JP2001276215A - Membrane type artificial lung - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an artificial lung which eliminates the formation of a thrombus on a surface contacting blood, the leakage of plasma therefrom, and the like, even under a prolonged use thereof. SOLUTION: In the membrane artificial lung which makes blood flow to one side of a membrane while oxygen or a gas containing the oxygen to the other side thereof to perform a gas exchange between the blood and the gas through the membrane, the membrane is a hollow fiber membrane which comprises poly 4-methylpentene-1 and the oxygen transmission rate Q(O2) of the membrane at 25 deg.C is in the range of 1×10-6-3×10-3[cm3 (STP)/ cm2.sec.cmHg] while the transmission flux of ethanol is below 100 ml/min.m2. The surface on the side where the blood flows of the membrane is covered with a blood adaptive composition containing an ionic composite comprising an organic cation compound and heparin or a heparin derivative. The organic cation compound is an ammonium salt having four aliphatic alkyl groups bonded thereto and the ammonium salt contains that having the total number of 22-26 carbon atoms of four aliphatic alkyl chains at the rate of 5%-80% per the total of the ammonium salt.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、膜型人工肺に関
し、更に詳しくは、血漿の漏れがなく、抗血栓性に優れ
た膜型人工肺に関する。The present invention relates to a membrane oxygenator, and more particularly, to a membrane oxygenator having no plasma leakage and excellent antithrombotic properties.

【０００２】[0002]

【従来の技術】人工肺は開心術の補助手段あるいは長期
の呼吸補助手段として研究され、種々のタイプのものが
開発されている。これら人工肺は、生体肺の機能の中で
血液に酸素を添加し、二酸化炭素を除去するガス交換機
能を代行するものであって、開心術用の人工肺として、
現在、気泡型人工肺と膜型人工肺が実用化されている。
また、呼吸補助用の人工肺として膜型人工肺が開発され
ている。膜型人工肺は膜を隔てて静脈血とガスとを接触
させて、静脈血中へ酸素を吸収させると同時に、ガス中
へ炭酸ガスを放出させるもので、気泡型人工肺に比較し
て、より生理的であり、血液損傷が少ない、プライミン
グボリュームが小さいなどの利点を有しており、臨床的
に頻繁に用いられるようになっている。2. Description of the Related Art Artificial lungs have been studied as auxiliary means for open heart surgery or long-term respiratory aids, and various types have been developed. These artificial lungs add oxygen to the blood in the function of a living lung and act as a gas exchange function to remove carbon dioxide, and as an artificial lung for open heart surgery,
At present, a bubble-type oxygenator and a membrane-type oxygenator are in practical use.
In addition, a membrane oxygenator has been developed as an oxygenator for assisting respiration. Membrane oxygenator is a device that contacts venous blood and gas across the membrane to absorb oxygen into venous blood and release carbon dioxide into gas at the same time. It has the advantages of being more physiological, having less blood damage, and having a smaller priming volume, and has become more frequently used clinically.

【０００３】膜型人工肺に用いられている膜のタイプと
して、弗素系重合体やシリコン系の高分子よりなる均質
膜が知られている。これらの均質膜を用いた人工肺のガ
ス交換速度は、膜へのガスの溶解速度と膜中でのガスの
拡散速度に大きく依存するが、前者では溶解拡散速度が
小さすぎるという問題があり、また、後者ではシリコン
ゴムの機械的強度が小さくて、薄膜化が困難であるとい
う問題がある。As a type of membrane used for a membrane-type oxygenator, a homogeneous membrane made of a fluorine-based polymer or a silicon-based polymer is known. The gas exchange rate of the oxygenator using these homogeneous membranes largely depends on the dissolution rate of the gas in the membrane and the diffusion rate of the gas in the membrane, but the former has a problem that the dissolution and diffusion rate is too small. In the latter case, there is a problem that the mechanical strength of the silicone rubber is small and it is difficult to make the film thinner.

【０００４】また、膜型人工肺に用いられている膜のも
う一つのタイプとして、疎水性の連通孔型多孔質膜が知
られている。この多孔質膜を用いた人工肺では、膜の有
する連通細孔（例えば、０．０８〜４μｍ）が透過すべ
き気体分子に比べて著しく大きいため、気体分子は体積
流として膜の細孔を通過する。従って、ガス透過速度が
大きくなり、さらには蒸気も多量に透過するため、気相
側の膜面での結露によって性能が低下するだけでなく、
長時間血液を循環させて使用すると、血漿が漏出すると
いう問題があった。この血漿の漏出の原因は、血漿中の
蛋白成分等が膜表面に徐々に付着することによって次第
に疎水性が失われていくためと推定されるが、血漿の漏
出が起こると、膜のガス交換能が大幅に低下し、使用不
能の状態に陥る場合もある。[0004] As another type of membrane used for a membrane-type oxygenator, a hydrophobic communicating-porous membrane is known. In an artificial lung using this porous membrane, the communicating pores (for example, 0.08 to 4 μm) of the membrane are significantly larger than the gas molecules to be permeated. pass. Therefore, the gas permeation rate increases, and furthermore, a large amount of vapor also permeates, so that not only does performance deteriorate due to condensation on the gas phase side membrane surface, but also
When blood is circulated for a long time, there is a problem that plasma leaks. The cause of the plasma leakage is presumed to be that the hydrophobicity is gradually lost due to the protein components in the plasma gradually adhering to the membrane surface, but when the plasma leakage occurs, gas exchange of the membrane occurs. In some cases, the performance is significantly reduced and the device becomes unusable.

【０００５】また別のタイプの膜として、主としてポリ
オレフィン系重合体からなる特徴的な構造を有する膜が
知られている。例えば、特公平７−１２１３４０号公報
には、この膜は、内部に微細な細孔（空隙）を有するも
のの、膜の表裏は実質上細孔によって連通していない、
所謂非連通孔のタイプの多孔質膜であり、該膜を用いた
人工肺では、連通孔型多孔質人工肺のような、血漿の漏
出という問題が生じるおそれがないと提案されている。[0005] As another type of film, a film having a characteristic structure mainly composed of a polyolefin-based polymer is known. For example, in Japanese Patent Publication No. 7-121340, although this film has fine pores (voids) inside, the front and back surfaces of the film are not substantially communicated by the pores.
It is a so-called non-communicating pore type porous membrane, and it has been proposed that an artificial lung using the membrane does not have a problem of plasma leakage unlike the communicating pore type porous artificial lung.

【０００６】一方、これらの人工肺は、血液接触面に使
われる素材が産業用に開発されてきた高分子材料をその
まま使用されていることがほとんどであり、使用にあた
っては血液が人工肺に接触した際に、凝血しないように
抗凝血剤を使用する必要がある。抗凝血剤を上記の人工
肺を使用する患者に投与した場合には、その人工肺表面
での凝血は防止される。しかし、血液の止血作用が失わ
れるために、手術創からの出血、重大な場合には、脳血
管の出血等の合併症が惹起される危険が伴う。そこで、
人工肺をはじめとする医療用具の血液接触面に抗血栓性
を付与して抗凝血剤の投与を減らし、上記のような合併
症を防止する方策が盛んに研究されてきた。[0006] On the other hand, in these artificial lungs, most of the materials used for the blood contact surface are made of polymer materials that have been developed for industrial use as they are. In such a case, it is necessary to use an anticoagulant to prevent clotting. When an anticoagulant is administered to a patient using the above-described artificial lung, clotting on the surface of the artificial lung is prevented. However, since the hemostatic effect of blood is lost, there is a risk of causing bleeding from surgical wounds and, in serious cases, complications such as cerebral vascular bleeding. Therefore,
There have been active studies on measures to impart antithrombotic properties to blood contact surfaces of medical devices such as artificial lungs to reduce the administration of anticoagulants and prevent the above complications.

【０００７】現在提案されている抗血栓性を付与する手
段としては、（Ａ）高分子材料とヘパリン等の抗凝血性
物質を非常に細かい粒子にして混ぜ込み、これを溶剤に
分散して塗布する方法、（Ｂ）第４級アンモニウム塩等
のカチオン基をポリマーに導入する。このカチオン基を
有するポリマーを溶剤に溶解して医療用具の血液接触面
に塗布した後ヘパリンの水溶液を接触させてヘパリンの
有するアニオン基とポリマー中のカチオン基をイオン的
に結合させる方法、（Ｃ）ヘパリンにアミノ基やアルデ
ヒド基を導入するとともに基材となる医療用具にも上記
の官能基と反応する物質あるいは官能基を直接固定化し
て、これらを共有結合で固定化する方法、（Ｄ）ヘパリ
ンの有するアニオン基に有機カチオンを結合させて、水
に不溶化、特定の有機溶剤に可溶化させて医療用具の血
液接触面に塗布する方法、などが実施されている。[0007] As means for imparting antithrombotic properties currently proposed, (A) a polymer material and an anticoagulant substance such as heparin are mixed into very fine particles, which are dispersed in a solvent and applied. (B) A cationic group such as a quaternary ammonium salt is introduced into the polymer. A method of dissolving the polymer having a cationic group in a solvent, applying the solution to a blood contact surface of a medical device, and then contacting an aqueous solution of heparin to ionically bond the anion group of the heparin with the cationic group in the polymer; (C And (D) a method in which an amino group or an aldehyde group is introduced into heparin and a substance or a functional group which reacts with the above functional group is directly immobilized on a medical device as a base material, and these are immobilized by a covalent bond. A method in which an organic cation is bonded to an anion group of heparin, insolubilized in water, solubilized in a specific organic solvent, and applied to a blood contact surface of a medical device has been implemented.

【０００８】これら抗血栓性付与の方法については、例
えば、特公平２−３６２６７号公報や特公平６−３８８
５１号公報等に、抗血液凝固処理を施した人工肺が提案
されている。また、連通孔型微多孔膜を使用した膜型人
工肺に、これらの抗血液凝固処理を施したものが実用化
されている。[0008] These methods of imparting antithrombotic properties are described in, for example, Japanese Patent Publication No. 2-36267 and Japanese Patent Publication No. 6-388.
No. 51 discloses an artificial lung subjected to an anti-coagulation treatment. Further, a membrane-type oxygenator using a communication hole type microporous membrane which has been subjected to these anti-coagulation treatments has been put to practical use.

【０００９】[0009]

【発明が解決しようとする課題】人工肺の血液接触面
に、抗血栓性を付与することは、人工肺の長時間使用を
可能にする１つの手段として様々な手法が考えられてき
たが、その方法に関する発明の手法のうち、上記（Ａ）
の方法では、ヘパリンが血中へそのまま溶出されるため
に初期の溶出が速くなり、早期に効果が消失する。さら
に、溶出が終わった後に医療用具表面に小さなホールが
残り、これが血栓の発生部位となる危険性を有してい
る。To provide antithrombotic properties to the blood-contacting surface of an artificial lung, various methods have been considered as one means for enabling long-term use of the artificial lung. Among the methods of the invention relating to the method, (A)
In the method (1), heparin is eluted directly into the blood, so that the initial elution is accelerated, and the effect is lost at an early stage. Furthermore, there is a risk that a small hole remains on the surface of the medical device after the elution is completed, and this becomes a thrombus generation site.

