JP4842262B2 - レニン阻害剤としてのピペリジン誘導体 - Google Patents
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Description
[ここで、
(A)R1は、R2がハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6アルキル、ハロ−C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、シアノ−C1−6アルキル、カルボキシ−C1−6アルキル、C1−6アルカノイルオキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニルオキシ−C1−6アルキル、C1−6アルコキシカルボニル、もしくはC1−6アルコキシ基1〜3個、又はC1−6アルキレンジオキシ基、及び/もしくはL1−T1−L2−T2−L3−T3−L4−T4−L5−U基により置換されていてもよい、テトラゾリルもしくはイミダゾリルである場合、アリールであるか;あるいは
(B)R1は、Xが−OCH−R11−CO−NR9−である場合、アリールであるか;あるいは
(C)R1は、Zが−alk−NR9−(ここで、alkは、C1−6アルキレンを意味する)であり、かつnが1である場合、アリールであるか;あるいは、
(D)R1は、アセトアミジニル−C1−6−アルコキシ、アセトアミジニル−C1−6−アルキル、アシル−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、(N−アシル)−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキルアミノ、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、(N−C1−6−アルコキシ)−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6−アルコキシ、(N−C1−6−アルコキシ)−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキルカルバモイル、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキルカルボニル、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキルカルボニルアミノ、1−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキルイミダゾール−2−イル、2−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル−4−オキソイミダゾール−1−イル、1−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキルテトラゾール−5−イル、5−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキルテトラゾール−1−イル、6−アルコキシアミノカルボニル−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシアミノカルボニル−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボニルアミノ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシカルボニルアミノ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、(N−C1−6−アルキル)−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキルカルバモイル、(N−C1−6−アルキル)−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキルカルボニルアミノ、(N−C1−6−アルキル)−C1−6−アルコキシカルボニルアミノ、(N−C1−6−アルキル)−C0−6−アルキルカルボニルアミノ−C1−6−アルコキシ、(N−C1−6−アルキル)−C0−6−アルキルカルボニルアミノ−C1−6−アルキル、(N−C1−6−アルキル)−C1−6−アルキルスルホニルアミノ−C1−6−アルコキシ、(N−C1−6−アルキル)−C1−6−アルキルスルホニルアミノ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルアミジニル、C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6−アルコキシ、ジ−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルアミノカルボニルアミノ−C1−6−アルキル、ジ−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルアミノ−C2−6−アルコキシ、ジ−C1−6−アルキルアミノ−C2−6−アルコキシ、C1−6−アルキルアミノ−C1−6−アルキル、ジ−C1−6−アルキルアミノ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルカルバモイル、ジ−C1−6−アルキルカルバモイル、C0−6−アルキルカルボニル、C0−6−アルキルカルボニルアミノ−C1−6−アルコキシ、C0−6−アルキルカルボニルアミノ、C0−6−アルキルカルボニルアミノ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルカルボニルオキシ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル−カルボニルオキシ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルスルホニル、C1−6−アルキルスルホニル−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルスルホニル−C1−6−アルキル、C1−6−アルキルスルホニルアミノ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルスルホニルアミノ−C1−6−アルキル、カルバモイル、カルバモイル−C1−6−アルコキシ、カルバモイル−C1−6−アルキル、カルボキシ−C1−6−アルコキシ、カルボキシ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、カルボキシ−C1−6−アルキル、シアノ、シアノ−C1−6−アルコキシ、シアノ−C1−6−アルキル、C3−6−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−6−アルコキシ、C3−6−シクロアルキルカルボニルアミノ−C1−6−アルキル、シクロプロピル−C1−6−アルキル、O,N−ジメチルヒドロキシルアミノ−C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、(N−ヒドロキシ)−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6−アルコキシ、(N−ヒドロキシ)−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6−アルキル、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1−6−アルコキシ、(N−ヒドロキシ)アミノカルボニル−C1−6−アルキル、2−オキソオキサゾリジニル−C1−6−アルコキシ、2−オキソオキサゾリジニル−C1−6−アルキル、O−メチルオキシミル−C1−6−アルキル又はトリフルオロメチル1〜4個により置換されているフェニルであるか;あるいは
(E)R1は、3−アセトアミドメチルピロリジニル3−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル−ピロリジニル、3,4−ジヒドロキシピロリジニル、2,6−ジメチルモルホリニル、3,5−ジメチル−モルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、4,4−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、2−ヒドロキシメチルピロリジニル、4−ヒドロキシピペリジニル、3−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、2−メチルイミダゾリルアルコキシ、2−メチルイミダゾリルアルキル、3−メチル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、5−メチル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルアルコキシ、3−メチル[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアルキル、5−メチル[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルアルキル、4−メチルピペラジニル、5−メチルテトラゾール−1−イルアルコキシ、5−メチルテトラゾール−1−イルアルキル、モルホリニル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアルコキシ、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルアルキル、オキサゾール−4−イルアルコキシ、オキサゾール−4−イルアルキル、2−オキソ[1,3]オキサジニル、2−オキソオキサゾリジニル、2−オキソイミダゾリジニル、2−オキソピロリジニル、4−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニルアルコキシ、2−オキソピロリジニルアルキル、2−オキソテトラヒドロピリミジニル、4−オキソチオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリル、[1,2,4]トリアゾール−1−イルアルコキシ、[1,2,4]トリアゾール−4−イルアルコキシ、[1,2,4]トリアゾール−1−イルアルキル、[1,2,4]トリアゾール−4−イルアルキル、テトラゾール−1−イルアルコキシ、テトラゾール−2−イルアルコキシ、テトラゾール−5−イルアルコキシ、テトラゾール−1−イルアルキル、テトラゾール−2−イルアルキル、テトラゾール−5−イルアルキル、チアゾール−4−イルアルコキシ、チアゾール−4−イルアルキル、チオモルホリニルにより置換されているアリールであるか;あるいは
(F)R1は、場合により置換されている、特に(D)もしくは(E)において特定されたように置換されているヘテロシクリルであり、特にベンゾ[1,3]ジオキソイル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−3H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、1,1−ジオキソジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、インダゾリル、インドリル、[1,5]ナフトピリジル、オキサゾリル、2−オキソアゼパニル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2−オキソベンゾオキサゾリル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、2−オキソジヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、2−オキソジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジニル、2−オキソジヒドロ−1H−キナゾリニル、4−オキソジヒドロイミダゾリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドリル、1−オキソ−3H−イソベンゾフラニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、1−オキソピリジル、2−オキソテトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、4−オキソ−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、1H−ピロリジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、ピロリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピラニル、トリアジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリジニル、テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジニル又は1,1,3−トリオキソジヒドロ−2H−1λ6−ベンゾ[1,4]チアジニルであり;
R2は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソピリジニル、ジアジニル、トリアゾリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピロリル、フリル、テトラゾリル又はイミダゾリルであり、これらの基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、シアノ−C1−6−アルキル、カルボキシ−C1−6−アルキル、C1−6−アルカノイルオキシ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボニルオキシ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボニル、もしくはC1−6−アルコキシ基1〜3個又はC1−6−アルキレンジオキシ基により、及び/あるいはL1−T1−L2−T2−L3−T3−L4−T4−L5−Uにより置換されていてもよく;
L1、L2、L3、L4及びL5は、各々独立に、結合、C1−8−アルキレン、C2−8−アルケニレンもしくはC2−8−アルキニレンであるか、又は存在せず;
T1、T2、T3及びT4は、各々独立に、
(a)結合であるか、もしくは存在しないか、又は以下の基
(b)−CH(OH)−
(c)−CH(OR6)−
(d)−CH(NR5R6)−
(e)−CO−
(f)−CR7R8−
(g)−O−又は−NR6−
(h)−S(O)0−2−
(i)−SO2NR6−
(j)−NR6SO2−
(k)−CONR6−
(l)−NR6CO−
(m)−O−CO−
(n)−CO−O−
(o)−O−CO−O−
(p)−O−CO−NR6−
(q)−N(R6)−CO−N(R6)−
(r)−N(R6)−CO−O−
(s)ピロリジニレン、ピペリジニレン又はピペラジニレン
(t)−C(R11)(R12)−、
のうちの1つであり(ここで、(b)〜(t)から出発する結合は、結合がヘテロ原子から出発する場合、隣接する基の飽和又は芳香族の炭素原子につながり、かつ2個以下の基(b)〜(f)、3個の基(g)〜(h)、及び1個の基(i)〜(t)が存在する);
R3は、水素、ヒドロキシル、C1−6−アルコキシ又はC1−6−アルケニルオキシであり;
