JP4847479B2

JP4847479B2 - 呼気ガス測定分析方法及び装置

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Publication number: JP4847479B2
Application number: JP2007556889A
Authority: JP
Inventors: 康弘久保; 正昭森
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-02-03
Filing date: 2007-01-31
Publication date: 2011-12-28
Anticipated expiration: 2027-01-31
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Description

同位体の入った薬物を生体に投与した後、同位体の濃度比の変化を測定することにより、生体の代謝機能が測定できるので、同位体の分析は、医療の分野で病気の診断に利用されている。
本発明は、同位体の光吸収特性の相違に着目して、人の呼気の中の二酸化炭素¹³ＣＯ₂の濃度、又は二酸化炭素¹³ＣＯ₂と二酸化炭素¹²ＣＯ₂ との濃度比を測定する呼気ガス測定分析方法及び装置に関するものである。

一般に、胃潰瘍、胃炎の原因として、ヘリコバクタピロリー（ＨＰ）と言われているバクテリアが存在することが知られている。
患者の胃の中にＨＰが存在すれば、抗生物質の投与による除菌治療を行う必要がある。したがって、患者にＨＰが存在するか否かを確認することが重要である。ＨＰは、強いウレアーゼ活性を持っていて、尿素を二酸化炭素とアンモニアに分解する。

一方、炭素には、質量数が１２のものの他、質量数が１３や１４の同位体が存在するが、これらの同位体の中で質量数が１３の同位体¹³Ｃは、放射性がなく、安定して存在するため取り扱いが容易である。
そこで、同位体¹³Ｃでマーキングした尿素を生体に投与した後、最終代謝産物である患者の呼気中の¹³ＣＯ₂の濃度、具体的には¹³ＣＯ₂と¹²ＣＯ₂との濃度比を測定することができれば、ＨＰの存在を確認することができる。

ところが、¹³ＣＯ₂と¹²ＣＯ₂との濃度比は、自然界では１：１００もあり、このため患者の呼気中の濃度比を精度よく測定することは難しい。
従来、¹³ＣＯ₂と¹²ＣＯ₂との濃度比又は¹³ＣＯ₂の濃度を求める方法として、赤外分光を用いる方法が知られている（特開昭53-42890号公報参照）。
特開昭53-42890号公報記載の方法は、長短２本のセルを用意し、一方のセルでの¹³ＣＯ₂の吸収と、他方のセルでの¹²ＣＯ₂の吸収が等しくなるようなセルの長さにし、各セルに、それぞれの分析に適した波長の光を当てて、透過光の強度を測定する。この方法によれば、自然界の濃度比での光吸収比を１にすることができ、これから濃度比がずれると、ずれた分だけ光吸収比が変化するので、濃度比の変化を知ることができる。
特開昭53-42890号公報特開2002-98629号公報国際公開ＷＯ1997/14029号パンフレット国際公開ＷＯ1998/30888号パンフレット国際公開ＷＯ2002/25250号パンフレット国際公開ＷＯ2005/41769号パンフレット

前記のような赤外分光方法を採用した場合、患者から採取された呼気が一定量より不足していれば、測定したデータの信頼性が低下する。
そこで、現状では、呼気を満たした呼気バッグの形状を目視して、呼気が不足しているかどうかを判断している。呼気バッグは可撓性なので、その形状から、呼気ガスが満たされているかどうか分かるからである。

ところが、目視で判断すると、呼気が前記一定量より多いのか少ないのか、前記一定量からどれだけ不足しているかを正確に評価することはできない。
そこで、本発明は、二酸化炭素¹³ＣＯ₂と二酸化炭素¹²ＣＯ₂ とを成分ガスとして含む呼気をセルに導き、各成分ガスの濃度を赤外分光測定する場合に、採取した呼気が一定量よりも不足しているかどうかを正確に判断し、誤ったデータの導出を防止することのできる呼気ガス測定分析方法及び装置を提供することを目的とする。

本発明の呼気ガス測定分析方法は、二酸化炭素¹³ＣＯ₂と二酸化炭素¹²ＣＯ₂ とを成分ガスとして含む人の呼気を伸縮自在な呼気バッグに収集し、前記呼気バッグ内に収集された呼気を、ガス注入器の中に、一定体積吸い込み、前記ガス注入器の中の呼気の圧力を測定し、測定された圧力値が大気圧よりも低ければ、前記呼気バッグ内に収集された呼気の量が不足としていると判断して、測定を中止し、測定された圧力値が大気圧であれば、前記ガス注入器を押し出してセル内を前記呼気で満たし、各成分ガスを透過する波長において、前記セルを透過した光の強度を測定し、データ処理することによって、二酸化炭素¹³ＣＯ₂の濃度、又は二酸化炭素¹³ＣＯ₂と二酸化炭素¹²ＣＯ₂ との濃度比を測定する方法である。

