BRPI0706631A2 - 4-fenilpiperidinas substituìdas - Google Patents

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BRPI0706631A2
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alkoxy
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benzo
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Inventor
Peter Herold
Robert Mah
Vincenzo Tschinke
Dirk Behnke
Nathalie Jotterand
Aleksandar Stojanovic
Stefan Stutz
Stjepan Jelakovic
Michael Quirmbach
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Speeldel Experimenta Ag
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Abstract

4-FENILPIPERIDINAS SUBSTITUIDAS. A presente invenção refere-se a 4-fenilpiperidinas substituidas da fórmula genérica e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde R^2^, R^3^, W e X têm os significados explicados na descrição, um processo para sua preparação e o uso destes compostos como medicamentos, especialmente como inibidores de renina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "4-FENIL-PlPERIDlNAS SUBSTITUÍDAS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novas 4-fenilpiperidinas substi-tuídas, processo para sua preparação e o uso dos compostos como medi-camentos, especialmente como inibidores de renina.
Antecedentes da Invenção
Derivados de piperidina para uso como medicamentos são mos-trados, por exemplo, em W097/09311. Entretanto, em termos em particularda inibição de renina, continua havendo uma necessidade de ingredientesativos altamente potentes. A prioridade neste sentido é aperfeiçoamento depropriedades fármaco - cinéticas. Estas propriedades, que são direcionadasa melhor biodisponibilidade, são por exemplo, absorção, estabilidade meta-bólica, solubilidade ou lipofilicidade.
Descrição Detalhada da Invenção
A invenção por isso refere-se primeiramente a 4-fenilpiperidinassubstituídas da fórmula genérica
<formula>formula see original document page 2</formula>
onde
(A) R1 é heterociclila substituída com oxo ou óxido ou como indicado sob
(B) ou (C), em particular azepanila, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila,benzoimidazolila, 4H-benzo[1,4]oxazinila, benzooxazolila, 4H-benzo[1,4]tiazinila, quinolinila, cromenila, diidro ben-zo[e][1,4]diazepinila, diidro benzofuranila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxa-zinila, diidro-3H-benzo[1,4]oxazinila, diidro benzo[d][1,3] oxazinila, 3,4-diidro-2H-benzó[1,4] tiazinila, diidro - 2H - 1λ6-όθηζο[1,4] tiazinila, dii-dro-1 H-quinazolinila, 1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c] cromenila, diidro i-midazolila, 1,3-diidro indolila, 2,3-diidro indolila, diidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4] oxazinila, indazolila, indolila, 3H-isobenzofuranila, [1,5] naftíridila,oxazolila, ftalazinila, piperidinila, pirazolila, 1 H-pirido[2,3-b][1,4] oxazini-la, piridila, 1 H-pirrolizinila, 1H-pirrolo[2,3-b] piridila, pirrolila, tetraidrobenzo[e][1,4] diazepinila, 3H-tieno[2,3-d] pirimidinila, tetraidro quinoxa-linila, 1,1a,2,7b-tetraidro ciclopropa[c] cromenila, tetraidro piranila outriazinila; ou
(B) R1 é arila que está substituída com 1-4-acetamidinil C1-8 alquila, acil C1-8 alcóxi-C1-8 alquila, (N-acil)-C1-8 alcóxi-C1-8 alquilamino, C1-8 alcóxi, C1-8alcóxi-C1-8 alcóxi, C1-8 alcóxi-C1-8 alcóxi-C1-8 alquila, C1-8 alcóxi-C1-8 al-quila, (N-C1-8 alcóxi) C1-8 alquilamino carbonil C1-8 alcóxi, (N-C1-8 alcóxi)C1-8 alquilamino carbonil C1-8 alquila, C1-8 alcóxi-C1-8 alquil carbamoíla,C1-8 alcóxi-Ci-8 alquil carbonila, C1-8 alcóxi-C1-8 alquil carbonil amino, 1-C1-8 alcóxi-Ci-8 alquil imidazol-2-ila, 2-C1-8 alcóxi-C1-8 alquil-4-oxoimidazol-1 -ila, 1 -C1-8 alcóxi-Ci-8 alquil tetrazol-5-ila, 5-Ci-8 alcóxi-Ci-8alquil tetrazol-1-ila, 6-alcóxi-amino carbonil C1-8 alcóxi, Ci-8 alcóxi aminocarbonil C1-8 alquila, C1-8 alcóxi carbonila, C1-8 alcóxi carbonil C1-8 alcó-xi, C1-8 alcóxi carbonil C1-8 alquila, C1-8 alcóxi carbonil amino C1-8 alcóxi,Ci-8 alcóxi carbonil amino Ci-8 alquila, Ci-8 alquila, (N-Cv8 alquil)-Ci-8alcóxi-Ci-8 alquil carbamoíla, (N-Ci-8 alquil)-Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil carbo-nil amino, (N-Ci-8 alquil)-Ci-8 alcóxi carbonil amino, (N-Ci-8 alquil)-C0-8alquil carbonil amino Ci-8 alcóxi, (N-Ci-8 alquil)-C0-8 alquil carbonil ami-no C-i-e alquila, (N-Cv8 alquil)-Ci-8 alquil sulfonil amino Ci-8 alcóxi, (N-Ci-8 alquil)-Ci-8 alquil sulfonil amino Cv8 alquila, Ci-8 alquil amidinila, C-i-a alquilamino carbonil Ci-8 alcóxi, di-Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8 alcóxi,Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila, Ci-8 alquilamino carbo-nil Ci-8 alquila, Ci-8 alquilamino carbonil amino Ci-8 alcóxi, Ci-8 alquila-mino carbonil amino Ci-8 alquila, di-Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8 alqui-la, Ci-8 alquilamino C2-8 alcóxi, di-Ci-8alquilamino C2.8 alcóxi, Ci-8 alqui-lamino Ci-8 alquila, di-Ci-8 alquilamino Ci-8 alquila, C1^ alquil carbamoí-Ia, di-Ci-β alquil carbamoíla, C0-8 alquil carbonilamino, Co-β alquil carbo-nil amino Ci-8 alcóxi, Co-8 alquil carbonil amino Ci-8 alquila, Ci-8 alquilcarbonilóxi Ci-8 alcóxi, Ci-8 alquil carbonilóxi Ci-8 alquila, Ci-8 alquil sul-fonila, Ci-8 alquil sulfonil Ci-8 alcóxi, Ci-8 alquil sulfonil Ci-8 alquila, Ci-8alquil sulfonil amino Ci-8 alcóxi, Ci-8 alquil sulfonil amino Ci-8 alquila,carbamoíla, carbamoil Ci-8 alcóxi, carbamoil Ci-8 alquila, carbóxi Ci-8alcóxi, carbóxi Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila, carbóxi Ci-8 alquila, ciano, cianoCi-8 alcóxi, ciano Ci-8 alquila, C3.8 cicloalquil Ci-8 alcóxi, C3-8 cicloalquilCi-8 alquila, C3.8 cicloalquil carbonil amino Ci 8 alcóxi, C3-8 cicloalquilcarbonil amino Ci-8 alquila, Ο,Ν-dimetil hidroxil amino Ci-8 alquila, halo-gênio, hidróxi Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi, hidróxi Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila, hi-dróxi C1-8 alquila, (N-hidróxi)-Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8 alcóxi, (N-hidróxi)-Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8 alquila, (N-hidróxi) amino carbonilCi-8 alcóxi, (N-hidróxi) amino carbonil Ci-8 alquila, 2-oxo oxazolidinil-Ci-8 alcóxi, 2-oxazolidinil Ci-8 alquila, O-metil oximil Ci-8 alquila, polihaloCi-8 alcóxi ou polihalo Ci-8 alquila; ou
(C) R1 é arila que está substituída com 3-acetamido metil pirrolidinila, 3-Ci-8alcóxi-Ci-8 alquil pirrolidinila, 3,4-diidróxi pirrolidinila, 2,6-dimetil morfoli-niia, 3,5-dimeíii morfoiiniia, dioxaníia, dioxolanila, 4,4-dioxo tiomorfolini-la, ditianila, ditiolanila, 2-hidróxi metil pirrolidinila, 4-hidróxi piperidinila,3-hidróxi pirrolidinila, imidazolil alcóxi, imidazolil alquila, 2-metil imidazo-Iil alcóxi, 2-metil imidazolil alquila, 3-metil-[1,2,4] oxadiazol-5-il alcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il alcóxi, 3-metil-[1,2,4] oxadiazol-5-il alquila, 5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il alquila, 4-metil piperazinila, 5-metil tetrazol-1 -il alcóxi, 5-metil tetrazol-1-il alquila, morfoiiniia, [1,2,4]-oxadiazol-5-il al-cóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-il alquila, oxazol-4-il alcóxi, oxazol-4-il alquila,2-oxo-[1,3]oxazinila, 2-oxo oxazolidinila, 2-oxo imidazolidinila, 2-oxo pir-rolidinila, 4-oxo piperidinila, 2-oxo pirrolidinil alcóxi, 2-oxo pirrolidinil al-quila, 2-oxo tetraidro pirimidinila, 4-oxo tiomorfolinila, piperazinila, pipe-ridinila, pirrolidinila, pirrolila, [1,2,4]-triazol-1-il alcóxi, [1,2,4]-triazol-4-ilalcóxi, [1,2,4]-triazol-1-il alquila, [1,2,4]-triazol-4-il alquila, tetrazol-1-ilalcóxi, tetrazol-2-il alcóxi, tetrazol-5-il alcóxi, tetrazol-1-il alquila, tetra-zol-2-il alquila, tétrazol-5-il alquila, tiazol-4-il alcóxi, tiazol-4-il alquila, outiomorfolinila; ou
(D) R1 é arila quando X é -O-CHR6-CO-NR4-R1 OU -O-CHR6-CO-NR4-Z1onde Z é Alqui-R1 onde Alqui é Ci-8 alquileno; ou
(E) R1 é arila quando X é -0-Z, onde Z é AIqui-NR4-R1 ou X é -Z, onde Z é-AIqui-NR4-R1, onde Alqui é Ci -8 alquileno;
R2 a) está ausente quando W é ciano; ou
b) é Ci-8 alquila, C2.8 alquenila, C2.8 alquinila, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila,Ci-8 alcóxi-C3-8 cicloalquil Ci-8 alquila, Ci-8 alquil sulfanil Ci-8 alqui-Ia, Ci-8 alquil sulfonil Ci 8 alquila quando W é -O- ou -S-;
R3 a) é Ci .8 alcóxi substituído com halogênio e/ou hidróxi, C-|.8 alcóxi-C-i-β alcóxi substituído com halogênio e/ou hidróxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8 al-cóxi ramificado, amino C-|.8 alcóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C-i-e alquilado, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquilamino Cv8 alcóxi opcional-mente N-Ci-8 alquilado, amino C0-8 alquil carbonil Ci-8 alcóxi op-cionalmente Ν-mono- ou N,N-di-Ci-8 alquilado, hidróxi C0-8 alquilcarbonil C0-e alcóxi, Ci-8 alcóxi-C0-8 alquil carbonil C0-8 alcóxi, C1^alquil carbonil amino Ci-8 alcóxi, ciano Ci-8 alcóxi, C3.8 cicloalquilC0-8 alcóxi substituído, heterociclil Co-8 alcóxi, heterociclil Co-8 al-quilamino C0-e alquil carbonil C0-e alcóxi opcionalmente N-Ci-8 al-quilado, Ci-8 alquil sulfonil Ci-8 alcóxi, C2.8 alquinilóxi, heterociclilC2-8 alquinilóxi, amino C2.8 alquinilóxi opcionalmente N-mono- ouN,N-di-Ci -8 alquilado, amino carbonil C2.8 alquinilóxi N-mono- ouN,N-di-Ci .8 alquilado, heterociclil carbonil Co-8 alcóxi, amino Ci-8alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8 alquilado, Ci-8 alcó-xi-Ci-e alquilamino Ci-8 alquila opcionalmente N-Ci-8 alquilado, a-mino C0-8 alquil carbonil C0-8 alquila opcionalmente N-mono- ouN,N-di-Ci-8 alquilado e opcionalmente substituído com hidróxi, he-terociclil Co-8 alquilamino C0-8 alquil carbonil C0-8 alquila opcional-mente N-C^8 alquilado, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila opcionalmentesubstituído com halogênio ou hidróxi, hidróxi Ci-8 alquila opcio-nalmente substituído com halogênio ou hidróxi, hidróxi Ci-8 alqui-lamino Ci-8 alquila opcionalmente N-Ci-8 alquilado, heterociclilcarbonil C0-8 alquila, heterociclil carbonil C0-8 alquilamino Ci-8 al-quila, heterociclil Ci-8 alquila, Ci-8 alcóxi carbonil amino Ci-8 alqui-la, heterociclil Co-8 alquil carbonil amino Ci-8 alqila opcionalmentesubstituído com halogênio, C3-8 cicloalquil C0-8 alquil carbonil ami-no Ci-8 alquila opcionalmente substituído com halogênio ou C-|.8alquil carbonil amino Ci-8 alquila opcionalmente substituído comhalogênio; ou adicionalmente
b) é hidróxi, Cv8 alcóxi não-substituído, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi não-substituído, não-ramifiçado ou C3.8 cicloalquil Co-8 alcóxi não-substituído se -W-R2 não é Ci-8 alcóxi;
R4 é acila, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila, Ci-8 alquila, aril Ci-8 alquila, C3-8 cicloal-quil C0-8 alquila, ou hidrogênio;
R5 é Ci-8 alcóxi carbonil Ci-8 alquila, Ci-8 alquila, carbóxi Ci-8 alquila ouhidrogênio;
R6 é acila, C2 .8 alquenila, C-i-8 alquila, aril Ci-8 alquila ou hidrogênio;
X é Z, -O-Z ou -S-Z, onde a ligação originando de um átomo de oxigênioou enxofre conduz a um átomo de C saturado do grupo Z, ou é umgrupo -CHR6-Z, -CHOR4-Z, -O-CO-Z, -O-CO-R1, -CO-Z, -C=NOR5-Z, -
O-CHR6-Z, -O-CHR6-CO-NR4-Z, -O-CHR6-CO-NR4-R1, ou -O-CHR6-R1;
W é -O-, -S- ou ciano;
Z é Ci-e-Alqui-R1, C2.8 alquenileno-R1, -AIqui-R1 substituído com hidróxi,-O-R1, -S-R1, -O-AIqui-R1, -S-AIqui-R1, -AIqui-O-R1, -AIqui-S-R1 ou-AIqui-NR4-R1, onde Alqui é Ci-8alquileno; e onde
(a) X é -CH-R6-Z se Z é -O-R1 ou -S-R1
(b) X é -CH-R6-Z se Z é -O-AIqui-R1 ou -S-AIqui-R1; e
(c) Z é C2-S alquenileno-R1, -AIqui-O-R1, -AIqui-S-R1 ou -AIqui-NR4-R1 se X é Z;
e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Radicais Ci-8 alquila e alcóxi podem ser lineares ou ramificados.
Exemplos de radicais Ci-8 alquila e alcóxi são metila, etila, n-propila, isopro-pila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, pentila, hexila, e metóxi, etóxi, propó-xi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e t-butóxi. Radicais Ci-8 alquile-nodióxi são preferivelmente metilenodióxi, etilenodióxi e propilenodióxi. E-xemplos de radicais Ci8 alcanoíla são acetila, propionila e butirila. Cicloalqui-Ia é um radical hidrocarboneto cíclico, saturado tendo 3 a 12 átomos de car-bono, por exemplo, ciclopropila, ciclo butila, ciclopentila, cicloexila, ciclo hep-tila, biciclo[2.2.1]heptila, ciclo òctila, biciclo[2.2.2] octila e adamantila. Ciclo-alquila pode ser não-substituída ou substituída uma ou mais vezes, por e-xemplo, substituída uma vez ou duas com C-i-8 alcanoíla, C2-8 alquenila, C2-8alquinila, Ci-8 alcóxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi, Cv8 alquila, Ci-8 alcóxi carbonilamino, Ci-8 alquila, C0-8 alquil carbonil amino, Ci-8 alquil carbonilóxi, Ci-8 al-quilenodióxi, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8 alquilado, arila,carbamoíla opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8 alquilado, carbóxi opcio-nalmente esterificado, ciano, C3-8 ciclo alcóxi, halogênio, hetero arila, hetero-ciclila, hidróxi, oxo, polihalo Ci-8 alcóxi ou polihalo Ci-8 alquila. Radicais Ci-8alquileno podem ser lineares ou ramificados e são, por exemplo, metileno,etileno, propileno, 2-metil propileno, 2-metilbutileno, 2-metil propil-2-eno, bu-til-2-eno, butil-3-eno, propil-2-eno, tetra-, penta-, e hexa metileno; radicaisC2-8 alquenileno são, por exemplo, vinileno e propenileno; radical C2-8 alqui-nileno é, por exemplo, etinileno; radicais acila são radicais alcanoíla, preferi-velmente radicais Ci-8 alcanoíla, ou radicais aroíla como benzoíla. Arila refe-re-se a radicais aromáticos mono- ou polinucleares que podem ser substituí-das uma ou mais vezes, tal como, por exemplo, fenila, fenila substituído, naf-tila, naftila substituída, tetraidro naftila ou tetraidro naftila substituído. Exem-plos de substituintes sobre tais radicais arila são Cv8 alquila, polihalo Ci-8alcóxi, polihalo Ci-8 alquila, nitro, amino, Ci.8 alquenila, Ci-8 alcóxi, Ci-8 alquilcarbonilóxi, hidróxi, halogênio, ciano, carbamoíla, carbóxi, e Ci-8 alquilenodi-óxi, e fenila opcionalmente substituída com halogênio, Ci-8 alquila, Ci-8 alcóxiou diidróxi Ci-8 alquilamino carbonila, fenóxi, fenil tio, fenil Ci-8 alquila ou fenilC1-8 alcóxi. Ainda exemplos de substituintes sobre radicais arila ou heteroci-clila são Ci-8 alcóxi carbonil fenila, hidróxi Ci-8 alquil fenila, benzilóxi, piridilcarbonil amino Ci-8 alquila, C2-8 alquenilóxi, C-|.8 alcóxi-Ci-8 alcóxi, Ci-8 alcóxi-C1-8 alcóxi-Ci-8 alquila, metóxi benzilóxi, hidróxi benzilóxi, fenetilóxi, metilenodióxi benzilóxi, dioxolanil Ci-8 alcóxi, ciclopropil Ci-8 alquila, ciclopropil C-|.8alcóxi, hidróxi Ci-8 alcóxi, carbamoilóxi Ci-8 alcóxi, piridil carbamoilóxi Ci-8alcóxi, benzoilóxi Ci-8 alcóxi, Ci-8 alcóxi carbonila, Co-β alquil carbonil amino,Co-8 alquil carbonil amino Ci-8 alquila, C0-8 alquil carbonil amino Ci-8 alcóxi,(N-C1-S alquil)-C0-8 alquil carbonil amino Ci-8 alquila, (N-Ci-8 alquil)—C0-8 al-quil carbonil amino Ci-8 alcóxi, C3-8 cicloalquil carbonil amino Ci-8 alquila, C3-8cicloalquil carbonil amino C 1.8 alcóxi, Ci-8 alcóxi-C-|.8 alquila, hidróxi Ci-8 al-quila, hidróxi Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila, hidróxi Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi, Ci-8 alcóxicarbonil amino Ci-8 alquila, Ci-8 alcóxi carbonil amino Çi-8 alcóxi, Ci-8 alqui-lamino carbonil amino Ci-8 alquila, Ci-8 alquilamino carbonil amino Ci-8 alcó-xi, Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8 alquila, Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8 alcóxi,Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila, di-Ci-8 alquilamino carbonilCi-8 alquila, di-Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8 alcóxi, Ci-8 alquil carbonilóxi Ci-8alquila, Ci-8 alquil carbonilóxi Ci-8 alcóxi, ciano Ci-8 alquila, Ciano Ci-8 alcóxi,2-oxo oxazolidinil Ci-8 alquila, 2-oxó oxazolidinil C1^ alcóxi, Ci-8 alcóxi carbo-nil Ci-8 alquila, C-|.8 alcóxi carbonil Ci-8 alcóxi, Ci-8 alquil sulfonil amino Ci-8alquila, Ci-8 alquil sulfonil amino C^8 alcóxi, (N-C1^ alquil)-Ci-8 alquil sulfonilamino Ci-8 alquila, (N-Ci-8 alquil) Ci-8 alquil sulfonil amino Ci-8 alcóxi, Ci-8alquilamino Ci-8 alquila, Ci-8 alquilamino C2-8 alcóxi, di-Ci-8 alquilamino Ci-8alquila, di-Ci-8alquilamino C2-8 alcóxi, Ci-8 alquil sulfonil Ci-8 alquila, Ci-8 al-quil sulfonil Ci-8 alcóxi, carbóxi Ci-8 alquila, carbóxi Ci-8 alcóxi, carbóxi Ci-8alcóxi-Ci-8 alquila, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil carbonila, acil Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila,(N-Ci-8 alquil) Ci-8 alcóxi carbonil amino, (N-hidróxi)-Ci-8 alquilamino carbonilCi-8 alquila, (N-hidróxi Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8 alcóxi, (N-hidróxi) aminocarbonil C^8 alquila, (-hidróxi) amino carbonil Ci-8 alcóxi, Ci-8 alcóxi aminocarbonil Ci 8 alquila, 6-alcóxi amino carbonil Ci-8 alcóxi, (N-Ci-8 alcóxi)-Ci-8alquilamino carbonil Ci-8 alquila, (N-Ci-8 alcóxi)-Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8alcóxi, (N-acil)-Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquilamino, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil carbamoíla,(N-Ci-8 alquil) Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil carbamoíla, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil carbo-nila, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil carbonil amino, (N-Ci-8 alquil) Ci.8 alcóxi-Ci-8 alquilcarbonil amino, 1-Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil imidazol-2-ila, 1-Ci.8 alcóxi-Ci-8 alquiltetrazol-5-ila, 5-Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil tetrazol-1-ila, 2-C-i-8 alcóxi-Ci-e alquil-4-oxoimidazol-1-ila, cárbamoil Ci-8 alquila, carbamoil Ci-8 alcóxi, C-|.8 alquilcarbamoíla, di-Ci-8 alquil carbamoíla, Ci-8 alquil sulfonila, Ci-8 alquil amidini-la, acetamidinil-Ci-8 alquila, O-metil oximil Ci-8 alquila, Ο,Ν-dimetil hidroxilamino Ci-8 alquila, C3-8 cicloalquil Ci-8 alcanoíla, aril Ci-8 alcanoíla, heteroci-clil Ci .8 alcanoíla; θ piridila opcionalmente substituída com halogênio, C-|.8alquila, C-|.8 alcóxi ou diidróxi Ci.8 alquilamino carbonila, piridilóxi, piridil tio,piridil amino, piridil C-i-8 alquila, piridil Ci-8 alcóxi, pirimidinila, pirimidinilóxi,pirimidinil tio, pirimidinil amino, pirimicfinil Ci-8 alquila, pirimidinil Ci-8 alcóxi,tienila, tienil Ci-8 alquila, tienil Ci-8 alcóxi, furila, furil C-i-8 alquila, furil Ci-8 al-cóxi.
O termo heterociclila refere-se a radicais heterocíclicos satura-dos e insaturados, mono-, bi- ou policíclicos tendo 1 a 4 átomos de nitrogê-nio e/ou 1 ou 2 de enxofre ou oxigênio, que podem estar substituídos umaou mais vezes, em particular uma, duas ou três vezes. O termo heterociclilaainda abrange os radicais substituídos com oxo acima. Radicais heterociclilaque compreendem um átomo de nitrogênio podem ser ligados tanto via oátomo de N como via um átomo de C ao restante da molécula.
Exemplos de radicais heterociclila insaturados são benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzoimidazolila, benzooxazolila, benzo tiazolila,benzo[b] tienila, quinazolila, quinolila, quinoxalinila, cromenila, diidro benzo-furanila, 1,3-diidro benzoimidazolila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazinila, dii-dro-3H-benzo[1,4] oxazinila, 1,4-diidro benzo[d][1,3] oxazinila, diidro-2H-benzo[1,4] tiazinila, 3,4-diidro-1H-quinazolinila, 3,4-diidro-1 H-quinolinila, 2,3-diidro indolila, diidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4] oxazinila, 1,1-dioxo diidro-2H-benzo[1,4] tiazinila, furila, imidazolila, imidazo[1,5-a] piridinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, indazolila, indolila, isobenzofuranila, isoquinolila, [1,5] naftiridila,oxazolila, 1-óxido piridila, 2-oxo benzoimidazolila, 3-oxo-4H-benzo[1,4] oxa-zinila, 2-oxo benzooxazolila, 3-oxo-4H-benzo[1,4] tiazinila, 2-oxo-1 H-quinolinila, 2-oxo cromenila, 2-oxo diidro benzo[e][1,4] diazepinila, 2-oxo-1,3-diidro benzo imidazol, 2-oxo diidro benzo[d][1,3] oxazinila, 2-oxo-3,4-diidro-1H-quinazolinila, 2-oxo-3,4-diidro-1 H-quinolinila, 4-oxo-diidro imidazolila, 2-oxo-1,3-diidro indolila, 1-oxo-3H-isobenzofuranila, 2-oxo-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, 2-oxo-1,3,4,5-tetraidro benzo[b] azepinila, 2-oxo tetraidro ben-zo[e][1,4] diazepinila, 4-oxo-3H-tieno[2,3-d] pirimidinila, 5-oxo-4H-[1,2,4] tria-zinila, fenila substituída com Ci-8 alquilenodióxi, ftalazinila, piranila, pirazinila,pirazolila, piridila, pirimidinila, 1 H-pirrolizinila, pirrolo[3,2-c] piridinila, pirro-lo[2,3-c] piridinila, pirrolo[3,2-b] piridinila, 1 H-pirrolo[2,3-b] piridila, pirrolila,1,3,4,5-tetraidro benzo [b] azepinila, tetraidro quinolinila, teraidro quinoxalini-la, tetraidro isoquinolinila, tiazolila, tienila, triazinila, triazolila, 1,1,3-trioxo dii-dro-2H-1X6-benzo[1,4] tiazinila, [1,2,3] triazol[1,5-a] piridinila ou [1,2,4] tria-zol[4,3-a] piridinila.
