3 mm, and an outer diameter of 5 mm was connected to a peristaltic pump, and the end of the silicone tube was inserted into a test tube (hereinafter, this end is abbreviated as an inlet end). The other end of the silicone tube (hereinafter, this end is abbreviated as the outgoing end) is set in a test tube, and a circuit is constructed so that the liquid in the test tube is guided to the silicone tube by the peristaltic pump and returned to the test tube. . 4.0 mL of the heparin standard solution obtained in the above (1) was collected, and the reflux of the solution was started at a flow rate of 20 mL / min by a peristaltic pump under the condition of 37 ° C. At 4 minutes 50 seconds after the start of reflux, the inlet end was pulled out from the solution in the test tube, and the solution in the circuit was stored in the test tube. Subsequently, 1.0 mL of ATIII-plasma solution was added to the test tube, and after rapid stirring, the inlet end was immersed in the solution, and reflux of the solution was started at a flow rate of 20 mL / min with a peristaltic pump at 37 ° C. At 2 minutes and 50 seconds after the start of reflux, the inlet end was pulled out from the solution in the test tube, and the solution in the circuit was stored in the test tube. Subsequently, 1.2 mL of FXa solution was added to the test tube, and after rapid stirring, the inlet end was immersed in the solution, and reflux of the solution was started at a flow rate of 20 mL / min with a peristaltic pump at 37 ° C. At 20 seconds after the start of reflux, the inlet end was pulled out from the solution in the test tube, and the solution in the circuit was stored in the test tube. Subsequently, 2.5 mL of the substrate solution was added to the test tube, and after rapid stirring, the inlet end was immersed in the solution, and reflux of the solution was started at a flow rate of 20 mL / min with a peristaltic pump at 37 ° C. At 2 minutes and 50 seconds after the start of reflux, the inlet end was pulled out from the solution in the test tube, and the solution in the circuit was stored in the test tube. Subsequently, 3.8 mL of a reaction stop solution was added to the test tube, and after rapid stirring, the inlet end was immersed in the solution, and reflux of the solution was started at a flow rate of 20 mL / min with a peristaltic pump at 37 ° C. At 50 seconds after the start of reflux, the inlet end was pulled out from the solution in the test tube, and the solution in the circuit was stored in the test tube. The solution was stored at room temperature. Perform this operation for each heparin standard solution of 80, 60, 40, 20, 0 mU / mL, measure the absorbance at 405 nm, take the absorbance on the horizontal axis and the heparin concentration on the vertical axis, and fit by temporary approximation with spreadsheet software A calibration curve was obtained by drawing a curve.
（７）コート中空糸膜のヘパリン活性測定
実施例１でＡＣ試験用に作製したのと同様のマイクロモジュールを使用して、リン酸緩衝液溶出後のヘパリン活性を測定した。この実験において使用したマイクロモジュールは、内面にコーティングの施された中空糸型血液浄化膜から構成されているが、被コート表面積（内腔部分の表面積）がヘパリン活性の値に影響してくるので、長さを正確に１２ｃｍにあわせて作製した。
(7) Measurement of heparin activity of coated hollow fiber membrane Using the same micromodule as that prepared for the AC test in Example 1, heparin activity after elution of phosphate buffer was measured. The micromodule used in this experiment is composed of a hollow fiber blood purification membrane coated on the inner surface, but the surface area to be coated (surface area of the lumen) affects the value of heparin activity. The length was precisely adjusted to 12 cm.
ウレタン樹脂ポッティング材で包埋し、膜壁からの物質の出入りを遮断したマイクロモジュールに内径３ｍｍ、外径５ｍｍのシリコーンチューブを接続した。このシリコーンチューブをペリスタポンプにつなぎ、塩化ナトリウム８．００ｇ、塩化カリウム０．２０ｇ、リン酸一水素ナトリウム無水物１．１５ｇ、リン酸二水素カリウム無水物０．２０ｇを蒸留水に溶解して全量で１０００ｍＬとしたリン酸緩衝液（以下ＰＢＳと略記する）を１０ｍＬ／ｍｉｎの流量で導入して８時間にわたり溶出を行った。この際、操作はすべて３７℃に温度調節されたブース内で行い、マイクロモジュールから出てきたＰＢＳはそのまま廃棄した。ＰＢＳ溶出操作の完了したマイクロモジュールは、内部に窒素を送り込んでＰＢＳを除去した。 A silicone tube having an inner diameter of 3 mm and an outer diameter of 5 mm was connected to a micromodule which was embedded with a urethane resin potting material and blocked the entry and exit of substances from the membrane wall. This silicone tube is connected to a peristaltic pump, and 8.00 g of sodium chloride, 0.20 g of potassium chloride, 1.15 g of sodium monohydrogen phosphate anhydrous and 0.20 g of potassium dihydrogen phosphate anhydrous are dissolved in distilled water, Phosphate buffer solution (hereinafter abbreviated as PBS) of 1000 mL was introduced at a flow rate of 10 mL / min, and elution was performed for 8 hours. At this time, all the operations were performed in a booth whose temperature was adjusted to 37 ° C., and the PBS from the micromodule was discarded as it was. After completion of the PBS elution operation, the micromodule was supplied with nitrogen to remove PBS.