この方法によれば、患者の呼気を、ガス注入器の中に一定体積吸い込み、前記呼気の圧力を測定することにより、呼気バッグ内に収集された呼気の量が不足しているかどうかを判断する。このため、呼気の不足量を良好な精度で判断することができる。したがって、呼気が不足したまま赤外分光測定を行って信頼性のデータが表示させてしまうという事態を未然に防止できる。

前記呼気バッグの最大収容可能体積は、前記ガス注入器の中に吸い込まれる「一定体積」と等しいか又はそれより大きいことが好ましい。もし、前記呼気バッグの最大収容可能体積が前記「一定体積」よりも小さければ、前記ガス注入器の中の呼気の圧力測定値は常に大気圧未満になり、測定が中止されるからである。
前記呼気バッグ内に収集された呼気を、前記ガス注入器の中に一定体積吸い込んだ後、前記ガス注入器と、所定のガスであらかじめ満たされることにより大気圧に保たれた前記セル内とをバルブを開いて連通させ、連通後のガスの圧力を、前記セルに取り付けられた圧力センサで測定することとしてもよい。この場合、前記セルに取り付けられた圧力センサを利用して、測定することができる。通常、前記セルには圧力センサが設けられているので、この圧力センサを流用することができる。したがって、前記ガス注入器に直接圧力センサを取り付ける必要がなくなり、装置の構成を簡単にすることができる。

前記所定のガスは、通常、前記各成分ガスを透過する波長の光を吸収しないリファレンスガスである。このリファレンスガスは空気を用いてもよい。これ以外に窒素ガスを用いることもできる。
前記呼気バッグ内に収集された呼気の量が不足としていると判断した場合、前記ガス注入器内の呼気を、大気圧になるまで加圧し、加圧に要したガス注入器の体積変化量を不足量として測定者に示すことができる。したがって、測定者がもう一度呼気を吐き出すときの参考にすることができる。

また、本発明の呼気ガス測定分析装置は、前記呼気ガス測定分析方法と実質同一の発明に係る装置である。
本発明における上述の、又はさらに他の利点、特徴及び効果は、添付図面を参照して次に述べる実施形態の説明により明らかにされる。

図１は本発明の呼気ガス測定分析装置の全体構成を示すブロック図である。図２は被測定ガスを定量的に注入するためのガス注入器を示す平面図である。図３はガス注入器を示す正面図である。図４はリファレンス測定におけるガス流路を示す図である。図５はリファレンス測定におけるガス流路を示す図である。図６はガス圧力測定におけるガス流路を示す図である。図７はガス圧力測定におけるガス流路を示す図である。図８はガス圧力測定をするときのガス流路を示す図である。図９はベースガス圧力測定処理の各工程を示すフローチャートである。図１０は光量測定をするときのガス流路を示す図である。図１１は光量測定をするときのガス流路を示す図である。図１２は実施例における、セル内圧力平均値と試料ガスの不足量との関係をプロットしたグラフである。

符号の説明

Ｌ赤外線光源装置
Ｎ1 ，Ｎ2 ノズル
Ｖ1 〜Ｖ6 バルブ
１１ａ第１サンプルセル
１１ｂ第２サンプルセル
１１ｃダミーセル
１５フィルタ
１６圧力センサ
２１ガス注入器
２１ａシリンダー
２１ｂピストン
２４ａ第１の波長フィルタ
２４ｂ第２の波長フィルタ
２５ａ第１の検出素子
２５ｂ第２の検出素子

以下、同位体¹³Ｃでマーキングしたウレア診断薬を人間に投与した後、呼気中の¹³ＣＯ₂ の濃度を分光測定する場合の、本発明の実施の形態を、添付図面を参照しながら詳細に説明する。
Ｉ．呼気テスト
まず、ウレア診断薬を投与する前の患者の呼気を呼気バッグに採集する。その後、ウレア診断薬を経口投与し、約２０分後、投与前と同様の方法で呼気バッグに呼気を採集する。

呼気バッグは伸縮自在であり、合成樹脂などの可撓性の容器又はゴムなどの弾力性のある容器でできている。呼気バッグは、患者の呼気で膨らませることができる。その膨らんだ状態の呼気バッグに入る呼気の最大体積ＶBagと、後述するピストンで吸い込む体積Ｖaとの関係は次のようになっている。
ＶBag＝（１＋β）Ｖa
ここにβは非負の定数で、０≦β＜βmaxの範囲に設定される。上限値βmaxは正の定数である。例えばβmax＝０．５とする。