O termo heterociclila saturada refere-se a radicais heterocíclícossaturados mono-, bi- ou policíclicos de 3 a 16 membros tendo 1 a 4 átomosde nitrogênio e/ou 1 ou 2 átomos de enxofre ou oxigênio. É dada preferênciaa radicais monocíclicos de 3-8 membros, particularmente preferivelmente de5 ou 6 membros que opcionalmente têm um anel fundido de 3 - 8 membrosque pode ser carbocíclico ou heterocíclico. Ainda um grupo preferido de ra-dicais heterocíclicos são heterociclos bi- ou policíclicos que opcionalmentetêm um anel cíclico spiro ou com ponte. Radicais heterocíclicos preferidostêm em cada anel 1 átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, 1-2 átomos denitrogênio e 1-2 átomos de oxigênio ou 1-2 átomos de nitrogênio e 1-2 áto-mos de enxofre, com pelo menos um, preferivelmente 1-7, átomos de carbo-no estando presentes em cada anel.
Exemplos de radicais heterociclila saturados são azepanila, aze-tidinila, aziridinila, 3,4-diidróxi pirrolidinila, 2,6-dimetil morfolinila, 3,5-dimetilmorfolinila, dioxanila, [1,4] dioxepanila, dioxolanila, 4,4-dioxo tiomorfolinila,ditianila, ditiolanila, 2-hidróxi metil pirrolidinila, 4-hidróxi piperidinila, 3-hidróxipirrolidinila, 4-metil piperazinila, 1-metil piperidinila, 1-metil pirrolidinila, mor-folinila, oxatianila, oxepanila, 2-oxoazepanila, 2-oxo imidazolidinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxo piperidinila, 4-oxo piperidinila, 2-oxo pirrolidinila, 2-oxotetraidro pirimidinila, 4-oxo tio morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidini-Ia, tetraidro furanila, tetraidro piranila, tetraidro tio fenila, tetraidro tio piranila,tiepanila ou tio morfolinila.
Exemplos de radicais heterociclila bi- ou policíclicos são 2,5-dioxa biciclo[4.1.0] heptanila, 2-oxa biciclo[2.2.1] heptanila, 2-oxa bici-clo[4.1.0] heptanila, 3-oxa biciclo[4.1.0] heptanila, 7-oxa biciclo[2.2.1] hepta-nila, 2-oxa biciclo[3.1.0] hexanila, 3-oxa biciclo[3.1.0] hexanila, 1-oxa spi-ro[2.5] octanila, 6-oxa spiro[2.5] octanila, 3-oxa biciclo[3.3.1] nonanila, 2-oxo-1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c] cromenila ou 1,1a,2,7b-tetraidro ciclopropafc]cromenila.
Heterociclila pode ser não-substituída ou substituída uma oumais vezes, por exemplo, uma vez ou duas, com C1-8 alcanoíla, C2-8 alqueni-la, C2 -β alquinila, C-ι-β alcóxi, C1.8 alcóxi-Ci-e alcóxi, C1-8 alcóxi-Ci-e alquila, Ci-β alcóxi carbonil aminó, C1-8 alquila, Co-β alquil carbonil amino, C1-8 alquil car-bonilóxi, C1-8 alquilenodióxi, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8alquilado, arila, carbamoíla opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8 alquilado,carbóxi opcionalmente esterificado, ciano, C3-S ciclo alcóxi, halogênio, heteroarila, heterociclila, hidróxi, nitro, óxido, oxo, polihalo Ct-8 alcóxi ou polihaloC1-8 alquila.
Os radicais arila e heterociclila no caso de R1 adicionalmentepodem ser também substituídos com heterociclil alquila, heterociclil alcóxi,heterociclil alcóxi alquila ou heterociclila tal como, por exemplo, piperidinaalquila, piperidina alcóxi, piperidina alcóxi alquila, morfolino alquila, morfolinoalcóxi, morfolino alcóxi alquila, piperazino alquila, piperazino alcóxi, piperazi-no alcóxi alquila, [1,2,4]-triazol-1-il alquila, [1,2,4]-triazol-1-il alcóxi, [1,2,4]-triazol-4-il alquila, [1,2,4]-triazol-4-il alcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-il alquila,[1,2,4]-oxadiazol-5-il alcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il alquila, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-il alcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il alquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il alcóxi, tetrazol-1-il alquila, tetrazol-1-il alcóxi, tetrazol-2-il alquila, tetrazol-2-il alcóxi, tetrazol-5-il alquila, tetrazol-5-il alcóxi, 5-metiltetrazol-1-il alquila, 5-metil tetrazol-1-il alcóxi, tiazol-4-il alquila, tiazol-4-il al-cóxi, oxazol-4-il alquila, oxazol-4-il alcóxi, 2-oxo pirrolidinil alquila, 2-oxo pir-rolidinil alcóxi, imidazolil alquila, imidazolil alcóxi, 2-metil imidazolil alquila, 2-metil imidazolil alcóxi, N-metil piperazino alquila, N-metilpiperazino alcóxi, N-metil piperazino alcóxi alquila, e também alquilamino alquila, alquilamino al-cóxi, alquilamino alcóxi alquila, mono- e poliidróxi alquila, mono- e poliidróxialcóxi, mono- e poliidróxi alcóxi alquila, mono- e poliidróxi alcóxi alcóxi, car-bamoil alquilóxi, Cvs alcóxi, amino C1-8 alcóxi, hidróxi C1-8 alcóxi, dioxolanila,dioxanila, ditiolanila, ditianila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, pirrolila, 4-metil piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 2-hidróxi metil pirrolidinila, 3-hidróxi pirrolidinila, 3,4-diidróxi pirrolidinila, 3-acetamido metil pirrolidinila, 3-Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil pirrolidinila, 4-hidróxi piperidinila, 4-oxo piperidinila, 3,5-dimetil morfolinila, 4,4-dioxo tio morfolinila, 4-oxo tiomorfolinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 2-oxo imidazolidinila, 2- oxo oxazolidinila, 2-oxo pirrolidinila, 2-oxo[1,3] oxazinila, 2-oxo tetraidro pirimidinila e similares ou pelo radical -Ο-CH2CH(OH)CH2NR x, onde NRx é um radical mono- ou di-C-i-e alquilamino,piperidina, morfolino, piperazino ou8 N-metil piperazino.
C1-8 alcóxi substituído com halogênio e/ou hidróxi pode ser, porexemplo, hidróxi C1-S alcóxi ou também poliidróxi Ci-e alcóxi.
O termo poliidróxi alquila refere-se a radicais Ci-e alquila quepodem estar substituídos com 2-8 grupos hidróxi, como, por exemplo, gliceri-la, arabitila, sorbitila, etc. Uma declaração análoga aplica-se a radicais deri-vados dos mesmos, como poliidróxi Ci-8 alcóxi.
Os compostos da fórmula (I) têm pelo menos três átomos decarbono assimétricos e por isso podem existir na forma de diastereômerosoticamente puros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos,misturas de racematos diastereoméricos ou como compostos meso. A in-venção abrange todas estas formas. Misturas de diastereômeros, racematosdiastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricos podem serfracionadas através de processos convencionais, por exemplo, através decromatografia de coluna, cromatografia de camada fina, HPLC e similares.
Sais de compostos com grupos de formação de sal são em par-ticular sais de adição ácida, sais com bases ou, se uma pluralidade de gru-pos formadores de sais está presente, opcionalmente também sais mistosou sais interiores.
Sais são primariamente os sais farmaceuticamente aceitáveis ounão-tóxicos de compostos da fórmula (I).
Tais sais são formados, por exemplo, por compostos da fórmula(I) tendo um grupo acídico, por exemplo, um grupo carbóxi ou sulfo, e são,por exemplo, seus sais com bases apropriadas, tais como sais de metaisnão-tóxicos derivados de metais de grupos Ia, Ib, lia, e Ilb da Tabela Perió-dica dos elementos, por exemplo, sais de metais alcalinos, em particular saisde lítio, sódio ou potássio, sais de metais alcalinos terrosos, por exemplo,sais de magnésio ou cálcio, além disso sais de zinco ou amônio, tambémsais formados com aminas orgânicas tais como mono-, di-, ou trialquil ami-nas opcionalmente substituídas com hidróxi, especialmente alquil aminasmono-, di- ou triinferiores, ou com bases amônio quaternárias, por exemplo,metil-, etil-, dietil- ou trietil amina, mono-, bis- ou tris-(2-hidróxi alquil inferior)aminas tais como etanol-, dietanol- ou trietanol amina, tris (hidróxi metil) me-til amina ou 2-hidróxi t-butil amina, N,N-di-alquil inferior-N-(hidróxi alquil infe-rior) amina, tal como N,N-dimetil-N-(2-hidróxi etil) amina ou N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos de amônio quaternários como hidróxido de tetrabu-til amônio. Os compostos da fórmula I tendo um grupo básico, por exemplo,um grupo amino, podem formar sais de adição ácida, por exemplo, com áci-dos inorgânicos apropriados, por exemplo, ácido hidro hálico, tal como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico com substituição de um ou am-bos prótons, ácido fosfórico com substituição de um ou mais prótons, porexemplo, ácido orto fosfórico ou ácido meta forsfórico, ou ácido pirofosfóricocom substituição de um ou mais prótons, ou com ácidos orgânicos carboxíli-co, sulfônicos ou fosfônicos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exem-plo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácidomaléico, ácido hidróxi maléico ácido metil maléico, ácido fumárico, ácido má-lico, ácido tartárico, ácido glucônico, ácido glucárico, ácido glucurônico, áci-do cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico,ácido 4-amino salicílico, ácido 2-fenóxi benzóico, ácido 2-acetóxi benzóico,ácido embônico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, além disso aminoáci-dos tais como, por exemplo, os alfa aminoácidos mencionados acima, e áci-do metano sulfônico, ácido etano sulfônico, ácido 2-hidróxi etano sulfônico,ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido 4-tolueno sulfô-nico, ácido naftaleno-2-sulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato, glicose 6-fosfato,ácido N-cicloexil sulfâmico (para formar ciclamatos) ou com outros compos-tos orgânicos ácidos como ácido ascórbico. Compostos da fórmula (I) tendogrupos ácidos e básicos também podem formar sais interiores.
Sais farmaceuticamente impróprios também podem ser usadospara isolamento e purificação.
Compostos preferidos de acordo com a invenção são aqueles dafórmula genérica (IA) e os seus sais, preferivelmente os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis.
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde R21 R3, W e X têm o significado indicado acima para os compostos dafórmula (I).
Ainda um grupo preferido de compostos da fórmula (I), e particu-larmente preferivelmente da fórmula (IA), e os seus sais, preferivelmente osseus sais farmaceuticamente aceitáveis, são compostos nos quaisR1 é heterociclila substituída com oxo ou óxido ou como indicadosob (B) ou (C), onde heterociclila é particularmente preferivelmente selecio-nada de azepanila, benzo[1,3] dioxolila, benzofuranila, benzoimidazolila, 4H-benzo[1,4] oxazinila, benzooxazolila, 4H-benzo[1,4] tiazinila, quinolinila, cro-menila, diidro benzo[e][1,4] diazepinila, diidro benzofuranila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazinila, diidro-3H-benzo[1,4] oxazinila, diidro benzo[d][1,3] oxa-zinila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4] tiazinila, diidro-2H-1X6-benzo[1,4] tiazinila,diidro-1H-quinazolinila, 1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c] cromenila, diidro imida-zolila, 1,3-diidro indolila, 2,3-diidro indolila, diidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4] oxazi-nila, indazolila, indolila, 3H-isobenzofuranila, [1,5] naftiridila, oxazolila, ftala-zinila, piperidinila, pirazolila, 1 H-pirido[2,3-b][1,4] oxazinila, piridila, 1H-pirrolizinila, 1 H-pirrolò[2,3-b] piridila, pirrolila, tetraidro benzo[e][1,4] diazepi-nila, 3H-tieno[2,3-d] pirimidinila, tetraidro quinoxalinila, 1,1a,2,7b-tetraidrociclopropa[c] cromenila, tetraidro piranila ou triazinila.
Radicais R1 particularmente preferidos são azepanila, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzoimidazolila, 4H-benzo[1,4] oxazinila, benzoo-xazolila, 4H-benzo[1,4] tiazinila, quinolinila, cromenila, diidro benzo[e][1,4]diazepinila, diidro benzofuranila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazinila, diidro-3H-benzo[1,4] oxazinila, diidro benzo-[d][1,3] oxazinila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4] tiazinila, diidro-2H-1À6-benzo[1,4] tiazinila, diidro-1H-quinazolinila,1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c] cromenila, diidro imidazolila, 1,3-diidro indolila,2,3-diidro indolila, diidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4] oxazinila, indazolila, indolila,3H-isobenzofuranila, [1,5] naftiridila, oxazolila, ftalazinila, piperidinila, pirazoli-la, 1 H-pirido[2,3-b][1,4] oxazinila, piridila, 1 H-pirrolizinila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, pirrolila, tetraidro benzo[e][1,4] diazepinila, 3H-tieno[2,3-d] pirimidini-Ia, tetraidro quinoxalinila, 1,1a,2,7b-tetraidro ciclopropa[c] cromenila, tetraidropiranila ou triazinila substituída com 1-3 Ci-8alcanoíla, Ci-8alcóxi, Ci.8alcóxi-Ci-8alcóxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8alcóxi-Ci-8alquila, Ci-8 alcóxi-Ci.8alquíla, (N-Ci-8 al-cóxi) Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8 alcóxi, (N-Ci-8 alcóxi) Ci-8 alquilamino car-bonil Ci-8alquila, Ci.8alcóxi-Ci.8alquil carbonil, Ci-8 alcóxi carbonil amino Ci-8alcóxi, Ci-8 alcóxi carbonil amino Ci-8 alquila, Ci 8 alquila, (N-Ci-8 alquil) C0-8alquill carbonil amino Ci-8 alcóxi, (N-Ci-8 alquil) Co-8 alquil carbonil amino Ci-8alquila, Co-8 alquil carbonil amino Ci-8 alcóxi, Co-8 alquil carbonil amino Ci-8alquila, halogênio, óxido, oxo, polihalo Ci-8 alcóxi, polihalo-Ci-8 alquila,[1,2,4]-triazol-1-il alquila, [1,2,4]-triazol-4-il alquila, tetrazol-1-il alquila, tetra-zol-2-il alquila, tetrazol-5-il alquila ou tiazol-4-il alquila.
R1 é muito particularmente preferivelmente cromenila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazinila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4] tiazinila ou 1,3-diidro indoli-la substituído com 1-3 Ci-8 alcóxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcó-xi-Ci-8 alquila, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil carbonila, Ci-8alcóxi carbonil amino Ci-8 alcóxi, Ci-8 alcóxi carbonil amino Ci-8 alquila, Ci-8alquila, (N-Ci-8 alquil)-C0-8 alquil carbonil amino Ci-8 alcóxi, (N-Ci-8 alquil) Co-8alquil carbonil amino Cv8 alquila, C0-8 alquil carbonil amino Ci-8 alcóxi, C0-8alquil carbonil amino C1-8 alquila, halogênio, oxo, polihalo C1-8 alcóxi ou poli-halo C1-8 alquila.
Ainda um grupo preferido de compostos da fórmula (I), ou parti-cularmente preferivelmente da fórmula (IA), e os seus sais, preferivelmenteseus sais farmaceuticamente aceitáveis, são compostos nos quais
R1 tem o significado como indicado para (A) ou (B)1 particularmentepreferivelmente como indicado para (A);
R2 tem o significado como indicado para (a) ou (b);
R3 tem o significado como indicado para (a) ou (b);
R4 é C1-8 alquila ou hidrogênio;
R5 é C1-8 alquila ou hidrogênio;
R6 é C1-8 alquila ou hidrogênio;
X é -CHR6-AIque-R1, -AIque-NR4-R1, -AIque-O-R1, -AIque-S-R1, C2-8-Alquenilen-R1, -CH(OR4)-AIque-R1, -CHR6-AIque-R1, -CHR6-O-R1, -CHR6-O-Alque-R1, -CHR6-S-R1, -CHR6-S-AIque-R1, -CO-AIque-R1, -C(=NOR5)-Alque-R1, -O-AIque-NR4-R1, -O-AIque-R1, -O-AIque-O-R1, -O-CO-R1, -O-CO-AIque-R11-O-CHR6-R1, -O-CHR6-AIque-R1, -O-CHR6-CO-NR4-R1 ou -O-CHR6-CO-NR4-AIque-R1, onde Alque é Ci-8alquileno; eW é -O-, -S- or ciano.
Ainda um grupo preferido de compostos da fórmula (I)1 ou parti-cularmente preferivelmente da fórmula (IA)1 e os seus sais, preferivelmenteseus sais farmaceuticamente aceitáveis, são compostos nos quais
R1 tem o significado como indicado para (A) ou (B), particularmentepreferivelmente como indicado para (A);
R2 tem o significado como indicado para (a) ou (b);
R3 tem o significado como indicado para (a) ou (b);
R4 é C1-8 alquila ou hidrogênio;
R5 é C1-8 alquila ou hidrogênio;
R6 é C1-8 alquila ou hidrogênio;
X é -CHR6-AIque-R1l -CH(OR4)-AIque-R1l -O-AIque-R1, -O-CHR6-R1 ou -O-CHR6-CO-NR4-R1, onde Alque é C1-8alquileno; e
W é -O-, -S- ou ciano.Além disso é dada preferência a compostos das fórmulas (I) e(IA) e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis,onde X é preferivelmente -CHR6-AIque-R1, -CH(OR4)-AIque-R1, -O-AIque-R1,-O-CHR6-R1 ou-O-CHR6-CO-NR4-R1.
Além disso é dada preferência a compostos das fórmulas (I) e(IA) e os seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis,onde
R3 a) é Ci-8 alcóxi substituído com halogênio e/ou hidróxi, C-i-8 alcóxi-Ci-8alcóxi substituído com halogênio e/ou hidróxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi ramifica-do, amino Ci-8 alcóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8 alquilado , ami-no C0-8 alquil carbonil Ci-8 alcóxi opcionalmente N-mono ou N,N-di-Ci-8 alqui-lado, C3-8 cicloalquil C0-8 alcóxi substituído, heterociclil Co-8 alcóxi opcional-mente substituído com Ci-8 alcóxi ou hidróxi, heterociclil carbonil Co-8 alcóxi,heterociclil carbonil C0-8 alquila, heterociclil C0-8 alquil carbonil amino Ci-8alquila opcionalmente substituído com halogênio, C3-8 cicloalquil Co-8 alquilcarbonil amino Ci-8 alquila opcionalmente substituído com halogênio ou Ci-8alquil carbonil amino Ci-8 alquila opcionalmente substituído com halogênio;ou adicionalmente
b) hidróxi, Ci-8 alcóxi não-substituído, Ci-8 alcóxi-Cve alcóxi não-ramifiçadoou C3-8 cicloalquil C0-8 alcóxi não-substituído se -W-R2 não é Ci-8 alcóxi.
R3 é muito particularmente preferivelmente
a) Ci-8 alcóxi substituído com hidróxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi op-cionalmente substituído com hidróxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi ramificado, ou Ci-8 alquil carbonil amino Ci-8 alquila; ou adicionalmente
b) hidróxi, Ci-8 alcóxi não-substituído, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi não-ramifiçado, não-substituído se -W-R2 não é Ci-8 alcóxi.
Além disso é dada preferência a compostos das fórmulas (I) e(IA) e os seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
onde
R2 é Ci-8 alquila, C2-8 alquenila, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila, Ci-8 alcóxi-C3-8 ciclo-alquil Ci-8 alquila, C3-8 cicloalquil C0-8 alcóxi-Ci-8 alquila, Ci-8 alquil sulfanil Ci-8 alquila, C1^ alquil sulfonil Ci-8 alquila;R3 é Ci-8 alcóxi substituído com hidróxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi opcionalmentesubstituído com hidróxi, hidróxi ou Ci-8 alquil carbonil amino Ci-8 alquila; eWé-S-.
Além disso é dada preferência a compostos das fórmulas (I) e(IA) e seus sais, preferivelmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis,onde
R2 é Ci-8 alquila, C2-8 alquenila, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila, Ci-8 alcóxi-C3-8 ciclo-alquil Ci-8 alquila, C3-8 cicloalquil Co-8 alcóxi-Ci-8 alquila, Ci-8 alquil sulfanil Ci-8 alquila, Ci-8 alquil sulfonil Ci-8 alquila;
R3 a) Ci-8 alcóxi substituído com hidróxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi substituídocom hidróxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi ramificado, ou Ci-8 alquil carbonil aminoCi-e alquila; ou adicionalmente
b) hidróxi, Ci-8 alcóxi não-substituído, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi não-ramificado, não-substituído se R2não é Ci-8 alquila;
e
W é -O-.
Radicais R2 particularmente preferidos são Ci-8 alquila, C2-8 al-quenila, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila, C3.8 cicloalquil Co-8 alcóxi-Ci-8 alquila, Ci-8alquil sulfanil Ci-3 alquila ou Ci-8 alquila sulfonil Ci-8 alquila quando W é -O-ou -S-;
Preferência muito particular é dada a compostos e seus sais,preferivelmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis, das fórmulas (I) e(IA) onde
R1 é cromenila substituído ou 3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazinila;
R2 é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila, Ci-8 alcóxi-
C3-8 cicloalquil Ci-8 alquila, C3-8 cicloalquil C0-8 alcóxi-Ci-8 alquila, Ci-8 alquilsulfanil Ci.8 alquila;
a) C1-8 alcóxi substituído com hidróxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi subs-tituído com hidróxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi ramificado, ou Ci-8 alquil carbonilamino Ci-8 alquila; ou adicionalmente
b) hidróxi, Ci-8 alcóxi não-substituído ou Ci.8 alcóxi-Ci-8 alcóxinão-ramificado, não-substituído se R2 não é Ci-e alquila;R6 é C1-8 alquila ou hidrogênio;
X é -CHR6-AIque-R1 ou -O-AIque-R1, onde Alque é Ci-8 alquileno; e
W é -O-.
Os grupos de compostos mencionados acima não são para se-rem vistos como fechado; ao contrário, é possível partes destes grupos decompostos serem intercambiados ou substituídos pelas definições ou prefe-rências dadas, ou omitidas, em uma maneira que vale a pena, por exemplo,para substituir definições genéricas por mais específicas. As definições epreferências mencionadas aplicam-se dentro do escopo dos princípios quí-micos genéricos como, por exemplo, as usuais valências de átomos.
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados em umamaneira análoga a processos de preparação mostrados na literatura. Simila-res processos de preparação são descritos por exemplo, em WO 97/09311.Detalhes das específicas variantes de preparação podem ser encontradosnos exemplos.
Os compostos da fórmula (I) também podem ser preparados emforma oticamente pura. Separação em antípodas pode ocorrer através deprocessos conhecidos per se, tanto preferivelmente em um estágio iniciai nasíntese através de formação de sal com um ácido oticamente ativo tal como,por exemplo, ácido (+) ou (-) - mandélico e separação dos sais diastereomé-ricos por cristalização fracionada ou preferivelmente em antes um estágioposterior através de derivação com um componente auxiliar quiral tal como,por exemplo, cloreto de (+) ou (-) canfanoíla, e separação dos produtos dias-tereoméricos por cromatografia e/ou cristalização e subseqüente clivagemda ligação ao auxiliar quiral. Os sais diastereoméricos puros e derivados po-dem ser analisados para determinação de configuração absoluta da piperidi-na contida através de processos espectroscópicos convencionais, com es-pectroscopia de raios X sobre cristais simples representando um processoparticularmente apropriado.
Os compostos da fórmula (I) e (IA) também incluem compostosnos quais um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos não-radioativos, estáveis; por exemplo, um átomo de hidrogênio por deutério.Derivados pró-fármacos dos compostos aqui descritos são seusderivados que com uso in vivo liberam o composto original através de umprocesso químico ou fisiológico. Um pró-fármaco pode, por exemplo, serconvertido no composto original quando um pH fisiológico é atingido ou atra-vés de conversão enzimática. Possíveis exemplos de derivados de pró-fármacos são ésteres de ácidos carboxílicos livremente disponíveis, deriva-dos S- e O-acil de tióis, álcoois ou fenóis, o grupo acila sendo definido comoacima. Derivados preferidos são derivados éster farmaceuticamente aceitá-veis que são convertidos por solvólise em meio fisiológico no ácido carboxíli-co original, tal como, por exemplo, alquil ésteres inferiores, cicloalquil éste-res, alquenil ésteres inferiores, benzil ésteres, alquil ésteres inferiores mono-ou di-substituídos como co-(amino, mono- ou dialquilamino, carbóxi, alcóxicarbonila inferior) inferior - alquil ésteres ou tal como alfa-(alcanoilóxi, alcóxicarbonil ou dialquilamino carbonil) inferior - alquil ésteres; convencionalmen-te, pivaloilóxi metil ésteres e ésteres similares são usados como tais.
Devido à próxima relação entre um composto livre, um derivadopró-fármaco e um composto sal, um particular composto nesta invençãotambém inclui sua forma de derivado pró-fármaco e sal, onde isto é possívele apropriado. As definições mencionadas aplicam-se dentro do escopo deprincípios químicos genéricos tais como, por exemplo, as valências usuaisde átomos.