【００１０】また、上記（Ｂ）の方法では、イオン結合
により活性の高い抗血栓性材料が長時間にわたり得られ
るが、ベースになる第４級アンモニウム塩等を含有する
ポリマーをコーティングする工程とコーティングされた
表面にヘパリンを結合させる２つの工程が必要になるこ
とでコストが高くなり、使い捨てが基本である血液接触
医療用具としては好ましくない。In the above method (B), an antithrombotic material having high activity can be obtained for a long time by ionic bonding. However, a step of coating a base polymer containing a quaternary ammonium salt or the like and coating The need for two steps of binding heparin to the prepared surface increases the cost, which is not preferable as a disposable blood contact medical device.

【００１１】更に、上記（Ｃ）の方法では、半永久的に
表面にヘパリンを医療用具表面に固定化することで長時
間にわたる抗血栓性が得られることを目的にしている
が、共有結合により表面に固定化されたヘパリンは、そ
の自由度が小さいために、ヘパリン本来の抗血栓性発現
メカニズムであるアンチトロンビンIII と十分に結合で
きず、このために処理された医療用具表面において、十
分な抗血栓性を発揮できないという欠点を有する。つま
り、表面に固定化される有効なヘパリンの絶対量が小さ
いことになり、ヘパリンを表面に固定したことの効果が
小さく、有効なヘパリンの固定絶対量を増加させるため
には、基材に活性基を導入する工程を工夫する必要があ
り、そのことが基材の劣化にもつながり、安全性の確保
が困難であるという問題も有する。Furthermore, the method (C) aims to obtain a long-lasting antithrombotic property by immobilizing heparin on the surface of the medical device semipermanently. Since heparin immobilized on the surface has a small degree of freedom, it cannot sufficiently bind to antithrombin III, which is the mechanism of expression of antithrombogenicity inherent in heparin. There is a drawback that thrombosis cannot be exhibited. In other words, the absolute amount of effective heparin immobilized on the surface is small, and the effect of immobilizing heparin on the surface is small.To increase the effective absolute amount of heparin immobilized on the substrate, It is necessary to devise a process for introducing a group, which leads to deterioration of the base material, and also has a problem that it is difficult to ensure safety.

【００１２】更にまた、上記（Ｄ）の方法は、上記
（Ｂ）の方法において２つの工程が必要になるという問
題を解決するために提案されているものであり、予め、
有機アンモニム塩とヘパリンとの複合体を形成させて、
該複合体を適当な有機溶媒に溶解した後、医療用具にコ
ーティングする方法である。代表的なものとして炭素原
子数１８のアルキル鎖を有するベンザルコニウム塩とヘ
パリンの混合物が開示されている。この複合体のコーテ
ィングは工程が簡略化でき、従来のヘパリンとカチオン
性界面活性剤とヘパリンとの早期活性消失を改善するも
のであるが、この複合体を用いた方法であっても、比較
的短期間で抗血栓性は消失してしまう欠点を解消するこ
とができなかった。Furthermore, the method (D) has been proposed to solve the problem that two steps are required in the method (B).
Forming a complex of organic ammonium salt and heparin,
This is a method in which the complex is dissolved in an appropriate organic solvent and then coated on a medical device. As a typical example, a mixture of a benzalkonium salt having an alkyl chain having 18 carbon atoms and heparin is disclosed. The coating of this complex can simplify the process and improve the earlier loss of activity between the conventional heparin, cationic surfactant and heparin, but even with the method using this complex, It was not possible to eliminate the disadvantage that the antithrombotic property disappeared in a short period of time.

【００１３】さらに、J.Biomater.Sci.Polymer Edn,Vo
l.6には、ヘパリンとジオクタデシルアンモニウムブロ
ミドとの複合体が記載されている。この複合体は、結合
しているカチオン化合物の疎水性が高いために、長時間
材料表面に存在させることができるが、結合しているカ
チオン基の疎水性が高すぎ、ヘパリンの活性が抑えられ
すぎて、医療用具、特に、人工肺のように、段差や流速
の粗密の多い医療用具のコート剤として使用した場合、
血液の段差や停滞部などに血栓が生じやすいという問題
があった。Further, J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vo
l.6 describes a complex of heparin and dioctadecyl ammonium bromide. This complex can exist on the material surface for a long time due to the high hydrophobicity of the bound cationic compound, but the hydrophobicity of the bound cationic group is too high and the activity of heparin is suppressed. Too much, when used as a coating agent for medical devices, especially medical devices with many steps or flow rates, such as artificial lungs,
There has been a problem that blood clots are likely to occur on blood steps or stagnant portions.

【００１４】以上のように、これまで検討されてきたヘ
パリンと有機カチオン基との複合体を用いたに１段階の
コーティングによる方法は、工程が簡略化され、経済的
には優れているが、親水性が高い有機カチオン基、例え
ば、炭素原子数１８の長鎖アルキル基を有するベンザル
コニウム塩を用いた場合であっても、早期溶出による長
時間活性維持ができない。また、疎水性が高い有機カチ
オン基、例えば、炭素原子数１８の長鎖アルキル基を２
本有するジステアリルジメチルアンモニウム塩を用いた
場合には、ヘパリン活性が低く、十分な抗血栓性を発揮
できなかった。As described above, the one-step coating method using a complex of heparin and an organic cation group, which has been studied so far, simplifies the process and is economically excellent. Even when a benzalkonium salt having a highly hydrophilic organic cation group, for example, a long-chain alkyl group having 18 carbon atoms is used, the activity cannot be maintained for a long time by early elution. Further, an organic cation group having high hydrophobicity, for example, a long-chain alkyl group having 18 carbon atoms is
When the present distearyldimethylammonium salt was used, heparin activity was low, and sufficient antithrombotic properties could not be exhibited.

【００１５】一方、これらの方法で抗血栓性処理を施さ
れた連通孔型微多孔膜人工肺は、人工肺の血液接触面に
おける凝血の問題は改善されたものの、膜面からの血漿
の漏出という問題は解決されることはなく、半永久的に
ヘパリンを固定化できる共有結合方式による抗血栓性処
理を施された場合でも、長時間の使用は困難なものであ
った。On the other hand, the communication hole type microporous oxygenator treated with the antithrombotic treatment by these methods has the problem of coagulation at the blood contacting surface of the oxygenator, but the leakage of plasma from the membrane surface. This problem has not been solved, and it has been difficult to use for a long time even when an antithrombotic treatment by a covalent bond method capable of immobilizing heparin semipermanently is performed.

【００１６】本発明が解決しようとする課題は、長時間
における使用に対しても、血液接触面への血栓の生成及
び人工肺からの血漿漏出等が起こらない人工肺を提供す
ることにある。It is an object of the present invention to provide an artificial lung which does not cause the formation of a thrombus on the blood contact surface and the leakage of plasma from the artificial lung even when used for a long time.

【００１７】[0017]

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題が
現在まで解決できなかったのは、ヘパリンと複合体を形
成させるにあたり、単独の構造を有するアンモニウム塩
のみを使用したことによるものであることを見出した。
すなわち、ヘパリンが有するアニオン基に、単一構造を
有するアンモニウム塩を結合させると、アンモニウム塩
が有するアルキル基の鎖長の総数およびその構造が同一
であることから親水性または疎水性のどちらかに偏りす
ぎ、結果として早期に溶出してしまうか、あるいは溶出
が抑えられすぎ、期待された性能を発揮できない点にあ
ることを見出した。このための解決策として、本発明者
らは、アルキル基の炭素原子数が異なる複数のアンモニ
ウム塩とヘパリンとを結合させて、抗血栓性医療用具に
必要とされる十分な抗血栓性を長時間にわたり維持する
ことができるのではないか、との考えによるものであ
る。Means for Solving the Problems The present inventor could not solve the above-mentioned problems because he used only an ammonium salt having a single structure in forming a complex with heparin. I found something.
That is, when an ammonium salt having a single structure is bonded to the anion group of heparin, the total number of chain lengths and the structure of the alkyl group of the ammonium salt is the same, so that the salt is either hydrophilic or hydrophobic. It has been found that there is too much bias, and as a result, elution occurs at an early stage, or elution is too suppressed, so that the expected performance cannot be exhibited. As a solution to this, the inventors of the present invention combine heparin with a plurality of ammonium salts having different numbers of carbon atoms in the alkyl group to extend the sufficient antithrombotic properties required for antithrombotic medical devices. It is thought that it can be maintained over time.

【００１８】以上の考えに基づき、本発明者らは、長時
間における使用に対しても、血液接触面への血栓の生
成、及び人工肺からの血漿漏出等が起こらない人工肺に
ついて鋭意研究の結果、特定の炭素原子の総数を有する
有機カチオン化合物とヘパリンもしくはヘパリン誘導体
とからなるイオン性複合体を、血液を流す側の表面に塗
膜として有する特定の膜を用いた膜型人工肺が、長時間
の使用においても血漿の漏出を完全に防止できる有用な
人工肺であることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。Based on the above idea, the present inventors have conducted intensive studies on an artificial lung which does not cause the formation of a thrombus on the blood contact surface and the leakage of plasma from the artificial lung even when used for a long time. As a result, a membrane-type oxygenator using a specific membrane having an organic ionic compound having a specific total number of carbon atoms and an ionic complex composed of heparin or a heparin derivative as a coating film on the surface on the side of blood flow, The present inventors have found that this is a useful artificial lung that can completely prevent the leakage of plasma even during long-term use, and have completed the present invention.

【００１９】すなわち、本発明は上記課題を解決するた
めに、膜の一方の側に血液を流し、膜の他方の側に酸素
もしくは酸素含有気体を流すことにより、膜を介して血
液と気体間でガス交換を行なう膜型人工肺において、該
膜がポリ４−メチルペンテン−１からなり、かつ該膜の
２５℃における酸素透過速度Ｑ（Ｏ₂ ）が１×１０^-6〜
３×１０^-3［cm³（ＳＴＰ）／cm²・秒・cmＨｇ］の範囲
にあり、エタノール透過流束が１００ml／分・ｍ² 以下
である中空繊維膜であって、該膜の血液を流す側の表面
に、有機カチオン化合物とヘパリンもしくはヘパリン誘
導体とからなるイオン性複合体を含有してなる血液適合
性組成物が被覆されており、該有機カチオン化合物が４
つの脂肪族アルキル基が結合したアンモニウム塩であ
り、該アンモニウム塩のうち、４つの脂肪族アルキル鎖
の炭素原子総数が２２以上２６以下であるアンモニウム
塩を全アンモニウム塩の５％以上８０％以下の範囲で含
有する血液適合性組成物である膜型人工肺を提供する。That is, in order to solve the above-mentioned problems, the present invention provides a method for flowing blood on one side of a membrane and flowing oxygen or an oxygen-containing gas on the other side of the membrane, thereby allowing blood to flow between the blood and the gas through the membrane. The oxygen exchange rate Q (O ₂ ) at 25 ° C. of the membrane is 1 × 10 ⁻⁶ at 25 ° C.
A hollow fiber membrane having a flow rate of 3 × 10 ⁻³ [cm ³ (STP) / cm ² · sec · cmHg] and an ethanol permeation flux of 100 ml / min · m ² or less; A blood-compatible composition containing an ionic complex comprising an organic cationic compound and heparin or a heparin derivative is coated on the surface on the flowing side.
An ammonium salt in which four aliphatic alkyl groups are bonded, wherein the number of carbon atoms of the four aliphatic alkyl chains is 22 or more and 26 or less, and 5% or more and 80% or less of the total ammonium salt. The present invention provides a membrane-type oxygenator, which is a blood-compatible composition containing a range.