投与前と投与後の呼気バッグをそれぞれ呼気ガス測定分析装置の所定のノズルにセットし、以下の自動測定を行う。
II．呼気ガス測定分析装置
図１は、呼気ガス測定分析装置の全体構成を示すブロック図である。
投与後の呼気（以下「サンプルガス」という）を採集した呼気バッグと投与前の呼気（以下「ベースガス」という）を採集した呼気バッグとはそれぞれノズルＮ1 ，Ｎ2 にセットされる。ノズルＮ1 は、金属パイプ（以下単に「パイプ」という）を通して電磁バルブ（以下単に「バルブ」という）Ｖ4 につながり、ノズルＮ2 は、パイプを通してバルブＶ3 につながっている。さらに、防塵フィルタ１５を通して空気を取り込むパイプにバルブＶ5がつながっている。

一方、リファレンスガス供給部３０（後述）から供給されるリファレンスガス（ここではＣＯ₂を除去した空気を用いる）はバルブＶ1 に通じている。
バルブＶ1、Ｖ3 、Ｖ4 、Ｖ５は、リファレンスガス、サンプルガス又はベースガスを定量的に注入するためのガス注入器２１につながっている。このガス注入器２１は、ピストンとシリンダーを有する注射器のような形状のもので、ピストンの駆動は、パルスモータ２１ｆに連結された送りネジ２１ｅと、ピストンに固定されたナット２１ｄとの共働によって行われる（後述）。

ガス注入器２１は、バルブＶ2 を通して、第１サンプルセル１１ａ、第２サンプルセル１１ｂにつながっている。
セル室１１は、図１に示すように、¹²ＣＯ₂ の吸収を測定するための短い第１サンプルセル１１ａ、¹³ＣＯ₂ の吸収を測定するための長い第２サンプルセル１１ｂ、及びＣＯ₂ の吸収帯で吸収を示さないガスの入っているダミーセル１１ｃからなる。第１サンプルセル１１ａと第２サンプルセル１１ｂとは連通しており、第１サンプルセル１１ａに導かれたガスは、そのまま第２サンプルセル１１ｂに入り、排気バルブＶ6を通して排気されるようになっている。

排気バルブＶ6の手前には、第１サンプルセル１１ａ及び第２サンプルセル１１ｂ内のガス圧力を測定する圧力センサ１６が付属している。この圧力センサ１６の検出方式は限定されないが、例えばダイヤフラムの動きを圧電素子で感知する方式の圧力センサを用いることができる。
第１サンプルセル１１ａの容量は約０．０８５ｍｌ、第２サンプルセル１１ｂの容量は約３．９１５ｍｌである。第１サンプルセル１１ａの長さは具体的には５ｍｍであり、第２サンプルセル１１ｂの長さは具体的には１４０ｍｍであり、ダミーセル１１ｃの長さは具体的には１３５ｍｍである。セル室１１は、断熱材（図示せず）で包囲されている。

符号Ｌは、赤外線光源装置を示す。赤外線光源装置Ｌは赤外線を照射する２つの光源を備えている。赤外線発生の方式は、任意のものでよく、例えばセラミックスヒータ（表面温度７００°Ｃ）等が使用可能である。また、赤外線を一定周期ごとにしゃ断、通過させるチョッパ２２が取り付けられている。チョッパ２２は、パルスモータ２３によって回転する。

赤外線光源装置Ｌから照射された赤外線のうち、第１サンプルセル１１ａ及びダミーセル１１ｃを通るものが形成する光路を「第１の光路Ｌ1」といい、第２サンプルセル１１ｂを通るものが形成する光路を「第２の光路Ｌ2」という（図１参照）。
セルを通過した赤外線を検出する赤外線検出装置は、第１の光路に置かれた第１の波長フィルタ２４ａと第１の検出素子２５ａ、第２の光路に置かれた第２の波長フィルタ２４ｂと第２の検出素子２５ｂを備えている。

第１の波長フィルタ２４ａは、¹²ＣＯ₂ の吸収を測定するため¹²ＣＯ₂ の吸収波長帯である約４２８０ｎｍの波長の赤外線を通し、第２の波長フィルタ２４ｂは、¹³ＣＯ₂ の吸収を測定するため¹³ＣＯ₂ の吸収波長帯である約４４１２ｎｍの波長の赤外線を通すように設計されている。第１の検出素子２５ａ、第２の検出素子２５ｂは赤外線を検出する受光素子であり、ＰＩＮダイオードなどで構成される。