Os compostos da fórmula (I) ou (IA), e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis têm um efeito inibidor sobre a enzima natural renina. A úl-tima passa a partir dos rins no sangue e ali efetua a clivagem de angiotensi-nogênio para formar o decapeptídeo angiotensina I que é então clivada nopulmão, rins e outros órgãos para o octapeptídeo angiotensina II. Angioten-sina Il eleva a pressão do sangue ambos, diretamente através de constriçãoarterial, e indiretamente através de liberação de hormônio aldosterona, queretém íons sódio, a partir das adrenais, o que está associado com um au-mento no volume de fluido extracelular. Este aumento é atribuível ao efeitode própria angiotensina Il ou do heptapeptídeo angiotensina Ill formado co-mo produto de clivagem. Inibidores da atividade enzimática de renina efetu-am uma redução na formação de angiotensina I e, como uma sua conse-qüência, a formação de uma menor quantidade de angiotensina II. A reduzi-da concentração deste peptídeo hormônio ativo é a causa direta do efeito dediminuição de pressão do sangue de inibidores de renina.
O efeito de inibidores de renina é detectado inter alia experimen-talmente por meio de testes in vitro onde a redução na formação de angio-tensina I é medida em vários sistemas (plasma humano, renina humana puri-ficada junto com substrato renina sintético ou natural). O seguinte teste invitro de Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol..9, pp.39-44, é usado inter alia. Este teste mede a formação de angiotensina I emplasma humano. A quantidade de angiotensina I é determinada em um sub-seqüente ensaio rádio-imuno. O efeito de inibidores sobre a formação deangiotensina I é testado neste sistema através de adição de várias concen-trações destas substâncias. A IC5o é definida como a concentração do parti-cular inibidor que reduz a formação de angiotensina I por 50%. Os compos-tos da presente invenção mostram efeitos inibidores nos sistemas in vitro emconcentrações mínimas de cerca de 10"6 a cerca de 10"10 mol/L. Ilustrativosda invenção, os compostos de exemplos 1, 2, 5, 8, 61, 68, 70, 71, 73, 74, 87e 91 inibem a formação de angiotensina I com valores de IC5o na faixa decerca de 3,8-814*10 9 mol/L.
O efeito de diminuição de pressão do sangue dos compostosaqui descritos pode ser testado in vivo através do seguinte protocolo:
As investigações ocorrem em ratos duplamente transgênicos de5 a 6 semanas de idade (dTGR) que expressam ambas, angiotensina huma-na e renina humana e conseqüentemente desenvolvem hipertensão. Estalinhagem de rato duplamente transgênico foi gerada através de cruzamentode duas linhagens, a primeira transgênica para angiotensinogênio humanocom o promotor endógeno e a segunda transgênica para renina humanacom o promotor endógeno. Nenhuma das linhagens transgênicas foi previa-mente hipertensiva. Os ratos duplamente transgênicos, se machos ou fê-meas, desenvolvem severa hipertensão (pressão do sangue arterial sistólicamédia de aproximadamente 200 mm Hg) e sobrevivem por uma média de 55dias. O fato de que renina humana pode ser investigada em um rato é umacaracterística única desta modelo. Ratos Sprague-Dawley de idade empare-lhada servem como animais controles não-hipertensivos. Os animais sãodivididos em grupos de tratamento e recebem cada dia composto ativo,substância comparação ou veículo (controle) por algumas semanas. A doseusada para administração oral pode variar de 0,5 a 100 mg/kg de peso decorpo. Por todo o estudo, os animais receberam alimentação padrão e águada bica ad libitum. A pressão do sangue sistólica e diastólica e a freqüênciacardíaca foram medidas telemetricamente por meio de transdutores implan-tados na aorta abdominal, os animais sendo capazes de moverem-se livre eirrestritamente.
O efeito dos compostos aqui descritos sobre dano renal (protei-nuria) pode ser testado in vivo através do seguinte protocolo:
As investigações ocorrem em ratos duplamente transgênicos, de4 semanas de idade (dGTR) como decrito acima. Os animais são divididosem grupos de tratamento e recebem composto ativo, substância compara-ção ou veículo (controle) por 7 semanas. A dose usada para administraçãooral pode variar de 0,5 a 100 mg/kg de peso de corpo. Por todo o estudo, osanimais recebem alimentação padrão e água da bica ad libitum. Os animaissão colocados periodicamente em gaiolas de metabolismo de modo a de-terminar a excreção de albumina 24 horas na urina, diurese, natriurese eosmolalidade de urina. No final do estudo, os animais são sacrificados e osrins e corações podem ser removidos para determinação de peso e investi-gações imuno-histológicas (fibrose, infiltração de célula T/macrófagos, etc).
Inibidores de renina produzem uma queda em pressão do san-gue em animais esgotados - sal. Renina humana difere de renina de outrasespécies. Inibidores de renina humana são testados usando primatas (sagüi,Callithrix jacchus) porque renina humana e renina primata são substancial-mente homólogas na região enzimaticamente ativa. O seguinte teste in vivoé empregado inter alia : os compostos testes são testados em sagüis normo-tensivos de ambos os sexos com um peso de corpo de cerca de 350 g, quesão conscientes, irrestritos e em suas gaiolas normais. Pressão do sangue efreqüência cardíaca são medidas com um cateter na aorta descendente esão anotadas radiometricamente. Liberação endógena de renina é estimula-da através de combinação de uma baixa dieta de sal por 1 semana com umaúnica injeção intramuscular de furosemida (ácido 5-(amino sulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanil metil) amino] benzóico) (5 mg/kg). 16 horas após a injeção defurosemida, as substâncias testes são administradas tanto diretamente naartéria femural por meio de uma agulha hipodérmica ou como uma suspen-são ou solução através de gavagem no estômago, e seu efeito sobre pres-são do sangue e freqüência cardíaca é avaliado. Os compostos da presenteinvenção têm um efeito de diminuição de pressão do sangue no teste in vivodescrito com doses i.v. de cerca de 0,003 a cerca de 0,3 mg/kg e com dosesorais de cerca de 0,3 a cerca de 30 mg/kg.
As propriedades fármaco-cinéticas dos compostos aqui descritospodem ser testadas iη vivo através do seguinte protocolo:
As investigações ocorrem em ratos machos pré-cateterizados(artéria carótida) (300 g ± 20%) que são capazes de moverem-se irrestrita-mente por todo o protocolo. O composto é administrado intravenosamente eoralmente (gavagem) a animais separados. A dose usada para administra-ção oral pode variar de 0,5 a 50 mg/kg de peso de corpo; a dose para admi-nistração intravenosa pode variar de 0,5 a 20 mg/kg de peso de corpo. A-mostras de sangue são tomadas através de cateter antes de administraçãodo composto e durante as subseqüentes 24 horas automaticamente pormeio de um AccuSampIer (DiLab Europe, Lund, Sweden). Os níveis deplasma dos compostos são então medidos usando um processo analíticoLC-MS validado. Subseqüentemente, a análise fármaco-cinética é empreen-dida nas bases dos gráficos de tempo - concentração em plasma após de-terminação das concentrações médias nos respectivos pontos de tempo. Asanálises incluem os seguintes parâmetros: concentração máxima (Cmax),tempo para atingir a concentração máxima (tmax), área sob a curva a partir de0 hora para o momento de última concentração quantificável (AUCo-t), áreasob a curva a partir de 0 hora para infinito (AUCo-mf), constante de eliminação(K), meia - vida terminal (ti/2), biodisponibilidade oral absoluta (F), depura-ção (CL) e volume de distribuição durante a fase terminal (Vd).
Os compostos da fórmula (I), e preferivelmente da fórmula (IA), eseus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medica-mentos, por exemplo, na forma de produtos farmacêuticos. Os produtos far-macêuticospodem ser administrados enteralmente, tal como oralmente, porexemplo, na forma de comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidosrevestidos com açúcar, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emul-sões, ou suspensões, nasalmente, por exemplo, na forma de sprays nasais,retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou transdermicamente,por exemplo, na forma de ungüentos ou emplastros. Entretanto, a adminis-tração é também possível parenteralmente, tal como intramuscularmente ouintravenosamente, por exemplo, na forma de soluções para injeção.
Comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos revestidoscom açúcar e cápsulas de gelatina dura podem ser produzidos através deprocessamento de compostos da fórmula (I), ou preferivelmente da fórmula(IA), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis com excipientes orgânicos ouinorgânicos farmaceuticamente inertes. Excipientes destes tipos que podemser usados, por exemplo, para comprimidos, comprimidos revestidos comaçúcar e cápsulas de gelatina dura são lactose, amido de milho ou seus de-rivados, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. Excipientes apropriados pa-ra cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gor-duras, polióis semi - sólidos e líquidos, etc. Excipientes apropriados paraprodução de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose,açúcar invertido, glicose, etc. Excipientes apropriados para soluções parainjeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, áci-dos de bile, lecitina, etc. Excipientes apropriados para supositórios são, porexemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíqui-dos ou líquidos, etc.
Os produtos farmacêuticos em adição podem compreender con-servantes, solubilizantes, substâncias de aumento de viscosidade, estabili-zantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, aromati-zantes, sais para alteração de pressão osmótica, tampões, agnetes de re-vestimento ou antioxidantes. Eles também podem compreender outras subs-tâncias de valor terapêutico.
A presente invenção ainda provê o uso dos compostos da fórmu-la (I), ou preferivelmente da fórmula (IA), e seus sais farmaceuticamente a -ceitáveis no tratamento ou prevenção de alta pressão sangüínea, insuficiên-cia cardíaca, glaucoma, infarto do miocárdio, insuficiência renal, restenosese acidente vascular cerebral.
Os compostos da fórmula (I), ou preferivelmente da fórmula (IA),e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser administradosem combinação com um ou mais agentes tendo atividade cardiovascular,por exemplo, alfa e beta - bloqueadores tais como fentolamina, fenóxi ben-zamina, prazosina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol, pro-pranolol, timolol, carteolol, etc; vasodilatadores tais como hidralazina, mino-xidil, diazóxido, nitroprusseto, flosequinano, etc; antagonistas de cálcio taiscomo amrinona, benciclano, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina, ni-modipina, perhexilina, verapamil, gallopamil, nifedipina, etc; inibidores deACE tais como cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril, etc; ativadores de po-tássio tal como pinacidil; anti-serotoninérgicos tal como cetanserina; inibido-res de tromboxano sintetase; inibidores de endopeptidase neutra (inibidoresdé NEP); antagonistas de angiotensina II; e diuréticos tais como hidrocloroti-azida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, nenztiazida, ácidoetacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, spironolactona, triamterena,clortalidona, etc; simpatolíticos tais como metildopa, clonidina, guanabenz,reserpina; e outros agentes apropriados para o tratamento de alta pressãosangüínea, insuficiência cardíaca ou distúrbios vasculares associados comdiabetes ou distúrbios renais como insuficiência renal aguda ou crônica emseres humanos e animais. Tais combinações podem ser usadas separada-mente ou em produtos que compreendem uma pluralidade de componentes.
Ainda substâncias que podem ser usadas em combinação comos compostos da fórmula (I), ou da fórmula (IA), e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis são os compostos de classes (i) a (ix) na página 1 de WO02/40007 (e as preferências e exemplos ali ainda detalhados) e as substân-cias mencionadas nas páginas 20 e 21 de WO 03/027091.
Assim, a presente invenção ainda provê combinações farmacêu-ticas na forma de um produto ou de um kit composto por componentes indi-viduais consistindo a) em um composto da fórmula genérica (I) ou de seu salfarmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 6, e b) pelo menos uma forma farmacêutica como ingrediente ativotendo um efeito cardiovascular.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e é claro tem deser adaptada às circunstâncias individuais em cada caso individual. Em ge-ral, uma dose diária apropriada para administração oral deve ser de cerca de3 mg a cerca de 3 g, preferivelmente cerca de 10 mg a cerca de 1 g, por e-xemplo, aproximadamente 300 mg por pessoa adulta (70 kg), dividida empreferivelmente 1-3 doses simples, que podem ser, por exemplo, de igualtamanho, embora o limite superior estabelecido também possa ser excedidose isto prova ser indicado, e crianças usualmente recebem uma dose redu-zida apropriada parea sua idade e peso de corpo.
Exemplos
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção. To-das as temperaturas são estabelecidas em graus Celsius e pressões emmbar. A menos que de outro modo estabelecido, as reações ocorrem emtemperatura ambiente. A abreviatura ,,Rf = xx (A)" significa, por exemplo, queo Rf xx foi verificado em sistema solvente A. A razão de quantidades de sol-ventes uns para os outros é sempre indicada em proporções em volume.
Nomes químicos para produtos finais e intermediários foram gerados com oauxílio do programa AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature).
<formula>formula see original document page 26</formula><table>table see original document page 27</column></row><table><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula><formula>formula see original document page 37</formula><formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula><table>table see original document page 40</column></row><table><formula>formula see original document page 41</formula><table>table see original document page 42</column></row><table>
Sistemas de fase móvel para cromatografia de camada fina:
A diclorometano - metanol - amônia conc. 25% = 200:20:1B diclorometano - metanol - amônia conc. 25% = 200:20:0,5C diclorometano - metanol - amônia conc. 25% = 200:10:1D diclorometano - metanol - amônia conc. 25% = 90:10:01E diclorometano - metanol - amônia conc. 25% = 60:10:1F diclorometano - metanol - amônia conc. 25% = 200:30:1G diclorometano - metanol = 9:1 H diclorometano - metanol - amônia conc. 25% = 200:40:1I diclorometano - metanol - amônia conc. 25% = 100:10:1J diclorometano - metanol + 20:1K diclorometano - metanol - amônia conc. 25% = 40:10:1
Gradiente HPLC sobre Hypersil BDS C-18 (5 μιη); coluna: 4x125 mm
(I) 90% água*/10% acetonitrila para 0% água*/100% acetonitrila em 5 mi-nutos + 2,5 minutos (1,5 mL/minuto)
(II) 95% águaV5% acetonitrila* para 0% água 7l00% acetonitrila* em 40minutos (0,8 mL/minuto).
Gradiente HPLC sobre Zorbax SB-C18 (3,5 μπι); coluna: 2,1 χ 30 mm
(III) 97,5% água*/2,5% acetonitrila* para 5% água*/95% acetonitrila* em 5,510 minutos + 2,4 minutos (0,5 mL/minuto).
* contém ácido triflúor acético 0,1%
As seguintes abreviaturas são usadas:
Rf razão de distância migrada por uma substância para a distânciada frente de solvente a partir do ponto de partida em cromatografia de ca-mada fina
Rt tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minutos)
P.F. ponto de fusão (temperatura)
Processo Genérico A: (desproteção de N-BOC)
15 mL de metanol e 2,5 mL de HCI 2N são sucessivamente adi-cionados a uma solução de 1 mmol de "derivado N-BOC" em 5 mL de cloro-fórmio, e a mistura é agitada a 60°C por 18 horas. A mistura de reação éresfriada para temperatura ambiente, vertida em solução aquosa 1 M de bi-carbonato de sódio (40 mL) e extraída com metil éter t-butílico (2x60 mL). Asfases orgânicas são lavadas com salmoura (1x60 mL), secadas com sulfatode sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir do resíduo porcromatografia instantânea (SiO2 60F).
Processo Genérico B: (hidrogenação)
Uma solução de 1 mmol de "substrato" em 15 mL de tetraidrofu-rano/metanol 1:1 é hidrogenada na presença de 100-200 mg de Pd/C 10% a15-20°C por 2-20 horas. A mistura de reação é clarificada por filtração e ofiltrado é evaporado. O composto do título é obtido a partir do resíduo porcromatografia instantânea (SiO2 60F).Processo Genérico C: (redução 9-BBN)
Uma solução de 1 mmol de "lactam" em 3 mL de tetraidrofuranoé misturada com 3,2-6,4 mmols de 9-BBN (0,5 M em tetraidrofurano) e agi-tada sob refluxo por 1-2 horas (conversão verificada por HPLC). A misturade reação é resfriada para temperatura ambiente e, após adição de 3,2-6,4mmols de etanolamina, evaporada. Ό resíduo é agitado em acetato de eti-la/heptano 1:1 (30 mL) a 0°C por toda noite e clarificado por filtração, e ofiltrado é evaporado. O composto do título é obtido a partir do resíduo porcromatografia instantânea (Si0260F).
Processo Genérico D: (O-alquilacão)
1,1 mmols de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) são adi-cionados a uma solução de 1 mmol de "álcool", 1,0-2,0 mmols de "haleto debenzila" em 2,0 mL de Ν,Ν-dimetil formamida enquanto agitando a -10°C. Amistura de reação é agitada a -10°C por 1 hora e em temperatura ambientepor 18 horas. A mistura é vertida em solução aquosa 1 M de bicarbonato desódio (50 mL) e extraída com metil éter t-butílico (2x50 mL). As fases orgâni-cas são lavadas sucessivamente com água (1x50 mL) e salmoura (1x60mL), secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título éobtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F).
Processo Genérico E: (cloração)
Uma solução de 40 mmols de "álcool benzílico" em 6,40 mL depiridina e 100 mL de diclorometano é lentamente adicionada em gotas a umasolução, pré-resfriada para 0-5°C, de 7,65 mL de cloreto de tionila em 20 mLde diclorometano. A mistura de reação é agitada a 0°C e então em tempera-tura ambiente por 1 hora cada, e então vertida em 200 mL de gelo - água. Amistura é extraída com diclorometano (2x200 mL). as fases orgânicas sãolavadas sucessivamente com solução aquosa 1 M de bicarbonato de sódio(2x200 mL) e salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Ocomposto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea(SiO2 60F).
Processo Genérico F: (alquilação de fenol I)
Uma mistura de 20 mmols de "fenol" em 60 mL de Ν,Ν-dimetilformamida com 4,15 g de carbonato d epotássio e 30 mmols de "haleto" ou"tosilato" é agitada a 100°C por 24 horas. A mistura de reação é então eva-porada. O resíduo é misturado com solução aquosa 1 M de bicarbonato desódio (40 mL) e extraída com acetato de etila (2x60 mL). As fases orgânicassão lavadas com salmoura (1x60 mL), secadas com sulfato de sódio e eva-poradas. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografiainstantânea (SiO2 60F).
Processo Genérico G: (alguilacão de fenol II)
Uma suspensão de 1 mmol de "tosilato", 2 mmols de "fenol", 2mmols de carbonato de potássio e 20 mL de acetonitrila é agitada a 90°Cpor 24 horas. A mistura de reação é então evaporada. O resíduo é misturadocom solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com aceta-to de etila (2x). As fases orgânicas são lavadas com salmoura, secadas comsulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir do resí-duo por cromatografia instantânea (SiO2 60F).
Processo Genérico H: (tosilação)
Uma solução de 12 mmols de cloreto de p-tolueno sulfonila em15 mL de diclorometano é adicionada em gotas a uma solução de 10 mmolsde "álcool", 15 mmols de trietilamina, 1 mmol de 4-dimetil amino piridina em90 mL de diclorometano a 0°C. A mistura de reação é agitada em temperatu-ra ambiente por 2-18 horas. A mistura de reação é diluída com diclorometa-no e então lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio e e-vaporada. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatogra-fia instantânea (SiO2 60F).
Processo Genérico I: (alquilação de fenol III)
Uma suspensão de 1 mmol de "fenol", 1,0-1,5 mmols de "tosila-to" ou "brometo", 1,5 mmols de carbonato de césio e 2 mL de acetonitrila éagitada a 80°C por 2 horas. A mistura de reação é resfriada, vertida em águae extraída com acetato de etila (2x). As fases orgânicas são lavadas comsalmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do títuloé obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F).Processo Genérico J: (desililação de álcool)Uma solução de 1 mmol de "silil éter" em 5 mL de tetraidrofuranoé misturada com 1,5-2,0 mmols de fluoreto de tetrabutil amônio (solução 1 Mem tetraidrofurano), e a solução é agitada em temperatura ambiente por 1-2horas. A solução de reação é então diluída com água e extraída 2x com me-til éter t-butílico. As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato desódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir do resíduo porcromatografia instantânea (SiO260F).
Processo Genérico K: (redução de borano)
Uma solução de 1 mmol de "em 3 mL de tetraidrofurano é mistu-rada com 3,0-6,0 mmols de complexo de borano - tetraidrofurano (1M emtetraidrofurano) e agitada em temperatura ambiente por 1-3 horas (conver-são verificada por HPLC ou TLC). A mistura de reação é resfriada para tem-peratura ambiente, misturada com 3,0-6,0 mmols de metanol e evaporada. Ocomposto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea(Si0260F).
Processo Genérico L: (desproteção N-Tos I)
0,44 mmol de diidrogeno fosfato de sódio e 0,90 mmol de amál-gama de sódio (10% Na) são sucessivamente adicionados em temperaturaambiente a uma solução de 0,09 mmol de "tosilamida" em 10 mL de meta-nol. A mistura de reação é agitada por 2-18 horas, diluída com água e extra-ída com acetato de etila. A fase orgânica é separada e lavada com salmou-ra, secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtidodo resíduo por cromatografia instantânea (S1O2 60F).
Procedimento Genérico M: (O-alquilação II)
1 mmol de brometo de metil magnésio (solução 35% em éterdietílico) é adicionado a uma solução de 1 mmol de "álcool secundário" em 5mL de tetraidrofurano em temperatura ambiente. A solução de reação é a-quecida a refluxo por 5 minutos e então uma solução de 2,2 mmols de "oxi-rano" em 1 mL de THF é adicionada. A mistura de reação é aquecida a re-fluxo por 1 -5 horas e vertida com em solução aquosa saturada de bicarbona-to de sódio, e a mistura é extraída com metil éter t-butílico. As fases orgâni-cas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O com-posto do título é obtido a partir do resíduo através de cromatografia instantâ-nea (SiO2 60F).
Processo Genérico N: (desproteção N-Tos II)
0,5 mL de uma solução estoque verde azulada de naftalenido desódio (a partir de 0,04 g de sódio e 0,22 g de naftaleno em 5 mL de dimetóxietano) é adicionado a uma solução de 0,1 mmol de "tosilamida" em 2 mL dedimetoxieano a -60°C. Após 3-6 horas, a mistura de reação é diluída comágua e extraída com diclorometano (2x). As fases orgânicas combinadas sãolavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas, O com-posto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea(SiO2 60F).