【００２０】[0020]

【発明の実施の形態】本発明の膜型人工肺に用いる膜
は、該膜がポリ４−メチルペンテン−１からなり、か
つ、該膜の酸素透過速度Ｑ（Ｏ₂）が１×１０^-6〜３×
１０^-3［cm³ （STP）／cm²・秒・cmＨｇ］の範囲であ
り、好ましくは７×10^-6〜２×１０^-3［cm³（STP）／cm
²・秒・cmＨｇ］の範囲であり、より好ましくは５×10
^-5〜１×１０ ^-3［cm³（STP）／（cm²・秒・cmＨｇ）］
の範囲のものである（酸素透過速度は、ＡＳＴＭ Ｄ１
４３４に準拠して測定される）。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION A membrane used for a membrane oxygenator of the present invention
Is that the membrane is made of poly-4-methylpentene-1;
First, the oxygen transmission rate Q (O_Two) Is 1 × 10^-6~ 3x
10^-3[cm^Three (STP) / cm^Two・ Second ・ cmHg]
Preferably 7 × 10^-6~ 2 × 10^-3[cm^Three(STP) / cm
^Two.Sec.cmHg], more preferably 5 × 10 5
^-Five~ 1 × 10 ^-3[cm^Three(STP) / (cm^Two・ Second ・ cmHg)]
(Oxygen transmission rate is ASTM D1
434).

【００２１】酸素透過速度がこの値より低い場合、血液
とのガス交換速度が遅くなり、均質膜型人工肺と比較し
てメリットが無くなる。本発明に用いる膜の場合、二酸
化炭素の透過速度は酸素の透過速度とほぼ同程度若しく
は高くなるため、酸素透過速度が上記値であれば、血液
からの二酸化炭素除去量は十分である。酸素透過速度の
高い方がガス交換性能の点で好ましいのは勿論である
が、酸素透過速度を高めるには、酸素透過速度係数の大
きな素材を選定すること、空孔率を高めること、気体が
膜素材の重合体中を溶解・拡散機構で透過すべき実質膜
厚を薄くすること、といった方法をとることができる。
ただし、酸素透過速度を高くとりすぎると、膜の細孔の
大きさや空孔率がかなり大きくなり、その細孔が連通孔
である場合、酸素透過速度は高くなるものの、血漿の漏
出が生じやすくなる傾向にあるので、好ましくない。When the oxygen permeation rate is lower than this value, the rate of gas exchange with blood becomes slow, and there is no merit as compared with a homogeneous membrane oxygenator. In the case of the membrane used in the present invention, the permeation rate of carbon dioxide is almost the same as or higher than the permeation rate of oxygen. Therefore, if the oxygen permeation rate is the above value, the amount of carbon dioxide removed from blood is sufficient. Of course, a higher oxygen permeation rate is preferable in terms of gas exchange performance.However, to increase the oxygen permeation rate, select a material having a large oxygen permeation rate coefficient, increase the porosity, A method of reducing the substantial film thickness to be transmitted through the polymer of the film material by the dissolution / diffusion mechanism can be employed.
However, if the oxygen permeation rate is set too high, the size and porosity of the pores of the membrane become considerably large, and when the pores are communication holes, the oxygen permeation rate increases, but plasma leakage easily occurs. It is not preferable because it tends to be.

【００２２】膜の血漿漏出の可能性は、エタノールの透
過流束で判定できる。エタノールは、膜に連通孔が存在
すれば、その内部に浸入して液状のまま膜を透過する。
そして、エタノールの通過流束が大きいほど、血漿の漏
出が起こりやすいと言える。例えば、従来用いられてき
たポリプロピレン製連通孔型多孔膜を用いた人工肺の場
合、膜の一方の側より０．５kgf／cm²の加圧下に７０％
エタノールを圧入すると、１０００〜４００００ml／
（分・ｍ² ）の速度でエタノールが透過してくるが、本
発明は、エタノール透過流束は著しく少ない、即ち、同
じ測定条件下でエタノール透過流束が１００ml／（分・
ｍ² ）以下であること中空繊維膜を用いることを特徴と
する。エタノール透過流束は、５０ml／（分・ｍ² ）以
下が好ましく、１０ml／（分・ｍ²）以下がさらに好ま
しい。The likelihood of plasma leakage of the membrane can be determined by the permeation flux of ethanol. If there is a communication hole in the membrane, ethanol penetrates into the inside of the membrane and passes through the membrane in a liquid state.
Then, it can be said that the greater the ethanol flux, the more likely plasma leakage occurs. For example, in the case of an artificial lung using a conventionally-used porous porous membrane made of polypropylene, a 70% pressure is applied from one side of the membrane under a pressure of 0.5 kgf / cm ^2.
When ethanol is injected, 1000 to 40000 ml /
Although ethanol permeates at a rate of (min · m ² ), the present invention shows that the ethanol permeation flux is extremely low, that is, the ethanol permeation flux is 100 ml / (min · m ² ) under the same measurement conditions.
m ² ) or less It is characterized by using a hollow fiber membrane. The ethanol permeation flux is preferably 50 ml / (min · m ² ) or less, more preferably 10 ml / (min · m ² ) or less.

【００２３】本発明に用いる膜を構成する重合体は、ポ
リ−４−メチルペンテン−１からなるが、この種の重合
体は、素材としての酸素および二酸化炭素の透過係数が
大きいこと、血液適合性に優れること、細孔径を任意に
調整し易いこと、残留溶剤の恐れの無い溶融法で膜を成
形できること、機械的強度が強くて膜厚を小さく出来る
ため装置がコンパクトになること、有害な不純物を含有
しにくいこと、吸水性が無く、取扱いが容易なこと、耐
薬品性があり、滅菌が容易なこと、安価であること、と
いった特徴を有している。The polymer constituting the membrane used in the present invention is composed of poly-4-methylpentene-1. This kind of polymer has a large permeability coefficient of oxygen and carbon dioxide as a raw material, Excellent in properties, easy to adjust the pore diameter arbitrarily, can form a film by a melting method without the risk of residual solvent, mechanical strength is strong and the film thickness can be reduced, so the equipment can be compact, harmful It is characterized by being hard to contain impurities, having no water absorption, being easy to handle, having chemical resistance, being easily sterilized, and being inexpensive.

【００２４】また、ポリ−４−メチルペンテン−１は、
その表面エネルギーが、他のポリオレフィン系重合体と
比較して最も小さいため、いわゆる、ウエットラング
（膜表面に凝縮した水蒸気が膜を濡らして広がり、ガス
交換面積を低下させる現象）が起こりにくく、また血液
学的には補体を活性化することが少ないなど、長時間使
用可能な膜型人工肺の素材として、特に優れた適性を有
している。Further, poly-4-methylpentene-1 is
Since its surface energy is the smallest compared to other polyolefin polymers, so-called wet lang (a phenomenon that water vapor condensed on the membrane surface spreads by wetting the membrane and reduces the gas exchange area) is less likely to occur, and Hematology has particularly good suitability as a material for a membrane-type oxygenator that can be used for a long time, such as having little activation of complement.

【００２５】本発明で用いられるポリ−４−メチルペン
テン−１から成る素材は、該素材を主要成分とするもの
であればよく、他の物質を含有することも可能である。
例えば、架橋剤や抗菌剤等を含有しても良いし、他のポ
リマーとブレンドすることもできる。The material composed of poly-4-methylpentene-1 used in the present invention may be any material containing the material as a main component, and may contain other substances.
For example, it may contain a crosslinking agent, an antibacterial agent, or the like, or may be blended with another polymer.

【００２６】本発明の膜型人工肺に用いる膜は、膜内部
に微細な細孔（空隙）を有するものであり、その細孔の
構造について詳しく論じると、膜の一方の側（中空繊維
膜の外表面もしくは内表面）には比較的直径の大きな細
孔が開孔しているが、他の側に、細孔が開孔していない
又は細孔が非常に微細な血漿漏出の遮断層を有する場
合、膜の内部には比較的直径の大きな細孔が存在するも
のの膜の内外両表面に、細孔が開孔していない又は細孔
が非常に微細な血漿漏出の遮断層を有する場合、膜の内
外両表面共に細孔が開孔しているものの、該細孔が膜内
部で途切れていて表裏を連通していない又は膜内部に細
孔が非常に微細な血漿漏出の遮断層を有する場合等があ
り、実際には、これらの構造が混在することが多い。い
ずれにしろ、本発明の膜型人工肺に用いる膜は、細孔径
に不均一性を有するものである。細孔径もしくは膜内で
の細孔径分布は、上で述べた酸素透過速度、エタノール
透過流束が得られるよう調整されていれば、いかなるも
のでもかまわない。具体的には、細孔の直径は、０．０
０５〜１０μｍに分布することが好ましく、０．０３〜
１μｍがさらに好ましい。また、細孔が連通していない
部分や、細孔径が非常に微細な血漿漏出の遮断層を作成
する手段としては、特公平７−１２１３４０号公報に開
示された溶融成型法、特開昭６２−１０６７７０号公報
に開示された熱誘発相分離法を採用することができる。
また、特開昭６２−６４３７３号公報、特開昭６０−２
４９９６８号公報、特開昭６１−３１１６４号公報に開
示された連通孔タイプの膜にコーティング等の手段によ
り薄膜を形成する手段も採用することができる。The membrane used for the membrane oxygenator of the present invention has fine pores (voids) inside the membrane. The structure of the pores will be discussed in detail. Pores of relatively large diameter are open on the outer or inner surface of the plasma, but on the other side there are no pores or very fine pores that block plasma leakage. In the case of having a membrane, pores having a relatively large diameter exist inside the membrane, but on both the inner and outer surfaces of the membrane, pores are not opened or pores have very fine plasma leakage blocking layers In the case, although pores are opened on both the inner and outer surfaces of the membrane, the pores are interrupted inside the membrane and do not communicate between the front and back, or the pores are very fine inside the membrane. In practice, these structures are often mixed. In any case, the membrane used for the membrane oxygenator of the present invention has a nonuniform pore diameter. The pore diameter or the pore diameter distribution in the membrane may be any as long as the oxygen permeation rate and the ethanol permeation flux described above are adjusted. Specifically, the diameter of the pores is 0.0
It is preferably distributed in a range of from 0.05 to 10 μm,
1 μm is more preferred. Means for forming a portion where pores do not communicate with each other and a plasma leakage blocking layer having a very small pore diameter are disclosed in Japanese Patent Publication No. Hei 7-121340, the melt molding method disclosed in The heat-induced phase separation method disclosed in JP-A-106770 can be employed.
Further, JP-A-62-64373 and JP-A-60-2
Means for forming a thin film on a communication hole type film by means of coating or the like disclosed in JP-A-49968 and JP-A-61-31164 can also be employed.