R4は、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C6−アルキル化されているアミノ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C6−アルキル化されているアミノ−C1−6−アルコキシ、場合によりN−C1−6−アルキル化されているC1−6−アルコキシカルボニルアミノ−C1−6−アルコキシ、場合によりN−C1−6アルキル化されているC1−6−アルキルカルボニルアミノ−C1−6−アルコキシ、場合によりN−C1−6−アルキル化されているC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキルカルボニルアミノ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルカルボニル−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルカルボニルオキシ、アリール−C1−6−アルコキシ、アリールオキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C6−アルキル化されているカルバモイル−C1−6−アルコキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C3−8−シクロアルキル−C1−C6−アルキル化されているカルバモイル−C1−6−アルコキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C6−アルキル化されているカルバモイルオキシ、シアノアルキルオキシ、C3−8−シクロアルキルオキシ、C3−8−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、C3−8−シクロアルキルオキシ−C1−6−アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、ヘテロシクリル−C1−6−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ−C1−6−アルコキシ又はオキソであり;
R5及びR6は、各々独立に、水素、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、アリール−C1−6−アルキル、もしくはアシルであるか、又はそれらに結合しているN原子と共に、付加的なN、O、もしくはS原子、又は−SO−もしくは−SO2−基を含有していてもよい5〜6員複素環式環であり(ここで、付加的なN原子は、場合によりC1−6−アルキルラジカルにより置換されていてもよい);
R7及びR8は、それらに結合している炭素原子と共に、−O−もしくは−S−原子又は−SO−もしくは−SO2−基1個又は2個を含有していてもよい3〜7員環であり;
R9は、水素、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、アシル、アリール−C1−6−アルキル、C3−8−シクロアルキル又はC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキルであり;
R10は、カルボキシ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、又は水素であり;
R11は、水素、ハロゲン、又はC1−6−アルキルであり;
R12は、水素、ハロゲン又はC1−6−アルキルであり;
R11及びR12は、それらに結合しているC原子と共に、C3−8−シクロアルキルであってもよく;
Uは、水素、C1−6−アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、場合により置換されているC3−12−シクロアルキル、アリール 又はヘテロシクリルであり;
Xは、結合、酸素、もしくは硫黄であるか、又は>CR11R12、>CHOR9、−O−CO−、>CO、>C=NOR10、−O−CR11R12−、−O−CR11R12−CO−NR9−、−CO−NR9−もしくは−NR9−(ここで、窒素、酸素、もしくは硫黄原子から出発する結合は、Z基の飽和C原子もしくはR1につながる)であり;
Wは、酸素又は硫黄であり;
Zは、C1−6−アルキレン、C2−6−アルケニレン、ヒドロキシ−C1−6−アルキリデン、−O−、−N−、−S−、−O−alk−、−NR9−alk、−S−alk−、−alk−O−、−alk−S−又は−alk−NR9−(ここで、alkは、C1−6−アルキレンを意味する)であり;ここで
(a)Zが−O−又は−S−である場合には、Xは、−CR11R12−であり、かつR2がL1−T1−L2−T2−L3−T3−L4−T4−L5−U置換基を含有しているか、又はR4が前義のような水素以外の置換基のいずれかであり;
(b)Zが−O−alk−又は−S−alk−である場合には、Xは−CR11R12−であり;かつ
(c)Xが結合である場合には、Zは、C1−6−アルキレン、C2−6−アルケニレン、−NR9−alk−、−alk−NR9−、−alk−O−又は−alk−S−であり;
nは、1であるか、又はXが−O−CO−である場合には、0もしくは1であり;
mは、0又は1である]
で示される置換型ピペリジン;及びそれらの塩、好ましくは薬剤学的に許容される塩を提供する。
R1が、(A)、(B)もしくは(C)に特定されたような条件の下でアリールであるか、又は(D)もしくは(E)に特定されたように置換されたヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルが、より好ましくは、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−3H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、2,3−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、1,1−ジオキソジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジニル、インダゾリル、インドリル、[1,5]ナフトピリジル、オキサゾリル、2−オキソアゼパニル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジニル、2−オキソベンゾオキサゾリル、3−オキソ−4H−ベンゾ[1,4]チアジニル、2−オキソジヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、2−オキソジヒドロベンゾ[d][1,3]オキサジニル、2−オキソジヒドロ−1H−キナゾリニル、4−オキソジヒドロイミダゾリル、2−オキソ−1,3−ジヒドロインドリル、1−オキソ−3H−イソベンゾフラニル、2−オキソピペリジニル 2−オキソ−1H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジニル、1−オキソピリジル、2−オキソテトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、4−オキソ−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジニル、5−オキソ−4H−[1,2,4]トリアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、1H−ピロリジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジル、ピロリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピラニル、トリアジニル、イミダゾ[1,5−a]ピリジニル、テトラヒドロ−イミダゾ[1,5−a]ピリジニル又は1,1,3−トリオキソジヒドロ−2H−1λ6−ベンゾ[1,4]チアジニルより選択される化合物のものである。
R1が、(A)、(B)、(C)、(D)、(E)又は(F)について特定されたような、より好ましくは(B)、(D)、(E)又は(F)について特定されたような、請求項1において定義されたようなものであり;
R2が、フェニル、ピリジル、シクロヘキシル、テトラゾリルであるか、あるいは、各々、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、ヒドロキシ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、シアノ−C1−6−アルキル、カルボキシ−C1−6−アルキル、C1−6−アルカノイルオキシ−C1−6−アルキル、C1−6アルコキシカルボニルオキシ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボニル、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキレンジオキシにより、又はL1−T1−L2−T2−L3−T3−L4−T4−L5−U基により置換されている、フェニル、ピリジル、シクロヘキシル、もしくはテトラゾリルであるか;あるいはナフチルもしくはアセナフチルであり;
L1、L2、L3、L4及びL5が、各々独立に、結合、C1−8−アルキレン、C2−8−アルケニレンもしくはC2−8−アルキニレンであるか、又は存在せず;
T1、T2、T3及びT4が、各々独立に、
(a)結合であるか、もしくは存在しないか、又は以下の基
(b)−CH(OH)−
(c)−CH(OR6)−
(d)−CH(NR5R6)−
(e)−CO−
(f)−CR7R8−
(g)−O−又は−NR6−
(h)−S(O)0−2−
(i)−SO2NR6−
(j)−NR6SO2−
(k)−CONR6−
(l)−NR6CO−
(m)−O−CO−
(n)−CO−O−
(o)−O−CO−O−
(p)−O−CO−NR6−
(q)−N(R6)−CO−N(R6)−
(r)−N(R6)−CO−O−
(s)ピロリジニレン、ピペリジニレン又はピペラジニレン
(t)−C(R11)(R12)−、
のうちの1つであり(ここで、(b)〜(t)から出発する結合は、結合がヘテロ原子から出発する場合、隣接する基の飽和又は芳香族の炭素原子につながり、かつ2個以下の基(b)〜(f)、3個以下の基(g)〜(h)、及び1個以下の基(i)〜(t)が存在する);
R3が、水素、ヒドロキシル、C1−6−アルコキシ又はC1−6−アルケニルオキシであり;
R4が、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシであり、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C6−アルキル化されているアミノ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C6−アルキル化されているアミノ−C1−6−アルコキシ、場合によりN−C1−6−アルキル化されているC1−6−アルコキシカルボニルアミノ−C1−6−アルコキシ、場合によりN−C1−6アルキル化されているC1−6−アルキルカルボニルアミノ−C1−6−アルコキシ、場合によりN−C1−6−アルキル化されているC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキルカルボニルアミノ−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルカルボニル−C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキルカルボニルオキシ、アリール−C1−6−アルコキシ、アリールオキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C6−アルキル化されているカルバモイル−C1−6−アルコキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C3−8−シクロアルキル−C1−C6−アルキル化されているカルバモイル−C1−6−アルコキシ、場合によりN−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−C6−アルキル化されているカルバモイルオキシ、シアノアルキルオキシ、C3−8−シクロアルキルオキシ、C3−8−シクロアルキル−C1−6−アルコキシ、C3−8−シクロアルキルオキシ−C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−6−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、ヘテロシクリル−C1−6−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルオキシ−C1−6−アルコキシ、又はオキソであり;
R5及びR6が、各々独立に、水素、C1−6−アルキルもしくはアシルであるか、又はそれらに結合しているN原子と共に、付加的なN、O、もしくはS原子を含有していてもよい5もしくは6員複素環式環であり;
R7及びR8が、それらに結合している炭素原子と共に、−O−もしくは−S−原子1個又は2個を含有していてもよい3〜7員環であり;
R9が、水素、C1−6−アルキル、アシル、アリールアルキル、C3−8−シクロアルキル、又はC3−8−シクロアルキル−C1−6−アルキルであり;
R11が、水素又はC1−6−アルキルであり;
R12が、水素又はC1−6−アルキルであり;
R11及びR12が、それらに結合しているC原子と共に、C3−8−シクロアルキルであってもよく;
Uが、水素、C1−6−アルキル、C3−12−シクロアルキル、シアノ、アリール又はヘテロシクリルであり;
Xが、酸素、硫黄、又は−CR11R12−、−CHOR9−、−O−CO−、−CO−、−O−CR11R12−、−O−CR11R12−CO−NR9−もしくは−CO−NR9−基であり;
Wが、酸素又は硫黄であり;
Zが、C1−6−アルキレン、O、−alk−O−(ここで、alkは、C1−6−アルキレンを意味する)であり;
nが、1であるか、又はXが−O−CO−である場合には、0もしくは1であり;
mが、0であるか、又はR3が水素である場合には、1である、
化合物ならびにその薬剤学的に許容される塩のものである。
2−ベンゾチアゾリルチオ−C1−6−アルキル、
2−ベンジルオキシ−3−メトキシプロポキシ、
2−ベンゾイルオキシ−3−メトキシプロポキシ、
2,3−ジヒドロキシプロポキシ、
2−ヒドロキシ−3−ベンジルアミノプロポキシ、
2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロポキシ、
2−ヒドロキシ−3−フェニルチオプロポキシ、
2−メトキシ−3−フェノキシプロポキシ、
2−メトキシ−3−ベンジルオキシプロポキシ、
2−メチル−3−フルオロフェニルブチリルオキシ−C1−6−アルコキシ、
2−メチル−3−フェノキシプロポキシ、
2−C1−6−アルケニルオキシ−4−フェニルブチル、
3,4,5−トリメトキシフェニルオキサジアゾリル−C1−6−アルコキシ、
6−ニトロ−2−ベンゾチアゾリルチオ−C1−6−アルキル、
アダマンチルオキシ−C1−6−アルコキシ、
アダマンチル−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、
ベンズアミド−C1−6−アルコキシ、
ベンズアミド−C1−6−アルキル、
ベンゾ[1,3]ジオキソリルオキシ−C1−6−アルコキシ、
ベンゾイル−C1−6−アルコキシ及びそのケタール、
ベンゾイル−C1−6−アルキル及びそのケタール、
ベンゾイル−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6−アルキル、
ベンゾイル−C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルキル、
ベンゾイル−C1−6−アルキルアミノカルボニル、
ベンゾイルオキシ、
ベンゾイルオキシ−C1−6−アルキルベンゾイルオキシ−C1−6−アルコキシ、
ベンゾイルオキシ−C1−6−アルコキシ、
ベンゾイルオキシ−C1−6−アルキル、
ベンゾチアゾリルチオ−C1−6−アルコキシ、
ベンゾチアゾリルチオ−C1−6−アルキル、
ベンジルカルバモイル−C1−6−アルコキシ、
ベンジルオキシ−C1−6−アルコキシカルボニルオキシ−C1−6−アルキル、
ベンジルオキシ−C1−6−アルコキシ、
ベンジルチオ−C1−6−アルコキシ、
ビシクロオキシ−C1−6−アルコキシ、
ビシクロ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、
カルバモイルオキシ−C1−6−アルコキシ、
カルバモイルオキシ−C1−6−アルキル、
カルボキシ−C1−6−アルコキシ、
カルボキシ−C1−6−アルキル、
シアノ、
シアノ−C1−6−アルコキシ、
シアノ−C1−6−アルキル、
シアノフェニル−C1−6−アルコキシ、