Exemplo 1
{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} acetonitrila
O composto do título é preparado em analogia ao processo L apartir de 0,185 g de [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]acetonitrila.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] ace-tonitrila
0,164 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adiciona-do a uma solução agitada de 0,50 g de (3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ol em 4 mL de acetonitrila. A mistura de reação é agitadaem temperatura ambiente por 1 hora. 0,762 g de bromoacetonitrila é adicio-nado a -20°C, e a mistura é agitada a -20°C por 48 horas. A mistura de rea-ção é vertida em solução aquosa 1 M de bicarbonato de sódio (30 mL) e ex-traída com metil éter t-butílico (2x100 mL). As fases orgânicas são secadascom sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido como umaresina amarelada a partir do resíduo através de cromatografia instantânea(SiO2 60F). Rf = 0,30 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 5,13 (Gradiente I).
b) (3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ol
14,74 g de triidrato de fluoreto de tetrabutil amônio são adiciona-dos a uma solução de 23,2 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropil silanilóxi piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina em 500 mL de tetraidrofurano em tempera-tura ambiente. Após 1 hora 10 mL de água são adicionados à misturea dereação, e a mistura é evaporada à secura. O composo título é obtido comoum óleo amarelado a partir do resíduo por cromatografia instantânea (SiO260F). Rf = 0,06 (EtOAc-heptano 1:2); Rt = 4,73 (Gradiente I).
c) 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropil silanilóxi piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
24,99 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropil silanilóxi piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são reagidos em analogia ao processo C. O composto do títuloé obtido como uma resina incolor. Rf = 0,10 (EtOAc - heptano 1:2).
d) 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropil silanilóxi piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
19,0 g de (3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropil silanilóxi piperidin-3-ol e 11,52 g de 6-cloro metil-4-(3-metóxi pro-pil)-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona são reagidos em analogia ao processo D. Ocomposto do título é obtido como uma resina amarelada. Rf = 0,18 (EtOAc -heptano 1:2); Rt = 6,67 (Gradiente I).
e) (3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilanilóxi piperidin-3-ol
Uma suspensão de 55,64 g de (3R,4D,5S)-4-(4-hidróxi fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropil silanilóxi piperidin-3-ol, 15,0 g de sulfato dedimetila, 20,92 g de carbonato de potássio e 750 mL de acetona é agitada a80°c por 24 horas. A mistura de reação é clarificada através de filtração eevaporada. O resíduo é diluído com 1,75 L de metil éter t-butílico, e 1 L deágua é adicionado. A fase aquosa é novamente extraída com 1 L de metiléter t-butílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 750 mL desalmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O composto do títu-Io bruto é obtido como uma espuma branca a partir do resíduo. Rt = 6,27(Gradiente I).
f) (3R,4R,5S)-4-(4-hidróxi fenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-triisopropilsilanilóxi piperidin-3-ol
26,08 g de cloreto de tolueno sulfonila são adicionados a umamistura de 50 g de (3R,4R,5S)-4-(4-hidróxi fenil)-5-triisopropil silanilóxi pipe-ridin-3-ol em 1 L de acetato de etila e 1 L de solução 2 N de carbonato desódio a 0°C. Após 4 horas a 0°C, a mistura de reação é agitada em tempera-tura ambiente por ainda 16 horas. As fases são separadas e a fase aquosa éextraída com 200 mL de acetato de etila. As fases orgânicas combinadassão lavadas com 200 mL de salmoura, secadas com sulfato de sódio e eva-poradas. O composto do título é obtido na forma de cristais brancos. Rf =0,31 (EtOAc - heptano 1:1,5); Rt = 5,77 (Gradiente I).
g) (3R,4R,5S)-4-(4-hidróxi fenil)-5-triisopropil silanilóxi piperidin-3-ol5,210 g de (3R,4R,5S)-4-(4-benzilóxi fenil)-1-((R)-1-fenil etil)-5-triisopropil silanilóxi piperidin-3-ol são reagidos em analogia ao processo B.O composto do título é obtido como um sólido incolor. Rf = 0,19 (diclorome-tano - metanol - amônia com. 25% + 200:20:1); Rt = 3,80 (Gradiente I).
h) (3R,4R,5S)-4-(4-benzilóxi fenil)-1-((R)-1-fenil etil)-5-triisopropilsilanilóxi piperidin-3-ol
150 mL de complexo de borano - tetraidrofurano (1 M em tetrai-drofurano) são adicionados em gotas a uma solução de 20,00 g de (S)-4-(4-benzilóxi fenil)-1-((R)-1-fenil etil)-3-triisopropil silanilóxi-1,2,3,4-tetraidro piri-dina em 280 mL de 1,2-dimetóxi etano a 0°C. A solução de reação é entãoagitada a 30°C por 3 horas. A solução é resfriada para temperatura ambientee rapidamente resfriada com 70 mL de água. Após agitação por 5 minutos,56,00 g de per-carbonato de sódio são adicionados, e a suspensão é agitadaa 50°C por 1 hora. A mistura de reação é vertida em 600 mL de água e ex-traída com acetato dê etila (2x). As fases orgânicas combinadas são lavadascom 400 mL cada de água e salmoura e evaporadas. O composto dò título éobtido como um óleo amarelado a partir do resíduo por cromatografia instan-tânea (SiO2 F60). Rf = 0,23 (EtOAc - heptano 1:2); Rt = 5,75 (Gradiente I).
i) (S)-4-(4-benzilóxi fenil)-1 -((R)-1 -fenil etil)-3-triisopropil silanilóxi-1,2,3,6-tetraidro piridina
6,80 mL de 2,6-lutidina são adicionados a uma suspensão de14,70 g de 4-(4-benzilóxi fenil)-1-(1-(R)-fenil etil)-1,2,3,6-tetraidro piridin-3(S)-ol [257928-45-3] em 250 mL de diclorometano, e a mistura é resfriada para0°C. 12,60 mL de triflúor metano sulfonato de triisopropil silila são adiciona-dos em gotas, e a mistura de reação é agitada a 0°C por 1 hora. A soluçãode reação é vertida em 400 mL de água e as fases são separadas. A faseaquosa é contra-extraída com 200 mL de diclorometano, e as fases orgâni-cas combinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O com-posto do título é obtido como um óleo amarelo - marrom a partir do resíduopor cromatografia instantânea (SiO2 F60). Rf = 0,66 (EtOAc - heptano 1:2);Rt = 5,83 (Gradiente I).
j) 6-cloro metil-4-(3-metóxi propil)-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona
0,37 g de 6-hidróxi metil-4-(3-metóxi propil)-4H-benzo[1,4] oxa-zin-3-ona é reagido em analogia ao processo Ε. O composto do título é obti-do como um óleo incolor. Rf = 0,60 (EtOAc-heptano 2:1); Rt = 4,05 (Gradien-te I).
k) 6-hidróxi metil-4-(3-metóxi propil)-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona
Uma suspensão de 1,79 g de 6-hidróxi metil-4H-benzo[1,4] oxa-zin-3-ona, 2,20 mL de 1 -cloro-3-metóxi propano, 10 g de fluoreto de potássiosobre alumina e 0,033 g de iodeto de potássio em 150 mL de acetonitrila éagitada sob refluxo por 72 horas. A mistura de reação é resfriada e clarifica-da por filtração, e o filtrado é evaporado à secura. O composto do título éobtido como um óleo amarelo a partir do resíduo por cromatografia instantâ-nea (SiO2 60F). Rf = 0,60 (diclorometano - metanol 9:1); Rt = 2,74 (Gradien-te I).
m) 6-hidróxi metil-4H-benzo[1,4] oxazin-3-onaUma mistura de 6,9 g de 3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina-6-carboxilato de metila [202195-67-3] e 230 mL de tetraidrofurano é resfriadapara -40°C. 88,9 mL de hidreto de diisobutil alumínio (1,5 M em tolueno) sãoadicionados em gotas a -40°C no curso de 30 minutos. A mistura de reaçãoé agitada a -40°C a -20°C por 1,5 hora e então cautelosamente vertida em150 mL de HCI 2N (frio). A fase orgânica é separada e a fase aquosa é ex-traída com tetraidrofurano (5 χ 100 mL). As fases orgânicas são lavadas comsalmoura (1X100 mL), filtradas através de lã de algodão e evaporadas. Ocomposto do título é obtido como cristais beges a partir do resíduo por crista-lização (a partir de etanol). Rf = 0,16 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 2,23 (Gra-diente I); p.f.: 186-187°C.
Exemplo 2
(R)-1-metóxi-3-{(3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-2-ol
O composto do título é preparado a partir de 0,282 g de (R)-1-metóxi-3-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] propan-2-ol em analogia ao processo L.
O material de partida é preparado como se segue:
a) (R)-1-metóxi-3-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperi-din-3-ilóxi] propan-2-ol
0,30 g de (3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ol(Exemplo 1b) e 0,098 g de metil éter de metil éter S-(+)-glicidilílico [64491-68-5] são reagidos em analogia ao processo Μ. O composto do título é obti-do como um óleo incolor. Rf = 0,19 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 4,81 (Gradi-ente I).
O seguinte composto é preparado em uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 2:
Exemplo 3
(S)-1-metóxi-3-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-2-olusando metil éter de R-(-)-glicidilílico [64491-70-9]
Exemplo 5
6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-prop-2-inilóxi piperidin-3-ilóximetil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
0,236 g de diidrogéno fosfato de sódio e 0,743 g der amálgamade sódio (10% Na) são sucessivamente adicionados a uma solução de 0,209g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-prop-2-inilóxi-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazinaem 20 mL de tetraidrofurano a 0°C. A mistura de reação é agitada a O0C por1 hora e então em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura é decanta-da e clarificada por filtração através de HifIo. O filtrado é evaporado. O com-posto do título é obtido a partir do resíduo por cromatografia instantânea(SiO2 60F).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-prop-2-inilóxi-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina
0,263 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adiciona-do a uma solução de 1,50 g de (3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) pipe-ridin-3-ol (Exemplo 1b) e 1,099 g de 3-bromo propino em 25 mL de tetraidro-furano. Após agitação por 22 horas, a mistura de reação é misturada com 40mL de solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com metil éterde t-butílico (3 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com40 mL de salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O compos-to do título é obtido como uma resina amarelada a partir do resíduo atravésde cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,18 (EtOAc - heptano 1:2);Rt = 5,26 (Gradiente I).
Exemplo 6
6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-(4-morfolin-4-il-but-2-inilóxi) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina0,194 g de diidrogeno fosfato de sódio e 0,612 g de amálgamade sódio (10% Na) são sucessivamente adicionados a uma solução de 0,199g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-(4-morfolin-4-ilbut-2-inilóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina em 20 mL de tetraidrofurano a O0C. A mistura de reaçãoé agitada a 0°C por 1 hora e então em temperatura ambiente por 24 horas. Amistura é decantadai e clarificada por filtração através de Hiflo. O filtrado éevaporado. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatogra-fia instantânea (SiO2 60F).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-(4-morfolin-4-ilbut-2-inilóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
Uma suspensão de 0,038 g de paraformaldeído e 0,032 g demorfolina em 4 mL de dioxano é aquecida até a solução ser clara e entãoagitada em temperatura ambiente por 20 minutos. Uma solução de 0,21 g de6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-prop-2-inilóxi-1-(tolueno-4-sulfonil) piperi-din-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina (Exem-plo 5a) e 0,068 g de acetato de cobre (II) em 1 mL de dioxano é adicionado aesta solução. Após 18 horas a 90°C, a mistura de reação é diluída com metiléter t-butílico e lavada sucessivamente com água e salmoura. A fase orgâni-ca é secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obti-do como uma resina amarelada a partir do resíduo por cromatografia instan-tânea (SiO2 60F). Rf = 0,19 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 4,55 (Gradiente I).
O seguinte composto é preparado em uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 6:
Exemplo 7
(4-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-but-2-inil) dimetil amina
Exemplo 8
6-[(3R,4R,5S)-5-(2-metóxi-2-metil propóxi)-4-(4-metóxi fenil) piperidin-3-ilóximetil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazinaO composto do título é preparado a partir de 0,20 g de 6-[(3R,4R,5S)-5-(2-metóxi-2-metil propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina em analogia ao processo L.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) 6-[(3R,4R,5S)-5-(2-metóxi-2-metil propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidinr3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina
0,03 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adicionadoa uma solução agitada de 0,20 g de 1-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]-2-metil propan-2-ol em 1,5 mL de Ν,Ν-dimetil for-mamida. Após 45 minutos em temperatura ambiente, 0,129 g de iodeto demetila é adicionado à mistura. Após 3 horas em temperatura ambiente, amistura de reação é diluída com metil éter t-butílico. A solução é lavada su-cessivamente com solução aquosa de bicarbonato de sódio, água e salmou-ra, secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtidocomo um óleo amarelado a partir do resíduo por cromatografia instantânea(SiO2 60F). Rt = 5,56 (Gradiente I).
b) 1-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-il metóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]-2-metil propan-2-ol
0,558 mL de uma solução de brometo de metil magnésio (3N eméter dietílico) é adicionado a uma solução de 0,23 g de [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metó-xi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] acetato de metila em 1,5 mL de te-traidrofurano. Após 15 minutos a 50°C, a mistura de reação é resfriada paratemperatura ambientee diluída com 50 mL de metil éter t-butílico. A soluçãoé lavada sucessivamente com 20 mL de solução aquosa saturada de bicar-bonato de sódio e 10 mL de salmoura. As fases aquosas combinadas sãoextraídas com 50 mL de metil éter t-butílico. As fases orgânicas combinadassão secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é ob-tido como uma resina branca a partir do resíduo. Rt = 5,16 (Gradiente I).
c) [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] ace-tato de metila
0,085 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adiciona-do a uma solução de 0,513 g de (3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) pipe-ridin-3-ol (Exemplo 1b) em 8 mL de tetraidrofurano enquanto agitando. Amistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então, a-20°C, 0,40 g de bromo acetato de metila é adicionado. Após 1 hora a -20°C e 3 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com100 mL de metil éter t-butílico e lavada com solução aquosa saturada debicarbonato de sódio (30 mL). A fase aquosa é extraída com metil éter t-butílico (2 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfa-to de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido como uma resinaamarelada a partir do resíduo por cromatografia instantânea (S1O2 60F). Rf =0,14 (EtOAc - heptano 1:2); Rt = 5,21 (Gradiente I).
Exemplo 9
1 -{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-2-metil propan-2-ol
O composto do título é preparado a partir de 0,125 g de 1-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ilóxi]-2-metil propan-2-ol(Exemplo 8b) em analogia ao processo L.
O seguinte composto é preparado em uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 9:
Exemplo 10
3-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi metil} pentan-3-ol
Exemplo 11
(R)-1 -metóxi-3-[(3S,4R,5R)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-4-(4-propóxi fenil) piperidin-3-ilóxi] propan-2-olO composto do título é preparado a partir de 0,303 g de(3S,4R,5R)-4-(4-alilóxi fenil)-3-((R)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilatode benzila em analogia ao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4R,5R)-4-(4-alilóxi fenil)-3-((R)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-1-carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir de1,400 g de (3S,4R,5R)-4-(4-alilóxi fenil)-3-hidróxi-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila e0,460 g de metil éter S-(+)-glicidilílico [64491-68-5] em analogia ao processoM. Rf = 0,34 (EtOAc - heptano 3:1); Rt = 5,06 (Gradiente I).
b) (3S,4S,5R)-4-(4-alilóxi fenil)-3-hidróxi-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como uma resina incolor a partirde 1,860 g de (3R,4R,5S)-4-(4-alilóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo J. Rf = 0,18 (EtOAc - hepta-no 1:1); Rt = 4,97 (Gradiente I).
c) (3R,4R,5S)-4-(4-alilóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilatode benzila
0,820 g de carbonato de potássio e 0,300 mL de brometo de alilasão adicionados a uma solução de 2,090 g de (3R,4R,5S)-4-(4-hidróxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila em 5 mL de N,N-dimetil formamida em temperatura ambiente. A mistura de reação é agitadaem 40-60°C por 5 horas, vertida em solução aquosa saturada de bicarbonas-to de sódio e extraída com metil éter t-butílico. Os extratos orgânicos combi-nados são lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e evapora-dos. O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir do resíduopor cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,42 (EtOAc - heptano 1:1).d) (3R,4R,5S)-4-(4-hidróxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-
benzo-[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilatode benzila
O composto do título é obtido como uma resina avermelhada apartir de 5,010 g de (3R,4R,5S)-4-(4-hidróxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperi-dina-1-carboxilato de benzila em analogia ao proesso K. Rf = 0,32 (EtOAc -heptano 1:1); Rt = 29,32 (Gradiente II).
e) (3R,4R,5S)-4-(4-hidróxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1 -carboxilato de benzila
1,620 g de paládio (0) tetracis trifenil fosfina e 7,300 g de carbo-nato de potássio são adicionados a uma solução de 13,88 g de (3R,4R,5S)-4-(4-alilóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato em 100 mL de me-tanol. A mistura de reação é então agitada em temperatura ambiente por 3horas. O sólido é filtrado e o filtrado é evaporado. O composto do título éobtido como um óleo incolor a partir do resíduo através de cromatografiainstantânea (SiO2 60F). Rf = 0,23 (EtOAc - heptano 1:1); Rt = 6,37 (Gradiente I).
f) (3R,4R,5S)-4-(4-alilóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como uma resina amarela a partirde 16,50 g de (3R,4R,5S)-4-(4-alilóxi fenil)-3-hidróxi-5-triisopropil silanilóxipiperidina-1 -carboxilato de benzila em analogia ao processo D. Rf = 0,18(EtOAc - heptano 1:2); Rt = 7,07 (Gradiente I).
g) (3R,4R,5S)-4-(4-alilóxi fenil)-3-hidróxi-5-triisopropil silanilóxi pipe-ridina-1 -carboxilato de benzila
16,66 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-hidróxi fenil)-5-triisopropilsilanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila são reagidos em analogia aoprocesso 11c. O composto do título é obtido como uma resina marrom claro.Rf = 0,42 (EtOAc - heptano 1:1); Rt = 6,54 (Gradiente I).
h) (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-hidróxi fenil)-5-triisopropil silanilóxi pi-peridina-1-carboxilato de benzila
20,07 mL de cloroformato de benzila são lentamente adiciona-dos a uma mistura de duas fases de 50 g de (3R,4R,5S)-4-(4-hidróxi fenil)-5-triisopropil silanilóxi piperidin-3-ol (Exemplo 1 g) em 1000 mL de solução sa-turada de bicarbonato de sódio e 1000 mL de acetato de etila a 0°C. Após 3horas a 0°C e 15 horas em temperatura ambiente, a fase aquosa é separadae extraída com 200 mL de acetato de etila. As fases orgânicas combinadassão lavadas com 200 mL de salmoura, secadas com sulfato de sódio e evai-poradas. O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir do re-síduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,31 (EtOAc - heptano1:1,5); Rt = 5,77 (Gradiente I).
Exemplo 12
(R)-1-3-{(3S,4R,5R)-4-(4-alilóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-3-metóxi propan-2-ol
5 mL de uma solução aquosa 40% de hidróxido de potássio sãoadicionados a uma solução de 0,375 g de (3S,4R,5R)-4-(4-alilóxi fenil)-3-((R)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo11a) em 10 mL de metanol - dioxano 1:1. A mistura é aquecida em um fras-co fechado a 80°C por 5 horas. A solução de reação é vertida em água eextraída com metil éter t-butílico. Os extratos orgânicos combinados são Ia-vados com salmoura, secados com sulfato de sódio e evaporados. O com-posto do título é obtido do resíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F).
Exemplo 13
(R)-1-[(3S,4R,5R)-4-(4-etóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi]-3-metóxi propan-2-ol
O composto do título é preparado a partir de 0,600 g de(3S,4R,5R)-4-(4-etóxi fenil)-3-((R)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilatode benzila em analogia ao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4R,5R)-4-(4-etóxi fenil)-3-((R)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como uma resina amarelada a par-tir de 0,800 g de (3S,4S,5R)-4-(4-etóxi fenil)-3-hidróxi-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzi-la e 0,268 g de metil éter S-(+)-glicidilí|ico [64491-68-5] em analogia ao pro-cesso M. Rf = 0,24 (EtOAc - heptano 3:1); Rt = 4,98 (Gradiente I).
b) (3S,4S,5R)-4-(4-etóxi fenil)-3-hidróxi-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como uma resina amarela a partirde 2,100 g de (3R,4R,5S)-4-(4-etóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo J. Rf = 0,27 (EtOAc - hepta-no 2:1); Rt =4,88 (Gradiente I).
c) (3R,4R,5S)-4-(4-etóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilatode benzila
0,185 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adiciona-do a uma solução de 2,500 g de (3R,4R,5S)-4-(4-hidróxi fenil)-3-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi pi-peridina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 11 d) e 0,56 mL de iodeto de etilaem 35 mL de Ν,Ν-dimetil formamida a 0°C. A mistura de reação é agitadaem temperatura ambiente por 3 horas, vertida em solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio e extraída com metil éter t-butílico. Os extratos or-gânicos combinados são lavados com salmoura, secados com sulfato desódio e evaporados. O composto do título é obtido como uma resina amarelaa partir do resíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,23 (E-tOAc - heptano 1:2).
Exemplo 144-{(3S,4S,5R)-4-(4-rríetóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-2-metilbutan-2-ol
O composto do título é preparado a partir de 0,044 g de 4-[(3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]-2-metilbutan-2-olem analogia ao processo L.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) 4-[(3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]-2-metilbutan-2-ol
0,046 g de 3-[(3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] propionato de metila e 0,109 mL de solução de brometo de metil mag-nésio (3N em éter dietílico) são reagidos em analogia a Exemplo 8b. O com-posto do título é obtido como uma resina incolor. Rt = 5,11 (Gradiente I).
b) 3-[(3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidín-3-ilóxi] pro-pionato de metila
0,043 g de acrilato de metila é adicionado a uma solução de 0,10g de (3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ol (Exemplo1b) e 0,013 g de 2,3,4,6,7,8,9,10-octaidro pirimido [1,2-a] azepina (DBU) em0,5 mL de acetonitrila. Após 18 horas a 45°C, 0,043 g de acrilato de metila énovamente adicionado à solução de reação. Após 24 horas, a mistura dereação é evaporada. O composto do título é obtido como um óleo amareladoa partir do resíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,47 (E-tOAc - heptano 2:1); Rt = 5,23 (Gradiente I).
Exemplo 16
3-{(3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-1-ol
O composto do título é preparado a partir de 0,088 g de 3-[(3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidn-3-ilóxi] propan-1-ol em ana-logia ao processo L.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) 3-[(3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] pro-pan-1-ol
0,389 g de 6-[(3R,4S,5S)-4-(4-metóxi fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-(3-triisopropil silanilóxi propóxi) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina é reagido em analogia ao processo J. Ocomposto do título é obtido como uma resina incolor. Rf = 0,36 (EtOAc -heptano 4:1); Rt = 4,80 (Gradiente I).
b) 6-[(3S,4S,5S)-4-(4-metóxi fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-(3-triisopropil silanilóxi propóxi) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
0,043 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adiciona-do a 0,50 g de (3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ol (Exem-plo 1b), 0,268 g de (3-bromo propóxi) triisopropil silano [215650-24-1] e0,009 g de iodeto de tetrabutil amônio em 8 mL de tetraidrofurano. Após 15horas a 50°C, a mistura de reação é diluída em temperatura ambiente com200 mL de metil éter t-butílico. A solução é lavada sucessivamente com 30mL de solução aquosa de bicarbonato de sódio, 30 mL de água e 20 mL desalmoura, secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título éobtido como um óleo incolor a partir do resíduo por cromatografia instantâ-nea (SiO2 60F). Rf = 0,31 (EtOAc - heptano 1:2).
Exemplo 17
6-[(3S,4S,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-(3-[1,2,4] triazol-1-il propóxi) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
O composto do título é preparado a partir de 0,150 g de 6-[(3R,4S,5S)-4-(4-metóxi fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-(3-[1,2,4] triazol-1-ilpropóxi) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina em analogia ao processo L.Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) 6-[(3R,4S,5S)-4-(4-metóxi fenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-(3-[1,2,4]triazol-1-il propóxi) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
0,115 g de sal de 1,2,4-triazol sódio [41253-21-8] é adicionado auma solução de 0,184 g de tolueno-4-sulfonato de 3-[(3S,4S,5R)-4-(4-metóxifenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] propila em 2 mL de Ν,Ν-dimetil formami-da a 0°C. Após 15 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação édiluída com 100 mL de acetato de etila e lavada sucessivamente com 15 mLde solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 15 mL de salmoura.
A fase orgânica é secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto dotítulo é obtido como uma resina amarelada a partir do resíduo por cromato-grafia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,10 (EtOAc - heptano 4:1); Rt = 4,72(Gradiente I).
b) tolueno-4-sulfonato de 3-[(3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]-oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] propila
O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir de0,195 g de 3-[(3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] pro-pan-1-ol (Exemplo 16a) em analogia ao processo H. Rf = 0,22 (EtOAc - hep-tano 1:1); Rt = 5,68 (Gradiente I).
Exemplo 18
(R)-1-metóxi-3-{(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi etóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-2-ol
O composto do título é preparado a partir de 0,200 g de(3S,4R,5R)-3-((R)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-4-[4-(2-metóxi etóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:a) (3S,4R,5R)-3-((R)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-4-[4-(2-metóxi etó-xi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir de0,580 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(2-metóxi etóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-1-carboxilato debenzila e 0,185 g de metil éter S-(+)-glicidilílico [64491-68-5] em analogia aoprocesso M. Rf = 0,15 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 4,70 (Gradiente I).
b) (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(2-metóxi etóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilatode benzila
O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir de0,584 g de (3R,4R,5S)-4-(4-hidróxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilatode benzila (Exemplo 11d) e 0,334 g de tolueno-4-sulfonato de 2-metóxi etila[17178-10-8] em analogia a processo I. Rf = 0,20 (EtOAc - heptano 2:1); Rt= 4,62 (Gradiente I).
Os seguintes compostos são preparados em uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 18:
Exemplos
142 (R)-1-metóxi-3-{(3S,4R,5R)-4-[4-((S)-4-metóxi-3-metilbutóxi) fe-nil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperi-din-3-ilóxi} propan-2-ol partindo de benzil éster de ácido (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4((S)-4-metóxi-3-metilbutóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxílico (Exemplo 140a)143 (S)-1-metóxi-3-{(3S,4R,5R)-4-[4-((S)-4-metóxi-3-metilbutóxi) fe-nil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-bénzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperi-din-3-ilóxi} propan-2-ol partindo de benzil éster de ácido (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4((S)-4-metóxi-3-metilbutóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxílico (Exemplo 140a)usando metil éter de R-(-)-glicidilílico [64491 -70-9]
147 (R)-1-metóxi-3-{(3S,4R,5R)-4-[4-((R)-4-metóxi pentilóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-2-ol partindo de benzil éster de ácido (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-((R)-4-metóxi pentilóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxílico (Exemplo 145a)
148 (S)-1-metóxi-3-{(3S,4R,5R)-4-[4-((R)-4-metóxi pentilóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-2-ol partindo de benzil éster de ácido (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-((R)-4-metóxi pentilóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxílico (Exemplo 145a) usando metil éterde R-(-)-glicidilílico [64491-70-9]
Exemplo 19
(R)-3-{(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi etóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propano-1,2-diol
O composto do título é preparado a partir de 0,225 g de(3S,4R,5R)-3-((R)-2,3-diidróxi propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato debenzila em analogia ao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4R,5R)-3-((R)-2,3-diidróxi propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir de4,600 g de (3S,4R,5R)-3-[(S)-3-(t-butil dimetil silanilóxi)-2-hidróxi propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il me-tóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo J. Rf = 0,11(EtOAc - heptano 3:1); Rt = 4,38 (Gradiente I).
b) (3S,4R,5R)-3-[(S)-3-(t-butil dimetil silanilóxi)-2-hidróxi propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il me-tóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarronzado a par-tir de 2,210 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato debenzila e 1,86 mL de t-butil dimetil ((S)-l-oxiranil metóxi) silano [123237-62-7] em analogia ao processo M. Rt = 6,14 (Gradiente I).
c) (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-(4-metóxi feriil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelo-claro a par-tir de 26,59 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-metóxi fenil)-5-triisopropil silaniló-xi piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo descrito noprocesso D e em exemplo 1b-c. Rf = 0,25 (EtOAc - heptano 3:1); Rt = 4,69(Gradiente I).
d) (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-metóxi fenil)-5-triisopropil silanilóxi pi-peridina-1-carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como uma resina amarelada a par-tir de 25 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-hidróxi fenil)-5-triisopropil silanilóxipiperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 11 h) em analogia ao exemplo1e. Rt = 6,35 (Gradiente I).