第１の波長フィルタ２４ａ、第１の検出素子２５ａ、第２の波長フィルタ２４ｂ、第２の検出素子２５ｂは、ペルチェ素子を用いた温調ブロック２７により一定温度に保たれている。
また、温調ブロックのペルチェ素子より放熱される熱をファン２８で装置外へ排気している。

さらに、呼気ガス測定分析装置の本体に付属して、ＣＯ₂を除いた空気を供給するリファレンスガス供給部３０が設けられている。リファレンスガス供給部３０は、防塵フィルタ３１、炭酸ガス吸収部３６を直列につないだ構成となっている。
炭酸ガス吸収部３６は、例えばソーダライム（水酸化ナトリウムと水酸化カルシウムとを混合したもの）を炭酸ガス吸収剤として用いている。

図２、図３は、被測定ガスを定量的に注入するためのガス注入器２１を示す平面図と正面図である。
ガス注入器２１は、基台２１ａの上に、ピストン２１ｃの入ったシリンダー２１ｂが配置され、基台２１ａの下に、ピストン２１ｃと連結した移動自在なナット２１ｄ、ナット２１ｄと噛み合う送りネジ２１ｅ、及び送りネジ２１ｅを回転させるパルスモータ２１ｆが配置された構造である。

前記パルスモータ２１ｆは、図示しない駆動回路によって、正転、逆転駆動される。パルスモータ２１ｆの回転によって送りネジ２１ｅが回転すると、回転方向に応じてナット２１ｄが前後移動し、これによって、ピストン２１ｃが任意の位置に前後移動する。したがって、シリンダー２１ｂへの被測定ガスの導入と、シリンダー２１ｂからの被測定ガスの導出を自在に制御することができる。
III ．測定手順
測定は、リファレンスガス測定→ベースガス測定→リファレンスガス測定→サンプルガス測定→リファレンスガス測定→・・・という手順で行う。図４から図８を用いて説明する。各図において、矢印は、気体の流れていることを意味する。
III −１．リファレンスガス測定
図４に示すように、バルブＶ1を開き、他のバルブは閉じ、ガス注入器２１を用いてリファレンスガスを吸引する。このとき、ピストン２１ｃを前後移動させて、シリンダー２１ｂ内を洗浄する。

つぎに図５に示すように、バルブＶ1を閉じ、バルブＶ２と排気バルブＶ６を開き、ガス注入器２１内のリファレンスガスを、第１サンプルセル１１ａ及び第２サンプルセル１１ｂ内に移す。このようにして、ガス流路及びセル室１１に、清浄なリファレンスガスを流してガス流路及びセル室１１の洗浄をする。
そして、第１サンプルセル１１ａ及び第２サンプルセル１１ｂ内に、ガス注入器２１から測定用のリファレンスガスを注入し、それぞれの検出素子２５ａ，２５ｂにより、光量測定をする。

このようにして、第１の検出素子２５ａで得られた光量を¹²Ｒ1 、第２の検出素子２５ｂで得られた光量を¹³Ｒ1 と書く。
III−２．ベースガス圧力測定
次に、ベースガス圧力測定処理を、図６〜図８の各工程図、及び図９のフローチャートを用いて説明する。

図６に示すように、バルブＶ３を開き、他のバルブは閉じ、ガス注入器２１を用いて呼気バッグのベースガスを測定に必要な体積Ｖaだけ吸い込み、ピストンを静止させる（ステップＳ１）。この体積Ｖaは例えば３５ｍｌである。
このとき、セル室１１内は、バルブＶ２，Ｖ６は閉じられているので大気圧のリファレンスガスが入ったままである。

つぎに図７に示すように、バルブＶ３を閉じ、バルブＶ２を開き、ガス注入器２１内と第１サンプルセル１１ａ及び第２サンプルセル１１ｂとを連通させた状態にする。
すなわち、ガス注入器２１内と第１サンプルセル１１ａ及び第２サンプルセル１１ｂで密閉した空間を作る。この状態で、圧力センサ１６で圧力を測定する（ステップＳ２）。
呼気バッグに大気圧下の体積Ｖａ未満の呼気しか入っていなかったとき、ガス注入器２１を用いて吸い込んだベースガスの大気圧下の体積はＶaに満たなくなり、ガス注入器２１の中は大気圧よりも低くなっている。バルブＶ２を開いたときに、第１サンプルセル１１ａ及び第２サンプルセル１１ｂ内のリファレンスガスが、ガス注入器２１に逆流し、ガス注入器２１と第１サンプルセル１１ａ全体として、大気圧よりも低くなる。この気圧値を圧力センサ１６で読む。