シクロヘキシルカルボニルオキシ−C1−6−アルキル、
シクロヘキシルオキシ−C1−6−アルコキシ、
シクロプロピルカルボニルオキシ−C1−6−アルキル、
ジオキソラニル−C1−6−アルコキシ、
フリルオキサジアゾリル−C1−6−アルコキシ、
フロイルオキシ−C1−6−アルコキシ、
ハロフェノキシ−C1−6−アルキル、
ハロベンゾイル−C1−6−アルコキシ、
ハロベンゾイルオキシ−C1−6−アルキル、
ハロベンゾイルオキシ−C1−6−アルコキシ、
ハロベンジルオキシ−C1−6−アルコキシ、
ハロゲン、
ハロ−C1−6−アルキル、
ハロフェノキシ、
ハロフェノキシ−C1−6−アルコキシ、
ハロフェノキシ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
ハロフェニル−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
ハロフェニルオキサジアゾリル−C1−6−アルコキシ、
N−ハロフェニルピロリジン−3−イルオキシ、
ヒドロキシル、
ヒドロキシベンゾイルオキシ−C1−6−アルキル、
ヒドロキシベンゾイルオキシ−C1−6−アルコキシ、
ヒドロキシ−C1−6−アルコキシ、
ヒドロキシ−C1−6−アルキル、
イミダゾリルカルボニルオキシ−C1−6−アルキル、
メトキシベンゾイル−C1−6−アルキル、
メトキシベンジルオキシ−C1−6−アルコキシ、
メチレンジオキシベンゾイル−C1−6−アルコキシ、
モルホリノ−C1−6−アルコキシ、
モルホリノカルボニルオキシ−C1−6−アルコキシ、
モルホリノカルボニルオキシ−C1−6−アルキル、
N−メチルアミノフェニルカルボニルオキシ−C1−6−アルキル、
N−メチルベンジルアミノ−C1−6−アルコキシ、
1−メチルシクロヘキシルオキシ−C1−6−アルコキシ、
1−メチルシクロヘキシル−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、
N−メチルピロリルカルボニルオキシ−C1−6−アルコキシ、
4−メチルテトラヒドロピラン−4−イルオキシ−C1−6−アルコキシ、
4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、
N−C1−6−アルキルベンズアミド−C1−6−アルキル、
ナフチル−C1−6−アルコキシ、
ニコチノイルオキシ−C1−6−アルコキシ、
ニコチノイルオキシ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルカノイルベンゾイルオキシ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルカノイルオキシ−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルカノイルオキシ−C1−6−アルキル、
C2−6−アルケニルベンジルオキシ−C1−6−アルコキシ、
C2−6−アルケニルオキシ、
C2−6−アルケニルオキシベンジルオキシ−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルコキシベンゾイルオキシ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシカルボニル、
C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシベンゾイルアミノ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシベンジルカルボニルオキシ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシベンジルオキシ−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルコキシベンジルチオ−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルコキシカルボニル−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシフェニルオキサジアゾリル−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルコキシフェニルオキシ−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルキルベンジルオキシ−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルキルフェノキシ−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルキレンジオキシ、
C1−6−アルキレンジオキシベンジルオキシ−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルキルスルホニルベンゾイル−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルキルチオベンゾイルオキシ−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルキルチオベンジルオキシ−C1−6−アルコキシ、
ベンゾイルオキシベンジル−C1−6−アルコキシ、
ヒドロキシベンジル−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルコキシベンジル−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルコキシベンジルカルボニルオキシ−C1−6−アルコキシ、
フェノキシベンジルオキシ−C1−6−アルコキシ、
フェノキシカルボニル−C1−6−アルキル、
フェノキシ−C2−6−アルケニルオキシ、
フェノキシ−C2−6−アルキニルオキシ、
フェニル−C1−6−アルカノイルアミノ−C1−6−アルキル、
フェニル−C2−6−アルケニルオキシ、
フェニル−C1−6−アルコキシ、
フェニル−C1−6−アルキル、
フェニル−C1−6−アルキルアミノカルボニル、
フェニル−C1−6−アルキルカルボニル−C1−6−アルコキシ、
フェニル−C1−6−アルキルアミノカルボニル−C1−6−アルキル、
フェニルアミノカルボニルオキシ−C1−6−アルコキシ、
フェニルアミノカルボニルオキシ−C1−6−アルキル、
フェニルヒドロキシ−C1−6−アルキル、
フェニルオキサジアゾリル−C1−6−アルコキシ、
フェニルオキサジアゾリル−C1−6−アルキル、
フェニルオキサゾリル−C1−6−アルコキシ、
フェニルオキシ−C1−6−アルコキシ、
フェニルスルファモイル−C1−6−アルキル、
フェニルスルフィニル−C1−6−アルキル、
フェニルスルホニル−C1−6−アルコキシ、
フェニルスルホニル−C1−6−アルキル、
フェニルテトラゾリルチオ−C1−6−アルキル、
フェニルチオ−C1−6−アルコキシ、
フェニルチオ−C1−6−アルキル、
ピラジニルカルボニルオキシ−C1−6−アルキル、
ピリジルアミノカルボニルオキシ−C1−6−アルコキシ、
ピリジルアミノカルボニルオキシ−C1−6−アルキル、
ピリジルカルバモイルオキシ、
ピリジル−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、
ピリジル−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
ピリジルオキサジアゾリル−C1−6−アルコキシ、
ピリジルチオ−C1−6−アルキル、
ピリミジニルオキシ−C1−6−アルコキシ、
ピリミジニルチオ−C1−6−アルキル、
チエノイルオキシ−C1−6−アルコキシ、
チエノイルオキシ−C1−6−アルキル、
チエニルオキサジアゾリル−C1−6−アルコキシ、
トリアゾリル−C1−6−アルコキシ、
トリフルオロメチルベンジルオキシ−C1−6−アルコキシ、又は
トリフルオロメチル
により置換されたフェニルである。
アダマンチルオキシ−C1−6−アルコキシ、
アダマンチル−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、
ビシクロオキシ−C1−6−アルコキシ、
ビシクロ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、
ハロベンジルオキシ−C1−6−アルコキシ、
ハロフェノキシ−C1−6−アルコキシ、
ハロフェノキシ−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
ハロフェニル−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルキル、
N−ハロフェニルピロリジン−3−イルオキシ、
1−メチルシクロヘキシルオキシ−C1−6−アルコキシ、
1−メチルシクロヘキシル−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、
4−メチルテトラヒドロピラン−4−イルオキシ−C1−6−アルコキシ、
4−メチルテトラヒドロピラン−4−イル−C1−6−アルコキシ−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルコキシベンジルオキシ−C1−6−アルコキシ、
C1−6−アルキルベンジルオキシ−C1−6−アルコキシ又は
C1−6−アルキルフェノキシ−C1−6−アルコキシ
により置換されたフェニルである。
A ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=200:20:1
B ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=200:20:0.5
C ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=200:10:1
D ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=90:10:1
E ジクロロメタン−メタノール−水−濃酢酸=750:270:50:5
F ジクロロメタン−メタノール=1:4
G ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=200:5:1
H ジクロロメタン−メタノール=9:1
I ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=40:10:1
J ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=80:10:1
K ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=60:10:1
L ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=90:20:1
M ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=200:40:1
N ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=200:20:1+10%
メタノール
O ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=200:100:2
P ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=95:5:1
Q ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=200:15:2
R ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=200:20:2
S ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=200:15:1
T ジクロロメタン−メタノール−25%濃アンモニア=200:50:1
I 5分+2.5分(1.5ml/分)で90%水*/10%アセトニトリル*〜0%水*/100%アセトニトリル*
II 40分(0.8ml/分)で95%水*/5%アセトニトリル*〜0%水*/100%アセトニトリル*
*0.1%トリフルオロ酢酸を含有
Rf 薄層クロマトグラフィにおける、物質が移動した距離と、出発点から溶離剤の前端線までの間隔との比率
Rt HPLCにおける物質の保持時間(分単位)
m.p. 融点(温度)
1mmolの「N−BOC誘導体」を含むクロロホルム溶液5mlを、メタノール15ml及び2N HCl 2.5mlと連続的に混和し、60℃で18時間かけて撹拌する。反応混合物を室温にまで冷却し、1M 炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)へと注ぎ入れ、tert−ブチルメチルエーテル(2×60ml)で抽出する。有機相をブライン(1×60ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)によって残渣から標記化合物を得る。
1mmolの「N−Cbz誘導体」を含むテトラヒドロフラン溶液15mlを、15〜20℃で10% Pd/C 100〜200mgの存在下で2〜20時間かけて水素化する。反応混合物を濾過により清浄化し、濾液を蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から標記化合物が得られる。
1mmolの「ラクタム」を含むテトラヒドロフラン溶液3mlを、9−BBN(テトラヒドロフラン中0.5M)(3.2〜6.4当量)と混和し、(HPLCにより変換を確認しながら)1〜2時間かけて還流下撹拌する。反応混合物を室温にまで冷却し、エタノールアミン(3.2〜6.4当量)と混和し、蒸発により濃縮する。残渣を、0℃で1:1酢酸エチル−ヘプタン(30ml)中で一夜撹拌し、濾過により清浄化し、濾液を蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から標記化合物が得られる。
1mmolの「アルコール」、1.0〜2.0mmolの「ハロゲン化ベンジル」を含むN,N−ジメチルホルムアミド溶液2.0mlを、1.1mmolの水素化ナトリウム分散物(60%)と、−10℃で撹拌しながら混和する。反応混合物を、−10℃で1時間、室温で18時間かけて撹拌する。混合物を、1M 炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)へと注ぎ入れ、tert−ブチルメチルエーテル(2×50ml)で抽出する。有機相を、水(1×50ml)及びブライン(1×60ml)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から標記化合物が得られる。
40mmolの「ベンジルアルコール」を含むピリジン6.40ml及びジクロロメタン100mlの溶液を、塩化チオニル7.65mlを含むジクロロメタン20mlの予冷された溶液に、0〜5℃で、滴下にてゆっくりと加える。反応混合物を、0℃で1時間、次いで室温で1時間撹拌し、その後、氷水200mlに注入する。混合物をジクロロメタン(2×200ml)で抽出する。有機相を、1M 炭酸水素ナトリウム水溶液(2×200ml)及びブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から標記化合物が得られる。
20mmolの「フェノール」を含むN,N−ジメチルホルムアミド60mlの混合物を、炭酸カリウム4.15g及び30mmolの「ハロゲン化物」又は「トシラート」と共に100℃で24時間かけて撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発により濃縮する。残渣を、1M 炭酸水素ナトリウム水溶液(40ml)と混和し、酢酸エチル(2×60ml)で抽出する。有機相をブライン(1×60ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から標記化合物が得られる。