ＰＢＳ溶出の完了したマイクロモジュールの一方の端部を長さ４５ｃｍ、内径３ｍｍ、外径５ｍｍのシリコーンチューブに接続した。このシリコーンチューブをペリスタポンプにつなぎ、シリコーンチューブの末端は試験管に挿入した（以下この端部を入端と略記する）。マイクロモジュールのもう一方の端部（以下この端部を出端と略記する）は試験管にセットし、試験管内の液体がペリスタポンプによってシリコーンチューブ、マイクロモジュールに導かれ、試験管に戻るような回路を組んだ。 One end of the micromodule that had been eluted with PBS was connected to a silicone tube having a length of 45 cm, an inner diameter of 3 mm, and an outer diameter of 5 mm. The silicone tube was connected to a peristaltic pump, and the end of the silicone tube was inserted into a test tube (hereinafter, this end is abbreviated as an inlet end). A circuit in which the other end of the micromodule (hereinafter, this end is abbreviated as the outgoing end) is set in a test tube, and the liquid in the test tube is guided to the silicone tube and micromodule by the peristaltic pump and returns to the test tube. Assembled.
試験管に測定キット添付の緩衝液４．０ｍＬを分取し、３７℃の条件下、ペリスタポンプによって２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で液の還流を開始した。還流開始後４分５０秒の時点で入端を試験管内の溶液から引き抜き、回路内の液を試験管内に貯留した。続いて、試験管内にＡＴIII−血漿液１．０ｍＬを加え、速やかに攪拌後、入端を液に浸けて３７℃の条件下、ペリスタポンプによって２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で液の還流を開始した。還流開始後２分５０秒の時点で入端を試験管内の溶液から引き抜き、回路内の液を試験管内に貯留した。続いて、試験管内にＦＸａ液１．２ｍＬを加え、速やかに攪拌後、入端を液に浸けて３７℃の条件下、ペリスタポンプによって２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で液の還流を開始した。還流開始後２０秒の時点で入端を試験管内の溶液から引き抜き、回路内の液を試験管内に貯留した。続いて、試験管内に基質液２．５ｍＬを加え、速やかに攪拌後、入端を液に浸けて３７℃の条件下、ペリスタポンプによって２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で液の還流を開始した。還流開始後２分５０秒の時点で入端を試験管内の溶液から引き抜き、回路内の液を試験管内に貯留した。続いて、試験管内に反応停止液３．８ｍＬを加え、速やかに攪拌後、入端を液に浸けて３７℃の条件下、ペリスタポンプによって２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で液の還流を開始した。還流開始後５０秒の時点で入端を試験管内の溶液から引き抜き、回路内の液を試験管内に貯留した。溶液は室温で保管した。 4.0 mL of the buffer solution attached to the measurement kit was taken into a test tube, and reflux of the solution was started at a flow rate of 20 mL / min with a peristaltic pump at 37 ° C. At 4 minutes 50 seconds after the start of reflux, the inlet end was pulled out from the solution in the test tube, and the solution in the circuit was stored in the test tube. Subsequently, 1.0 mL of ATIII-plasma solution was added to the test tube, and after rapid stirring, the inlet end was immersed in the solution, and reflux of the solution was started at a flow rate of 20 mL / min with a peristaltic pump at 37 ° C. At 2 minutes and 50 seconds after the start of reflux, the inlet end was pulled out from the solution in the test tube, and the solution in the circuit was stored in the test tube. Subsequently, 1.2 mL of FXa solution was added to the test tube, and after rapid stirring, the inlet end was immersed in the solution, and reflux of the solution was started at a flow rate of 20 mL / min with a peristaltic pump at 37 ° C. At 20 seconds after the start of reflux, the inlet end was pulled out from the solution in the test tube, and the solution in the circuit was stored in the test tube. Subsequently, 2.5 mL of the substrate solution was added to the test tube, and after rapid stirring, the inlet end was immersed in the solution, and reflux of the solution was started at a flow rate of 20 mL / min with a peristaltic pump at 37 ° C. At 2 minutes and 50 seconds after the start of reflux, the inlet end was pulled out from the solution in the test tube, and the solution in the circuit was stored in the test tube. Subsequently, 3.8 mL of a reaction stop solution was added to the test tube, and after rapid stirring, the inlet end was immersed in the solution, and reflux of the solution was started at a flow rate of 20 mL / min with a peristaltic pump at 37 ° C. At 50 seconds after the start of reflux, the inlet end was pulled out from the solution in the test tube, and the solution in the circuit was stored in the test tube. The solution was stored at room temperature.