呼気バッグに大気圧下の体積Ｖａ以上の呼気が入っているならば、ガス注入器２１を用いて吸い込んだベースガスの大気圧下の体積はＶａとなる。ガス注入器２１内は大気圧であり、バルブＶ２を開いたときに、第１サンプルセル１１ａ及び第２サンプルセル１１ｂ内のリファレンスガスと合わせた気圧も大気圧となる。
以上をまとめると、呼気バッグからガス注入器２１へ大気圧下の体積Ｖaのベースガスを吸い込むことができたとき、圧力センサ１６の測定値は大気圧となり、呼気バッグからガス注入器２１へ大気圧下の体積Ｖaのベースガスを吸い込むことができなかったとき、圧力センサ１６の測定値は大気圧未満となる。

この場合、前述したように密閉した空間内で圧力測定を行うため、外部環境の影響を受けないで、精度よく圧力測定ができる。したがって、呼気の不足量がわずかであっても、その不足を検知することができる。
圧力センサ１６の測定値は大気圧未満の場合は、呼気バッグにベースガスが測定に必要量入っていなかったということである。この場合は、ベースガスの不足量を測定する。

すなわち、図８に示すように、バルブＶ２を開き、他のバルブを閉じて、圧力センサ１６で圧力を測定しながら、ガス注入器２１から第１サンプルセル１１ａ及び第２サンプルセル１１ｂにベースガスを移していく（ステップＳ３）。
圧力センサ１６の読みが大気圧になると、ガス注入器２１の動作をストップする。
この状態で、ガス注入器２１のピストン移動量に相当する体積Ｖxを測定する。

この体積Ｖxが足りなかったベースガスの量になる。
ディスプレイ（図示せず）に、測定を中止することを示す表示を行うとともに、足りなかったベースガスの体積を表示する。そして、以後のベースガス測定処理を中止する（ステップＳ４）。
測定者は、ディスプレイの表示を見て、ベースガスが足りなかったこと、測定が中止されたことを知ることができるとともに、ベースガスの不足量を知ることができる。そしておそらく、この旨を患者に伝えて呼気バッグに再びベースガスを収集する動作を行わせる。

圧力センサ１６の測定値が大気圧の場合は、次のベースガス測定処理に行く（ステップＳ５）。
III−３．ベースガス測定
図１０に示すように、バルブＶ２，Ｖ６を開いて、他のバルブは閉じ、ガス注入器２１を用いてベースガスをＶｃに相当する体積（この例では４ｍｌ）だけ機械的に押し出す。これにより、第１サンプルセル１１ａ、第２サンプルセル１１ｂのリファレンスガスをベースガスで入れ替える。

この状態で、バルブＶ６を閉じ、図１１に示すように、ピストンを移動させる。排気バルブＶ６は閉じたままであるので、これによって、ガス注入器２１内、第１サンプルセル１１ａ及び第２サンプルセル１１ｂ内は加圧される。
圧力センサ１６によって、第１サンプルセル１１ａ及び第２サンプルセル１１ｂ内の圧力を測定する。この圧力測定値をＰとする。Ｐの値が所定圧力Ｐ0、例えば４気圧になった時点でピストンの移動を停止させ、バルブＶ２を閉じ、光量測定する。このようにして、第１の検出素子２５ａで得られた光量を¹²Ｂ、第２の検出素子２５ｂで得られた光量を¹³Ｂと書く。
III −４．リファレンス測定
再び、ガス流路及びセルの洗浄と、リファレンスガスの光量測定をする（図４(b)参照）。このようにして、第１の検出素子２５ａで得られた光量を¹²Ｒ2 、第２の検出素子２５ｂで得られた光量を¹³Ｒ2 と書く。
III −５．サンプルガス圧力測定
III−２の圧力測定と同じことを行う。ただ、ベースガスでなく、サンプルガスの収集された呼気バッグをノズルＮ1にセットし、バルブＶ３の代わりに、バルブＶ４を開閉するところが違うだけである。

呼気バッグから、大気圧下で体積Ｖaのサンプルガスを吸い込むことができたとき、次のサンプルガス測定に進む。
呼気バッグから、大気圧下で体積Ｖaのサンプルガスを吸い込むことができなかったときは、呼気バッグにサンプルガスが測定に必要な量入っていなかったということである。この場合は、足りなかったサンプルガスの量を測定し、ディスプレイ（図示せず）に、測定を中止することを示す表示を行うとともに、足りなかったサンプルガスの体積を表示する。そして、以後の処理を中止する。