【００２７】本発明の膜型人工肺の特徴は、特徴的な透
過特性を有する中空繊維膜を人工肺のガス交換膜に用い
る点にあり、その構造については、外部灌流型、内部灌
流型その他、任意の構造を採ることができるが、ガス交
換効率が高く、血液の損傷が少ないことから、外部灌流
型にすることが効果的である。さらに、外部灌流型人工
肺を組立てるに当たって、中空繊維膜を簾状に織ったシ
ートに形成して組み込み、血液のチャンネリングを防止
するといった方法を採ることにより、膜性能をより発揮
させることができる。The feature of the membrane oxygenator of the present invention resides in that a hollow fiber membrane having a characteristic permeation characteristic is used for a gas exchange membrane of an artificial lung, and the structure thereof is an external perfusion type, an internal perfusion type and the like. Any structure can be adopted, but since the gas exchange efficiency is high and blood damage is small, it is effective to use an external perfusion type. Furthermore, in assembling the external perfusion type oxygenator, by adopting a method in which a hollow fiber membrane is formed into a sheet woven in a cord shape and incorporated to prevent channeling of blood, membrane performance can be further exhibited. .

【００２８】なお、本発明の膜型人工肺は、内部灌流で
用いる場合には、通常中空繊維の内側の総面積が０．１
〜７ｍ² で、中空繊維の本数が１，０００〜１００，０
００本となるように中空繊維を包含し、また、そのガス
交換部の大きさが略、外径２５cm以下、及び長さ３０cm
以下の円筒タイプのものが代表的である。When the membrane oxygenator of the present invention is used for internal perfusion, the total area inside the hollow fibers is usually 0.1%.
７7 m ² , and the number of hollow fibers is 1,000 to 100,0
The hollow fiber is included so that the number becomes 00, and the size of the gas exchange part is substantially the same, the outer diameter is 25 cm or less, and the length is 30 cm.
The following cylindrical type is typical.

【００２９】また、本発明の膜型人工肺は、外部灌流で
用いる場合には、通常中空繊維の外側の総面積が０．１
〜３．５ｍ² で、中空繊維の本数が１，０００〜６０，
０００本となるように中空繊維を包含し、また、そのガ
ス交換部の大きさが略、外径２０cm以下及び長さ３０cm
以下の円筒タイプ又は一辺が２０cm以下の直方体のもの
が代表的である。When the membrane oxygenator of the present invention is used for external perfusion, the total area outside the hollow fibers is usually 0.1%.
~ 3.5m ² , the number of hollow fibers is 1,000-60,
Including the hollow fibers so that the number becomes 000, and the size of the gas exchange part thereof is approximately 20 cm or less in outer diameter and 30 cm in length.
The following cylindrical type or a rectangular parallelepiped having a side of 20 cm or less is typical.

【００３０】本発明の膜型人工肺に用いる膜は、中空繊
維を簾状のシートとして用いることが好ましい。かかる
簾状シートは、中空繊維に対して垂直方向に縦糸又は粘
着テープで中空繊維を編組するか、接着剤が付着した糸
で中空接着剤を接着する等によって得たものが使用でき
る。勿論、該簾状シートは上記のもののみに限定される
ものではない。The membrane used in the membrane-type oxygenator of the present invention preferably uses hollow fibers as a cord-like sheet. As such a mat-like sheet, a sheet obtained by braiding the hollow fiber with a warp or an adhesive tape in a direction perpendicular to the hollow fiber, or bonding the hollow adhesive with a thread to which an adhesive is attached can be used. Of course, the mat-like sheet is not limited to the above.

【００３１】本発明の膜型人工肺に用いる膜は、その製
法については特に限定はないが、一般には溶融法、乾式
法および乾湿式法が適しており（中でも溶融法が膜の性
能および生産性の両面に於いて特に好適であり）、例え
ば、特開昭５９−１９６７０６号公報、特開昭５９−２
２９３２０号公報、特開昭６１−１０１２０６号公報、
特開昭６１−１０１２２７号公報に開示されている方法
で製造することができる。しかしながら、これらの溶融
成形法において、人工肺に要求される、高い血液酸素加
能力、血漿漏洩防止能力および長時間使用時に性能が劣
化しない能力を中空糸膜に与えるには、次の様な条件で
製造するのが好ましい。The membrane used in the membrane-type oxygenator of the present invention is not particularly limited in its production method, but generally, a fusion method, a dry method and a dry-wet method are suitable. It is particularly suitable in terms of both properties.) For example, JP-A-59-196706 and JP-A-59-2
No. 29320, JP-A-61-101206,
It can be produced by the method disclosed in JP-A-61-101227. However, in order to give the hollow fiber membrane the high oxygenation ability required for artificial lungs, the ability to prevent plasma leakage, and the ability not to deteriorate during long-term use in these melt molding methods, the following conditions are required. It is preferable to manufacture with.

【００３２】即ち、溶融温度を（Ｔ_m ＋１５）〜（Ｔ_m
＋６５）℃（但し、Ｔ_m はポリマーの結晶融点）、非晶
延伸の延伸倍率（ＤＲ）を１．０〜１．１、熱処理の温
度を（Ｔ_m −３５）〜（Ｔ_m −１０）℃、熱処理時間を
２〜３０秒、ＤＲを１．０〜１．２、冷延伸ＤＲを１．
１〜１．６、熱延伸ＤＲを１．３〜２．０の範囲で製造
する。そして、各々の工程の条件を上記範囲に調節する
ことにより、実施例に示したように、酸素透過速度、空
孔率、遮断層厚み等を人工肺としての使用目的に合致す
るよう、任意に設定することができる。That is, the melting temperature is set between (T _m +15) and (T _m
+65) ° C. (where T _m is the crystalline melting point of the polymer), the draw ratio (DR) of the amorphous stretching is 1.0 to 1.1, and the temperature of the heat treatment is (T _m −35) to (T _m −10). ° C, heat treatment time 2 to 30 seconds, DR 1.0 to 1.2, cold stretching DR 1.
The hot-stretching DR is manufactured in a range of 1.3 to 2.0. Then, by adjusting the conditions of each step to the above range, as shown in the examples, arbitrarily so that the oxygen permeation rate, the porosity, the thickness of the barrier layer, etc. match the purpose of use as an artificial lung. Can be set.

【００３３】また、到達結晶化度２０％以上のポリオレ
フィン重合体を中空繊維状に溶融押出成形し、これを必
要に応じ配向延伸と熱処理を行い、冷延伸と熱固定を行
なうことにより中空繊維膜の少なくとも一方の側に平滑
な遮断層を有する多孔質膜を製造することができる。こ
の方法で製造した膜は、その生成機構に由来して膜中の
細孔が膜表面に対して垂直方向に長い構造を持つため
か、比較的低い空孔率で十分に高い酸素透過速度と実質
的にアルコール不透過性を示し、しかも高い機械的強度
を持ち、膜厚を小さくできること、溶剤等を一切使用し
ないので有害物の溶出が無いこと、生産性が高く複合膜
に比べてはるかに低コストの膜を製造できること、とい
った特徴を有する。Also, a polyolefin polymer having a reached crystallinity of 20% or more is melt-extruded into a hollow fiber shape, and this is subjected to orientation stretching and heat treatment as necessary, and then cold stretched and heat-set to obtain a hollow fiber membrane. A porous membrane having a smooth barrier layer on at least one side of the above can be manufactured. The membrane produced by this method has a structure in which the pores in the membrane are long in the direction perpendicular to the membrane surface due to the generation mechanism, and it has a relatively low porosity and a sufficiently high oxygen permeation rate. It is practically alcohol-impermeable, has high mechanical strength, can be made thinner, does not use any solvents, etc., so there is no elution of harmful substances, and its productivity is much higher than composite membranes. The feature is that a low-cost film can be manufactured.

【００３４】また、長期の使用に関して、膜の耐久性と
ともに重要な因子となる表面の抗血栓性を付与する材料
としては以下の（１）〜（５）のような構成を有するも
のである。Further, as a material for imparting surface antithrombotic properties, which is an important factor as well as the durability of the membrane for long-term use, those having the following constitutions (1) to (5) are provided.

【００３５】（１）有機カチオン化合物とヘパリンもし
くはヘパリン誘導体とからなるイオン性複合体を含有し
てなる血液適合性組成物が被覆されており、該有機カチ
オン化合物が一分子中に４つの脂肪族アルキル基が結合
したアンモニウム塩であり、該アンモニウム塩のうち、
４つの脂肪族アルキル基の炭素原子総数が２２以上２６
以下であるアンモニウム塩を全アンモニウム塩の５％以
上８０％以下の範囲で含有する血液適合性組成物。(1) A blood-compatible composition containing an ionic complex comprising an organic cation compound and heparin or a heparin derivative is coated, and the organic cation compound contains four aliphatic compounds per molecule. An ammonium salt to which an alkyl group is bonded, and among the ammonium salts,
The total number of carbon atoms of the four aliphatic alkyl groups is 22 or more and 26
A blood compatible composition containing the following ammonium salt in the range of 5% to 80% of the total ammonium salt.

【００３６】（２）該有機カチオン化合物が４つの脂肪
族アルキル基が結合したアンモニウム塩であり、該アン
モニウム塩のうち、４つの脂肪族アルキル鎖の炭素原子
総数が２２以上２６以下であるアンモニム塩を全アンモ
ニウム塩の５％以上８０％以下の範囲で含有し、残りが
炭素原子総数２７以上のアンモニウム塩である血液適合
性組成物。(2) The organic cation compound is an ammonium salt having four aliphatic alkyl groups bonded thereto, and among the ammonium salts, an ammonium salt wherein the total number of carbon atoms of the four aliphatic alkyl chains is 22 or more and 26 or less. Is in the range of 5% to 80% of the total ammonium salt, and the balance is an ammonium salt having a total of 27 or more carbon atoms.

【００３７】（３） アルキル基の炭素原子総数２７以
上のアンモニウム塩がトリアルキルメチルアンモニウム
塩である（１）に記載の血液適合性組成物。(3) The blood-compatible composition according to (1), wherein the ammonium salt having a total of 27 or more carbon atoms in the alkyl group is a trialkylmethylammonium salt.

【００３８】（４）アルキル基の炭素原子総数２２以上
２６以下のアンモニウム塩がジアルキルジメチルアンモ
ニム塩である（１）に記載の血液適合性組成物。(4) The blood-compatible composition according to (1), wherein the ammonium salt having a total of 22 to 26 carbon atoms in the alkyl group is a dialkyldimethylammonium salt.

【００３９】（５）アルキル基の炭素原子総数２７以上
のアンモニウム塩がジアルキルジメチルアンモニウム塩
である（１）に記載の血液適合性組成物。(5) The blood compatible composition according to (1), wherein the ammonium salt having an alkyl group having a total of 27 or more carbon atoms is a dialkyldimethylammonium salt.