Exemplo 20
(R)-1-metóxi-3-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-2-ol
O composto do título é preparado a partir de 0,260 g de(3S,4R,5R)-3-((R)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4R,5R)-3-((R)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-4-[4-(3-metóxipropóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il me-tóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como uma resina amarelo-claro apartir de 0,580 g de (3S,4R,5R)-3-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila e 0,181 g de metil éter S-(+)-glicidilílico [64491-68-5]em analogia ao processo M. Rf = 0,15 (EtOAc - heptano 3:1); Rt = 4,92(Gradiente I).
b) (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilatode benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir de39,10 g de (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-(4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo J. Rf = 0,17 (EtOAc - hep-tano 4:1); Rt = 4,80 (Gradiente I).
c) (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelado a partirde 40,75 g de (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi pi-peridina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo K. Rf = 0,51 (E-tOAc- heptano 1:1).
d) (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi)-3-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelado a partirde 33,45 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-triisopropilsilanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo D. Rf =0,40 (EtOAc-heptano 1:1); Rt = 7,05 (Gradiente I).
e) (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-triisopropilsilanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir de32,00 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-[4-hidróxi fenil]-5-triisopropil silanilóxi pipe-ridina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 11 h) em analogia ao processo F. Rf= 0,28 (EtOAc - heptano 1:2); Rt = 6,48 (Gradiente I).
Exemplo 21
1 -metóxi-3-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-2-ona
O composto do título é preparado a partir de 0,123 g de(3S,4R,5R)-3-(3-metóxi-2-oxo propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- carboxilato debenzila em analogia ao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4R,5R)-3-(3-metóxi-2-oxo propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- car-boxilato de benzila
1,00 mL de trietil amina é adicionado em gotas a uma solução de0,820 g de (3S,4R,5R)-3-((R)-(2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- carboxilato de benzila em 12 mL de dimetil sulfóxido de dicloro metano 5:1a 0-5°C. 0,981 g de complexo de trióxido de enxofre - piridina é adicionado,e a solução de reação é agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Asolução de reação é vertida em gelo - água, ajustada para pH 2-3 com solu-ção aquosa 1 M de bissulfato de potássio e extraída com éter dietílico. Osextratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados comsulfato de sódio e evaporados. O composto do título é obtido como um óleoamarelo-claro a partir do resíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F).
Rf = 0,26 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 4,97 (Gradiente I).
b) (3S,4R,5R)-3-((R)-(2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1 - carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir de1,570 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila(Exemplo 19c) e 0,181 g de metil éter S-(+)-glicidilílico [64491-68-5] em ana-logia ao processo M. Rf = 0,19 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 4,77 (Gradiente
Exemplo 22
6-[(3R,4R,5S)-5-(2-metano sulfonil etóxi)-4-(4-metóxi fenil) piperidin-3-ilóximetil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
O composto do título é preparado a partir de 0,48 g de 6-[(3R,4R,5S)-5-(2-metano sulfonil etóxi)-4-(4-metóxi fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi metíl]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina em analogia ao processo L.
O material de partida é preparado como se segue: a) 6-[(3R,4R,5S)-5-(2-metano sulfonil etóxi)-4-(4-metóxi fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
0,472 g de (3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-métóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ol (Exemplo 1b) e 0,834 g de metil vinil sulfona [3680-02-2] são reagidos emanalogia ao Exemplo 14b. O composto do título é obtido como um óleo ama-relado. Rf = 0,35 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 4,91 (Gradiente I).
Exemplo 23
4-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi metil} tetraidro piran-4-ol
O composto do título é preparado a partir de 0,270 g de 4-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi metil] tetraidro piran-4-ol em analogia ao processo L.
O material de partida é preparado como se segue:
a) 4-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi metil]tetraidro priran-4-ol
0,04 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adicionadoa uma solução de 0,40 g de (3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperi-din-3-ol (Exemplo 1b) em 6 mL de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetraidro-2 (1H)-pirimidona (DMPU). A mistura é agitada a 60°C por 10 minutos e então umasolução de 0,174 g de 1,6-dioxaspiro[2.5] octano [185-72-8] em 2 mL deDMPU é adicionado. Após uma hora a 60°C, a mistura de reação é resfriadapara temperatura ambiente e diluída com 200 mL de metil éter t-butílico. Asolução é lavada sucessivamente com 20 mL de HCI 1N, com 30 mL de so-lução aquosa insaturada de bicarbonato de sódio e 20 mL de salmoura. Afase orgânica é secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto dotítulo é obtido como uma resina amarelada a partir do resíduo por cromato-grafia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,23 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 4,87(Gradiente I).
O seguinte composto é preparado em uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 23:
Exemplo
137 6-[(3R,4R,5S)-5-[1 -(2-metóxi etóxi) ciclopentil metóxi]-4-(4-metóxi fenil) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina usando 1-iodo metil-1 -(2-metóxi etóxi) ciclopentano
O material de partida é preparado como se segue:
a) 1-iodo metil-1-(2-metóxi etóxi) ciclopentano
A uma solução de 25,98 mmols de 2-metóxi etanol [109-86-4] e23,63 mmols de metileno ciclopentano [1528-30-9] em actetinitile seco sãoadicionados 25,98 mmols de N-iodo succinimida em uma porção. A misturade reação é agitada por 20 horas em temperatura ambiente sob exclusão deluz. A mistura de reação é vertida em salmoura, extraída com éter dietílico(2X) e evaporada para uma solução concentrada. O composto do título éobtido como um óleo amarelo a partir do resíduo por cromatografia instantâ-nea (SiO2 60F). Rf = 0,42 (EtOAc - heptano 1:4).
Exemplo 24
2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-N,N-dimetil acetamida
O composto do título é preparado a partir de 0,140 g de 2-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]-N,N-dimetil aceta-mida em analogia ao processo L.
O material de partida é preparado como se segue:
a) 2-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]-N,N-dimetil acetamidaUma solução de 0,145 g de [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] acetato de metila (Exemplo 8c) em 5 mL de dimeti-lamida (33% em etanol) é agitada a 50°C por 24 horas e então evaporada àsecura. O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir do re-síduo. Rt = 4,82 (Gradiente I).
Exemplo 25
(R,S)-1-metóxi-3-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi]-2-metil propan-2-ol
O composto do título é preparado a partir de 0,381 g de(3S,4R,5R)-3-((R,S)-2-hidróxi-3-metóxi-2-metil propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato em analogia ao processo B.
O material de é preparado como se segue:
a) (3S,4R,5R)-3-((R,S)-2-hidróxi-3-metóxi-2-metil propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-i! metó-xi] piperidina-1-carboxilato
0,30 mL de solução de brometo de metil magnésio (35% em éterdietílico) é adicionado a uma solução de 0,542 g de(3S,4R,5R)-3-(3-metóxi-2-oxo propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1 - carboxilato de benzila (Exemplo21a) em 5 mL de tetraidrofurano seco em temperatura ambiente, e a misturaé agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação é verti-da em solução aquosa 1M de bissulfato de potássio e extraída com metiléter t-butílico. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura,secados com sulfato de sódio e evaporados. O composto do título é obtidocomo um óleo amarelo-claro a partir do resíduo por cromatografia instantâ-nea (SiO2 60F). Rf = 0,15 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 5,03 (Gradiente I).
Exemplo 26
(R)-2-flúor-3-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi] propan-1 -ol
0,10 mL de HCI aquoso 2 M é adicionado a uma solução de0,135 g de (3S,4R,5R)-3((R)-3-benzilóxi-2-flúor propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1-carboxilato de benzila em 6 mL de tetraidrofurano - metanol 1:1, e hidroge-nação é realizada na presença de 60 mg de Pd/C 10% a 20°C por 6 horas. Amistura de reação é clarificada por filtração através de Hiflo e o filtrado é e-vaporado. O composto do título é obtido a partir do resíduo por cromatogra-fia instantânea (SiO2 60F).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4R,5R)-3((R)-3-benzilóxi-2-flúor propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1-carboxilato de benzila
Uma solução de 0,081 mL de trifluoreto de dietil amino enxofreem 5 mL de diclorometano seco é resfriada para -78°C. Uma solução de0,418 g de (3S,4R,5R)-3-((S)-3-benzilóxi-2-hidróxi propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- carboxilato de benzila em 5 mL de diclorometano é adicionada em gotasnesta temperatura. A solução de reação é agitada a -78°C por 1 hora e en-tão aquecida para temperatura ambiente em 3-4 horas. A mistura de reaçãoé vertida em uma mistura de gelo e solução aquosa saturada de bicarbonatode sódio e então extraída com diclorometano. As fases orgânicas combina-das são lavadas com água, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Ocomposto do título é obtido como um óleo amarelo-claro a partir do resíduopor cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,29 (EtOAc - heptano 1:1);Rt = 5,70 (Gradiente I).
b) (3S,4R,5R)-3-((S)-3-benzilóxi-2-hidróxi propóxi)-4-(4-metóxi fe-nil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] pirperi-dino -1- carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir de0,406 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- carboxilato de benzila(Exemplo 19c) e 0,257 g de (R)-2-benzilóxi metil oxirano [14618-80-5] emanalogia a processo M. Rf = 0,38 (EtOAc - heptano 3:1); Rt = 5,33 (Gradien-te I).
O seguinte composto é prpearado em uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 26:
Exemplo
27 (S)-2-flúor-3-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi] propan-1-ol
Exemplo 28
2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1 -pirrolidin-1 -il etanona
O composto do título é preparado a partir de 0,29 g de 2-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]-1-pirrolidin-1-il eta-nona em analogia ao processo L.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) 2-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]-1-pirrolidin-1-il etanona
Uma solução de 0,37 g de [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-1-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] acetato de metila e 0,39 g de pirrolidina é aquecidaa 75°C por 2 horas. O solvente é evaporado a vácuo e o composto do títuloé obtido na forma de cristais brancos a partir do resíduo por cromatografiainstantânea (SiO2 60F). Rf = 0,22 (EtOAc - heptano 3:1); Rt = 4,94 (Gradiente I).
b) [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] ace-tato de metila
0,53 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adicionadoa uma solução de 3,2 g de ((3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-íl metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ol (Exemplo 1b em 40 ml_ de tetraidrofurano, e a mistura é agitada emtemperatura ambiente por 1 hora. Ela é então resfriada para -5°C e 2,49 gde bromo acetato de metila são adicionados em gotas no curso de uma ho-ra. A mistura de reação é agitada a -5°C por 3 horas e então aquecida paratemperatura ambiente. Ela é então diluída com metil éter t-butílico e vertidaem HCI aquoso 0,5 Μ. A resultante mistura é extraída três vezes com metiléter t-butílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura,secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtidocomo um óleo amarelo a partir do resíduo por cromatografia instantânea(SiO2 60F). Rf = 0,5 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 5,14 (Gradiente I).
Os seguintes compostos são preparados em uma maneira aná-Ioga ao processo descrito no Exemplo 28:
Exemplos
2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-N-(tetraidro piran-4-il) ace-tamida
34 34 2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1-morfolin-4-iletanona
Exemplo 29
(S)-1-metóxi-3-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi) propan-2-ol
O composto do título é preparado a partir de 0,495 g de(3S,4R,5R)-3-((S)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila em analogia ao processo B.
O material de partida é preparado como se segue:
a) (3S,4R,5R)-3-((S)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-4[4-(3-metóxi pro-póxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]piperidina-1 -carboxilato de benzila
0,635 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila (Exemplo 20b) e 0,202 g de metil éter de R-(-)-glicidilílico [64491-70-9] são reagidos em analogia a processo Μ. O compos-to do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,06 (EtOAc - heptano 1:1);Rt = 4,91 (Gradiente I).
Exemplo 30
6-[(3R,4S,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-(3-morfolin-4-il propóxi) piperidin-3-ilóximetil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
O composto do título é preparado a partir de 0,26 g de 6-[(3R,4S,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-(3-morfolin-4-il propóxi)-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazinaem analogia ao processo L.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) 6-[(3R,4S,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-(3-morfolin-4-il propóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
0,034 mL de ácido acético, 0,054 mL de morfolina e 0,181 g detriacetóxi boroidreto de sódio são sucessivamente adicionados a uma solu-ção de 0,35 g de 3-[(3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]propionaldeído em 3,5 mL de tetraidrofurano. Após uma hora em temperatu-ra ambiente, a mistura de reação é vertida em 30 mL de gelo - água e extra-ida com metil éter t-butílico (2 χ 30 mL). As fases orgânicas combinadas sãosucessivamente lavadas com 30 mL de água e 30 mL de salmoura, secadascom sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido como umaresina incolor a partir do resíduo através de cromatografia instantânea (SiO260F). Rf = 0,33 (diclorometano - metanol - amônia conc. 25% = 200:10:1);Rt = 4,46 (Gradiente I).
b) 3-[(3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] pro-pionaldeído
0,328 g de complexo de piridina - trióxido de enxofre é adiciona-do a uma solução de 0,405 g de 3-[(3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] propan-1-ol (Exemplo 16a) e 0,433 mL de trietilami-na em 6 mL de sulfóxido de dimetila - diclorometano 1:5 a 0°C. Após 3 ho-ras a 0°C, a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente. Após 1hora, ainda 0,1 g de complexo de piridina — trióxido de enxofre é adicionado.
Após ainda 1 hora, a mistura de reação é vertida em 10 mL de gelo - água,ajustada para pH 2,5 com 0,5 mL de solução a 1N de bissulfato de potássioe extraída com éter dietílico (3x20 mL). As fases orgânicas combinadas sãolavadas sucessivamente com 20 mL de água e 20 mL de solução aquosa5% de bicarbonato de sódio, secada com sulfato de sódio e evaporada. Ocomposto do título bruto é obtido como uma resina amarelada a partir doresíduo. Rf = 0,09 (EtOAc - heptano 1:2); Rt = 5,04 (Gradiente I).
Exemplo 31
6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-(2-morfolin-4-il etóxi) piperidin-3-ilóxi me-til]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
O composto do título é preparado a partir de 0,11 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-(2-morfolin-4-il etóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazinaem analogia ao processo L.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-(2-morfolin-4-il etóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
0,122 g de [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] acetaldeído e 0,0154 g de morfolina são reagidos em analogia ao E-xemplo 30a. O composto do título é obtido como uma resina amarelada. Rf =0,38 (diclorometano - metanol - amônia conc. 25% = 200:10:1); Rt = 4,45(Gradiente I).
b) [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] ace-taldeído
0,135 g de 2-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperi-din-3-ilóxi] etanol é reagido em analogia ao Exemplo 30b. O composto dotítulo é obtido como uma resina amarelada. Rf = 0,05 (EtOAc - heptano 1:2);Rt = 4,67 (Gradiente I).
c) 2-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] eta-nol
0,19 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-5-(2-triisopropil silanilóxi etóxi) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina é reagido em analogia ao Exemplo 1b. O com-posto do título é obtido como uma resina amarelada. Rf = 0,31 (EtOAc -heptano 1:2); Rt = 4,77 (Gradiente I).
d) 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-5-(2-triisopropil silanilóxi etóxi) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
0,044 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adiciona-da a uma solução de 0,50 g de (3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) pipe-ridin-3-ol (Exemplo 1 b) e 0,303 g de (2-iodo etóxi) triisopropil silano [93550-77-7] em 5 mL de tetraidrofurano enquanto agitando em temperatura ambi-ente. Após 4 horas a 50°C, 0,303 g de (2-iodo etóxi) triisopropil silano e0,044 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) são novamente adicio-nados à mistura. Após 15 horas a 50°C, a mistura de reação é diluída emtemperatura ambiente com metil éter t-butílico. A solução é lavada sucessi-vamente com solução aquosa de bicarbonato de sódio, com água e salmou-ra, secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtidocomo uma resina alarelada a partir do resíduo por cromatografia instantânea(SiO2 60F). Rf = 0,25 (EtOAc - heptano 1:2).
Exemplo 33
6-{(3R,4S,5S)-5-(3-metóxi propóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil] piperidin-3-ilóxi metil}-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
O composto do título é obtido a partir de 0,218 g de (3S,4S,5R)-3-(3-metóxi propóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzilaem analogia ao processo B.
O material de partida é preparado como se segue:a) (3S,4S,5R)-3-(3-metóxi propóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-
[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila
0,090 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adiciona-do a uma solução de 0,955 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi)fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] pipe-ridina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 20b) em 7,0 ml_ de Ν,Ν-dimetil for-mamida enquanto agitando a 0°C. A mistura de reação é agitada a 0°C por 1hora. 0,258 g de 1 -bromo-3-metóxi propano e 0,023 g de iodeto de sódio sãosucessivamente adicionados à mistura. A mistura de reação é agitada emtemperatura ambiente por 16 horas e então vertida em 50 mL de água e ex-traída com metil éter t-butílico (3x50 mL). As fases orgânicas são lavadassucessivamente com água (2x50 mL) e salmoura (50 mL), secadas com sul-fato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido como um óleoincolor a partir do resíduo através de cromatografia instantânea (S1O2 60F).
Rf = 0,23 (EtOAc - heptano 3:1); Rt = 5,45 (Gradiente I).
Exemplo 35
3-{(3S,4S,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-1 -ol
O composto do título é preparado a partir de 0,300 g de(3S,4S,5R)-3-(3-hidróxi propóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilatoem analogia ao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:a) (3S,4S,5R)-3-(3-hidróxi propóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-
[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila
2,95 g de (3R,4S,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(3-triisopropil silanilóxipropóxi) piperidina-1-carboxilato de benzila são reagidos em analogia aoprocesso J. O composto do título é obtido como um óleo incolor. Rf = 0,11(EtOAc - heptano 2:1); Rt = 4,83 (Gradiente I).
b) (3R,4S,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(3-triisopropil silanilóxi propóxi)piperidina-1 -carboxilato de benzila
4,0 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila (Exemplo 20b) e 2,07 g de (3-bromo propóxi) triiso-propil silano são reagidos em analogia ao Exemplo 31 d. O composto do títu-lo é obtido como um óleo incolor. Rf = 0,56 (EtOAc - heptano 2:1).
Exemplo 36
(R)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-2-ol
O composto do título é obtido a partir de 0,340 g de (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-5-((R)-1-oxiranil metóxi) piperidina-1-carboxilato de benzi-la em analogia ao processo B.
O material de partida é preparado como se segue:
a) (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-((R)-1-oxiranil metóxi) piperidi-na-1-carboxilato de benzila
0,065 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adiciona-do a uma solução de 0,860 g de (3S,4S,5R)-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi)fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] pipe-ridina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 20b) em 5 mL de tetraidrofurano. Amistura é agitada a 40°C por 45 minutos. Uma solução de 0,625 g de tolue-ηο-4-sulfonato de (R)-l-oxiranil metila [113826-06-5] em 3 mL de tetraidrofu-rano é adicionada, e a mistura de reação é aquecida a 50°C por 3 horas. Amistura de reação é vertida em solução aquosa saturada de bicarbonato desódio, e a mistura é extraída com metil éter t-butílico. Os extratos orgânicoscombinados são lavados com salmoura, secados com sulfato de sódio e e-vaporados. O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir doresíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,25 (EtOAc - hepta-no 2:1); Rt = 5,26 (Gradiente I).
Os seguintes compostos são preparados em uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 36.
Exemplos
44 (S)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-2-ol partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 20b) e 0,622 g de tolueno-4-sulfonato de(S)-l-oxiranil metila [70987-78-9]
140 (R)-1 -{(3S,4R,5R)-4-[4-((S)-4-metóxi-3-metilbutóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}propan-2-ol partindo de benzil éster de ácido (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-((S)-4-metóxi-3-metilbutóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxílico.
O material de partida é preparado como se segue:
a) benzil éster de ácido (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-((S)-4-metóxi-3-metilbutóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxílico
O composto do título é obtido a partir de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-hidróxi fenil)-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila (E-xemplo 11 h) em analogia ao processo descrito em exemplo 20 b, c, d, e u-sando éster de (S)-4-metóxi-3-metilbutil de ácido tolueno-4-sulfônico (Exem-plo 144a). O composto do título é identificado a partir do resíduo nas basesde Rf através de cromatografia instantânea (SiO2 60F).
141 (S)-1 -{(3S,4R,5R)-4-[4-((S)-4-metóxi-3-metilbutóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-34,-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}propan-2-ol partindo de benzil éster de ácido (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-((S)-4-metóxi-3-metilbutóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxílico (Exemplo 140a) usandoéster metil(S)-l-oxiranílico [70987-78-9],
145 (R)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4-((R)-4-metóxi pentilóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}propan-2-ol partindo de benzil éster de ácido (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-((R)-4-metóxi pentilóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxa-zin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxílico.
O material de partida é preparado como se segue:
a) benzil éster de ácido (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-((R)-metóxi penti-lóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]piperidina-1-carboxílico
O composto do título é obtido a partir de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-hidróxi fenil)-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila (E-xemplo 11 h) em analogia ao procedimento descrito no Exemplo 20 b, c, d, eusando (R)-4-metóxi pentil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (Exemplo149a). O composto do título é identificado a partir do resíduo nas bases doRf através de cromatografia instantânea (SiO2 60F).
146 (S)-1 -{(3S,4R,5R)-4-[4-((R)-4-metóxi-3-metilbutóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}propan-2-ol partindo de benzil éster de ácido (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-((R)-metóxi pentilóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxílico (Exemplo 145a) usandoéster metil (S)-1-oxiranílico [70987-78-9].
Exemplo 37
(3-{(3S,4S,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi) propil) dimetil amina
O composto do título é preparado a partir de 0,190 g de(3S,4S,5R)-3-(3-dimetil amino propóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato em analogia ao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4S,5R)-3-(3-dimetil amino propóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi)fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] pipe-ridina-1-carboxilato de benzila
0,048 mL de ácido acético, 0,08 g de dimetil amina (em 0,5 mLde tetraidrofurano) e 0,181 g de triacetóxi boroidreto de sódio são sucessi-vamente adicionados a uma solução de 0,530 g de (3R,4S,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(3-oxo propóxi) piperidina -1- carboxilato de benzila em 5,3 mLde acetato de etila ém temperatura ambiente. A mistura de reação é agitadaem temperatura ambiente por 2 horas e então vertida em solução de bicar-bonato de sódio (30 mL) a 1M, e extraída com metil éter t-butílico (2x30 mL).As fases orgânicas são lavadas sucessivamente com água (30 mL) e sal-moura (30 mL), secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto dotítulo é obtido como um óleo incolor a partir do resíduo por cromatografiainstantânea (SiO2 60F). Rf = 0,22 (diclorometano - metanol - amônia conc.25% = 200:20:1); Rt = 4,50 (Gradiente I).
b) (3R,4S,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(3-oxo propóxi) piperidina-1-carboxilato de benzila 0,46 g de piridina - trióxido de enxofre é adicionadoem porções a uma solução de 0,600 g de (3S,4S,5R)-3-(3-hidróxi propóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila (Exemplo 35a) em 9mL de sulfóxido de dimetil - diclorometano 1:5 a 0°C. A mistura de reação éagitada a 0°C por 30 minutos e então vertida em gelo - água (10 mL). Solu-ção 1M de bissulfito de potássio (0,5 mL) é adicionada à mistura, que é en-tão extraída com éter dietílico (3x20 mL). As fases orgânicas são sucessi-vãmente lavadas com água (30 mL) e solução de bicarbonato de sódio (20mL) a 0,5 M, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto dotítulo bruto é obtido como um óleo amarelado. Rt = 5,14 (Gradiente I).
Exemplo 38
6-[(3R,4S,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-(3-[1,2,4] triazol-1-il propóxi)piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
O composto do título é preparado a partir de 0,390 g de(3R,4S,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(3-[1,2,4] triazol-1-il propóxi) piperidina -1-carboxilato de benzila em analogia ao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) 3R,4S,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi)) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(3-[1,2,4] triazol-1-il propóxi)piperidina-1-carboxilato de benzila
0,305 g de sal de sódio de 1,2,4-triazol [41253-21-8] é adiciona-do a uma solução de 0,510 g de (3R,4S,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-[3-(tolueno-4-sulfonilóxi) propóxi] piperidina -1- carboxilato de benzila em 6 ml_ de N,N-dimetil formamida a 0°C, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por3 horas. A mistura de reação é vertida em gelo - água e extraída com metiléter t-butílico. As fases orgânicas são lavadas com água e salmoura, seca-das com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido comoum óleo incolor a partir do resíduo por cromatografia instantânea. (S1O260F). Rf = 0,63 (diclorometano - metanol - amônia conc. 25% = 200:20:1).Rt = 4,80 (Gradiente I).
b) (3R,4S,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-[3-tolueno-4-sulfonilóxi) propó-xi] piperidina-1-carboxilato de benzila
0,500 g de (3S,4S,5R)-3-(3-hidróxi propóxi)-4-[4-(3-metóxi pro-póxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]piperidina -1 - carboxilato de benzila Exemplo 35a) é reagido em analogia aoprocesso Η. O composto do título é obtido como um óleo amarelado. Rf =0,16 (EtOAc - heptano 1:1). Rt = 5,78 (Gradiente I).