測定者は、ディスプレイの表示を見て、サンプルガスが足りなかったこと、測定が中止されたことを知る。そしておそらく、この旨を患者に伝えて呼気バッグに再びサンプルガスを収集する動作を行わせる。
III −６．サンプルガス測定
III−３のベースガス測定と同じ手順で、サンプルガスの光量測定を行う。

すなわち、バルブＶ２，Ｖ６を開いて、他のバルブは閉じ、ガス注入器２１を用いてサンプルガスをＶｃに相当する体積（この例では４ｍｌ）だけ機械的に押し出し、これにより、第１サンプルセル１１ａ、第２サンプルセル１１ｂのリファレンスガスをサンプルガスで入れ替える。
この状態で、バルブＶ６を閉じ、ピストンを移動させて、第１サンプルセル１１ａ及び第２サンプルセル１１ｂ内は加圧する。

圧力センサ１６によって、第１サンプルセル１１ａ及び第２サンプルセル１１ｂ内の圧力測定値が所定圧力Ｐ0、例えば４気圧になった時点でピストンの移動を停止させ、この状態で、バルブＶ２を閉じて、それぞれの検出素子２５ａ，２５ｂにより、光量測定をする。
このようにして、第１の検出素子２５ａで得られた光量を¹²Ｓ、第２の検出素子２５ｂで得られた光量を¹³Ｓと書く。
III −７．リファレンス測定
再び、ガス流路及びセルの洗浄と、リファレンスガスの光量測定をする（図４参照）。

このようにして、第１の検出素子２５ａで得られた光量を¹²Ｒ3 、第２の検出素子２５ｂで得られた光量を¹³Ｒ3 と書く。
IV．データ処理
IV−１．ベースガスの吸光度の算出
まず、前記リファレンスガスの透過光量¹²Ｒ1 、¹³Ｒ1 、ベースガスの透過光量¹²Ｂ、¹³Ｂ、リファレンスガスの透過光量¹²Ｒ2 、¹³Ｒ2 を使って、ベースガスにおける¹²ＣＯ₂ の吸光度¹²Ａbs(B) と、¹³ＣＯ₂ の吸光度¹³Ａbs(B) とを求める。

ここで¹²ＣＯ₂ の吸光度¹²Ａbs(B) は、
¹²Ａbs(B) ＝−log 〔２¹²Ｂ／（¹²Ｒ1 ＋¹²Ｒ2 ）〕
で求められ、¹³ＣＯ₂ の吸光度¹³Ａbs(B) は、
¹³Ａbs(B) ＝−log 〔２¹³Ｂ／（¹³Ｒ1 ＋¹³Ｒ2 ）〕
で求められる。

このように、吸光度を算出するときに、前後で行ったリファレンス測定の光量の平均値（Ｒ1 ＋Ｒ2 ）／２をとり、その平均値と、ベースガス測定で得られた光量とを用いて吸光度を算出しているので、ドリフト（時間変化が測定に影響を及ぼすこと）の影響を相殺することができる。したがって、装置の立ち上げ時に完全に熱平衡になるまで（通常数時間かかる）待たなくても、速やかに測定を始めることができる。
IV−２．サンプルガスの吸光度の算出
次に、前記リファレンスガスの透過光量¹²Ｒ2 、¹³Ｒ2 、サンプルガスの透過光量¹²Ｓ、¹³Ｓ、リファレンスガスの透過光量¹²Ｒ3 、¹³Ｒ2 を使って、サンプルガスにおける¹²ＣＯ₂ の吸光度¹²Ａbs(S) と、¹³ＣＯ₂ の吸光度¹³Ａbs(S) とを求める。

ここで¹²ＣＯ₂ の吸光度¹²Ａbs(S) は、
¹²Ａbs(S) ＝−log 〔２¹²Ｓ／( ¹²Ｒ2 ＋¹²Ｒ3 ）〕
で求められ、¹³ＣＯ₂ の吸光度¹³Ａbs(S) は、
¹³Ａbs(S) ＝−log 〔２¹³Ｓ／（¹³Ｒ2 ＋¹³Ｒ3 ）〕
で求められる。

このように、吸光度を算出するときに、前後で行ったリファレンス測定の光量平均値をとり、その平均値と、サンプルガス測定で得られた光量とを用いて吸光度を算出しているので、ドリフトの影響を相殺することができる。
IV−３．濃度の算出
二酸化炭素¹³ＣＯ₂及び¹²ＣＯ₂の吸光度と濃度との関係を規定する検量線を使って、¹²ＣＯ₂ の濃度と¹³ＣＯ₂ の濃度を求める。