【００４０】本発明の膜型人工肺は、ヘパリンとアンモ
ニウム塩とのイオン複合体において、４つのアルキル基
の総数が異なる複数のアンモニウム塩をヘパリンと複合
体を用いることによって、単独の構造を有するアンモニ
ウム塩とヘパリン複合体では得られなかった最適な抗血
栓性を付与することができるものである。The membrane-type oxygenator of the present invention has a single structure by using a complex of heparin and ammonium salts with a plurality of ammonium salts having different total numbers of four alkyl groups in an ionic complex of heparin and ammonium salts. It is possible to provide an optimal antithrombotic property which cannot be obtained with the ammonium salt-heparin complex.

【００４１】アルキル基の炭素原子数が２２以上２４以
下の有機カチオン化合物としては、例えば、ジデシルア
ンモニウムジメチルアンモニウム塩、ジドデシルジメチ
ルアンモニウム塩、などが挙げられる。Examples of the organic cation compound having an alkyl group having 22 to 24 carbon atoms include didecyl ammonium dimethyl ammonium salt and didodecyl dimethyl ammonium salt.

【００４２】アルキル基の炭素原子の総数が２７以上の
トリアルキルメチルアンモニウム塩としては、例えば、
トリドデシルメチルアンモニウム塩、トリデシルメチル
アンモニウム塩、トリテトラデシルメチルアンモニウム
塩、などが挙げられる。Examples of the trialkylmethylammonium salt having a total number of carbon atoms of the alkyl group of 27 or more include, for example,
Tridodecyl methyl ammonium salt, tridecyl methyl ammonium salt, tritetradecyl methyl ammonium salt and the like can be mentioned.

【００４３】アルキル基の炭素原子の総数が２７以上の
有機ジアルキルジメチルアンモニウム塩としては、例え
ば、ジテトラデシルジメチルアンモニウム塩、ジヘキサ
デシルジメチルアンモニウム塩、ジオクタデシルジメチ
ルアンモニウム塩、などが挙げられる。Examples of the organic dialkyldimethylammonium salt having a total number of carbon atoms of the alkyl group of 27 or more include ditetradecyldimethylammonium salt, dihexadecyldimethylammonium salt, and dioctadecyldimethylammonium salt.

【００４４】ヘパリン誘導体としては、例えば、ヘパリ
ンナトリウム、ヘパリンカリウム、ヘパリンリチウム、
ヘパリンカルシウム、低分子ヘパリン、エポキシ化ヘパ
リン、などが挙げられる。Examples of the heparin derivatives include heparin sodium, heparin potassium, heparin lithium,
Heparin calcium, low molecular weight heparin, epoxidized heparin, and the like.

【００４５】本発明の膜型人工肺を構成する中空繊維膜
の表面を処理する方法としては、例えば、以下の方法が
挙げられる。The method for treating the surface of the hollow fiber membrane constituting the membrane oxygenator of the present invention includes, for example, the following method.

【００４６】即ち、上記した有機カチオン化合物の混合
物とヘパリンのイオン複合体とを溶媒中で混合、攪拌
し、沈殿物を得る。ついで、この沈殿物を回収し、洗浄
を行なうことによって、未反応のヘパリンおよび有機カ
チオン化合物を洗浄除去して、ヘパリン−有機カチオン
複合体を得る。次に、ヘパリン−有機カチオン複合体を
有機溶媒に溶解する。この溶媒を上記した中空繊維膜の
表面に接触させ、ついで溶媒を除去することにより、中
空繊維膜の表面に最適化された抗血栓性表面を形成する
ことができる。That is, the mixture of the organic cation compound and the ionic complex of heparin are mixed and stirred in a solvent to obtain a precipitate. Then, the precipitate is collected and washed to remove unreacted heparin and the organic cation compound, thereby obtaining a heparin-organic cation complex. Next, the heparin-organic cation complex is dissolved in an organic solvent. The solvent is brought into contact with the surface of the hollow fiber membrane, and then the solvent is removed, whereby an optimized antithrombotic surface can be formed on the surface of the hollow fiber membrane.

【００４７】ヘパリン−有機カチオン複合体を溶解させ
る有機溶媒は、中空繊維膜の表面にできるかぎり損傷を
与えないものが好ましい。そのような有機溶媒として
は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール、ノルマルプロピルアルコール、ノルマルヘキ
サン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン（以下、Ｔ
ＨＦと省略する。）、１，４―ジオキサン、シクロヘキ
サノン、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメ
チルアセトアミド、N−メチルピロリドン、などの中か
ら、中空線膜の表面に損傷を与えない有機溶媒を使用す
ればよい。The organic solvent for dissolving the heparin-organic cation complex preferably does not damage the surface of the hollow fiber membrane as much as possible. Examples of such an organic solvent include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, normal propyl alcohol, normal hexane, cyclohexane, and tetrahydrofuran (hereinafter referred to as T
HF is abbreviated. ), 1,4-dioxane, cyclohexanone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc., if an organic solvent which does not damage the surface of the hollow wire membrane is used. Good.

【００４８】中空繊維膜の表面にヘパリン−有機カチオ
ン化合物の複合体を接触させる別の方法としては、浸漬
法、スプレーを吹き付ける方法、刷毛などで塗布する方
法、などが用いられるが、これらに限定されるものでは
ない。また、別な方法として、アンモニウム塩の混合物
を予め適当な溶媒に溶解しておき、医療用具の表面に接
触させ、有機溶媒を乾燥除去した後に、ヘパリン水溶液
を接触させて、ヘパリン−有機カチオン化合物の複合体
を中空繊維膜の表面に形成させる方法である。Other methods for bringing the complex of heparin-organic cation compound into contact with the surface of the hollow fiber membrane include a dipping method, a method of spraying, and a method of coating with a brush, but are not limited thereto. It is not something to be done. Alternatively, as another method, a mixture of ammonium salts is dissolved in a suitable solvent in advance, and the solution is brought into contact with the surface of the medical device. After the organic solvent is removed by drying, the solution of heparin is contacted with an aqueous solution of heparin-organic cation compound. Is formed on the surface of the hollow fiber membrane.

【００４９】アンモニウム塩の混合物を溶解させる溶媒
は、基材である人工肺用の膜とケーシングおよび膜を封
止するためのポッティング部分にできるかぎり損傷を与
えないものが好ましい。そのような溶媒としては、例え
ば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、ノルマルプロピルアルコール、ノルマルヘキサン、
シクロヘキサン、ＴＨＦ、１，４―ジオキサン、シクロ
ヘキサノン、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―
ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドンなどが挙
げられるが、これらの中でも、エタノール又はメタノー
ルと、ＴＨＦ又はシクロヘキサンノンとの組み合わせか
らなる混合溶媒がポリ−４−メチルペンテン−１のガス
透過性能に影響を与えない点から特に好ましく、溶剤の
安全性の点からエタノールとＴＨＦからなる混合溶媒が
さらに好ましい。The solvent for dissolving the ammonium salt mixture is preferably one that does not damage the substrate, the membrane for the artificial lung, the casing, and the potting portion for sealing the membrane as much as possible. Such solvents include, for example, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, normal propyl alcohol, normal hexane,
Cyclohexane, THF, 1,4-dioxane, cyclohexanone, N, N-dimethylformamide, N, N-
Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, etc., among them, among them, a mixed solvent comprising a combination of ethanol or methanol and THF or cyclohexanenone affects the gas permeation performance of poly-4-methylpentene-1. It is particularly preferable from the viewpoint of no solvent, and from the viewpoint of the safety of the solvent, a mixed solvent composed of ethanol and THF is more preferable.

【００５０】[0050]

【実施例】以下、実施例を用いて本発明を具体的に説明
する。なお、実施例によって、本発明が制限されるもの
ではない。なお、以下の実施例において、「部」は「重
量部」を表わす。The present invention will be specifically described below with reference to examples. The present invention is not limited by the embodiments. In the following examples, “parts” means “parts by weight”.

【００５１】（実施例１）ジドデシルジメチルアンモニ
ムブロミド１４部（東京化成製）およびジステアリルジ
メチルアンモニウムブロミド６部（Polyscience,Inc
製）をメタノール１００部に溶解した。ヘパリン１０部
をイオン交換水１００部に溶解した溶液に、アンモニウ
ム塩を溶解したメタノール溶液を攪拌しながら滴下し
た。白色の沈殿物が滴下直後より生成した。滴下終了
後、白色の沈殿物を濾別した。水とメタノールの混合溶
媒による洗浄を数回繰り返すことによって、沈殿物より
未反応のヘパリンおよびアンモニウム塩を除去した後、
凍結乾燥させて、ヘパリンとアンモニウム塩の複合体の
白色粉末を得た。この白色粉末をエタノール／ＴＨＦ＝
８０／２０の混合溶媒０．１％濃度になるように溶解し
て、溶液Ａを得た。Example 1 14 parts of didodecyldimethylammonium bromide (manufactured by Tokyo Kasei) and 6 parts of distearyldimethylammonium bromide (Polyscience, Inc.)
Was dissolved in 100 parts of methanol. To a solution in which 10 parts of heparin was dissolved in 100 parts of ion-exchanged water, a methanol solution in which an ammonium salt was dissolved was added dropwise with stirring. A white precipitate was formed immediately after dropping. After the addition, the white precipitate was separated by filtration. After removing unreacted heparin and ammonium salt from the precipitate by repeating washing with a mixed solvent of water and methanol several times,
Lyophilization gave a white powder of the complex of heparin and ammonium salt. This white powder was mixed with ethanol / THF =
The mixture was dissolved to a concentration of 0.1% in a mixed solvent of 80/20 to obtain a solution A.

【００５２】（実施例２）メルトインデックス（ＡＳＴ
Ｍ Ｄ１２３８による）２６のポリ−４−メチルペンテ
ン−１を、直径６mmの円環型中空繊維用ノズルを用い
て、紡糸温度２９０℃、引取速度１００ｍ／分、ドラフ
ト２７０で溶融紡糸し、外径２７５μｍ、膜厚３４μｍ
の中空繊維を得た。この時、ノズル口下３〜３５cmの範
囲を温度２５℃、風速１．５ｍ／秒の風で冷却した。得
られた中空繊維を温度３５℃、延伸倍率（ＤＲ）１．０
５で、ローラー系を用いて連続的に非晶延伸し、次いで
２００℃、ＤＲ１．３で熱風循環型恒温槽中に導入して
５秒間滞留させることにより熱処理を行い、引続き３５
℃、ＤＲ１．２の冷延伸、１５０℃、ＤＲ１．２の熱延
伸、および２００℃、ＤＲ０．９の熱固定を行って、外
径２５５μｍ、膜厚２７μｍの中空繊維膜を得た。(Example 2) Melt index (AST)
The melt-spinning of 26 poly-4-methylpentene-1 (according to MD1238) using a 6 mm diameter annular hollow fiber nozzle at a spinning temperature of 290 ° C., a take-up speed of 100 m / min and a draft 270 was performed. 275 μm, film thickness 34 μm
Was obtained. At this time, a range of 3 to 35 cm below the nozzle opening was cooled by a wind at a temperature of 25 ° C. and a wind speed of 1.5 m / sec. The obtained hollow fiber was subjected to a temperature of 35 ° C. and a draw ratio (DR) of 1.0.
In step 5, the film was continuously stretched in an amorphous state using a roller system, and then introduced into a hot-air circulating thermostat at 200 ° C. and DR 1.3, and kept for 5 seconds to perform heat treatment.
C., cold stretching of DR1.2, hot stretching of 150.degree. C. and DR1.2, and heat setting of 200.degree. C., DR0.9 were performed to obtain a hollow fiber membrane having an outer diameter of 255 .mu.m and a film thickness of 27 .mu.m.