同様の操作を、実施例６で得たコート中空糸膜、比較例１で得たコート中空糸膜、比較例４で得たコート中空糸膜、比較例９で得たコート中空糸膜のそれぞれから作製したマイクロモジュールについて実施して、それぞれで得られた溶液の４０５ｎｍの吸光度を測定し、上記（６）で得た検量線から溶液中のヘパリン活性（ＳＨＡ）を算出した。また、コート中空糸膜のヘパリン活性（ＨＦＨＡ）を次式により算出した。結果は図３に示した。
ＨＦＨＡ＝ＳＨＡ×Ｖ÷（ｎ×π×ｄ×Ｌ）
ここで、ＨＦＨＡはコート中空糸膜のヘパリン活性（ｍＵ／ｃｍ2）、ＳＨＡは溶液のヘパリン活性（ｍＵ／ｍＬ）、Ｖは緩衝液の量（４ｍＬ）、ｎはマイクロモジュール内の中空糸膜の本数（１０）、πは円周率、ｄは中空糸膜の内径（ｃｍ）、Ｌはマイクロモジュール内の中空糸膜の長さ（１２ｃｍ）である。
The same operation was carried out for each of the coated hollow fiber membrane obtained in Example 6, the coated hollow fiber membrane obtained in Comparative Example 1, the coated hollow fiber membrane obtained in Comparative Example 4, and the coated hollow fiber membrane obtained in Comparative Example 9. Then, the absorbance at 405 nm of each solution obtained was measured, and the heparin activity (SHA) in the solution was calculated from the calibration curve obtained in (6) above. Further, the heparin activity (HFHA) of the coated hollow fiber membrane was calculated by the following formula. The results are shown in FIG.
HFHA = SHA × V ÷ (n × π × d × L)
Here, HFHA is the heparin activity (mU / cm 2 ) of the coated hollow fiber membrane, SHA is the heparin activity of the solution (mU / mL), V is the amount of buffer solution (4 mL), and n is the hollow fiber membrane in the micromodule. (10), π is the circumferential ratio, d is the inner diameter (cm) of the hollow fiber membrane, and L is the length (12 cm) of the hollow fiber membrane in the micromodule.
比較例と実施例と比べると、ＡＣ試験の結果はほぼ同等であったが、図３に示した通り、ＰＢＳ溶出後のヘパリン活性は大きく劣っている。本発明の特徴である、中空糸膜の被コート面の反対面から加圧しながら、該中空糸膜の被コート面側にコート液を導入してコーティングを行うという手法が、優れた抗血栓性の実現にも寄与することが示唆される。詳細な機構は不明であるが、本発明の手法により、コート液との接触時における被コート面の微細構造が最適化され、透過性能の保持性が良好になると同時に、コート液に含まれる表面改質剤の導入状態が、活性発揮、活性維持に最適化されるものと推定される。 Compared with the comparative example and the example, the result of the AC test was almost the same, but as shown in FIG. 3, the heparin activity after elution of PBS was greatly inferior. The feature of the present invention is that the method of coating by introducing a coating liquid to the coated surface side of the hollow fiber membrane while applying pressure from the opposite surface of the coated surface of the hollow fiber membrane has excellent antithrombogenicity. It is suggested that it also contributes to the realization of. Although the detailed mechanism is unknown, the method of the present invention optimizes the fine structure of the surface to be coated at the time of contact with the coating liquid and improves the retention of the permeation performance, and at the same time the surface contained in the coating liquid It is presumed that the state of introduction of the modifier is optimized for activity display and activity maintenance.
本発明の中空糸型血液浄化膜への表面改質剤コーティング方法は、血液透析膜、血液濾過膜、血液透析濾過膜、血漿分離膜など種々の中空糸型血液浄化膜に広く適用可能で、その選択透過性を保持しながら効率よく、かつ表面改質剤によって付与された特性が十分発揮できるという利点があり、また、本発明の表面改質剤コート中空糸型血液浄化膜および／または表面改質剤コート中空糸型血液浄化器は、優れた選択透過性を保持し表面改質剤によって付与された特性が十分に発揮されるという利点があり、産業界に寄与することが大である。 The surface modifier coating method on the hollow fiber blood purification membrane of the present invention is widely applicable to various hollow fiber blood purification membranes such as hemodialysis membranes, blood filtration membranes, hemodiafiltration membranes, plasma separation membranes, There is an advantage that the properties imparted by the surface modifying agent can be sufficiently exhibited while maintaining its selective permeability, and the surface modifying agent-coated hollow fiber blood purification membrane and / or surface of the present invention. A modifier-coated hollow fiber blood purifier has the advantage that it retains excellent permselectivity and the characteristics imparted by the surface modifier are fully exerted, and contributes greatly to the industry. .
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