検量線は、¹²ＣＯ₂ 濃度の分かっている被測定ガスと、¹³ＣＯ₂ 濃度の分かっている被測定ガスを用いて、作成したものである。
検量線は、所定圧力Ｐ0（例えば４気圧）において作成されているものとする。この検量線における吸光度と濃度との関係のデータ及び圧力Ｐ0の値は、呼気ガス測定分析装置内の分析コンピュータによって記憶されている。

検量線を求めるには、¹²ＣＯ₂ 濃度を０％〜８％程度の範囲で変えてみて、¹²ＣＯ₂ の吸光度を測定する。横軸を¹²ＣＯ₂ 濃度にとり、縦軸を¹²ＣＯ₂ 吸光度にとり、プロットし、最小自乗法を用いて曲線を決定する。
また、¹³ＣＯ₂ 濃度を０％〜０．０８％程度の範囲で変えてみて、¹³ＣＯ₂ の吸光度を測定する。横軸を¹³ＣＯ₂ 濃度にとり、縦軸を¹³ＣＯ₂ 吸光度にとり、プロットし、最小自乗法を用いて曲線を決定する。

２次式で近似したものが、比較的誤差の少ない曲線となったので、本実施形態では、２次式で近似した検量線を採用している。
前記検量線を用いて求められた、ベースガスにおける¹²ＣＯ₂ の濃度を¹²Conc(B) 、ベースガスにおける¹³ＣＯ₂ の濃度を¹³Conc(B) 、サンプルガスにおける¹²ＣＯ₂ の濃度を¹²Conc(S) 、サンプルガスにおける¹³ＣＯ₂ の濃度を¹³Conc(S) と書く。
IV−４．濃度比の算出
¹³ＣＯ₂ と¹²ＣＯ₂ との濃度比を求める。ベースガスにおける濃度比は、
¹³Conc(B) ／¹²Conc(B)
サンプルガスにおける濃度比は、
¹³Conc(S) ／¹²Conc(S)
で求められる。

なお、濃度比は、¹³Conc(B) ／（¹²Conc(B) ＋¹³Conc(B)），¹³Conc(S) ／（¹²Conc(S) ＋¹³Conc(S)）と定義してもよい。¹²ＣＯ₂ の濃度のほうが¹³ＣＯ₂ の濃度よりはるかに大きいので、いずれもほぼ同じ値となるからである。
IV−５．¹³Ｃの変化分の決定
サンプルガスとべースガスを比較した、¹³Ｃの変化分は次の式で求められる。

Δ¹³Ｃ＝〔サンプルガスの濃度比−ベースガスの濃度比〕×１０³ ／〔ベースガスの濃度比〕（単位：パーミル（千分率））

ガス注入器２１内のベースガス又はサンプルガス（以下まとめて「試料ガス」という）の不足量と、圧力センサ１６で読まれた圧力値との関係が正確に求まるかどうかを検証してみた。
２４個の呼気バッグを用意し、８個ずつ３つの群に分けた。
各群ごとに、８個の呼気バッグに、表１の「サンプル量」の欄に示すように、３４，３３，３２，．．．１０，０ｍｌの試料ガスを注入した。

ガス注入器２１から吸い込む試料ガスの体積Ｖaを３５ｍｌとした。
したがって、ガス不足量は、表１に示すように、それぞれ１，２，３，．．．，２５，３５ｍｌとなる。
３台の呼気ガス測定分析装置No.1,No.2,No.3を用意した。
呼気ガス測定分析装置No.1において、呼気バッグからガス注入器２１に試料ガスを吸い込み、バルブＶ２を開いて、圧力センサ１６でセル内圧力を測定したところ、表１のようなセル内圧力値が得られた。セル内圧力値は１気圧からの差（単位ＭＰａ）で示している。

他の呼気ガス測定分析装置No.2,No.3においても、同様に呼気バッグからガス注入器２１に試料ガスを吸い込み、バルブＶ２を開いて、圧力センサ１６でセル内圧力を測定したところ、表１のようなセル内圧力値が得られた。
試料ガスの不足量が同じ場合の、３台の呼気ガス測定分析装置についてセル内圧力値の平均値を求めると、表１のように、セル内圧力平均値と標準偏差が得られた。

このセル内圧力平均値を、試料ガスの不足量に対してプロットすると、図１２のようになった。
このグラフを見れば判るように、試料ガスの不足量に対して、セル内圧力平均値が、直線により、きわめて精度よく再現されているといえる。また、標準偏差も小さな値が得られている。