Exemplo 39
N,N-dietil-2-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]~piperidin-3-ilóxi} acetamida
O composto do título é preparado a partir de 0,44 g de(3S,4R,5R)-3-dietil carbamoil metóxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo B.Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4R,5R)-3-dietil carbamoil metóxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fe-nil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperi-dina-1-carboxilato de benzila 0,53 mL de anidrido propano fosfônico [68957-94-8, T3P] (50% em acetato de etila) é adicionado a uma solução de 0,517 gde (3S,4R,5R)-3-carbóxi meóxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- carboxilatode benzila, 0,066 g de dietil amina e 0,52 mL de trietil amina em 8 mL dedicloro metano a 0°C, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 16horas. A mistura de reação é diluída com diclorometano, e HCI aquoso 0,1 Mé adicionado. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída mais duasvezes com dicloro metano. As fases orgânicas combinadas são lavadas comsalmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do títuloé obtido como um óleo amarelo a partir do resíduo através de cromatografiainstantânea (SiO2 60F). Rf = 0,2 (EtOAc - heptano 5:1); Rt = 5,20 (Gradiente
b) (3S,4R,5R)-3-carbóxi metóxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1-carboxilato de benzila
8 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio a 1,5 M sãoadicionados a uma solução de 1,6 g de (3S,4R,5R)-3-metóxi carbonil metóxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- carboxilato de benzila em 6 mL de tetraidro-furano e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistu-ra de reação é ajustada para pH 2 com HCI a 2M. A resultante mistura é ex-traída duas vezes com 150 mL de acetato de etila cada vez. As fases orgâ-nicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódioe evaporadas. O composto do título é obtido como um óleo incolor e empre-gado sem ainda purificação no estágio seguinte. Rt = 4,78 (Gradiente I).
c) (3S,4R,5R)-3-metóxi carbonil metóxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fe-nil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperi-dina -1- carboxilato de benzila 0,29 g de hidreto de sódio (dispersão 60% emóleo) é adicionado a uma solução de 3,5 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- carboxilato de benzila (Exemplo 20b) e a mistura éagitada em temperatura ambiente por 1 hora. Ela é então resfriada para -5°C, e 1,30 g de bromo acetato de metila são adicionados em gotas no cursode uma hora. A mistura de reação é agitada a -5°C por 3 horas e então a-quecida para temperatura ambiente. Ela é então diluída com metil éter t-butílico e vertida em HCI 0,5 Μ. A resultante mistura é extraída 3 vezes commetil éter t-butílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas com sal-moura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título éobtido como um óleo amarelo a partir do resíduo através de cromatografiainstantânea (SiO2 60F). Rf = 0,22 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 5,26 (Gradiente I).
Os seguintes compostos são preparados em uma maneira aná-loga ao processo descrito em Exemplo 39:
Exemplos
N-etil-2-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzò[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-N-metilacetamida
41 2-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-N-metil-N-propil acetamida
46 2-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-N-propil ace-tamida
47 2-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1 -pirrolidin-1-iletanona
110 N-etil-2-{(3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-N-metilacetamida partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1-carboxilato de benzila (Exemplo 78a)
111 N,N-dietil-2-{(3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}acetamida partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1-carboxilato de benzila (Exemplo 78a)
112 2-{(3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1 -pirrolidin-1 -iletanona partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- car-boxilato de benzila (Exemplo 78a)
Exemplo 42
6-[(3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il metó-xi)-piperidin-3-ilóxi metil]4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
O composto do título é obtido a partir de 0,199 g de (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il metóxi) piperidina -1- carboxila-to de benzila em analogia ao processo B.
O material de partida é preparado como se segue:
a) (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(3-metil-3H-imidazol-4-il metó-xi) piperidina-1-carboxilato de benzila
0,123 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adiciona-do a uma solução de 0,778 g de (3S,4S,5R)-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi)fenil]5][4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperi-dina-1 -carboxilato de benzila (Exemplo 20b)e 0,269 g de cloridrato de 5-clorometil-1-metil-1H-imidazol [90773-41-4] em 5 mL de Ν,Ν-dimetil formamida a0°C. 0,046 g de iodeto de tetrabutil amônio é adicionado, e a mistura de rea-ção é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação évertida em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída commetil éter t-butílico. Os extratos orgânicos combinados são lavados comsalmoura, secados com sulfato de sódio e evaporados. O composto do títuloé obtido como um óleo amarelado a partir de resíduo através de cromatogra-fia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,20 (dicloro metano - metanol 95:5); Rt =4,51 (Gradiente I)
Exemplo 43
6-[(3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-(2-[1,2,4] triazol-a-il etóxi) pipe-ridin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi piOpil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
O composto do título é preparado a partir de 1,210 g de(3R,4R<5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(2-triisopropil silanilóxi etóxi) piperidina-1 -carboxilato em analogia ao processo descrito no Exemplo 38.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4R,5R)-3-(2-hidróxi etóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como uma resina amarelo-claro apartir de (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(2-triisopropil silanilóxi etóxi) pipe-ridina-1-carboxilato em analogia ao processo J. Rf = 0,14 (EtOAc - heptano3:1); Rt = 4,87 (Gradiente I).
b) (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(2-triisopropil silanilóxi etóxi)piperidina-1-carboxilato de benzila 0,164 g de hidreto de sódio (dispersão60% em óleo) é adicionado a uma solução de 2,000 g de (3S,4S,5R)-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]5][4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 20b) em 15mL de Ν,Ν-dimetil formamida seca. A mistura de reação é agitada em tem-peratura ambiente por 10 minutos e 2,276 g de (2-iodo etóxi) triisopropil sila-no [93550-77-7] são adicionados. A mistura de reação é agitada em tempe-ratura ambiente por 18 horas, vertida em solução aquosa saturada de bicar-bonato de sódio e extraída com metil éter t-butílico. As fases orgânicas com-binadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evapo-radas. O composto do título é obtido como um óleo laranja a partir do resí-duo por cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,61 (EtOAc - heptano2:1).
Exemplo 45
4-(2-{(3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} etil) tetraidro piran-4-ol 0,0594g de hidreto de alumínio lítio é adicionado a uma solução de 0,288 g de 6-[(3R,4R,5S)-5-(1,6-dioxaspiro[2,5]oct-2-il metóxi)-4-(4-metóxi fenil) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina em 28 mLde éter dietílico. Após 45 minutos em temperatura ambiente, a mistura dereação é diluída com 100 mL de metil éter t-butílico e cautelosamente resfri-ada rapidamente com 30 mL de NaOH a 0,5 Ν. A fase aquosa é novamenteextraída com 100 mL de metil éter t-butílico. As fases orgânicas combinadassão secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é ob-tido do resíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) 6-[(3R,4R,5S)-5-(1,6-dioxaspiro[2.5]oct-2-il metóxi)-4-(4-metóxifenil) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxa-zina
0,387 g de (3S,4R,5R)-3-(1,6-dioxaspiro[2.5]oct-2-il metóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metó-xi] piperidina -1- carboxilato de benzila é reagido em analogia ao processo B.O composto do título é obtido como um óleo marrom. Rt = 3,48 (Gradiente I).
b) (3S,4R,5R)-3-(1,6-dioxaspiro[2.5]oct-2-il metóxi)-4-(4-metóxi fe-nil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperi-dina -1- carboxilato de benzila 0,548 g de (3S,4R,5R)-3-(1,6-dioxaspiro[2.5]oct-2-il metóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- carboxilato de ben-zila é reagido em analogia ao processo Κ. O composto do título é obtido co-mo um óleo amarelado. Rf = 0,33 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 5,11 (Gradiente I).
c) (3S,4R,5R)-3-(1,6-dioxaspiro[2.5]oct-2-il metóxi)-4-(4-metóxi fe-nil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metó-xi]piperidina -1- carbóxilato de benzila.
0,236 g de ácido 3-cloroperoxibenzóico (70% mCPBA) é adicio-nado a uma solução de 0,61 g de (3R,4S,5S)-4-(4-metóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-[2-(tetraidro piran-4-ilideno) etóxi] piperidina -1- carboxilato de benzila em 5 mLde diclorometano. Após 90 minutos em temperatra ambiente, a mistura dereação é diluída com 200 mL de metil éter t-butílico. A mistura é lavada su-cessivamente com 15 mL de solução aquosa saturada de carbonato de só-dio, 15 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, 30 mL deágua e 20 mL de salmoura. A fase orgânica é secada com sulfato de sódio eevaporada. O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir doresíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,18 (EtOAc - hepta-no 2:1); Rt = 4,78 (Gradiente I).
d) (3R,4S,5S)-4-(4-metóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-[2-(tetraidro piran-4-ilideno) êtóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila.
0,057 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adiciona-do a uma solução agitada de 0,56 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-(4-metóxi fe-nil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]piperidina -1 - carboxilato de benzila e 0,546 g de 4-(2-bromo etilideno) tetrai-dro pirano [21378-20-1] em 5 mL de tetraidrofurano. Após 2,5 horas em tem-peratura ambiente, a mistura de reação é diluída com 200 mL de metil éter t-butílico e lavada sucessivamente com 15 mL de solução aquosa saturada debicarbonato de sódio, 10 mL de água e 10 mL de salmoura. A fase orgânicaé secada com sulfato de sódio e evaporada. O composto do título é obtidocomo um óleo amarelo a partir do resíduo por cromatografia instantânea(SiO2 60F). Rf = 0,20 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 5,10 (Gradiente I).
e) (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- carboxilato debenzila.
1,0 g de (3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperi-dina-1-carboxilato de benzila é reagido em analogia ao Exemplo 1b. O com-posto do título é obtido como uma resina incolor.. Rf = 0,29 (EtOAc - hepta-no 2:1); Rt = 4,36 (Gradiente I).
f) (3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1 -carboxilato de benzila
26,59 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-metóxi fenil)-5-triisopropilsilanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 19d) e 17,09 g de 6-cloro metil-4-(3-metóxi propil)-4H-benzo[1,4] oxazin-3-ona são reagidos emanalogia ao proesso D. O composto do título é obtido como uma resina ama-relada. Rf = 0,18 (EtOAc - heptano 1:2); Rt = 6,67 (Gradiente I).
Exemplo 48
(2-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} etil)-2-dimetil amina
0,100 g de peneira molecular 4 angstrons é adicionado a umasolução de 0,129 g de (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(2-oxo etóxi)piperidina-1 -carboxilato de benzila em 1,5 mL de tetraidrofurano. Uma solu-ção de 0,030 g de dimetil amina em 1 mL de tetraidrofurano é adicionada emgotas, e a mistura de reação é agitada a 20°C por 1 hora. O sólido é filtradoatravés de Hiflo e a torta de filtro é lavada com tetraidrofurano. O filtrado édesgaseificado com argônio por 15 minutos e, após adição de 0,025 g dePd/C 10%, hidrogenada sob pressão atmosférica a 20°C por 5 horas. O ca-talisador é filtrado e o filtrado é misturado com ainda 0,25 g de Pd/C e 0,155mL de HCI a 2M e hidrogenado sob pressão atmosférica a 20°C por 12 ho-ras. O catalisador é filtrado através de Hiflo e o filtrado é evaporado. O com-posto do título é obtido como uma resina marrom a partir do resíduo atravésde cromatografia instantânea (SiO2 60F).
O material de partida é preparado como se segue:
a) (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(2-oxo etóxi) piperidina-1 -carboxilato de benzila.O composto do título é preparado a partir de 1,121 g de(3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(2-triisopropil silanilóxi etóxi) piperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 43a) em analogia ao processo descrito noExemplo 37a-b. O composto do título é obtido como uma resina marrom apartir do resíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,18 (EtOAc- heptano 3:1); Rt = 4,74 (Gradiente I).
Exemplo 49
6-{(3R,4S,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-[2-(4-metóxi tetraidro piran-4-il) etóxi] pipe-ridin-3-ilóxi metil}-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
O composto do título é preparado a partir de 0,169 g de(3R,4S,5S)-4-(4-metóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-5-[2-(4-metóxi tetraidro piran-4-il) etóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3R,4S,5S)-4-(4-metóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-[2-(4-metóxi tetraidro pirarn-4-il) etóxi] pipe-ridina-1-carboxilato de benzila
0,014 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adiciona-do a uma solução de 0,166 g de (3S,4S,5R0—3-[2-(4-hidróxi tetraidro piran-4-il) etóxi]-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato e 0,074 ml_ de iodeto de metilaem 25 mL de tetraidrofurano - N,N-dimetilformamida 4:1. Após 3 horas emtemperatura ambiente, ainda 0,014 g de hidreto de sódio (dispersão 60% emóleo) e 0,074 mL de iodeto de metila são adicionados. Após 14 horas emtemperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com metil éter t-butílicoe lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase a-quosa é extraída com metil éter t-butílico. As fases orgânicas combinadassão lavadas com água e salmoura, secadas com sulfato de sódio e evapora-das. O composto do título bruto é um óleo turvo a partir do resíduo. Rf = 0,75(EtOAc); Rt = 5,31 (gradiente I).
b) (3S,4S,5R0—3-[2-(4-hidróxi tetraidro piran-4-il) etóxi]-4-(4-metóxifenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] pipe-ridina-1-carboxilato de benzila.
0,135 g de 4-(2-{(3S,4S,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} etil) te-traidro piran-4-ol (Exemplo 45) é reagido em analogia a Exemplo 11h. Ocomposto do título é obtido como um óleo marrom. Rf = 0,43 (EtOAc); Rt =4,87 (Gradiente I).
Exemplo 50
6-[(3R-4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-(2-morfolin-4-il etóxi) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
O composto do título é preparado a partir de 0,191 g de(3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(2-morfolin-4-il etóxi) piperidina-1-carboxilatode benzila em analogia ao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(2-morfolin-4-il etóxi) piperidi-na-1-carboxilato de benzila
0,279 g de (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(2-morfolin-4-il-2-oxo etóxi) piperidina-1-carboxilato de benzila é reagido em analogia aoprocesso Κ. A metanólise é realizada com 7 mL de metanol a 65°C por 24horas. O composto do título é obtido como um óleo incolor. Rt = 4,46 (Gradi-ente I).
b) (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(2-morfolin-4-il-2-oxo etóxi)piperidina-1 -carboxilato de benzila.
0,276 g de (3S,4R,5R)-3-carbóxi metóxi-4-[4-(3-metóxi propóxi)fenil)]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] pipe-ridina-1 -carboxilato de benzila (Exemplo 39b) e 0,045 mL de morfolina sãoreagidos em analogia ao Exemplo 39a. O composto do título é obtido comoum óleo amarelado. Rt = 4,87 (Gradiente I).O seguinte composto é preparado em maneira análoga ao pro-cesso descrito no Exemplo 50:
Exemplo
54 6-[(3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-(2-pirrolidin-1 -iletóxi) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxa-zina
Exemplo 51
(3S,4S,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ol
O composto do título é preparado a partir de 0,360 g de(3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- carboxilato de benzilaExemplo 20b) em analogia ao processo B.
Exemplo 52
6-{(3R,4S,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fènil]-5-propóxi piperidin-3-ilóxi metil}-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina.
O composto do título é prpearado a partir de 0,255 g de(3S,4S,5R)-3-alilóxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- carboxilato de benzilaem analogia ao processo B.
O material de partida é preparado como se segue:
a) (3S,4,5R)-3-alilóxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- carboxilatode benzila
O composto do título é obtido como uma resina amarela a partirde 0,400 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- car-boxilato de benzila Exemplo 20b) e 0,11 mL de brometo de alila em analogiaao processo D. Rf = 0,13 (EtOAc - heptano 1:1); Rt = 5,64 (Gradiente I).
Exemplo 53
2-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-N,N-dimetil acetamidaO composto do título é preparado de 0,262 g de (3S,4R,5R)-3-dimetil carbamoil metóxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- carboxilato de ben-zila em analogia ao processo B.
O material de partida é preparado como se segue:
a) (3S,4R,5R)-3-dimetil carbamoil metóxi-4-[4-(3-metóxi propóxi)fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] pipe-ridina-1-carboxilato de benzila.
Uma solução de 0,266 g de (3S,4R,5R)-3-metóxi carbonil metó-xi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4_(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo39c) em 14 mL de dimetil amina (33% em etanol) é agitada a 60°C por 24horas. A mistura de reação é evaporada. O composto do título bruto é obtidocomo um óleo amarelo a partir do resíduo. Rt = 4,88 (Gradiente I).
Exemplo 55
2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1-((S)-3-metil morfolin-4-il)etanona.
O composto do título é preparado a partir de 0,065 g de 2-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]-1-((S)-3-metil morfo-lin-4-il) etanona em analogia ao processo L.
Os materiais de partida são preparados como se segue,
a) 2-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]-1-((S)-3-metil morfolin-4-il) etanona.
0,389mL de anidrido propano fosfônico [68957-94-8, T3P] (50%em acetato de etila) é adicionado a uma solução de 0,40 g de ácido[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] acético, 0,0671 g de(S)-3-metil morfolina [350595-57-2] e 0,385 mL de trietilamina em 8 mL dediclorometano a 0°C, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 3horas. A mistura de reação é diluída com diclorometano, e HCI a 0,2 M éadicionado. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída mais duasvezes com diclorometano. As fases orgânicas são lavadas com salmoura,secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtidocomo um óleo amarelo a partir do resíduo por cromatografia instantânea(SiO2 60F). Rf = 0,53 (EtOAc); Rt = 4,93 (Gradiente I).
b) ácido [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]acético
5 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio a 1,5 M sãoadicionados a uma solução de 0,75 g de [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] acetato de metila (Exemplo 28b) em 5 mL dde te-traidrofurano, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 30 minu-tos. A mistura de reação é ajustada para pH 2 com HCI a 1M. A resultantemistura é extraída duas vezes com 80 mL de acetato de etila cada vez. Asfases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfa-to de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido como um óleo ama-relo e é usado sem ainda purificação no estágio seguinte. Rf = 0,15 (EtOAc);
Rt = 4,70 (Gradiente I).
Os seguintes compostos são preparados em maneira análogaao processo descrito no Exemplo 55:
Exemplos
56 2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1 -((S)-2-metil piperidin-1 -il)etanona
57 1-((3S,5S)-3,5-dimeil morfolin-4-il)-2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxifenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] pipè-ridin-3-ilóxi} etanona
58 2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1-((R)-3-metil morfolin-4-il)etanona61 1-((3S,5R)-3,5-dimetil morfolin-4-il)-2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxifenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] pipe-ridin-3-ilóxi} etanona
75 1 -((2S,6R)-2,6-dimetil piperidin-1-il)-2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxifenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] pipe-ridin-3-ilóxi} etanona
79 2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1-((R)-2-metil piperidin-1-il) etanona
99 2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1-((R)-2-metil pirrolidin-1-il) etanona
100 N,N-diisopropil-2-{(3S,4R,5R)-4-(4-meóxi fenil)-5-[4-(3-metóxÍpropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} acetamida
101 2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1 -piperidin-1 -il etanona
Exemplo 59
6-{(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-[2-((S)-3-metil morfolin-4-il) etóxi] piperi-din-3-ilóxi metil}-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
O composto do título é preparado a partir de 0,439 g de 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-[2-((S)-3-metil morfolin-4-il) etóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina em analogia ao processo L.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-[2-((S)-3-metil morfolin-4-il)etóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina.
2 mL de colução de complexo de borano - tetraidrofurano (emtetraidrofurano a 1M) são adicionados a uma solução de 0,493 g de 2-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]-1-((S)-3-metil morfo-lin-4-il) etanona em 20 mL de tetraidrofurano, e a mistura é agitada a 55°Cpor 16 horas. A mistura de reação é então misturada com 10 mL de metanole aquecida a 65°C por 2 horas. A solução é evaporada a vácuo, e o compos-to do título é isolado como um óleo amarelo a partir do resíduo por cromato-grafia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,07 (EtOAc); Rt = 4,52 (Gradiente I).
b) 2-[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]-1-((S)-3-metil morfolin-4-il) etanona.
0,389 mL de anidrido propano fosfônico [68957-94-8, T3P] (50%em acetato de etila) é adicionado a uma solução de 0,40 g de ácido[(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperin-3-ilóxi] acético, 0,0671 g de(3S)-3-metil morfolina [350595-57-2] e 0,385 mL de trietil amina em 8 mL dediclorometano a 0°C, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 3horas. A mistura de reação é diluída com diclorometano, e HCI a 0,2 M éadicionado. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída mais duasvezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas comsalmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do títuloé obtido como um óleo amarelo a partir do resíduo por cromatografia instan-tânea (SiO2 60F). Rf = 0,53 (EtOAc); Rt = 4,93 (Gradiente I).
c) ácido [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi]acético
5 mL de uma solução aquosa de hidróxido de lítio a 1,5 M sãoadicionados a uma solução de 0,75 g de [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóxi] acetato de metila (Exemplo 28b) em 5 mL de tetrai-drofurano, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Amistura de reação é ajustada para pH 2 com HCI a 1 Μ. A mistura resultanteé extraída duas vezes com 80 mL de acetato de etila cada vez. As fases or-gânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas com sulfato desódio e evaporadas. O composto do título é obtido como um óleo amarelo eé usado sem ainda purificação no estágio seguinte. Rf = 0,15 (EtOAc); Rt =4,70 (Gradiente I).
Os seguintes compostos são preparados em uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 59:
Exemplos
60 6-{(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-[2-((R)-3-metil morfolin-4-il)etóxi] piperidin-3-ilóxi metil}-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxa-zina.
62 6-{(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-[2-((S)-2-metil piperidin-1-il)etóxi] piperidin-3-ilóxi metil}-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxa-zina
63 6-[(3R,4R,5S)-5-[2-((3A,5S)-3,5-dimetil morfolin-4-il) etóxi]-4-(4-metoxifenil) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
68 6-[(3R,4R,5S)-5-[2-((3R,5S)-3,5-dimetil morfolin-4-il) etóxi]-4-(4-metoxifenil) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
76 6-[(3R,4R,5S)-5-[2-((2S,6R)-2,6-dimetil piperidin-1-il) etóxi]-4-(4-metóxi fenil) piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
Exemplo 64
((R)-2-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1 -metil etil) dimetilamina.
O composto do título é preparado a partir de 0,118 g de(3S,4R,5R)-3-((R)-2-dimetil amino propóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4R,5R)-3-((R)-2-dimetil amino propóxi)-4-[4-(3-metóxi propó-xi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila.Uma solução de 0,177 g de (3S,4R,5R)-3-((S)-2-metano sulfoni-lóxi propóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato em 5 mL de dimeti-lamina (33% em metanol) é agitada a 50°C por 20 horas e então evaporada.
O resíduo é então diluído com 100 mL de metil éter t-butílico e lavado com20 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase aquosaé então extraída com 100 mL de metil éter t-butílico. As fases orgânicascombinadas são secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O compostodo título bruto é obtido como um óleo amarelo a partir do resíduo. Rt = 4,70(Gradiente I).
b) (3S,4R,5R)-3-((S)-2-metano sulfonilóxi propóxi)-4-[4-(3-metóxípropóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il me-tóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila.
0,034 mL de cloreto de metano sulfonila é adicionado a uma so-lução de 0,27 g de (3S,4R,5R)-3-((S)-2-hidróxi propóxi)-4-[4-(3-metóxi pro-póxi) fenil]-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]piperidina-1-carboxilato de benzila e 0,066mL de trietilamina em 5 mL dediclorometano a 0°C. Após 1 hora a 0°C, ainda 0,005 mL de cloreto de me-tano sulfonila e 0,012 mL de trietil amina são adiconados à solução de rea-ção. Após 6 horas em temperatura ambiente, a mistura de reação é diluídacom 200 mL de metil éter t-butílico e lavada sucessivamente com 20 mL deHCI a 0,1 N, 30 mL de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, 20mL de água e 10 mL de salmoura. A fase orgânica é secada com sulfato desódio e evaporada. O composto do título bruto é obtido como um óleo ama-relo a partir do resíduo. Rf = 0,30 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 5,27 (Gradiente).
c) (3S,4R,5R)-3-((S)-2-hidróxi propóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fe-nil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperi-dina-1-carboxilato de benzila.
0,347 g de (S)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] píperidin-3-ilóxi}propan-2-ol (Exemplo 44) são reagidos em analogia ao Exemplo 11 h. Ocomposto do título é obtido como uma resina incolor. Rf = 0,21 (EtOAc -heptano 2:1); Rt = 5,03 (Gradiente I).
O seguinte composto é preparado em uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 64:
Exemplo
65 ((S)-2-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1 -metiletil) dimetil amina
Exemplo 66
(R)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-,34-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} butan-2-ol
O composto do título é obtido de 0,280 g de (3R,4R,5S)-3-((R)-2-hidróxi butóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila em ana-logia ao processo B.
O material de partida é preparado como se segue:
a) (3R,4R,5S)-3-((R)-2-hidróxi butóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila.
0,010 g de cianeto de cobre (I) é tomado em 5 mL de tetraidrofu-rano seco sob argônio em um tubo de Schlenk secado com calor. A suspen-são é resfriada para -78°C, e 0,30 mL de solução de brometo de metil mag-nésio (35% em éter dietílico) é adicionado em gotas. Uma solução de 0,475g de (3R,4R,5S)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-((R)-oxiranil metóxi) piperidina-1 -carboxilato de benzila (Exemplo 36a) em 4 mL de tetraidrofurano seco é adi-cionada, e a mistura de reação é agitada em -78°C por 30 minutos e entãodescongelada para 20°C em 16 horas. A mistura de reação é vertida em so-lução aquosa saturada de cloreto de amônio e ajustada para pH 10 com so-lução aquosa 25% de hidróxido de amônio. A mistura é extraída com éterdietílico, e os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura,secados com sulfato de sódio e evaporados. O composto do título é obtidocomo um óleo incolór a partir do resíduo através de cromatografia instantâ-nea (SiO2 60F). Rf = 0,15 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 5,22 (Gradiente I).
Os seguintes compostos são preparados em uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 66:
Exemplos
67 (R)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} butan-2-ol usandoéster metil (S)-l-oxiranílico de ácido tolueno-4-sulfônico [70987-78-9]
106 (S)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} butan-2-ol partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilatode benzila (Exemplo 78a) usandoéster metil (S)-l-oxiranílico de ácido tolue-no-4-sulfônico [70987-78-9]
108 (R)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} butan-2-ol partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilatode benzila (Exemplo 78a)
113 (S)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} pentan-2-ol partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilatode benzila (Exemplo 78a) usando solução de brometo de etil magnésio (emtetraidrofurano a 1 M) usandoéster metil (S)-l-oxiranílico de ácido tolueno-4-sulfônico [70987-78-9].
114 (R)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} pentan-2-ol partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilatode benzila (Exemplo 78a) usando solução de brometo de etil magnésio (emtetraidrofurana a 1Μ).