【００５３】この中空繊維膜を用いて、膜面積０．８ｍ
² の膜型人工肺を作成した（以下、人工肺Ａとする）。
この膜型人工肺Ａの中空糸部分について、ＡＳＴＭ Ｄ
１４３４圧力法に準拠して２５℃にて気体透過速度を測
定した結果、Ｑ（Ｏ₂ ）＝４．５×１０^-4cm³ （ＳＴ
Ｐ）／（cm² ・秒・cmＨｇ）、Ｑ（ＣＯ₂ ）＝３．４×
１０^-4cm³ （ＳＴＰ）／（cm²・秒・cmＨｇ）であっ
た。Using this hollow fiber membrane, a membrane area of 0.8 m
² membrane-type oxygenator was prepared (hereinafter referred to as oxygenator A).
ASTM D for the hollow fiber portion of this membrane oxygenator A
As a result of measuring the gas permeation rate at 25 ° C. according to the 1434 pressure method, Q (O ₂ ) = 4.5 × 10 ⁻⁴ cm ³ (ST
P) / (cm ² · second · cmHg), Q (CO ₂ ) = 3.4 ×
It was 10 ^-4 cm ³ (STP) / (cm ² · second · cmHg).

【００５４】また、該膜型人工肺Ａ（有効膜面積０．８
ｍ² ）の中空部側に、膜を濡らす液体である７０％エタ
ノール水溶液を２００cm³ ／分で流し、０．５kgf／cm²
の膜間圧力差を設定したところ、７０％エタノールの膜
透過流束は５．８cm³ ／（分・ｍ² ）であり、該膜のエ
タノール透過流束は非常に低いことが明らかとなった。
膜からの血漿漏出の可能性を調べるため、５％のアルブ
ミン及び０．１５％のリン脂質を含む３７℃の生理食塩
水を該人工肺の血液接触側（中空糸外側）に灌流し、ア
ルブミン溶出量を測定したところ、灌流量２Ｌ／分／ｍ
² 、灌流圧力５００mmＨｇで、溶液温度を３７℃に保ち
ながら６時間灌流した場合、１０mg／ｄｌ以下であっ
た。なお、アルブミン漏出の測定は、和光純薬（株）製
のアルブミン定量キット（商品名：マイクロＴＰテスト
ワコー）を用いて、漏出したアルブミンに色素を結合さ
せることによってアルブミンを定量する方法（ピロガロ
ールレッド・モリブデン錯体発色法）によった。The membrane oxygenator A (effective membrane area 0.8
the hollow portion side of the m ^2), flushed with 70% ethanol aqueous solution is a liquid to wet the membrane with 200 cm ³ / min, 0.5 kgf / cm ²
When the pressure difference between the membranes was set, the membrane permeation flux of 70% ethanol was 5.8 cm ³ / (min · m ² ), which revealed that the ethanol permeation flux of the membrane was very low. .
To examine the possibility of plasma leakage from the membrane, physiological saline at 37 ° C containing 5% albumin and 0.15% phospholipid was perfused on the blood contact side (outside of the hollow fiber) of the oxygenator, and albumin was injected. When the elution amount was measured, the perfusion flow rate was 2 L / min / m.
^{2. When} perfused at a perfusion pressure of 500 mmHg for 6 hours while maintaining the solution temperature at 37 ° C., the perfusion was 10 mg / dl or less. The albumin leakage was measured by using an albumin quantification kit (trade name: Micro TP Test Wako) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. to bind albumin to the leaked albumin, and to quantify albumin (pyrogallol red). -Molybdenum complex coloring method).

【００５５】（実施例３）実施例２で得た人工肺Ａを温
風で５０℃に加温した。さらに実施例１で作成した溶液
Ａも５０℃に加温し、該人工肺の血液接触面（中空糸外
面）に充填した。完全に人工肺の血液接触面が、溶液Ａ
に浸漬したことを確認してから、充填された溶液Ａを排
出させた。排出は、充填溶液に窒素ガスで圧力をかける
ことにより行った。溶液Ａを排出後、該人工肺の中空糸
内側及び外側の両方から、窒素ガスを送気して、該人工
肺を乾燥させることにより、血液接触面に溶液Ａの塗膜
が形成された人工肺を作成した。Example 3 The artificial lung A obtained in Example 2 was heated to 50 ° C. with warm air. Further, the solution A prepared in Example 1 was also heated to 50 ° C., and filled in the blood contact surface (the outer surface of the hollow fiber) of the oxygenator. When the blood contact surface of the oxygenator is completely
After confirming that it was immersed in the solution A, the filled solution A was discharged. The discharge was performed by applying pressure to the filling solution with nitrogen gas. After discharging the solution A, nitrogen gas is supplied from both inside and outside of the hollow fiber of the oxygenator, and the oxygenator is dried to form an artificial solution in which a coating film of the solution A is formed on the blood contact surface. Lungs were created.

【００５６】この塗膜が形成された人工肺（以下、人工
肺Ｂとする）に充填されている中空糸膜を取り出し、膜
表面（塗膜形成面）のヘパリン固定量を測定した。その
結果、中空糸表面に２５mU／cm² のヘパリンが固定され
ていることを確認することができた。なお、ヘパリン固
定量は、第一化学薬品（株）製のヘパリン測定キット
（商品名：テストチームヘパリン）を用いて、抗Ｘａ活
性法（血液凝固因子である第Ｘａ因子の阻害活性を指標
として、ヘパリン量を定量）で測定した。The hollow fiber membrane filled in the artificial lung on which the coating film was formed (hereinafter referred to as artificial lung B) was taken out, and the amount of heparin fixed on the membrane surface (coating surface) was measured. As a result, it was confirmed that 25 mU / cm ² of heparin was fixed on the surface of the hollow fiber. The fixed amount of heparin was determined using an anti-Xa activity method (inhibitory activity of factor Xa which is a blood coagulation factor) as an index using a heparin measurement kit (trade name: Test Team Heparin) manufactured by Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. And the amount of heparin were quantified).

【００５７】（実施例４）実施例３で得た人工肺Ｂの血
液接触面（中空糸外面）を生理食塩水２Ｌで充填した
後、流量１Ｌ／分、室温の条件で４時間灌流した。その
後、生理食塩水が灌流した部分に残留しないように、蒸
留水で十分に洗浄して、乾燥させた。そして、該人工肺
を分解して、充填されている中空糸を取り出して、実施
例３で述べた方法により、中空糸表面のヘパリン固定量
を測定した。その結果、２２mU／cm²のヘパリンが固定
されていることが確認された。また上記の実験で、生理
食塩水による灌流時間を２４時間にして、同様の実験を
行い、中空糸表面のヘパリン量を測定したところ、２０
mU／cm² のヘパリンが固定されていることを確認するこ
とができた。生理食塩水に含まれる塩化ナトリウムと長
時間の接触後も、ヘパリンが中空糸表面に保存されたこ
とが確認された。(Example 4) The blood contacting surface (the outer surface of the hollow fiber) of the artificial lung B obtained in Example 3 was filled with 2 L of physiological saline and perfused at a flow rate of 1 L / min at room temperature for 4 hours. Then, it was sufficiently washed with distilled water and dried so that physiological saline did not remain in the perfused portion. Then, the artificial lung was disassembled, the filled hollow fiber was taken out, and the amount of heparin fixed on the surface of the hollow fiber was measured by the method described in Example 3. As a result, it was confirmed that 22 mU / cm ² of heparin was fixed. In addition, in the above experiment, the same experiment was performed by setting the perfusion time with physiological saline to 24 hours, and the amount of heparin on the surface of the hollow fiber was measured.
It was confirmed that mU / cm ² of heparin was fixed. It was confirmed that heparin was preserved on the surface of the hollow fiber even after prolonged contact with sodium chloride contained in physiological saline.

【００５８】（実施例５）人工肺Ｂの有効性を確認する
ために、慢性動物実験を実施した。使用した動物は、成
山羊で、体重は、４４kgであった。麻酔を実施した後、
術中手技による血栓生成を防止するために４４mg（１mg
／kg）のヘパリンを投与した。続いて、右頸動脈、右外
頸静脈を露出させ、各々に送血カニューレ、脱血カニュ
ーレを挿入し、本発明の人工肺Ｂを組み込んだＰＣＰＳ
用の血液回路に接続し、血液循環量３Ｌ／分にて灌流を
開始した。循環維持期間中はヘパリン等の抗凝血療法は
一切実施しなかった。２０日間のＰＣＰＳによる血液の
循環を維持したが、この期間中、人工肺Ｂのガス交換能
の低下が認められず、また、血栓による臓器不全等の合
併症は一切認めなかった。２０日の実験予定終了後、使
用した人工肺Ｂの内部を詳細に観察したが、大きな血栓
の成長は認めず、良好な抗血栓性を維持できたことが確
認できた。(Example 5) In order to confirm the effectiveness of the artificial lung B, a chronic animal experiment was performed. The animals used were adult goats, weighing 44 kg. After performing anesthesia,
44mg (1mg) to prevent thrombus formation by intraoperative procedure
/ Kg) of heparin. Subsequently, the right carotid artery and the right external jugular vein were exposed, a blood-feeding cannula and a blood removal cannula were inserted into each, and the PCPS incorporating the artificial lung B of the present invention.
Perfusion was started at a blood circulation volume of 3 L / min. No anticoagulant therapy such as heparin was administered during the circulatory maintenance period. Blood circulation by PCPS was maintained for 20 days, but during this period, no decrease in gas exchange capacity of the oxygenator B was observed, and no complication such as organ failure due to thrombus was observed. After the scheduled experiment on the 20th, the inside of the used artificial lung B was observed in detail, but no large thrombus growth was observed, confirming that good antithrombotic properties could be maintained.

【００５９】（実施例６）メルトインデックス（ＡＳＴ
Ｍ Ｄ１２３８による）２６のポリ−４−メチルペンテ
ン−１を、直径６mmの円環型中空繊維用ノズルを用い
て、紡糸温度２９０℃、引取速度６０ｍ／分、ドラフト
２７０で溶融紡糸し、外径２７５μｍ、膜厚３４μｍの
中空繊維を得た。この時ノズル口下３〜３５cmの範囲を
温度２５℃、風速０．５ｍ／秒の風で冷却した。得られ
た中空繊維を温度３５℃、延伸倍率（ＤＲ）１．０５
で、ローラー系を用いて連続的に非晶延伸し、次いで２
００℃、ＤＲ１．０３で熱風循環型恒温槽中に導入して
５秒間滞留させることにより熱処理を行い、引続き３５
℃、ＤＲ１．３の冷延伸、１５０℃、ＤＲ１．４の熱延
伸、および２００℃、ＤＲ０．９の熱固定を行って、外
径２５５μｍ、膜厚２７μｍの中空繊維膜を得た。Example 6 Melt Index (AST)
The melt-spinning of 26 poly-4-methylpentene-1 (according to MD1238) using a 6 mm diameter annular hollow fiber nozzle at a spinning temperature of 290 ° C., a take-up speed of 60 m / min and a draft 270 was performed. A hollow fiber having a thickness of 275 μm and a thickness of 34 μm was obtained. At this time, a range of 3 to 35 cm below the nozzle opening was cooled by a wind at a temperature of 25 ° C. and a wind speed of 0.5 m / sec. The obtained hollow fiber was subjected to a temperature of 35 ° C. and a draw ratio (DR) of 1.05.
And continuously stretched amorphously using a roller system.
Heat treatment was performed by introducing the mixture into a hot-air circulating thermostat at 00 ° C. and DR 1.03 and retaining the mixture for 5 seconds.
C., cold stretching at DR 1.3, hot stretching at 150.degree. C. and DR 1.4, and heat setting at 200.degree. C. and DR 0.9 were performed to obtain a hollow fiber membrane having an outer diameter of 255 .mu.m and a film thickness of 27 .mu.m.