したがって、本発明によって、試料ガスの不足判定を正確に行えることが実証できた。

Claims

(a)二酸化炭素¹³ＣＯ₂と二酸化炭素¹²ＣＯ₂ とを成分ガスとして含む、人の呼気を伸縮自在な呼気バッグに収集し、
(b)前記呼気バッグ内に収集された呼気を、ガス注入器の中に、一定体積吸い込み、
(c)前記ガス注入器の中の呼気の圧力を測定し、
(d)測定された圧力値が大気圧よりも低ければ、前記呼気バッグ内に収集された呼気の量が不足としていると判断して、測定を中止し、
(e)測定された圧力値が前記大気圧であれば、前記ガス注入器を押し出して、前記ガス注入器と連通する前記セル内を前記呼気で満たし、
(f)各成分ガスを透過する波長において、前記セルを透過した光の強度を測定し、データ処理することによって、二酸化炭素¹³ＣＯ₂の濃度、又は二酸化炭素¹³ＣＯ₂と二酸化炭素¹²ＣＯ₂ との濃度比を測定する呼気ガス測定分析方法。
前記呼気バッグの最大収容可能体積は、前記ガス注入器の中に吸い込まれる前記一定体積と等しいか又はそれより大きい請求項１記載の呼気ガス測定分析方法。
前記工程(b)において、前記呼気バッグ内に収集された呼気を、前記ガス注入器の中に一定体積吸い込んだ後、前記ガス注入器と、所定のガスであらかじめ満たされることにより大気圧に保たれた前記セル内とを、前記ガス注入器から前記セルにつながるバルブを開いて連通させ、
前記工程(c)において、連通後のガスの圧力を、前記セルに取り付けられた圧力センサで測定する、請求項１記載の呼気ガス測定分析方法。
前記所定のガスは、前記各成分ガスを透過する波長の光を吸収しないリファレンスガスである、請求項３記載の呼気ガス測定分析方法。
前記リファレンスガスは空気である、請求項４記載の呼気ガス測定分析方法。
前記呼気バッグ内に収集された呼気の量が不足としていると判断した場合、前記ガス注入器内の呼気を、大気圧になるまで加圧し、
加圧に要したガス注入器の体積変化量を不足量として測定者に示す、請求項１記載の呼気ガス測定分析方法。
前記呼気バッグ内に収集された呼気の量が不足としていると判断した場合、前記ガス注入器内の呼気を、大気圧になるまで加圧し、
加圧に要したガス注入器の体積変化量を不足量として測定者に示す、請求項３記載の呼気ガス測定分析方法。
試薬投与前の人の呼気を呼気バッグに収集して、前記(b)から(f)の呼気ガス測定分析を行い、
試薬投与後の人の呼気を他の呼気バッグに収集して、前記(b)から(f)の呼気ガス測定分析を行い、
両測定の結果を比較することにより、¹³ＣＯ₂ 濃度の変化、又は二酸化炭素¹³ＣＯ₂と二酸化炭素¹²ＣＯ₂ との濃度比の変化を求める、請求項１記載の呼気ガス測定分析方法。
二酸化炭素¹³ＣＯ₂と二酸化炭素¹²ＣＯ₂ とを成分ガスとして含む人の呼気をセルに導き、各成分ガスを透過する波長において、前記セルを透過した光の強度を測定し、データ処理することによって、二酸化炭素¹³ＣＯ₂の濃度、又は二酸化炭素¹³ＣＯ₂と二酸化炭素¹²ＣＯ₂ との濃度比を測定する呼気ガス測定分析装置において、
伸縮自在な呼気バッグ内に収集された人の呼気を前記セルに注入するためのガス注入器と、
前記呼気バッグと前記ガス注入器とを連通させるための第一のバルブと、
前記ガス注入器と前記セルとを連通させるための第二のバルブと、
前記セル内の圧力を測定する圧力センサと、
前記呼気を、ガス注入器の中に、一定体積吸い込むガス注入器駆動手段と、
前記第一のバルブ、第二のバルブを駆動するバルブ駆動手段と、
前記ガス注入器と連通した後の前記セル内のガスの圧力を、前記圧力センサで測定する圧力測定手段と、
前記圧力測定手段により測定された圧力が大気圧よりも低ければ、前記呼気バッグ内に収集された呼気の量が不足としていると判断して測定を中止し、測定された圧力値が大気圧であれば、ガス注入器を押し出してセル内を前記呼気で満たして呼気ガス測定分析を行う測定分析手段とを備える、呼気ガス測定分析装置。
前記呼気バッグ内に収集された呼気の量が不足としていると判断した場合、前記ガス注入器駆動手段は、前記ガス注入器内の呼気を、大気圧になるまで加圧するものであり、
加圧に要したガス注入器の体積変化量を不足量として測定者に示す表示手段をさらに備える、請求項９記載の呼気ガス測定分析装置。