125 (S)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} pentan-2-ol partindo de (3S,4S,5R)-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilatode benzila (Exemplo 20b) usandoéster metil (S)-l-oxiranílico de ácido tolue-no-4-sulfônico [70987-78-9] e solução de brometo de etil magnésio (em te-traidrofurano a 1M).
126 (R)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} pentan-2-ol partindo de (3S,4S,5R)-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilatode benzila (Exemplo 20b) usando solução de brometo de etil magnésio (emtetraidrofurano a 1 M).
Exemplo 69
(R)-1 -metóxi-3-[(3S,4R,5R)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-4-(4-metil sulfanil fenil) piperidin-3-ilóxi] propan-2-ol
3 mLde solução aquosa 40% de hidróxido de potássio são adi-cionados a uma solução de 0,047 g de (3S,4R,5R)-3-((R)-2-hidróxi-3-metóxipropóxi)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-4-(4-metil sulfanil fenil) piperidina-1-carboxilato de benzila em 3 mL de metanole 1 mL de dioxano. A mistura de reação é aquecida sob refluxo por 3 horas.Ela é então diluída com 40 mL de água e extraída três vezes com 40 mL deacetato de etila cada vez. As fases orgânicas combinadas são secadas comsulfato de sódio, filtradas e evaporadas a vácuo. O composto do título é obti-do do resíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4R,5R)-3-((R)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-4-(4-metil sulfanil fenil)piperidina-1 -carboxilato de benzila.
0,068 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-4-(4-metil sulfanil fenil) piperidina-1-carboxilato de benzilà e 0,023 g de metil éter S-(+)-glicidilílico {64491-68-5]são reagidos em analogia ao processo Μ. O composto do título é obtido co-mo um óleo amarelo. Rf = 0,20 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 5,04 (Gradiente I).
b) (3S,4S,5R)-3-hidróxi-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-4-(4-rrietil sulfanil fenil) piperidina-1-carboxilatode benzila
0,095 g de (3R,4R,5S)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-4-(4-metil sulfanil fenil)-5-triisopropil silanilóxipiperidina-1-carboxilato de benzila são reagidos em analogia ao processo J.
O composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,13 (EtOAc -heptano 1:1); Rt = 4,95 (Gradiente I).
c) (3R,4R,5S)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxa-zin-6-il metóxi]-4-(4-metil sulfanil fenil)-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1 -carboxilato de benzila
0,477 g de fluoreto de césio é adicionado a uma solução desga-seificada de 0,718 g de (3R,4R,5S)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi-4-(4-trisopropil silanilsulfanil fenil) piperidina-1-carboxilato de benzila em 15 mL de DMF sob ar-gônio, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A misturaé então resfriada para -12°C e, após adição de 0,060 mL de iodeto de meti-la, agitada nesta temperatura por 3 horas. A mistura de reação é diluída commetil éter t-butílico e vertida em água. A fase orgânica é secada com sulfatode sódio, filtrada e evaporada. O composto do título é obtido como um óleoamarelo a partir de resíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf =0,56 (EtOAc - heptano 1:1).
d) (3R,4R,5S)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxa-zin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi-4-(4-triisopropil silanil sulfanil fenil) pi-peridina-1-carboxilato de benzila
0,323 g de t-butóxido de sódio é adicionado a 0,73 mL de triiso-propil silano tiol em 7 mL de toluenoem um tubo Schlenk a 0°C, e a mistura éagitada em temperatura ambiente por 45 minutos. Em um segundo frasco,2,0 g de (3R,4R,5S)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-4-(4-triflúor metano sulfonilóxi fenil)-5-triisopropil silanilóxi piperidi-na-1-carboxilato de benzila (Exemplo 72c) são dissolvidos em 7 ml_ de tolu-eno e, sob argônio, 0,415 g de paládio (0) tetracis trifenil fosfina é adiciona-do. Esta suspensão é adicionada à solução de "tiolato" acima que foi pré-aquecida a 90°C e é agitada sob argônioa 90°C por toda noite. A mistura dereação é diluída com metil éter t-butílico e vertida em água. A fase orgânicaé secada com sulfato de sódio, filtrada, e evaporada. O composto do título éobtido como um óleo marrom a partir do resíduo através de cromatografiainstantânea (SiO2 60F). Rf = 0,39 (EtOAc - heptano 1:2)
Os seguintes compostos são preparados em uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 69.
Exemplos
70 (R)-1-metóxi-3-{(3S,4R,5R)-4-[4-(2-metóxi etil sulfanil) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}propan-2-ol
71 (R)-1-metóxi-3-{(3S,4R,5R)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-4-[4-(3-metóxi propil sulfanil) fenil] piperidin-3-ilóxi} propan-2-ol
103 (R)-1-metóxi-3-{(3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}propan-2-ol partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila (Exemplo 78a) partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila (Exemplo 78a)
104 (S)-1-metóxi-3-{(3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}propan-2-ol partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 78a) usando metil éter de R-(-)-glicidilílico[64491-70-9].Exemplo 72
4-{(3S,4S,5R)-3-hidróxi-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxa-zin-6-il metóxi] piperidin-4-il} benzo nitrila
O composto do título é obtido de 0,0538 g de (3S,4S,5R)-4-(ciano fenil)-3-hidróxi-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4S,5R)-4-(4-ciano fenil)-3-hidróxi-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila
Uma mistura de 1,290 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-4-(triflúor metano sulfoni-lóxi fenil) piperidina-1-carboxilato de benzila, 0,440 g de cianeto de zinco (II)e 0,193 g de paládio (0) tetracis trifenil fosfina em 11 ml_ de Ν,Ν-dimetil for-mamida seca é aquecida a 120°C por 16 horas, a mistura de reação é verti-da em solução saturada de bicarbonato de sódio, e a mistura é então extraí-da com metil éter t-butílico. As fases orgânicas combinadas são lavadas comsalmoura, secadas e evaporadas. O composto do título é obtido como umaresina incolor a partir do resíduo através de cromatografia instantânea (S1O260F). Rf = 0,11 (EtOAc - heptano 3:2); Rt = 4,61 (Gradiente I).
b) (3S,4S,5R)-3-hidróxi-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-4-(triflúor metano sulfonilóxi fenil) piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como uma resina amarelo-claro apartir de 2,340 g de (3S,4R,5R)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-4-(triflúor metano sulfonilóxi fenil)-5-triisopropilsilanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo J. Rf =0,37 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 5,20 (Gradiente I).
c) (3S,4R,5R)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxa-zin-6-il metóxi]-4-(4-triflúor metano sulfonilóxi fenil)-5-triisopropil silanilóxipiperidina-1-carboxilato de benzila
0,544 mL de trietilamina é adicionado a uma solução de 2,590 gde (3R,4R,5S)-4-(4-hidróxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilatode benzila (Exemplo 11 d) e 1,353 g de N-fenil-bis(triflúor metano sulfonami-da) em 20 mL de diclorometano seco. A solução de reação é deixada emrepouso em temperatura ambiente por 3 horas e então evaporada à secura.
O composto do título é obtido como um óleo avermelhado a partir do resíduoatravés de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,56 (EtOAc - hepta-no 1:1).
Exemplo 73
4-{(3S,4R,5R)-3-((R)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-4-il} benzo nitrila
O composto é obtido a partir de 0,065 g de (3S,4S,5R)-4-(4-ciano fenil)-3-((R)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzilaem analogia ao processo B.
O material de partida é preparado como se segue:
a) (3S,4S,5R)-4-(4-ciano fenil)-3-((R)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como uma resina incolor a partirde 0,100 g de (3S,4S,5R)-4-(4-ciano fenil)-3-hidróxi-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzi-la (Exemplo 72a) e 0,061 g de metil éter S-(+)-glicidilílico [64491-68-5] emanalogia ao processo M. Rf = 0,16 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 4,68 (Gradi-ente I).
O seguinte composto é preparado em uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 73:
Exemplo
74 4-{(3S,4R,5R)-3((S)-2-hidróxi-3-metóxi propóxi)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-4-il} benzo nitrila
Exemplo 77
7-{(3S,4S,5S)-5-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil] piperidin-3-ilóxi metil}-3,3-dimetil-1,3-diidro indol-2-onaO composto do título é preparado a partir de 0,350 g de(3R,4S,5S)-3-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-7-il metóxi)-5-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil] piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia aoprocesso B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3R,4S,5S)-3-(3,3-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-7-il metóxi)-5-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil] piperidina-1-carboxilato de benzila
40 mL de fluoreto de tetrabutil amônio (solução em tètraidrofura-no a 1M) são adicionados a uma solução de 1,78 g de (3R,4R,5S)-3-[3,3-dimetil-2-oxo-1-(2-trimetil silanil etóxi metóxi)-2,3-diidro-1H-indol-7-il metóxi]-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-triisopropilsilanilóxi piperidina-1-carboxilato debenzila em 18 mL de tetraidrofurano, e a mistura é agitada na temperaturade refluxo por 4 dias. A mistura de reação é vertida em gelo - água e extraí-da com metil éter t-butílico. As fases orgânicas são lavadas com água e sal-moura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título éobtido como uma espuma branca a partir do resíduo por cromatografia ins-tantânea (SiO2 60F). Rf = 0,20 (EtOAc - heptano 1:1); Rt = 4,54 (Gradiente
b) (3R,4R,5S)-3-[3,3-dimetil-2-oxo-1-(2-trimetil silanil etóxi metil)-2,3-diidro-1 H-indol-7-il metóxi]-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-triisopropil si-lanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila
2,0 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 20e) e 1,60g de bromo metil-3,3-dimetil-1 -(2-trimetil silanil etóxi metil)-1,3-diidro indol-2-ona [985278-97-8] são reagidos em analogia ao processo D. O composto dotítulo é obtido como um óleo incolor, Rf = 0,22 (EtOAc - hptano 1:4).
Exemplo 78
(3S,4S,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ol
O composto do título é preparado a partir de 0,264 g de(3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato em analogiaao processo Β.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilatode benzila
1,11 g de (3R,4R,5S)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi pi-peridina-1-carboxilato de benzila são reagidos em analogia ao exemplo 1b.O composto do título é obtido como um óleo branco turvo. Rf = 0,60 (EtOAc);Rt = 4,94 (Gradiente I).
b) (3R,4R,5S)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila
O composto do título é preparado a partir de 1,15 g de(3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-hidróxi fènil)-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 11 h) e 0,461 g de 1-bromo-3-metóxi propa-no [4457-67-4] em analogia ao processo descrito no Exemplo 20c-e. Rf =0,19 (EtOAc - heptano 1:1).
Exemplo 80
(3S,4S,5R)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metó-xi]-4-[4-(3-metil sulfanil propóxi) fenil) piperidin-3-ol
5 mL de solução aquosa 40% de hidróxido de potássio são adi-cionados a uma solução de 0,38 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-4-[4-(3-metil sulfanil pro-póxi) fenil] piperidina-1-carboxilato de benzila em 5 mL de metanol e 2 mL dedioxano. A mistura de reação é aquecida sob refluxo por 3 horas. Ela é en-tão diluída com 40 mL de água e extraída três vezes com 40 mL de acetatode etila cada vez. As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato desódio, filtradas e evaporadas a vácuo. O composto do título é obtido a partirdo resíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4S,5R)-3-hidróxi-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-4-[4-(3-metil sulfanil propóxi) fenil] piperidina-1-carboxilato de benzila
1,2 g de (3R,4R,5S)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-4-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-4-[4-(3-metil sulfanil propóxi) fenil]-5-triisopropil silanilóxipiperidina-1-carboxilato de benzila são reagidos em analogia ao processo J.
O composto do título é obtido como uma resina incolor. Rf = 0,18 (EtOAc -heptano 4:1); Rt = 5,15 (Gradiente I).
b) (3R,4R,5S)-3-[4-(3-metil propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-4-[4-(3-metil sulfanil propóxi) fenil]-5-triisopropil silanilóxi piperidi-na-1-carboxilato de benzila
3,0 g de (3R,4R,5S)-4-(4-hidróxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1 -carboxilato de benzila (Exemplo 11 d) e 1,49 g de tolueno-4-sulfonato de 3-metil uslfanil propila [187722-18-5] são reagidos em analogia ao proesso G.
O composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,18 (EtOAc -heptano 1:2).
Exemplo 81
(3S,4S,5R)-4-[4-metóxi butil sulfanil) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ol
Uma solução de 0,33 g de (3R,4R,5S)-4-[4-(4-metóxi butil sulfa-nil) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanil oxipiperidino-1 -carboxilato de benzila em 5 mL de dioxano,6 mL de solução 40% aquosa de hidróxido de potássio e 6 mL de metanol éagitada a 90°C por 4 dias. A mistura de reação é diluída em temperaturaambiente com 50 mL de metil éter t-butílico e misturada com 20 mL de água.A fase aquosa é então extraída com 2 χ 50 mL de metil éter t-butílico. Asfases orgânicas combinadas são lavadas com 20 mL de salmoura, secadascom sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir doresíduo por cromaografia instantânea (SiO2 60F).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3R,4R,5S)-4-[4-(4-metóxi butil sulfanil) fenil]-3-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperi-dina-1-carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir de(3R,4R,5S)-4-[4-(4-metóxi butil sulfanil) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao processo K (temperatura: 45°C). Rf= 0,40 (EtOAc - heptano 1:1)
b) (3R,4R,5S)-4-[4-(4-metóxi butil sulfanil) fenil]-3-[4-(3-metóxi pro-pil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxipiperidina-1-carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir de(3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butil sulfanil) fenil]-5-triisopropil silanilóxipiperidina-1-carboxilato de benzila em analogia ao Exemplo 16b. Rf = 0,45(EtOAc - heptano 1:1); Rt = 7,38 (Gradiente I).
c) (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butil sulfanil) fenil]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir de(3R,4R,5S)-3-hidróxi-5-triisopropil silanilóxi-4-(4-triisopropil silanil sulfanil fe-nil) piperidina-1-carboxilato de benzila e 1-bromo-3-metóxi propano [4457-67-4] em analogia ao Exemplo 69c. Rf = 0,40 (EtOAc - heptano 1:1); Rt =6,76 (Gradiente I).
d) (3R,4R,5S)-3-hidróxi-5-triisopropil silanilóxi-4-(4-triisopropil silanilsulfanil fenil) piperidina-1-carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo vermelho a partir de(3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-triflúor metano sulfonilóxi fenil)-5-triisopropil silani-lóxi piperidina-1-carboxilato de benzila em analogia a Exemplo 69d. Rf =0,07 (EtOAc - heptano 1:4).
e) (R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-triflúor metano sulfonilóxi fenil)-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como uma resina amarelada a par-tir de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-hidróxi fenil)-5-triisopropil silanilóxi piperidi-na-1-carboxilato de benzila (Exemplo 19d) em analogia ao Exemplo 72c. Rf= 0,58 (EtOAc - heptano 1:1); Rt = 6,61 (Gradiente I).
O seguinte composto é preparado em uma maneira análoga aoprocesso descrito no Exemplo 81:
Exemplo 82
(3S,4S,5R)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxa-zin-6-il metóxi]-4-[4-(3-metóxi propil sulfanil) fenil] piperidin-3-ol
Exemplo 83
(3S,4S,5R)-4-[4-((R)-4-metóxi-3-metilbutil sulfanil) fenil]-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ol
Uma solução de 0,44 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-((R)-4-metóxi-3-metilbutil sulfanil) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de metila em 1 ml_ dedioxano, 0,7 ml_ de KOH 40% aquoso e 1,2 mL de metanol é agitada a 90°Cpor 1 hora. A mistura de reação é diluída em temperatura ambiente com me-til éter t-butílico e misturada com água. A fase aquosa é extraída com metiléter t-butílico (2X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmou-ra, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obti-do do resíduo através de cromatografia instantânea (SiO2 60F).
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-((R)-4-metóxi-3-metilbutil sulfanil) fe-nil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperi-dina-1 -carboxilato de metila
0,31 g de (3R,4R,5S)-4-[4-((R)-4-metóxi-3-metilbutil sulfanil) fe-nil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato de metila é reagido em analogiaao Exemplo 1b. O composto do título é obtido como um óleo incolor. Rf =0,15 (EtOAc - heptano 2:1); Rt = 4,73 (Gradiente I).
b) (3R,4R,5S)-4-[4-((R)-4-metóxi-3-metilbutil sulfanil) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-triisopropil silani-lóxi piperidina-1 -carboxilato de metila
O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir de0,5 g de (R,4R,5S)-3-hidróxi-4-[4-((R)-4-metóxi-3-metilbutil sulfanil) fenil]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato de metila em analogia ao pro-cesso descrito no Exemplo 81a-b. Rf = 0,53 (EtOAc - heptano 1:1).
c) (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-[4-((R)-4-metóxi-3-metilbutil sulfanil) fe-nil]-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato de metila
10,9 g de metóxido de sódio são adicionados a uma solução de2,09 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-{4-[(R)-3-metil-4-(tolueno-4-sulfonilóxi) butilsulfanil] fenil}-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1-carboxilato em 11 mL demetanol e 15 mL de tetraidrofurano. A mistura de reação é agitada a 50°Caté conversão ser completa e então diluída com 150 mL de metil éter t-butílico em temperatura ambiente. A mistura é lavada com 40 mL de soluçãoaquosa saturada de bicarbonato de sódio, 100 mL de água e 30 mL de sal-moura. A fase orgânica é secada com sulfato de sódio e evaporada. O com-posto do título bruto é obtido como um óleo amarelado a partir do resíduo. Rf= 0,50 (EtOAc - heptano 1:1); Rt = 6,53 (Gradiente I).
d) (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-{4-[(R)-3-metil-4-(tolueno-4-sulfonilóxi)butil sulfanil] fenil}-5-triisopropil silanilóxi piperidina-1 -carboxilato de benzila
1,5 g de (3R,4R,5S)-3-hidróxi-5-triisopropil silanilóxi-4-(4-triisopropil silanil sulfanil fenil) piperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo81 d) e 1,5 g de (R)-2-metilbutano-1,4-diol bis-tolueno sulfonato [281214-26-4] são reagidos em analogia ao Exemplo 81c. O composto do título é obtidocomo um óleo amarelo. Rf = 1,6 (EtOAc - heptano 1:2).
Exemplo 87
Isopropil-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} amina
O composto do título é preparado partindo de (3R,4R,5R)-3-(isopropil amino metil)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila em analogiaao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3R,4R,5R)-3-(isopropil amino metil)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzilaUma solução de 0,50 mmol de (3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(tolueno-4-sulfonilóxi metil) piperidina-1-carboxilato de benzila e 1,0 mmol de isopropi-lamina em 4 mL de 1-metil pirrolidin2-ona (NMP) é agitada a 85°C por 8 ho-ras. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente, diluída comágua e extraída com diclorometano (3X). As fases orgânicas combinadassão lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. Ocomposto do título é obtido como um óleo amarelo a partir do resíduo porcromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,29 (diclorometano - metanol -amônia conc. 25% = 200:10:1); Rt = 4,45 (Gradiente I).
b) (3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(tolueno-4-sulfonilóxi metil) piperidina-1-carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelo partindo de(3S,4R,5R)-3-hidróxi metil-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila em ana-logia ao processo Η. O composto do título bruto é usado no estágio seguinte.Rf = 0,39 (EtOAc - heptano = 2:1).
c) (3S,4R,5R)-3-hidróxi metil-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato debenzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelo partindo de(3S,4R,5R)-3-hidróxi metil-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzilaem analogia ao processo descrito no Exemplo 11 d. Rf = 0,18 (EtOAc - hep-tano = 2:1); Rt = 4,79 (Gradiente I).
d) (3S,4R,5R)-3-hidróxi metil-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila
Uma solução de 1,87 g de (3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-tritilóximetil piperidina-1-carboxilato de benzila em 20 mL de metanol e 4 mL detetraidrofurano é misturada com 1,53 g de monoidrato de ácido p-toluenosulfônico e agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de rea-ção é vertida em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraí-da com diclorometano (3x). As fases orgânicas combinadas são secadascom sulfato de sódio e evaporadas. O composto do título bruto é usado noestágio seguinte.
e) (3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3-oxo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-tritilóxi metil piperidina-1-carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como uma cera incolor partindo de(3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-metóxi fenil)-5-tritilóxi metil piperidina-1-carboxilatode benzila em analogia ao processo D. Rf = 0,26 (EtOAc - heptano = 1:1);Rt = 6,25 (Gradiente I).
f) (3R,4R,5S)-3-hidróxi-4-(4-metóxi fenil)-5-tritilóxi metil piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelo partindo de(L)-(+)-mandelato de (3R,4R,5S)-1-benzil-4-(4-metóxi fenil)-5-tritilóxi metilpiperidin-3-ol [303043-54-1] em analogia ao proesso descrito no processo B(3:1 metanol - tetraidrofurano é usado como solvente) e no Exemplo 11h. Ocomposto do título bruto é usado no estágio seguinte. Rf = 0,25 (EtOAc -heptano = 1:1).
Os seguintes compostos são preparados em uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 87:
Exemplos
88 t-butil-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} amina
89 (2-metóxi etil)-{(3R,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} amina
90 6-[(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-5-morfolin-4-il metil piperidin-3-ilóxi metil]-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazina
Exemplo 91
N-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} acetamida
O composto do título é preparado a partir de (3R,4R,5R)-3-(acetilamino metil)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H—benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila em analogiaao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3R,4R,5R)-3-(acetil amino metil)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila
3 mmols de trietilamina são adicionados a uma solução de 1mmol de (3R,4R,5R)-3-amino metil-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina -1- carboxilato de ben-zila e 1,1 mmol de cloreto de acetila em 20 mL de diclorometano a 0°C. Após1,5 hora, a mistura de reação é vertida em solução 1 M de bicarbonato desódio e extraída com metil éter t-butílicó (3X), e as fases orgânicas combina-das são lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas.
O composto do título é obtido como um óleo amarelado a partir do resíduoatravés de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,29 (diclorometano -metanol - amônia conc. 25% = 200:20:1); Rt = 4,58 (Gradiente I).
b) (3R,4R,5R)-3-amino metil-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato
Uma solução de 0,195 mL de amônia conc. 25% em 0,9 mL demetanol é adicionada a uma solução de 200 mg de (3S,4R,5R)-3-azido me-til-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila em 0,95 mL de tetraidrofurano e0,23 mL de água em temperatura ambiente. Após adição de 128 mg de trife-nil fosfina, a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 16horas. A mistura é diluída com acetato de etila e lavada com solução aquosameio - saturada de bicarbonato de sódio (2X), secada com sulfato de sódioe evaporada. O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir doresíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,31 (diclorometano -metanol - amônia conc. 25% = 200:20:1); Rt = 4,24 (Gradiente I).c) (3S<4R,5R)-3-azido metil-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato debenzila
Uma solução de 0,50 mmol de (3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-30[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(tolueno-4-sulfonilóxi metil) piperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 87b) e 2mmols de azida sódica em 5 ml_ de DMPU é agitada a 80°C por 4 horas. Amistura de reação é diluída com água e extraída com metil éter t-butílico(3X). As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato de sódio eevaporadas. O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir doresíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,33 (EtOAc - hepta-no = 1:1); Rt = 5,61 (Gradiente I).
Os seguintes compostos são prpearados em uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 91.
Exemplos
92 N-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} propionamida
115 {(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} amida de ácido morfoli-no-4-carboxílico usando cloreto de morfolino-4-carbonila [15159-40-7]
116 {(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} amida de ácido penta-nóico
123 1 -{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metilJ-3-propil uréia usandocloreto de propil carbamoíla [41891 -16-1 ]
124 1-ciclopentil-3-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} uréia u-sando cloreto de ciclopentil carbamoíla [80413-82-7]
127 {(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4 oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} amida de ácido ciclopen-tano carboxílico usando cloreto de ciclopentano carbonila [4524-93-0]128 N-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil}-2,2-dimetil propionami-da usando cloreto de pivaloíla [3282-30-2]
129 metil éster de ácido {(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} car-bâmico usando cloroformato dé metila [79-22-1]
133 1 -{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil}-3-metil uréia usando N-metil carbamato de N-succinimidila [18342-66-0].
134 3-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil}-1,1 -dimetil uréia usandocloreto de Ν,Ν-dimetil carbamoíla [79-44-7].
130 N-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} butiramida usando clo-reto de butirila [141-75-3]
131 N-((R)-2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1-metil etil) isobuti-ramida partindo de benzil éster de ácido (3S,4R,5R)-3-((S)-2-metano sulfoni-lóxi propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxílico usando cloreto de isobutirila [79-30-1]
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) benzil éster de ácido (3S,4R,5R)-3-((S)-2-metano sulfonilóxi pro-póxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxílico
O composto do título é obtido como um óleo marrom a partir debenzil éster de ácido (3S,4R,5R)-3-((S)-2-hidróxi propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxílico em analogia ao processo usado no Exemplo 64b. Rt = 5,24(Gradiente I).
b) benzil éster de ácido (3S,4R,5R)-3-((S)-2-hidróxi propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metó-xi] pirpidino-1-carboxílico
Uma solução de 6,78 mmols de benzil èster de ácido(3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-5-((S)-1-oxiranil metóxi) piperidina-1 -carboxílico em 70 mLde etanol é tratada com 20,36 mmols de boroidreto de sódio. A solução éagitada a 45°C por toda noite, resfriada para temperatura ambiente, diluídacom metil éter t-butílico, e lavada sucessivamente com solução saturada decloreto de amônio, água e salmoura. As fases aquosas são extraídas (3X)com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfa-to de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido como um óleo ama-relo a partir do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf= 0,20 (EtOAG - heptano 2:1); Rt = 4,96 (Gradiente I).
c) benzil éster de ácido (3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-3-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-((S)-1-oxiranil metóxi)piepridino-1-carboxílico
O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir debenzil éster de ácido (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxílico(Exemplo 19c) em analogia ao processo usado no Exemplo 36a, usandoácido tolueno-4-sulfônico (S)-l-oxiranílico [70987-78-9]. Rf = 0,18 (EtOAc -heptano 1:1); Rt = 5,12 (Gradiente I).