1mmolの「トシラート」、2mmolの「フェノール」、2mmolの炭酸カリウム及びアセトニトリル20mlの懸濁液を、90℃で24時間かけて撹拌する。次いで、反応混合物を蒸発により濃縮する。次いで、残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と混和し、酢酸エチル(2×)で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から標記化合物が得られる。
12mmolのp−トルエンスルホニルクロリドを含むジクロロメタン15mlの溶液を、10mmolの「アルコール」、15mmolのトリエチルアミン、1mmolの4−ジメチルアミノピリジンを含むジクロロメタン90mlの溶液に、0℃で、滴下にて添加する。反応混合物を室温で2〜18時間かけて撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、その後、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から標記化合物が得られる。
1mmolの「フェノール」、1.0〜1.5mmolの「トシラート」又は「臭化物」、1.5mmolの炭酸セシウム及びアセトニトリル2mlの懸濁液を、80℃で2時間かけて撹拌する。反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×)で抽出する。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から標記化合物が得られる。
1mmolの「シリルエーテル」を含むテトラヒドロフラン5mlの溶液を、1.5〜2.0mmolのテトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1M溶液)と混和し、その溶液を室温で1〜2時間かけて撹拌する。その後、反応溶液を、水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで2回抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から標記化合物が得られる。
1mmolの「ラクタム」を含むテトラヒドロフラン3mlの溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1M)(3.0〜6.0当量)と混和し、(HPLC又はTLCによって変換をモニタリングしながら)室温で1〜3時間かけて撹拌する。反応混合物を室温にまで冷却し、メタノール(3.0〜6.0当量)と混和し、蒸発により濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により残渣から標記化合物が得られる。
4−{4−[1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルオキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
方法Bと同様にして、ベンジル4−{4−[1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルオキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2h−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート0.373gを使用して、標記化合物を調製した。
a)ベンジル4−{4−[1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルオキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2h−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート
方法Jと同様にして、4−{4−[1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルオキシ]フェニル}−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2h−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸0.590gを反応させた。標記化合物を、無色の固体として得た。Rf=0.14(1:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=5.57。
方法Kと同様にして、ベンジル4−{4−[1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルオキシ]フェニル}−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.740gを反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.45(1:1 EtOAc−ヘプタン)。
方法Dと同様にして、ベンジル4−{4−[1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルオキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.852gと6−クロロメチル−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンズ[1,4]オキサジン−3−オン0.507gを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.45(1:2 EtOAc−ヘプタン)。
方法Iと同様にして、ベンジル3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.500gと1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イル−p−トルエン−4−スルホナート0.455gを反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.43(1:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=7.42。
酢酸エチル90ml中の4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−オール3.140gの溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液90ml及びクロロギ酸ベンジル1.57mlと混和した。混合物を30分間激しく撹拌し、次に相を分離した。水相を酢酸エチル100mlで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 F60)により、残渣から、無色の固体として得た。Rf=0.49(ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア=200:20:1);Rt=5.89。
方法Bと同様にして、4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(1−フェニルエチル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−3−オール5.210gを反応させた。標記化合物を、無色の固体として得た。Rf=0.19(ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア=200:20:1);Rt=3.80。
ボラン−テトラヒドロフラン錯体150ml(テトラヒドロフラン中1M)を、0℃で、1,2−ジメトキシエタン280ml中の4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(1−フェニルエチル)−3−トリイソプロピルシラニルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン20.00gの溶液に滴下により加えた。その後、反応溶液を30℃で3時間かけて撹拌した。溶液を室温に冷却し、水70mlで加水分解した。加水分解した溶液を更に5分間撹拌し、その後過炭酸ナトリウム56.00gと混和し、懸濁液を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を水600mlに注ぎ、酢酸エチル2×500mlで抽出した。合わせた有機相を水及びブライン、各々400mlで洗浄し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 F60)により、残渣から、黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.23(1:2 EtOAc−ヘプタン);Rt=5.75。
ジクロロメタン250ml中の4−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(1−フェニルエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−オール[257928-45-3]14.70gの懸濁液を2,6−ルチジン6.80mlと混和し、0℃まで冷却した。トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホナート12.60mlを滴下により加え、混合物を0℃で更に1時間撹拌した。反応溶液を水400mlに注ぎ、相を分離した。水相をジクロロメタン200mlで抽出した;合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 F60)により、残渣から、黄−褐色の油状物として得た。Rf=0.66(1:2 EtOAc−ヘプタン);Rt=5.83。
p−トルエンスルホニルクロリドを少量ずつ、ジクロロメタン15ml中の1−(3−フルオロフェニル)−ピロリジン−3−オール0.320g、トリエチルアミン0.40ml及びN,N−ジメチルアミノ−ピリジン0.022gの溶液に加えた。溶液を室温で24時間かけて放置し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mlに注いだ。混合物をtert−ブチルメチルエーテル2×50mlで抽出し、合わせた有機相をブライン30mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 F60)により、残渣から、明褐色の固体として得た。Rf=0.45(1:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=5.15。
シュレンク(Schlenk)フラスコ50mlに、最初に、(R)−(−)−3−ピロリジノール塩酸塩0.800g及びナトリウムtert−ブトキシド1.350gを仕込み、アルゴン下、脱気したトルエン5mlと混和した。懸濁液を室温で30分間かけて撹拌した。3−フルオロブロモベンゼン1.000gを加え、混合物を90℃まで加熱した。脱気したトルエン5ml中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム−クロロホルム錯体0.272gと(±)−2,2′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1′−ビナフチルとの混合物を90℃で加え、混合物をこの温度で3時間かけて撹拌した。反応混合物をHyfloで濾過し、濾液をシリカゲル5gと混和し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 F60)により、残渣から、暗褐色の油状物として得た。Rf=0.21(2:3 EtOAc−ヘプタン);Rt=3.55。
方法Eと同様にして、6−ヒドロキシメチル−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン0.37gを反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.60(2:1 EtOAc−ヘプタン)。Rt=4.05。
アセトニトリル150ml中の6−ヒドロキシメチル−4H−ベンゾール[1,4]オキサジン−3−オン1.79g、1−クロロ−3−メトキシプロパン2.20ml、アルミナに担持されたKF10g及びヨウ化カリウム0.033gの懸濁液を72時間かけて撹拌還流した。混合物を冷却し、濾過により清浄化し、濾液を蒸発乾固により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から得た。Rf=0.60(9:1 ジクロロメタン−メタノール);Rt=2.74。
テトラヒドロフラン230ml中のメチル3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−カルボキシラート6.9gの混合物を−40℃まで冷却した。30分間かけて、水素化ジイソブチルアルミニウム88.9ml(トルエン中1.5M)を、−40℃で滴下により加えた。反応混合物を、−40℃〜−20℃で、1.5時間かけて撹拌し、その後注意深く2N HCl(冷)150mlに注いだ。有機相を除去し、水相をテトラヒドロフラン(5×100ml)で抽出した。有機相をブライン(1×100ml)で洗浄し、脱脂綿で濾過し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、結晶化(エタノールから)により、残渣から、ベージュ色の結晶として得た。Rf=0.16(2:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=2.23;融点:186〜187℃。
実施例
8:4−{4−[3−(3−フルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
9:5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−4−[4−(3−o−トリルオキシプロポキシ)フェニル]ピペリジン−3−オール
12:4−{4−[3−(2−フルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
16:4−{4−[1−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルオキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ− 2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
17:4−{4−[1−(2,5−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イルオキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
20:4−{4−[3(R)−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ブトキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
a)(R)−トルエン−4−スルホン酸3−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ブチルエステル
一般手順Hに従って、(R)−3−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ブタン−1−オール0.8gから出発して、標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.45(EtOAc−ヘプタン 1:2);Rt=5.10。
一般手順Jに従って、(R)−[3−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−ブトキシ]−トリイソプロピル−シラン2gから出発して、標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.25(EtOAc−ヘプタン 1:2);Rt=3.73。
一般手順Iに従って、(S)−メタンスルホン酸1−メチル−3−トリイソプロピルシラニルオキシ−プロピルエステル1.85gを2,5−ジフルオロフェノール0.859gと反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.26(EtOAc−ヘプタン 1:5);Rt=7.09。