【００６０】この中空繊維膜を用いて、膜面積０．８ｍ
² の膜型人工肺を作成した（以下、人工肺Ｃとする）。
この膜型人工肺Ｃの中空糸部分について、ＡＳＴＭ Ｄ
１４３４圧力法に準拠して２５℃にて気体透過速度を測
定した結果、Ｑ（Ｏ₂ ）＝２．０×１０^-3cm³ （ＳＴ
Ｐ）／（cm² ・秒・cmＨｇ）、Ｑ（ＣＯ₂ ）＝１．８×
１０^-3cm³ （ＳＴＰ）／（cm² ・秒・cmＨｇ）であっ
た。Using this hollow fiber membrane, a membrane area of 0.8 m
² membrane-type oxygenator was prepared (hereinafter referred to as oxygenator C).
ASTM D for the hollow fiber portion of this membrane oxygenator C
As a result of measuring the gas permeation rate at 25 ° C. according to the 1434 pressure method, Q (O ₂ ) = 2.0 × 10 ⁻³ cm ³ (ST
P) / (cm ² · second · cmHg), Q (CO ₂ ) = 1.8 ×
It was 10 ⁻³ cm ³ (STP) / (cm ² · second · cmHg).

【００６１】また、該膜型人工肺Ｃ（有効膜面積０．８
ｍ² ）の中空部側に、実施例２と同様の方法で、７０％
エタノールの膜透過流束を測定したところ、６０．０cm
³ ／（分・ｍ² ）であった。さらに、膜からの血漿漏出
の可能性を調べるため、実施例２で述べた方法と同様に
して、アルブミン溶出量を測定した結果、灌流量２Ｌ／
分／ｍ² 、灌流圧力５００mmＨｇで、溶液温度を３７℃
に保ちながら６時間灌流した場合、１０mg／ｄｌ以下で
あった。The membrane-type oxygenator C (effective membrane area 0.8
the hollow portion side of the m ^2), in the same manner as in Example 2, 70%
When the membrane permeation flux of ethanol was measured, it was 60.0 cm
³ / (minute · m ² ). Further, in order to examine the possibility of plasma leakage from the membrane, the amount of albumin eluted was measured in the same manner as described in Example 2, and as a result, the perfusion flow rate was 2 L /
Min / m ² , a perfusion pressure of 500 mmHg, and a solution temperature of 37 ° C.
When perfused for 6 hours while maintaining the pH, it was 10 mg / dl or less.

【００６２】（実施例７）実施例６で得た人工肺Ｃを、
実施例３と同様の方法で、該人工肺Ｃの血液接触面に溶
液Ａの塗膜が形成された人工肺Ｄを作成した。この人工
肺Ｄの中空糸表面のヘパリン固定量は、２２mU／cm² で
あった。さらに該人工肺Ｄの血液接触面（中空糸外面）
を生理食塩水２Ｌで充填後、実施例４と同様の方法で４
時間及び２４時間の生理食塩水灌流・洗浄及び乾燥を行
い，該人工肺に充填されている中空糸表面のヘパリン固
定量を測定した。その結果、４時間の灌流後で、１９mU
／cm ² 、２４時間の灌流後で１６．５mU／cm² のヘパリ
ンが固定されていることが確認された。(Example 7) The artificial lung C obtained in Example 6 was replaced with
In the same manner as in Example 3, the artificial lung C was dissolved on the blood contacting surface.
The artificial lung D on which the coating film of the liquid A was formed was prepared. This artificial
The amount of heparin fixed on the surface of the hollow fiber of the lung D was 22 mU / cm.^Two so
there were. Further, the blood contacting surface of the artificial lung D (the outer surface of the hollow fiber)
After filling with 2 L of physiological saline,
Perfusion, washing and drying of saline for 24 hours
The heparin solid on the surface of the hollow fiber filled in the oxygenator.
The quantification was measured. As a result, after 4 hours of perfusion, 19 mU
/cm ^Two 16.5 mU / cm after 24 hours of perfusion^Two Hepari
Was confirmed to be fixed.

【００６３】（比較例１）ベンジルジメチルステアリル
アンモニウムクロリド６５部をメタノール２５部中に撹
拌しながら添加して溶解した。完全に溶解したことを確
認した後、７０％濃度になるまで水を加えた。次に、ヘ
パリン３０部を水７０部に溶解した後、３０％濃度にな
るまでメタノールを加えた。この際、一部のヘパリンが
析出して懸濁液となった、７０℃に温度を上げることで
均一溶液となった。ヘパリンの溶液を撹拌しながら、ア
ンモニウム塩の溶液を滴下した。反応物は、溶液には不
溶ですぐに沈殿物となって析出した。この沈殿物を回収
した後、洗浄を十分に行ない、未反応のヘパリンおよび
アンモニウム塩を取り除いた。さらに、反応物を遠心分
離をかけて水分を取り除いた後、凍結乾燥させて、白色
の粉末を得た。得られた粉末をＴＨＦに０．１％濃度に
なるように溶解して、溶液Ｂを得た。Comparative Example 1 65 parts of benzyldimethylstearylammonium chloride was added to 25 parts of methanol with stirring to dissolve. After confirming complete dissolution, water was added to a concentration of 70%. Next, after 30 parts of heparin was dissolved in 70 parts of water, methanol was added until the concentration became 30%. At this time, a part of heparin was precipitated to form a suspension, and the temperature was increased to 70 ° C. to obtain a homogeneous solution. While stirring the solution of heparin, the solution of ammonium salt was added dropwise. The reaction product was insoluble in the solution and immediately precipitated as a precipitate. After collecting this precipitate, washing was sufficiently performed to remove unreacted heparin and ammonium salt. Further, the reaction product was centrifuged to remove water, and then lyophilized to obtain a white powder. The obtained powder was dissolved in THF to a concentration of 0.1% to obtain a solution B.

【００６４】（比較例２）実施例２で得られた人工肺Ａ
を温風で５０℃に加温した。さらに比較例１で作成した
溶液Ｂも５０℃に加温し、該人工肺の血液接触面（中空
糸外面）に充填した。以下、実施例３と同じ要領の作業
を行い、血液接触面に溶液Ｂの塗膜が形成された人工肺
Ｅを作成した。この人工肺Ｅの中空糸表面のヘパリン量
は、６０mU／cm²であった。(Comparative Example 2) Artificial lung A obtained in Example 2
Was heated to 50 ° C. with warm air. Further, the solution B prepared in Comparative Example 1 was also heated to 50 ° C., and was filled in the blood contact surface (hollow fiber outer surface) of the oxygenator. Thereafter, the same procedure as in Example 3 was performed to prepare an artificial lung E in which a coating film of the solution B was formed on the blood contact surface. The amount of heparin on the surface of the hollow fiber of the oxygenator E was 60 mU / cm ² .

【００６５】（比較例３）比較例２で得た人工肺Ｅを、
実施例４と同様にして、生理食塩水による灌流を行い、
その後の中空糸表面のヘパリン量を測定した結果、４時
間灌流後で６．５mU／cm² 、２４時間灌流後で１．３mU
／cm² であり、人工肺Ｅの血液接触面と生理食塩水の塩
化ナトリウムが接触することにより、ヘパリンが中空糸
表面からかなり脱離したことが確認された。(Comparative Example 3) The artificial lung E obtained in Comparative Example 2 was
Perfusion with physiological saline was performed in the same manner as in Example 4.
As a result of measuring the amount of heparin on the surface of the hollow fiber, 6.5 mU / cm ² after perfusion for 4 hours and 1.3 mU after perfusion for 24 hours.
/ Cm ² , and it was confirmed that heparin was considerably detached from the surface of the hollow fiber due to the contact of the blood contact surface of the oxygenator E with the saline sodium chloride.

【００６６】（比較例４）中空繊維膜として、外径３５
０μｍ、膜厚４０μｍ、の連通孔タイプの多孔質ポリプ
ロピレン中空繊維膜を用いて、膜面積０．８ｍ² の人工
肺Ｆを作製し、実施例２と同様に気体透過速度係数を測
定した結果、Ｑ（Ｏ₂ ）＝３．７×１０^-2cm³（ＳＴ
Ｐ）／（cm²・秒・cmＨｇ）、Ｑ（ＣＯ₂ ）＝３．４×
１０^-2cm³（ＳＴＰ）／（cm² ・秒・cmＨｇ）と実施例
２で作成した人工肺Ａに比べて、かなり高い値であっ
た。(Comparative Example 4) A hollow fiber membrane having an outer diameter of 35
Using a porous polypropylene hollow fiber membrane of a communication hole type having a thickness of 0 μm and a thickness of 40 μm, an artificial lung F having a membrane area of 0.8 m ² was prepared, and the gas permeation rate coefficient was measured in the same manner as in Example 2. Q (O ₂ ) = 3.7 × 10 ⁻² cm ³ (ST
P) / (cm ² · second · cmHg), Q (CO ₂ ) = 3.4 ×
The value was 10 ⁻² cm ³ (STP) / (cm ² · sec · cmHg), which was considerably higher than that of the artificial lung A prepared in Example 2.