メタンスルホニルクロリド(0.837g)を、−15℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン40ml中の4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ブタン−2−オール1.47g及びトリエチルアミン0.905gの溶液に、滴下により加えた。混合物をその温度で15分間、次に室温で2時間撹拌した。次に、それを氷/水50mlに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(2×100 ml)で抽出した。合わせた有機相を1N HCl 30ml及びブライン30mlで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.23(EtOAc−ヘプタン 1:5)。
トリエチルアミン(1.173g)を、乾燥テトラヒドロフラン15ml中のトリイソプロピルクロロシラン2.246g及び(S)−(+)−1,3−ブタンジオール1gの溶液に、滴下により加えた。混合物を室温で48時間撹拌し、次にtert−ブチルメチルエーテル400mlで希釈し、各々1N HCl 30ml、水50ml及びブライン50mlで洗浄した。有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、蒸発乾固した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.31(EtOAc−ヘプタン 1:5)。
a)トルエン−4−スルホン酸2−(2−メチル−ベンジルオキシ)−エチルエステル
標記化合物を、方法Hに従って、2−(2−メチル−ベンジルオキシ)−エタノール2.900gから出発して、明黄色の油状物として得た。Rf=0.32(EtOAc−ヘプタン 1:2);Rt=4.99。
ジブチルスズオキシド(6.100g)を、トルエン(250ml)中のエチレングリコール(1.500g)の溶液に加えた。反応混合物を、Dean-Stark装置中で24時間加熱還流した。反応混合物を90℃まで冷却し、テトラブチルアンモニウムブロミド(1.550g)及び2−メチルベンジルブロミド(6.62ml)を加えた。トルエン約50mlを留去し、次に残留反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、明黄色の油状物として得た。Rf=0.25(EtOAc−ヘプタン 1:1);Rt=3.20。
4−{4−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシイルピペリジン−3−オール
方法Bと同様にして、ベンジル3−ヒドロキシ−4−{4−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)−プロポキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート1.000gを使用して、標記化合物を調製した。
a)ベンジル3−ヒドロキシ−4−{4−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート
方法Jに従って、ベンジル4−{4−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート3.100gを反応させた。標記化合物を、黄色の樹脂として得た。Rf=0.25(3:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=5.50。
方法Cに従って、ベンジル4−{4−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート3.800gを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.33(1:1 EtOAc−ヘプタン)。
方法Dに従って、ベンジル3−ヒドロキシ−4−{4−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)−プロポキシ]フェニル}−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート3.150g及び6−クロロメチル−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(実施例1k)1.583gを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.33(1:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=7.64。
方法Iに従って、ベンジル3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート(実施例1e)2.500gと3−(2−メトキシベンジルオキシ)プロピルp−トルエン−4−スルホナート2.017gを反応させた。標記化合物を、黄色の油状物として得た。Rf=0.43(1:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=7.42。
方法Jに従って、 3−(2−メトキシベンジルオキシ)プロパン−1−オール[188879-03-0]59.00gを反応させた。標記化合物を、無色の固体として得た。Rf=0.21(1:4 EtOAc−ヘプタン);Rt=5.05。
4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
方法Bと同様にして、ベンジル3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート0.0352gを使用して、標記化合物を調製した。
a)ベンジル3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート
方法Jに従って、ベンジル4−(4−メトキシフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.170gを反応させた。標記化合物を、白色を帯びた油状物として得た。Rf=0.05(1:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=4.72。
方法Kに従って、ベンジル4−(4−メトキシフェニル)−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.200gを60℃で反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.50(1:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=5.10。
実施例1cに従って、ベンジル3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.375gと6−クロロメチル−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン0.210gを反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.46(1:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=7.02。
アセトン6ml中のベンジル3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート(実施例1e)0.440gの溶液を、硫酸ジメチル0.088ml及び炭酸カリウム0.163gと混和した。懸濁液を65℃で18時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、蒸発により濃縮した。残渣を水30mlと混和し、tert−ブチルメチルエーテル100mlで抽出した。有機相をブライン30mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 F60)により、残渣から、無色の油状物として得た。Rt=6.47。
6−[5−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
方法Bと同様にして、ベンジル3−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート0.0672gを使用して、標記化合物を調製した。
a)ベンジル3−メトキシ−4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート
方法Dに従って、ベンジル3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例3a)0.0758gを反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Rt=5.29。
6−(5−メトキシ−4−{4−[3−[2−メトキシベンジルオキシ]プロポキシ]フェニル}ピペリジン−3−イルオキシメチル)−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
方法Bと同様にして、ベンジル3−メトキシ−4−{4−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート0.145gを使用して、標記化合物を調製した。
a)ベンジル3−メトキシ−4−{4−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド5.0ml中のベンジル3−ヒドロキシ−4−{4−[3−(2−メトキシベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ] ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例2a)0.276g及びヨウ化メチル0.070mlの溶液を、−10℃で撹拌しながら、水素化ナトリウム分散液(60%)0.019gと混和した。反応混合物を−10℃で1時間かけて、かつ室温で18時間撹拌した。混合物を1M 炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(2×50ml)で抽出した。有機相を水(1×50ml)及びブライン(1×60ml)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から、無色の油状物として得た。Rf=0.37(2:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=5.92。
4−{4−[3−(2−クロロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシピペリジン−3−オール
ベンジル4−{4−[3−(2−クロロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート0.125gをジオキサン3.8mlに溶解した。メタノール及び40%水酸化カリウム水溶液各々3.8mlを加え、反応混合物を密閉したフラスコ中で14時間かけて撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、水30mlで希釈し、酢酸エチル(3×60ml)で抽出した。合わせた有機相を水50mlで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から得た。
a)ベンジル4−{4−[3−(2−クロロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート
方法Jと同様にして、ベンジル4−{4−[3−(2−クロロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒロド−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−カルボキシラート0.386gを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.16(1:1 EtOAc/ヘプタン);Rt=5.64。
方法Kと同様にして、ベンジル4−{4−[3−(2−クロロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.525gを60℃で反応させた。標記化合物を、橙色の油状物として得た。Rf=0.08(1:3 EtOAc/ヘプタン)。
実施例1cと同様にして、ベンジル4−{4−[3−(2−クロロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.460g及び6−クロロメチル−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン0.213gを反応させた。標記化合物を、橙色の油状物として得た。Rf=0.10(1:3 EtOAc/ヘプタン);Rt=7.68。
方法Iと同様にして、ベンジル3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート(実施例1e)0.400gと1−(3−ブロモプロポキシ)−2−クロロベンゼン[50912-59-9]0.241gを反応させた。標記化合物を、橙色の油状物として得た。Rf=0.10(1:3 EtOAc/ヘプタン);Rt=7.00。
6−(4−{4−[1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルオキシ]フェニル}−5−メトキシピペリジン−3−イルオキシメチル−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
実施例5と同様にして、ベンジル4−{4−[1−(3−フルオロフェニル)ピロリジン−3−イルオキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラートを使用して、標記化合物を調製した。
4−{4−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
方法Bと同様にして、ベンジル4−{4−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート0.144gを使用して、標記化合物を調製した。
a)ベンジル4−{4−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート
方法Jと同様にして、ベンジル4−{4−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.522gを反応させた。標記化合物を、白色を帯びた油状物として得た。Rf=0.15(1:1 EtOAc/ヘプタン);Rt=5.51。
方法Kと同様にして、ベンジル4−{4−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.688gを60℃で反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.49(1:1 EtOAc/ヘプタン)。
実施例1cと同様にして、ベンジル4−{4−[3−(2−フルオロベンジルオキシ)プロポキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.548gと6−クロロメチル−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン0.236gを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Rt=7.57。
方法Iと同様にして、ベンジル3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート(実施例1e)0.400gと3−(2−フルオロベンジルオキシ)プロピルp−トルエン−4−スルホナート0.298gを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.54(1:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=6.89。
方法Hと同様にして、3−(2−フルオロベンジルオキシ)プロパン−1−オール5.94gを反応させた。標記化合物を、白色の固体として得た。Rf=0.27(1:4 EtOAc−ヘプタン);Rt=4.99。
ヘキサン120ml中の2−フルオロベンズアルデヒド10g、プロパンジオール7.21g及びピリジニウムp−トルエンスルホナート0.20gの溶液を、水分離漏斗中で90℃にて17時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をトルエン90mlに溶解し、0℃で冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中25%)150mlをゆっくりと滴下により加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。水120ml中のクエン酸一水和物33gの溶液を、続いて2N HCl 120mlを滴下により加えた。混合物を0℃で更に1時間撹拌し、水150mlに注ぎ、トルエンで2回抽出した。合わせた有機相を1M炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 F60)により、残渣から、無色の油状物として得た。Rf=0.39(2:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=3.22。
4−{4−[3−(2,5−ジフルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
方法Bと同様にして、ベンジル4−{4−[3−(2,5−ジフルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート0.140gを使用して、標記化合物を調製した。
a)ベンジル4−{4−[3−(2,5−ジフルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート
方法Jと同様にして、ベンジル4−{4−[3−(2,5−ジフルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.421gを反応させた。標記化合物を、白色を帯びた油状物として得た。Rf=0.15(1:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=5.47。
方法Kと同様にして、ベンジル4−{4−[3−(2,5−ジフルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.620gを60℃で反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.47(1:1 EtOAc−ヘプタン)。
実施例1cと同様にして、ベンジル4−{4−[3−(2,5−ジフルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.453gと6−クロロメチル−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン0.209gを反応させた。標記化合物を、黄色の油状物として得た。Rf=0.47(1:1 EtOAc−ヘプタン)。Rt=7.26。
方法Iと同様にして、ベンジル3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート(実施例1e)0.400gと2−(3−ブロモプロポキシ)−1,4−ジフルオロベンゼン0.236gを反応させた。標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.09(1:3 EtOAc−ヘプタン)。Rt=6.74。
アセトニトリル160ml中の2,5−ジフルオロフェノール9.78g、1,3−ジブロモプロパン150.24g及び炭酸カリウム15.585gとの混合物を、還流下、16時間かけて撹拌した。反応混合物を冷却し、水400mlで希釈し、tert−ブチルメチルエーテル400mlで2回抽出した。合わせた有機相を1N NaOH 400ml及びブライン300mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から、無色の油状物として得た。Rf=0.66(1:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=4.89。
4−{4−[2−(3−フルオロベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
方法Bと同様にして、ベンジル4−{4−[2−(3−フルオロベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート0.200gを使用して、標記化合物を調製した。
a)ベンジル4−{4−[2−(3−フルオロベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート
方法Jと同様にして、ベンジル4−{4−[2−(3−フルオロベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.410gを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた樹脂として得た。Rf=0.13(2:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=5.31。
方法Kと同様にして、ブチル4−{4−[2−(3−フルオロベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}−3−[4−(3−メトキシプロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.590gを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.40(1:1 EtOAc−ヘプタン)。
方法Dと同様にして、ベンジル4−{4−[2−(3−フルオロベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート0.575gと6−クロロメチル−4−(3−メトキシプロピル)−4H−ベンズ[1,4]オキサジン−3−オン(実施例1k)0.300gを反応させた。標記化合物を、鮮黄色の油状物として得た。Rf=0.29(1:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=7.18。
方法Iと同様にして、ベンジル3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシフェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシピペリジン−1−カルボキシラート(実施例1e)0.500gと2−(3−フルオロベンジルオキシ)エチルp−トルエン−4−スルホナート2.017gを反応させた。標記化合物を、黄色の油状物として得た。Rf=0.43(1:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=7.42。
方法Jと同様にして、2−(3−フルオロベンジルオキシ)エタノール3.010gを反応させた。標記化合物を、黄色を帯びた油状物として得た。Rf=0.32(1:2 EtOAc−ヘプタン);Rt=4.82。
トルエン360ml中のエチレングリコール1.47mlの溶液を、ジブチルスズオキシド6.650gと混和し、その後反応溶液を水分離漏斗上で20時間かけて加熱還流した。反応溶液を穏やかに冷却し、テトラブチルアンモニウムブロミド3.380g及び3−フルオロベンジルブロミド10.00gと混和した。トルエン50mlを留去し、その後反応混合物を2時間かけて加熱還流した。反応混合物を蒸発により濃縮し、標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から、黄色を帯びた液体として得た。Rf=0.23(1:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=3.04。
実施例
14:4−{4−[2−(2,5−ジフルオロベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
15:4−{4−[2−(2−フルオロベンジルオキシ)エトキシ]フェニル}−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−3−オール
24:4−{4−[3−(アダマンタン−1−イルオキシ)−プロポキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3−オール
a)トルエン−4−スルホン酸3−(アダマンタン−1−イルオキシ)−プロピルエステル
ジクロロメタン12ml中の3−(アダマンタン−1−イルオキシ)−プロパン−1−オール0.941gの溶液を、トリエチルアミン0.99ml、4−ジメチルアミノピリジン0.061g、p−トルエンスルホニルクロリド1.07gと混和し、次に室温で3時間撹拌した。その後、反応混合物を水50mlに注ぎ、ジクロロメタン50mlで2回抽出した。合わせた有機相をブライン50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から、無色の油状物として得た。Rf=0.33(1:3 EtOAc−ヘプタン);Rt=5.91。
テトラヒドロフラン85ml中の1−アリルオキシ−アダマンタン1.25gの撹拌溶液を、0℃にて、ボラン−メチルスルフィド錯体1.62mlで処理した。反応溶液を、1.5時間かけて加熱還流し、その後5℃に冷却し、2M NaOH 1.61ml及び過酸化水素(30%)0.33mlと混和した。混合物を加熱還流し、更に1.5時間撹拌し、その後室温まで冷却し、1M 炭酸カリウム溶液85mlと混和した。混合物をtert−ブチルメチルエーテル(2×80ml)で抽出し、合わせた有機相をブライン40mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から、無色の油状物として得た。Rf=0.38(1:1 EtOAc−ヘプタン)。
水素化ナトリウム0.434gと無水テトラヒドロフラン75mlとの混合物と1−アダマントール1.0g及び臭化アリル0.936mlと混和した。反応混合物を加熱還流し、更に18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水150mlに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(2×150ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン100mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から、黄色の油状物として得た。Rf=0.79(1:2 EtOAc−ヘプタン)。
6−[5−(2−メトキシエトキシ)−4−(4−メトキシフェニル)ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
方法Bと同様にして、ベンジル3−(2−メトキシエトキシ)−4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート0.027gを使用して、標記化合物を調製した。
a)ベンジル3−(2−メトキシエトキシ)−4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4,ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート
無水テトラヒドロフラン4ml中のベンジル3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−(3−メトキシプロピル)−3,4,ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]ピペリジン−1−カルボキシラート(実施例3a)0.156gの溶液を、水素化ナトリウム(パラフィン中60%分散)0.028gと混和した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、その後加熱還流した。テトラヒドロフラン2ml中の2−メトキシエチルp−トルエンスルホナート0.083gの溶液を、5分間かけて滴下により加え、その後反応混合物を16時間かけて加熱還流した。反応混合物を冷却し、水10mlと混和し、tert−ブチルメチルエーテル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン20mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮した。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により、残渣から、無色の油状物として得た。Rf=0.30(2:1 EtOAc−ヘプタン);Rt=5.21。
6−[5−シクロヘキシルオキシ−4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
標記化合物を、方法Cに従って、3−(シクロヘキ−2−エニルオキシ)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.039gから出発して、調製した。
a)3−(シクロヘキ−2−エニルオキシ)−4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
方法Dに従って、3−ヒドロキシ−4−(4−メトキ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例3a)0.105gを、3−ブロモシクロヘキセン0.065gと反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.45(EtOAc−ヘプタン 2:1);Rt=5.85。
6−[5−シクロペンチルオキシ−4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−3−イルオキシメチル]4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
標記化合物を、方法Cに従って、3−(シクロペンタ−2−エニルオキシ)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.035gから出発して、調製した。
a)3−(シクロペンタ−2−エニルオキシ)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン6ml中の3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例3a)0.105g及び2,2,2−トリクロロ−アセトイミド酸シクロペンタ−2−エニルエステル(CAS 748780-85-0)0.061gの溶液を、アルゴン下、−60℃まで冷却した。ボロントリフルオロエチルエーテラート(0.023ml)を滴下により加え、反応混合物を−60℃〜−40℃で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.50(EtOAc−ヘプタン 2:1);Rt=5.69。
4−{4−[2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシメチル]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3−オール
標記化合物を、方法Bに従って、4−{4−[2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシメチル]−フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.08gから出発して、調製した。