【００６７】０．４％過マンガン酸カリウムを含む２０
％硫酸水溶液を、膜型人工肺Ｆの血液と接触する部位に
充填して５分間放置した後、蒸留水を１０分間流して洗
浄した。次に、３−グリシドキシプロピルトリメトキシ
シラン（信越化学社製）の２％エタノール溶液を、膜型
人工肺Ｆの血液接触部位に充填して５分間放置した後、
溶液を捨て、３７℃に加温した空気を送り込んで２時間
乾燥させた後、蒸留水を２時間流して洗浄した。このよ
うにして、膜型人工肺Ｆの血液接触部位にシラン架橋構
造物を形成させた。続いて、膜型人工肺Ｆの血液接触部
位にポリエチレンイミン（ポリサイエンス社製：分子量
５〜１０万）の０．０３％水溶液（ｐＨ１０．５）を充
填して、３７℃で１０時間放置することにより、上記の
シラン架橋構造物にスペーサとしてのポリエチレンイミ
ンを結合させた。一方、ヘパリンナトリウム２００００
Ｕを生理食塩水６０mlに溶解し、得られた溶液に過ヨウ
素酸ナトリウム２．２mgを加え、１２時間室温で反応さ
せ、アルデヒド化ヘパリン溶液を調製した。このアルデ
ヒド化ヘパリン溶液６０mlを生理食塩水３００mlで希釈
し、得られた希釈液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム８
mgを加え、塩酸で溶液のｐＨを３．５に調整した。この
液を膜型人工肺Ｆの血液接触部位に充填して、３７℃で
４時間反応させることにより、ヘパリンを固定した膜型
人工肺Ｇを得た。20 containing 0.4% potassium permanganate
A portion of the membrane-type oxygenator F, which was in contact with the blood, was filled with a sulfuric acid aqueous solution, and allowed to stand for 5 minutes. Next, a 2% ethanol solution of 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was filled into the blood contact site of the membrane oxygenator F, and left for 5 minutes.
The solution was discarded, air heated at 37 ° C. was blown in, and dried for 2 hours, and then washed by flowing distilled water for 2 hours. In this way, a silane crosslinked structure was formed at the blood contact site of the membrane oxygenator F. Subsequently, a 0.03% aqueous solution (pH 10.5) of polyethyleneimine (Polyscience; molecular weight: 50,000 to 100,000) is filled into the blood contact site of the membrane-type oxygenator F, and left at 37 ° C. for 10 hours. Thereby, polyethyleneimine as a spacer was bonded to the silane crosslinked structure. On the other hand, heparin sodium 20,000
U was dissolved in 60 ml of physiological saline, and 2.2 mg of sodium periodate was added to the resulting solution, followed by reaction at room temperature for 12 hours to prepare an aldehyde-modified heparin solution. 60 ml of this aldehyde-containing heparin solution was diluted with 300 ml of physiological saline, and the resulting diluted solution was treated with sodium cyanoborohydride 8%.
mg was added and the pH of the solution was adjusted to 3.5 with hydrochloric acid. This liquid was filled in the blood contact site of the membrane oxygenator F and reacted at 37 ° C. for 4 hours to obtain a membrane oxygenator G having heparin immobilized thereon.

【００６８】該人工肺Ｈに充填されている中空糸表面の
ヘパリン量は、９．７mU／cm²であった。該人工肺Ｇの
７０％エタノール水溶液の膜透過流束を測定した結果、
２３９cm³／（分・ｍ² ）であり、該人工肺Ｇのエタノ
ール透過流束は人工肺Ａと比較してかなり大きいことが
わかった。The amount of heparin on the surface of the hollow fiber filled in the oxygenator H was 9.7 mU / cm ² . As a result of measuring the membrane permeation flux of a 70% aqueous ethanol solution of the oxygenator G,
239 cm ³ / (min · m ² ), indicating that the ethanol permeation flux of the oxygenator G was considerably larger than that of the oxygenator A.

【００６９】（比較例５）比較例４で得た人工肺Ｇに、
実施例２で行った血漿漏出の可能性を確認するテストを
行ったところ、人工肺Ｇに充填された中空糸からのアル
ブミンの漏出量は、実験開始１時間後で１２６mg／ｄ
ｌ、また、実験開始６時間後で２２７mg／ｄｌであっ
た。(Comparative Example 5) The artificial lung G obtained in Comparative Example 4
When a test for confirming the possibility of plasma leakage performed in Example 2 was performed, the leakage amount of albumin from the hollow fiber filled in the artificial lung G was 126 mg / d 1 hour after the start of the experiment.
1 and 227 mg / dl 6 hours after the start of the experiment.

【００７０】（比較例６）実施例２で得られた人工肺Ａ
に、全血凝固時間を２００秒に調整した新鮮牛血を充填
し、流量１Ｌ／分、３７℃で１時間灌流を行った。灌流
後、該人工肺を生理食塩水で十分に洗浄し、観察したと
ころ、該人工肺の中空糸部分に多量の血栓の付着が確認
された。(Comparative Example 6) Artificial lung A obtained in Example 2
Was filled with fresh bovine blood whose whole blood clotting time was adjusted to 200 seconds, and perfused at a flow rate of 1 L / min at 37 ° C. for 1 hour. After the perfusion, the artificial lung was sufficiently washed with physiological saline and observed. As a result, it was confirmed that a large amount of thrombus had adhered to the hollow fiber portion of the artificial lung.

【００７１】[0071]

【発明の効果】本発明の膜型人工肺は、特定の有機カチ
オン化合物とヘパリンとのイオン性複合体を含有してな
る血液適合性組成物からなる皮膜を有するので、良好な
抗血栓性を示し、使用中に血栓の生成や血漿の漏れがな
いので、長時間使用可能な膜型人工肺として有用であ
る。The membrane-type oxygenator of the present invention has a film made of a blood-compatible composition containing an ionic complex of a specific organic cation compound and heparin, and therefore has good antithrombotic properties. As shown, there is no formation of thrombus and no leakage of plasma during use, which is useful as a long-term usable membrane oxygenator.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 柏原 進 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社総合研究所内 (72)発明者 田中 秀典 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社総合研究所内 (72)発明者 佐藤 正喜 滋賀県大津市堅田二丁目１番１号 東洋紡 績株式会社総合研究所内 (72)発明者 高野 久輝 大阪府吹田市藤白台五丁目７番１号 国立 循環器病センター研究所内 (72)発明者 妙中 義之 大阪府吹田市藤白台五丁目７番１号 国立 循環器病センター研究所内 (72)発明者 巽 英介 大阪府吹田市藤白台五丁目７番１号 国立 循環器病センター研究所内 (72)発明者 西中 知博 大阪府吹田市藤白台五丁目７番１号 国立 循環器病センター研究所内 Ｆターム(参考） 4C077 AA03 BB06 KK02 LL05 PP18 PP21 4C081 AB35 BA05 BB02 BC01 CA021 CB011 CD062 CE03 DA02 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Susumu Kashiwara, 2-1-1 Katata, Otsu-shi, Shiga Prefecture Inside Toyobo Co., Ltd. Research Institute (72) Hidenori Tanaka 2-1-1 Katata, Otsu-shi, Shiga Prefecture Inside Toyobo Co., Ltd. (72) Inventor Masayoshi Sato 2-1-1 Katata, Otsu-shi, Shiga Prefecture Inside Toyobo Co., Ltd. (72) Inventor Hisaki Takano 5-7-1 Fujishirodai, Suita-shi, Osaka No. National Cardiovascular Center Research Institute (72) Inventor Yoshiyuki Myonaka 5-7-1, Fujishirodai, Suita-shi, Osaka Prefecture National Cardiovascular Center Research Institute (72) Inventor Eisuke Tatsumi 5-Chome, Fujishirodai, Suita-shi, Osaka No. 7-1 National Cardiovascular Center Research Institute (72) Inventor Tomohiro Nishinaka 5-7-1 Fujishirodai, Suita-shi, Osaka Prefecture National Cardiovascular Disease Centers Institute in the F-term (reference) 4C077 AA03 BB06 KK02 LL05 PP18 PP21 4C081 AB35 BA05 BB02 BC01 CA021 CB011 CD062 CE03 DA02

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 膜の一方の側に血液を流し、膜の他方の
側に酸素もしくは酸素含有気体を流すことにより、膜を
介して血液と気体間でガス交換を行なう膜型人工肺にお
いて、該膜がポリ４−メチルペンテン−１からなり、か
つ該膜の２５℃における酸素透過速度Ｑ（Ｏ₂ ）が １×１０^-6〜３×１０^-3［cm³（ＳＴＰ）／cm²・秒・cm
Ｈｇ］ の範囲にあり、エタノール透過流束が１００ml／分・ｍ
² 以下である中空繊維膜であって、 該膜の血液を流す側の表面に、有機カチオン化合物とヘ
パリンもしくはヘパリン誘導体とからなるイオン性複合
体を含有してなる血液適合性組成物が被覆されており、
該有機カチオン化合物が４つの脂肪族アルキル基が結合
したアンモニウム塩であり、該アンモニウム塩のうち、
４つの脂肪族アルキル鎖の炭素原子総数が２２以上２６
以下であるアンモニウム塩を全アンモニウム塩の５％以
上８０％以下の範囲で含有する血液適合性組成物である
ことを特徴とする膜型人工肺。Claims: 1. A membrane oxygenator in which blood flows on one side of a membrane and oxygen or an oxygen-containing gas flows on the other side of the membrane, thereby performing gas exchange between the blood and the gas through the membrane. The membrane is made of poly-4-methylpentene-1, and the oxygen permeation rate Q (O ₂ ) at 25 ° C. of the membrane is 1 × 10 ^{−6 to} 3 × 10 ⁻³ [cm ³ (STP) / cm ^2. Second ・ cm
Hg] and the ethanol permeation flux is 100 ml / min · m
A hollow fiber membrane that is ² or less, wherein a blood-compatible composition comprising an ionic complex comprising an organic cationic compound and heparin or a heparin derivative is coated on the surface of the membrane on the side where blood flows. And
The organic cation compound is an ammonium salt having four aliphatic alkyl groups bonded, and among the ammonium salts,
The total number of carbon atoms of the four aliphatic alkyl chains is 22 or more and 26
A membrane-type oxygenator comprising a blood-compatible composition containing the following ammonium salt in a range of 5% to 80% of all ammonium salts. 【請求項２】 該有機カチオン化合物が４つの脂肪族ア
ルキル基が結合したアンモニウム塩であり、該アンモニ
ウム塩のうち、４つの脂肪族アルキル鎖の炭素原子総数
が２２以上２６以下であるアンモニム塩を全アンモニウ
ム塩の５％以上８０％以下の範囲で含有し、残りが炭素
原子総数２７以上のアンモニウム塩であることを特徴と
する請求項１記載の膜型人工肺。2. The organic cation compound is an ammonium salt to which four aliphatic alkyl groups are bonded, and among the ammonium salts, an ammonium salt in which the total number of carbon atoms of four aliphatic alkyl chains is 22 or more and 26 or less is used. 2. The membrane-type oxygenator according to claim 1, wherein the total amount of the ammonium salt is in the range of 5% to 80%, and the remainder is an ammonium salt having a total of 27 or more carbon atoms. 【請求項３】 アルキル基の炭素原子総数２７以上のア
ンモニウム塩がトリアルキルメチルアンモニウム塩であ
ることを特徴とする請求項１または２に記載の膜型人工
肺。3. The membrane-type oxygenator according to claim 1, wherein the ammonium salt having a total number of carbon atoms of 27 or more in the alkyl group is a trialkylmethylammonium salt. 【請求項４】 アルキル基の炭素原子総数２２以上２６
以下のアンモニウム塩がジアルキルジメチルアンモニム
塩であることを特徴とする請求項１、２又は３記載の膜
型人工肺。4. The total number of carbon atoms in the alkyl group is 22 or more.
4. The membrane oxygenator according to claim 1, wherein the following ammonium salt is a dialkyldimethylammonium salt. 【請求項５】 アルキル基の炭素原子総数２７以上のア
ンモニウム塩がジアルキルジメチルアンモニウム塩であ
ることを特徴とする請求項１、２、３又は４記載の膜型
人工肺。5. The membrane-type oxygenator according to claim 1, wherein the ammonium salt having a total number of carbon atoms of 27 or more in the alkyl group is a dialkyldimethylammonium salt.