a)4−{4−[2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシメチル]−フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
方法Jに従って、4−{4−[2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシメチル]−フェニル}−3−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.241gを反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.38(EtOAc−ヘプタン 2:1);Rt=5.26。
方法Dに従って、4−(4−クロロメチル−フェニル)−3−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.458gを、2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エタノール0.159gと反応させた。標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.45(EtOAc−ヘプタン 1:2)。
クロレンアミン2.82gを、0℃に冷却した乾燥塩化メチレン20ml中の4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル1gの溶液に滴下により加えた。反応混合物を0℃で5分間、かつ室温で18時間撹拌した。次に、それを水100ml及びtert−ブチルメチルエーテル100mlに注いだ。混合物を室温で1時間激しく撹拌した。有機相を分離し、ブライン75mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、黄色の油状物として得た。Rf=0.40(EtOAc−ヘプタン 1:1.5)。
方法Cに従って、4−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−3−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル6.25gを、還流下で48時間BBN−H(テトラヒドロフラン中4N)300mlと、次にエタノールアミン5.04mlと反応させた。標記化合物を橙色の油状物として得た。Rf=0.16(EtOAc−ヘプタン 1:2)。
方法Dに従って、3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル7.97gを、6−クロロメチル−4−(3−メトキシ−プロピル)−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン4.486gと反応させた。標記化合物を橙色の油状物として得た。Rf=0.25(EtOAc−ヘプタン 1:2);Rt=6.81。
アルゴン下でN,N−ジメチルホルムアミド80ml及びメタノール60mlを含有するオートクレーブに、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン0.402g及び酢酸パラジウム(II)0.217gを充填した。混合物を室温で20分間撹拌し、次に3−ヒドロキシ−4−(4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル11.95g及びトリエチルアミン5.469gを加えた。混合物を、5barの一酸化炭素雰囲気下、70℃で3時間撹拌し、次に室温まで冷却した。N,N−ジメチルホルムアミド40ml及びメタノール30ml中の酢酸パラジウム(II)0.109g及び1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン0.201gの溶液を加え、混合物を5barの一酸化炭素雰囲気下、3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールの蒸留により減圧下で濃縮し、水200mlに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル2×250mlで抽出した。合わせた有機相をブライン50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.31(EtOAc−ヘプタン 2:3);Rt=6.36。
トリエチルアミン(3.05ml)及びN−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホニルイミド)7.66gを、乾燥ジクロロメタン80ml中の3−ヒドロキシ−4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−炭酸ベンジルエステル(実施例1e)10gの溶液に加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、黄色の油状物として得た。Rf=0.17(EtOAc−ヘプタン 1:3);Rt=6.60。
方法Jに従って、[2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−トリイソプロピル−シラン1.31gを反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。Rf=0.23(EtOAc−ヘプタン 1:1);Rt=3.18。
アセトン10ml中の2,5−ジフルオロフェノール0.800g、炭酸カリウム1.65gと1−ヨード−2−(トリイソプロピルシリルオキシ)エタン(CAS 93550-77-7)1.98gとの混合物を80℃で30時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液75mlに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル2×75 mlで抽出した。合わせた有機相をブライン75mlで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、黄色の油状物として得た。Rf=0.75(EtOAc−ヘプタン 1:10);Rt=6.67。
実施例26
4−{4−[2(S)−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−プロポキシメチル]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3−オール
4−{4−[2(S)−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−プロポキシメチル]−フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.069g、40%水酸化カリウム水溶液(2ml)、メタノール(2ml)とジオキサン(3ml)との混合物を密閉管中で100℃まで14時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20ml)に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(2×50ml)で洗浄した。合わせた有機相を水(15ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を得た。
a)(S)−2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−プロパン−1−オール
方法Kに従って、(S)−2−(2,5−ジフルオロ−フェノキシ)−プロピオン酸エチルエステル1.33gを60℃で5時間反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.21(EtOAc−ヘプタン 1:3);Rt=3.51。
方法Iに従って、L−(−)−乳酸メタンスルホニル2.00g及び2,5−ジフルオロフェノール1.256gを室温で48時間反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.39(EtOAc−ヘプタン 1:5);Rt=4.53。
4−{4−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−エトキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3−オール
4−{4−[2−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−エトキシ]フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.125g、40%水酸化カリウム水溶液(8ml)及びメタノール(8ml)との混合物を密閉管中で105℃まで6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(40ml)及び酢酸エチル(40ml)で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を得た。
ジメチル−カルバミン酸4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ−ピペリジン−3−イルエステル
標記化合物を、方法Cに従って、3−ジメチルカルバモイルオキシ−4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.029gから出発して、調製した。
a)3−ジメチルカルバモイルオキシ−4−(4−メトキシフェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム(0.007g)を、テトラヒドロフラン2ml中の3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例3a)0.105gの溶液に加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。N,N−ジメチルカルバモイルクロリド(0.029ml)を加え、混合物を2時間加熱還流した。更なる水素化ナトリウム(0.007g)及びN,N−ジメチルカルバモイルクロリド(0.010ml)を加え、混合物を更に1時間加熱還流した。反応混合物を水でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.38(EtOAc−ヘプタン 3:1);Rt=5.26。
4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3(R)−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3−オール
標記化合物を、方法Cに従って、4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−3−(R)−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.022gから出発して、調製した。
a)4−{4−[1−[3−フルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−3(R)−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
テトラヒドロフラン1ml中のジイソプロピルアゾジカルボキシラート0.025mlの溶液を、テトラヒドロフラン1ml中の4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例1a)0.045g、安息香酸0.015g及びトリフェニルホスフィン0.032gの溶液に滴下により加えた。反応溶液を室温で3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をSiO2の短パッドで精製した。次に、粗物質をメタノール/テトラヒドロフラン 4:1 2.5mlに溶解した。炭酸カリウム(0.034g)を溶液に加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。標記化合物を、無色のガラスとして得て、更に精製しないで使用することができた。Rf=0.51(EtOAc−ヘプタン 2:1);Rt=5.59。
酢酸4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3−イルエステル
標記化合物を、方法Cに従って、3−アセトキシ−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.038gから出発して、調製した。
a)3−アセトキシ−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
無水酢酸(0.018ml)を、ジクロロメタン2ml中の3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例3a)0.051g、N,N−ジメチルアミノピリジン0.002g及びトリエチルアミン0.036mlの溶液に加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.22(EtOAc−ヘプタン 1:1);Rt=5.31。
4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)ピロリジン−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3(R)−イルアミン
標記化合物を、方法Cに従って、3(R)−アジド−4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.106gから出発して、調製した。
a)3(R)−アジド−4−{4−[1−[3−フルオロ−フェニル]−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
ジメチルホルムアミド4ml中の4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−3−メタンスルホニルオキシ−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.174gとアジ化ナトリウム0.141gとの混合物を、100℃で24時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、無色のロウとして得た。Rf=0.39(EtOAc−ヘプタン 1:1);Rt=5.98。
メタンスルホニルクロリド(0.040ml)を、ジクロロメタン1ml中の4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例1a)0.261g、トリエチルアミン0.090ml及びN,N−ジメチルアミノピリジン0.005gの溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。標記化合物を、ベージュ色の泡状物として得て、更に精製しないで次の工程に使用することができた。Rt=5.76。
2,2−ジメチルプロピオン酸4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3−イルエステル
標記化合物を、方法Cに従って、3−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.042gから出発して、調製した。
a)3−(2,2−ジメチル−プロピオニルオキシ)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
塩化ピバロイル(0.020ml)を、ピリジン2ml中の3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例3a)0.052g及びN,N−ジメチルアミノピリジン0.003gの溶液に加えた。混合物を還流下で4時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.31(EtOAc−ヘプタン 1:1);Rt=5.89。
実施例33
イソ酪酸4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3−イルエステル
4−{4−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−プロポキシメチル]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3−オール
標記化合物を、実施例26に従って、4−{4−[3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−プロポキシメチル]−フェニル}−3−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.160gから出発して、調製した。
a)3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−プロパン−1−オール
方法Kに従って、3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)プロピオン酸(CAS: 130408-15-0)2.10gを反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。Rf=0.21(EtOAc−ヘプタン 1:3);Rt=3.54。
6−[4−(4−メトキシ−フェニル)−5−フェノキシ−ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
標記化合物を、方法Cに従って、3−(4−クロロ−フェノキシ)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.023gから出発して、調製した。
a)3−(4−クロロ−フェノキシ)−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム(0.012g)を、N,N−ジメチルホルムアミド2ml中の3−ヒドロキシ−4−(4−メトキシ−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例3a)0.050gの冷却(0℃)溶液に加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、1−クロロ−4−フルオロベンゼン(0.013ml)を加えた。混合物を70℃まで2時間加熱した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10ml)で溶解した。飽和炭酸ナトリウム水溶液(10ml)を加え、混合物を0℃まで冷却した。クロロギ酸ベンジル(0.015ml)を加え、次に反応混合物を30分間激しく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル(1×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、無色のロウとして得た。Rf=0.12(EtOAc−ヘプタン 1:2);Rt=5.94。
4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)ピロリジン−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3(S)−イルアミン
標記化合物を、実施例31と同様にして、4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−3−(R)−ヒドロキシ−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例29a)から出発して、調製した。
{4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3−イル−メチル−アミン
標記化合物を、方法Cに従って、3−(ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸−ベンジルエステル0.046gから出発して、調製した。
a)3−(ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ)−4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
水素化ナトリウム(0.011g)を、N,N−ジメチルホルムアミド2ml中の3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル0.087gの冷却(0℃)溶液に加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、次にヨウ化メチル(0.023ml)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、無色のロウとして得た。Rf=0.15(EtOAc−ヘプタン 1:1);Rt=6.09。
飽和炭酸ナトリウム水溶液(3ml)を、酢酸エチル(3ml)中の4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)ピロリジン−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3(S)−イルアミン(実施例37)0.090gの溶液に加え、混合物を0℃まで冷却した。クロロギ酸ベンジル(0.056ml)を加え、次に反応混合物を30分間激しく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル(1×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、無色のロウとして得た。Rf=0.23(EtOAc−ヘプタン 1:1);Rt=5.88。
(2−{4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル]−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3−イルオキシ}−エチル)−メチル−アミン
メタノール/テトラヒドロフラン 6:1 14ml中のN−{2−[4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルオキシ]−エチル}−4,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド0.500g及びリン酸二水素ナトリウム一水和物0.341gの懸濁液を、Na/Hg 3.200gで2時間かけて少量ずつ処理した。最後の部分を加えた後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をHyfloで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン/飽和重炭酸ナトリウム水溶液の2:1の混合物に取った。層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製した。
a)N−{2−[4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−1−[トルエン−4−スルホニル]−ピペリジン−3−イルオキシ]−エチル}−4,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
水素化ナトリウム(0.306g)を、乾燥テトラヒドロフラン10ml中の4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−オール1,430gの溶液に加えた。混合物を50℃まで温め、テトラヒドロフラン10ml中のトルエン−4−スルホン酸2−[メチル−(トルエン−4−スルホニル)−アミノ]−エチルエステル(CAS 3559-06-6)4.770gの溶液を加えた。反応溶液を50℃で20時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、無色の泡状物として得た。Rf=0.47(EtOAc−ヘプタン 2:1);Rt=5.95。
飽和炭酸ナトリウム水溶液(25ml)を、酢酸エチル(25ml)中の4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]−オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3−オール(実施例1)1.280gの溶液に加え、混合物を0℃まで冷却した。4−トルエンスルホニルクロリド(0.460g)を加え、次に反応混合物を1時間激しく撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル(1×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、無色の泡状物として得た。Rf=0.16(EtOAc−ヘプタン 1:1);Rt=5.40。
4−(4−イソブチル−フェニル)−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−3−オール
エタノール4ml中の3−ヒドロキシ−4−{4−[1−(2−メトキシ−アセトキシ)−2−メチル−プロピル]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(ジアステレオ異性体混合物)102.5mgの撹拌溶液に、エタノールアミン10μl及びPd/C(10%、Engelhard)を加えた。混合物を0℃で14時間水素化した。次に、反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.22(ジクロロメタン−メタノール−アンモニア 200:20:1);Rt=4.28。
a)3−ヒドロキシ−4−{4−[1−(2−メトキシ−アセトキシ)−2−メチル−プロピル]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(ジアステレオ異性体混合物)
テトラヒドロフラン1.5ml中の4−{4−[1−(2−メトキシ−アセトキシ)−2−メチル−プロピル]−フェニル}−3−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(ジアステレオ異性体混合物)182.3mgの撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M)0.58mlを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、白色の泡状物として得た。Rf=0.18(EtOAc−ヘプタン 2:1);Rt=5.11。
トルエン3.5ml中の4−[4−(1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェニル]−3−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(ジアステレオ異性体混合)194mgの撹拌溶液に、0℃で、ピリジン53μl、4−ジメチルアミノピリジン3.1mg及びメトキシアセチルクロリド56μlを加えた。溶液を室温まで温め、2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、明黄色の油状物として得た。Rf=0.26(EtOAc−ヘプタン 2:3)。
テトラヒドロフラン5ml中の4−(4−ホルミル−フェニル)−3−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル320mgの撹拌溶液に、0℃で、臭化イソプロピルマグネシウム(テトラヒドロフラン中1M)0.49mlを加えた。1時間撹拌した後、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を1M HClでクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、黄色の油状物として得た。Rf=0.27(EtOAc−ヘプタン 1:2)。
ジメチルスルホキシド3ml中のo−ヨードオキシ安息香酸(IBX)230mgの撹拌溶液に、室温で、ジメチルスルホキシド3ml中の4−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−3−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−5−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例22)500mgの溶液を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次に0.5N NaOHを加えた。得られた混合物をtert−ブチルメチルエーテル(2×)で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、黄色の油状物として得た。Rf=0.54(EtOAc−ヘプタン 1:1);Rt=6.09。
6−{4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−ピペリジン−3−イルオキシメチル}−4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
標記化合物を、実施例39に従って、6−[4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン0.600gから出発して、調製した。
a)6−[4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ−フェニル}−5−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)−エトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルオキシメチル]−4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン
ジブチルスズオキシド(0.0686g)を、乾燥トルエン15ml中の3−[4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−イルオキシ]−プロピオニトリル1.20g及びトリメチルシリルアジド2.36gの溶液に加えた。混合物を100℃で19時間撹拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチル100mlで希釈し、1N HCl 30mlで洗浄した。水相を酢酸エチル 100ml(2×)で抽出した。合わせた有機相を水50ml及びブライン50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.10(EtOAc);Rt=5.19。
2,3,4,6,7,8,9,10−オクタヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン(DBU)0.378gを、光から保護された密閉管中の乾燥アセトニトリル12ml中の4−{4−[1−(3−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−フェニル}−5−[4−(3−メトキシ−プロピル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−6−イルメトキシ]−1−(トルエン−4−スルホニル)−ピペリジン−3−オール(実施例39b)1.85g及びアクリロニトリル0.658gの溶液に加えた。混合物を50℃で48時間撹拌し、次に室温まで冷却した。アクリロニトリル0.658g及びDBU 0.378gを加え、反応混合物を50℃で24時間撹拌した。この方法を1回繰り返し、次に混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して、標記化合物を、無色の油状物として得た。Rf=0.33(EtOAc−ヘプタン 1:1);Rt=5.74。
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