132 N-((R)-2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1-metil) propionami-da partindo de benzil éster de ácido (3S,4R,5R)-3-((S)-2-metano sulfonilóxipropóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] o-xazin-6-il metóxi] piperidina -1- carboxílico (Exemplo 131a) usando cloreto depropanoíla [79-03-8]
135 N-etil-N-((R)-2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4- oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1-metil etil)acetamida partindo de benzil éster de ácido (3S,4R,5R)-3-((R)-2-etil aminopropóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] o-xazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxílicoOs materiais de partida são preparados como se segue:
a) benzil éster de ácido (3S,4R,5R)-3-((R)-2-etil amino propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-ÍI me-tóxi] piperidina-1-carboxílico.
Uma solução de 1,82 mmol de benzil éster de ácido (3S,4R,5R)-3-((S)-2-metano sulfonilóxi propóxi)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxílico (Exemplo131a) em 25 mL de etanol é tratada com 100,32 mmols de etil amina. A so-lução é agitada a 50°C por 4 dias, resfriada para temperatura ambiente, e-vaporada e dissolvida em metil éter t-butílico. A fase orgânica é lavada su-cessivamente com água e salmoura. As fases aquosas são extraídas (3X)com metil éter t-butílico. As fases orgânicas combinadas são secadas comsulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido como um óleoamarelo a partir do resíduo por meio de cromatografia instantânea (SiO260F). Rf = 0,16 (EtOAc - trietil amino 100:1); Rt = 4,61 (Gradiente I).
136 N-((R)-2-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}-1-metil etil)-N-propilacetamida partindo de benzil éster de ácido (3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenií)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-((R)-2-propil amino propóxi) piperidina-1 -carboxílico.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) benzil éster de ácido (3R,4R,5S)-4-(4-metóxi fenil)-3-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-((R)-2-propil amino pro-póxi) piperidina-1-carboxílico
O composto do título é obtido como um óleo amarelo de benziléster de ácido (3S,4R,5R)-3-((S)-2-metano sulfonilóxi propóxi)-4-(4-metóxifenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] pipe-ridina-1-carboxílico (Exemplo 131a) em analogia ao processo usado em E-xemplo 135a, usando propil amina. Rf = 0,19 (EtOAc - trietil amina 100:1);
Rt = 4,75 (Gradiente I).
Exemplo 93
(R)-1 -{(3S,4R,5R)-4-[4-(R)-4-metóxi-3-metilbutil sulfanil) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-2-ol
Uma solução de 0,4 mmol de (3R,4R,5S)-4-[4-((R)-4-metóxi-3-metilbutil sulfanil) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-((R)-1-oxiranil metóxi) piperidina-1-carboxilato de metila em 4mL de etanol e 1 mL de tetraidrofurano é misturada com 12 mmols de boroi-dreto de sódio. A solução de reação é agitada a 50° C por 15 horas e entãomisturada com 3 mL de dioxano, 3,6 mL de solução aquosa 40% de hidróxi-do de potássio e 1 mL de metanol. A mistura de reação é agitada a 90°C por1 hora e então, em temperatura ambiente, vertida em água, e diluída commetil éter t-butílico. A fase aquosa é extraída com metil éter t-butílico (2X).As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas comsulfato de sódio e evaporadas. O composto do título é obtido a partir do resí-duo por cromatografia instantânea (SiO2 60F).
O material de partida é preparado como se segue:
a) (3R,4R,5S)-4-[4-((R)-4-metóxi-3-metilbutil sulfanil) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-((R)-1-oxiranilmetóxi) piperidina-1-carboxilato de metila
0,5 mmol de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-((R)-4-metóxi-3-metilbutilsulfanil) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il me-tóxi] piperidina-1-carboxilato de metila (Exemplo 83a) e 1 mmol de tolueno-4-sulfonato de (R)-l-oxiranil metila [113826-06-5] são reagidos em analogia aoExemplo 36a. O composto do título é identificado nas bases do Rf.
Os seguintes compostos são preparados em uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 93.
Exemplos
94 (R)-1-{(3S,4R,5R)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-4-[4-(3-metóxi propil sulfanil) fenil] piperidin-3-ilóxi} pro-pan-2-ol
95 (R)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butil sulfanil) fenil]-5-[4-3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi}propan-2-ol102 (R)-1-{(3S,4R,5R)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-4-[4-(3-metil sulfanil propóxi) fenil] piperidin-3-ilóxi} pro-pan-2-ol partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-4-[4-(3-metil sulfanil propóxi) fenil] piperidi-na-1-carboxilato de benzila (Exemplo 80a).
Exemplo 96
(S)-4-{(3S,4S,5R)-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} butan-2-ol
O composto do título é preparado a partir de 0,63 g de(3S,4S,5R)-3-((S)-3-hidróxi butóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4<Jiidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila em analogia ao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3S,4S,5R)-3-((S)-3-hidróxi butóxi)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila
O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir de0,807 g de (3S,4S,5R)-3-[(S)-3-(t-butil dimetil silanilóxi) butóxi]-4-[4-(3-metóxipropóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il me-tóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila em analogia ao processo J. Rf = 0,12(EtOAc - heptano 2:1); Rt = 5,08 (Gradiente I).
b) (3S,4S,5R)-3-[(S)-3-(t-butil dimetil silanilóxi) butóxi]-4-[4-<3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1 -carboxilato de benzila
0,15 g de hidreto de sódio (dispersão 60% em óleo) é adicionadoa uma solução de 1,68 g de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(3-metóxi propóxi) fe-nil]-5-4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidi-na-1-carboxilato de benzila (Exemplo 20b) em 10 mL de DMF a 0°C, e a mis-tura é agitada por 1 hora. Ela é então resfriada para -5°C e 1,25 g de t-butil-((S)-3-iodo-1-metil propóxi) dimetil silano [134510-70-6] são adicionados emgotas no curso de 1 hora. A mistura de reação é agitada a -5°C por 3 horas eentão aquecida para temperatura ambiente. Ela é então diluída com metiléter t-butílico e vertida em gelo - água. A resultante mistura é extraída trêsvezes com metil éter t-butílico. As fases orgânicas combinadas são lavadascom salmoura, secadas com sulfato de sódio e evaporadas. O composto dotítulo é obtido como um óleo amarelo a partir do resíduo por cromatografiainstantânea (SiO2 60F). Rf = 0,45 (EtOAc - heptano 2:1).
Os seguintes compostos são preparados em uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 96:
Exemplos
97 (R)-4-{(3S,4S,5R)-4-[4-(3-metóxi propóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} butan-2-ol
107 (S)-4-{(3S,4S,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} butan-2-olpartindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilatode benzila (Exemplo 78a).
109 (R)-4-{(3S,4S,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} butan-2-ol partindo de (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilatode benzila (Exemplo 78a).
Exemplo 98
(R)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-2-ol
O composto do título é preparado a partir de 0,282g de(3R,4R,5S)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-((R)-1-oxiranil metóxi) piperidina-1 -carboxilato de benzila em analogia ao processo B.
O material de partida é preparado como se segue:
a) (3R,4R,5S)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-banzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-((R)-1-oxiranil metóxi) piperidina-1-carboxilato de benzila0,32 g dè (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 78a) e 0,227 g de tolueno-4-sulfonato de(R)-l-oxiranil metila [113826-06-5] são reagidos em analogia ao Exemplo36a. O composto do título é obtido como um óleo amarelado. Rf = 0,35 (E-tOAc - heptano 2:1); Rt = 5,36 (Gradiente I).
O seguinte composto é preparado em analogia ao processodescrito no Exemplo 98:
Exemplo
105 (S)-1-{(3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-2-ol usando tolueno-4-sulfonato de (S)-l-oxiranil metila [70987-78-9]
Exemplo 117
{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} amida de ácido tetraidro piran-4-carboxílico
O composto do título é prpearado a partir de (3R,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metó-xi]-5-{[(tetraidro piran-4-carbonil) amino] metil} piperidina-1-carboxilato debenzila em analogia ao processo B.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) (3R,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-{[tetraidro piran-4-carbonil) amino] metil}piperidina -1 - carboxilato de benzila
5 mmols de trietil amina e 1 mmol de anidrido propano fosfônico[68957-94-8, T3P] (50% em acetato de etila] são sucessivamente adiciona-dos a uma solução de 1 mmol de (3R,4R,5R)-3-amino metil-4-(4-metóxi fe-nil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperi-dina-1-carboxilato de benzila (Exemplo 91b) e 1,1 mmol de ácido tetraidropiran-4-carboxílico [5337-03-1] em 20 mL de dicloro metano em temperaturaambiente. Após 12 horas, a mistura de reação é diluída com dilcorometano elavada sucessivamente com HCI 1 N e salmoura, secada com sulfato de só-dio e evaporada. O composto do título é obtido como um óleo incolor a partirdo resíduo por cromatografia instantânea (SiO2 60F). Rf = 0,13 (EtOAc); Rt =4,63 (Gradiente I).
Os seguintes compostos são preparados em uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 117:
Exemplos
118 2-ciclopentil-N-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi pro-pil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} acetamidausando ácido ciclopentil acético [1123-00-8]
119 {(3S,4R,5R0-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} acetamida de ácido(meso-1 R,5R,6R)-3-oxa biciclo[3.1.0] hexan-6-carboxílico usando ácido (me-so-1 S,5R,6R)-3-oxa biciclo[3.1.0] hexano-6-carboxílico [55780-88-6].
120 N-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil}-2-(meso-1 R,5S,6S)-3-oxa biciclo[3.1.0] hex-6-il acetamida usando ácido (meso-1 R,5S,6S)-(3-oxabiciclo [3.1.0] hex-6-il) acético
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) ácido (meso-1 R,5S,6S)-(3-oxa biciclo[3.1.0] hex-6-il) acético
3 mmols de trietil amina e 0,5 mmol de triflúor acetato de pratasão adicionados a uma solução de 1 mmol de 1 -diazo-3-(meso-1 R,5S,6S)-3-oxa biciclo[3.1.0] hex-6-il propan-2-ona em 70 mL de tetraidrofurano - água10:1 a -15°C. A mistura de reação é aquecida para temperatura ambiente eagitada em temperatura ambiente por 2 horas. Ela é diluída com metil éter t-butílico, lavada com HCI 1 M e salmoura, secada com sulfato de sódio e e-vaporada. O composto do título é identificado do resíduo nas bases do Rfpor cromatografia instantânea (SiO2 60F).
b) 1-diazo-3-(meso-1R,5S,6S)-3-oxa biciclo[3.1.0] hex-6-il propan-2-ona
1,2 mmol de trietilamina e 1 mmol de cloroformato de etila sãoadicionados a uma solução de 1 mmol de ácido (meso-1 S,5R,6R)-3-oxa bi-ciclo[3.1.0] hexano-6-carboxílico [55780-88-6] em 60 mL de tetraidrofurano a-15°C. A mistura de reação é aquecida a -5°C e agitada nesta temperaturapor 1 hora. Ela é resfriada para -30°C, e 2,5 mmols de uma solução de dia-zometano em éter são adicionados, e a mistura é agitada por toda noite. Elaé diluída com metil éter t-butílico, lavada com solução aquosa saturada debicarbonato de sódio e salmoura, secada com sulfato de sódio e evaporada.
O composto do título é identificado a partir do resíduo nas bases do Rf porcromatografia instantânea (SiO2 60F).
121 {(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} amida de ácido 4-metoxiciclohexano carboxílico usando ácido 4-metóxi ciclohexano carboxílico[99183-14-9]
122 N-{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil}-2-(tetraidro piran-4-il)acetamida usando ácido (tetraidro piran-4-il) acético [85064-61-5]
Exemplo 138
N-{(3s,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} acetamida
O composto do título é obtido a partir de N-[(3R,4R,5R)—4[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-il metil] acetamida em analogia aoprocesso L.
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) N-[(3R,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-il metil] acetamida
O composto do título é obtido como uma espuma branca a partirde (3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-il metiléster de ácido tolueno-4-sulfônico em analogia ao processo descrito no E-xemplo 91a, b e c. Rf = 0,72 (dilcorometano - metanol - amônia conc. 25%= 200:20:1); Rt = 4,86 (Gradiente I).
b) (3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico
O composto do título é obtido como um óleo amarelado a partirde [(3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-il] metanolem analogia ao processo H. Rf = 0,46 (EtOAc - heptano = 2:1); Rt = 5,76(Gradiente I).
c) [(3S,4R,5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-il] metanol
O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir de4-[(3S,4R,5R)-3-hidróxi metil-5-[4-(3—metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-4-il] fenol e 1-bromo-3-metóxi propano [4457-67-4] em analogia ao processo F. Rf = 0,28 (EtOAc -heptano = 2:1); Rt = 5,07 (Gradiente I).
d) 4-[(3S,4R,5R)-3-hidróxi metil-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-4-il] fenol
Uma solução de 1 mmol de [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-il] metanol em 5 mL de Ν,Ν-dimetil formamida é mistura-da com 5 mmols de etanotiolato de sódio, e a resultante suspensão é aque-cida a 130°C por toda noite. Ela é diluída com HC11 N e extraída com aceta-to de etila (2x). As fases orgânicas combinadas são secadas com sulfato desódio e evaporadas. O composto do título é obtido como uma espuma ama-rela a partir do resíduo por cromatografia instantânea (S1O2 60F). Rf = 0,13(EtOAc - heptano = 2:1); Rt = 4,35 (Gradiente I).
e) [(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-il] metanol
O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir de{(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il} metanol em analogia ao processo descritono Exemplo 1f. Rf = 0,25 (EtOAc - heptano = 2:1); Rt = 4,83 (Gradiente I).f) {(3S,4R,5R)-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il} metanol
O composto do título é obtido como um óleo amarelo a partir debenzil éster de ácido (3S,4R,5R)-3-hidróxi metil-4-(4-metóxi fenil)-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-1-carboxílico (Exemplo 87c) em analogia ao processo B. Rt = 3,34 (Gradiente I).
Os seguintes compostos são preparados em uma maneira aná-loga ao processo descrito no Exemplo 138:
Exemplos
144 N-{(3S,4R,5R)-4-[4-((S)-4-metóxi-3-metilbutóxi) fenil>5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil}acetamida usando éster de (S)-4-metóxi-3-metilbutil de ácido tolueno-4-sulfônico
Os materiais de partida são preparados como se segue:
a) éster de (S)-4-metóxi-3-metilbutil de ácido tolueno-4-sulfônico
O composto do título é preparado a partir de (S)-4-metóxi-3-metilbutan-1-ol em analogia ao processo H e identificado a partir do resíduonas bases do Rf por cromatografia instantânea (SiO2 60F).
b) (S)-4-metóxi-3-metilbutan-1-ol
Uma solução de 1 mmol de (S)-4-metóxi-3-metilbutiro nitrila em10 ml_ de metanol e 10 mL de uma solução aquosa 2 M de hidróxido de só-dio é agitada por 16 horas a 80°C. O metanol é evaporado na maior parte ea restante fase aquosa é acidulada para pH 2 com solução 2M de HCI e ex-traída com acetato de etila (3x50 mL). As fases orgânicas combinadas sãolavadas com salmoura, secadas com sulfato de soído e evaporadas. O com-posto do título é identificado a partir do resíduo nas bases do Rf através decromatografia instantânea (SiO2 60F).c) (S)-4-metóxi-3-metilbutiro nitrila
Uma mistura de 1 mmol de (R)-3-metóxi-2-metil propil éster deácido metano sulfônico e 5 mmols de cianeto de sódio em 5 mL de sulfóxidode dimetila é agitada por 16 horas a 60°C, então resfriada para temperaturaambiente e 10 mL de água são adicionados. A mistura de reação é extraídacom metil éter t-butílico (3x50 mL), secada com sulfato de sódio e evapora-da. O composto do título é identificado a partir do resíduo nas bases do Rfpor cromatografia instantânea (SiO2 60F).
d) (R)-3-metóxi-2-metil propil éster de ácido metano sulfônico
A uma solução de 1 mmol de (S)-3-metóxi-2-metil propan-1-ol[913969-31-0] e 5 mmols de trietil amina em 10 mL de diclorometano sãoadicionados em gotas 2 mmols de cloreto de metano sulfonila a 0°C. A mis-tura de reação é agitada por 3 horas a 0°C, a mistura é lavada com água esolução aquosa 1 M de ácido cítrico, secada com sulfato de sódio e evapo-rada. O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir do resíduoatravés de cromatografia instantânea (SiO2 60F) e usado bruto na etapa se-guitne. Rf = 0,57 (éter dietílico).
149 N-{(3S,4R,5R)-4-[4-((R)-4-metóxi pentilóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxázin-6-il metóxi] piperidin-3-il metil} aceta-mida usando (R)-4-metóxi pentil éster de ácido tolueno-4-sulfônico.
O material de partida é preparado como se segue:
a) (R)-4-metóxi pentil éster de ácido tolueno-4-sulfônico
O composto do título é obtido de (R)-3-metóxi butan-1-ol[119784-98-4] em analogia ao processo descrito no Exemplo 144a, b, c e d eidentificado a partir do resíduo nas bases do Rf através de cromatografiainstantânea (SiO2 60F).
Exemplo 139
3-{(3S,4S<5R)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidin-3-ilóxi} propan-1 -ol
O composto do título é preparado a partir de benzil éster de áci-do (3S,4S,5R)-3-(3-hidróxi propóxi)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidno-1-carboxílico em analogia ao processo B.
a) benzil éster de ácido (3S,4S,5R)-3-(3-hidróxi propóxi)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-ilmetóxi] piperidina-1-carboxílicoO composto do título é obtido como um óleo incolor a partir debenzil éster de ácido (3R,4S,5S)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxipropil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(3-triisopropil silanilóxipropóxi) piperidina-1-carboxílico em analogia ao processo J. Rf = 0,06 (EtO-Ac-heptano 2:1); Rt = 5,01 (Gradiente I).
b) benzil éster de ácido (3R,4S,5S)-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-3-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi]-5-(3-triisopropil silanilóxi propóxi) piperidina-1-carboxílico
O composto do título é obtido como um óleo incolor a partir debenzil éster de ácido (3S,4S,5R)-3-hidróxi-4-[4-(4-metóxi butóxi) fenil]-5-[4-(3-metóxi propil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il metóxi] piperidina-1-carboxílico (Exemplo 78a) em analogia ao processo descrito no exemplo33a. Rf = 0,25 (EtOAc - heptano 1:1); Rt = 8,04 (Gradiente III).

Claims (11)

1. Composto da fórmula genérica<formula>formula see original document page 129</formula>onde(A) R1 é heterociclila substituída com oxo ou oxido ou como indicadosob (B) ou (C), em particular azepanila, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila,benzoimidazolila, 4H-benzo[1,4]oxazinila, benzooxazolila, 4H-benzo[1,4]tiazinila, quinolinila, cromenila, diidro benzo[e][1,4]diazepinila, dii-dro benzofuranila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxâzinila, diidro-3H-benzo[1,4]oxazinila, diidro benzo[d][1,3] oxazinila, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, diidro - 2H - 1À6-benzo[1,4] tiazinila, diidro-IH-quinazolinila, 1a,7b-diidro-1H-ciclopropa[c] cromenila, diidro imidazolila, 1,3-diidro indolila, 2,3-diidro indolila, diidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4] oxazinila, indazolila, indolila, 3H-isobenzofuranila, [1,5] naftiridila, oxazolila, ftalazinila, piperidinila, pirazolila,- 1 H-pirido[2,3-b][1,4] oxazinila, piridila, 1 H-pirrolizinila, 1 H-pirrolo[2,3-b] piridi-la, pirrolila, tetraidro benzo[e][1,4] diazepinila, 3H-tieno[2,3-d] pirimidinila,tetraidro quinoxalinila, 1,1a,2,7b-tetraidro ciclopropa[c] cromenila, tetraidropiranila ou triazinila; ou(B) R1 é arila que está substituída com 1-4-acetamidinil Ci-8 alquila,acil Ci-8 alcóxi-Ci-s alquila, (N-acil)-Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquilamino, Ci-8 alcóxi,Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi, Ci-8 alcóxi-Ci-e alcóxi-Ci-8 alquila, Ci-8 alcóxi-Ci-8 al-quila, (N-C1-s alcóxi) Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8 alcóxi, (N-Ci-8 alcóxi) Ci-8alquilamino carbonil Ci-8 alquila, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil carbamoíla, Ci-8 alcó-xi-Ci-8 alquil carbonila, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil carbonil amino, 1-Ci-8 alcóxi-Ci-8alquil imidazol-2-ila, 2-Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil-4-oxoimidazol-1-ila, 1-Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil tetrazol-5-ila, 5-Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil tetrazol-1-ila, 6-alcóxi-aminocarbonil Ci-8 alcóxi, Ci-8 alcóxi amino carbonil Ci-8 alquila, Ci-8 alcóxi carbo-nila, Ci-8 alcóxi carbonil Ci-8 alcóxi, Ci-8 alcóxi carbonil Ci-8 alquila, Ci-8 alcó-xi carbonil amino Ci-8 alcóxi, Ci-8 alcóxi carbonil amino Ci-8 alquila, Ci-8 al-quila, (N-Ci-8 alquil)-Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquil carbamoíla, (N-Ci-8 alquil)-Ci-8 al-cóxi-Ci-8 alquil carbonil amino, (N-Ci-8 alquil)-Ci-8 alcóxi carbonil amino, (N-Ci-8 alquil)-C0-8 alquil carbonil amino Ci-8 alcóxi, (N-Ci-8 alquil)-C0-8 alquilcarbonil amino Ci-8 alquila, (N-Ci-8 alquil)-Ci-8 alquil sulfonil amino Ci-8 alcó-xi, (N-Ci-8 alquil)-Ci-8 alquil sulfonil amino Ci-8 alquila, Cv8 alquil amidinila,Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8 alcóxi, di-Ci.8 alquilamino carbonil Ci-8 alcóxi,Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila, Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8alquila, Ci-8 alquilamino carbonil amino Ci-8 alcóxi, Ci-8 alquilamino carbonilamino Ci-8 alquila, di-Ci-8 alquilamino carbonil Ci-8 alquila, C-i-8 alquilaminoC2-8 alcóxi, di-Ci.8alquilamino C2-8 alcóxi, Ci-8 alquilamino Ci-8 alquila, di-Ci-8alquilamino Ci-8 alquila, Ci-8 alquil carbamoíla, di-Ci-8 alquil carbamoíla, Co-8alquil carbonil amino Ci-8 alcóxi, Co-8 alquil carbonil amino Ci-8 alquila, Ci-8alquil carbonilóxi Ci-8 alcóxi, Ci-8 alquil carbonilóxi Ci-8 alquila, Ci-8 alquil sul-fonila, Ci-8 alquil sulfonil Ci-8 alcóxi, C-i-8 alquil sulfonil Ci-8 alquila, Ci-8 alquilsulfonil amino Ci-8 alcóxi, Ci-8 alquil sulfonil amino Ci-8 alquila, carbamoíla,carbamoil Ci-8 alcóxi, carbamoil Ci-8 alquila, carbóxi Ci-8 alcóxi, carbóxi Ci-8alcóxi-Ci-8 alquila, carbóxi Ci-8 alquila, ciano, ciano Ci-8 alcóxi, ciano C-|.8alquila, C3-8 cicloalquil Ci-8 alcóxi, C3.8 cicloalquil Ci-8 alquila, C3-8 cicloalquilcarbonil amino Ci-8 alcóxi, C3-8 cicloalquil carbonil amino C-|.8 alquila, O,N-dimetil hidroxil amino Ci-8 alquila, halogênio, hidróxi Ci-8 alcóxi-Gi-8 alcóxi,hidróxi Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila, hidróxi Ci-8 alquila, (N-hidróxi)-Ci-8 alquilaminocarbonil Ci-8 alcóxi, (N-hidróxi)-Ci-8 alquilamino carbonil Ci 8 alquila, (N-hidróxi) amino carbonil Ci-8 alcóxi, (N-hidróxi) amino carbonil Ci-8 alquila, 2-oxo oxazolidinil Ci-8 alquila, O-metil oximil Ci-8 alquila, polihalo Ci-8 alcóxi Oupolihalo Ci-8 alquila; ou(C) R1 é arila que está substituída com 3-acetamido metil pirrolidini-la, 3-C1.8 alcóxi-C1.8 alquil pirrolidinila, 3,4-diidróxi pirrolidinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 3,5-dimetil morfolinila, dioxanila, dioxolanila, 4,4-dioxo tiomorfoli-nila, ditianila, ditiolanila, 2-hidróxi metil pirrolidinila, 4-hidróxi piperidinila, 3-hidróxi pirrolidinila, imidazolil alcóxi, imidazolil alquila, 2-metil imidazolil alcó-xi, 2-metil imidazolil alquila, 3-metil-[1,2,4] oxadiazol-5-ίΙ alcóxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-il alcóxi, 3-metil-[1,2,4] oxadiazol-5-il alquila, 5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il alquila, 4-metil piperazinila, 5-metil tetrazol-1-il alcóxi, 5-metil tetrazol-1-il alquila, morfolinila, [1,2,4]-oxadiazol-5-il alcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-il alquila, oxazol-4-il alcóxi, oxazol-4-il alquila, 2-oxo-[1,3]oxazinila, 2-oxo oxazolidinila, 2-oxo imidazolidinila, 2-oxo pirrolidinila, 4-oxo piperidinila, 2-oxo pirrolidinil alcóxi, 2-oxo pirrolidinil alquila, 2-oxo tetrai-dro pirimidinila, 4-oxo tiomorfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, pir-rolila, [1,2,4]-triazol-1-il alcóxi, [1,2,4]-triazol-4-il alcóxi, [1,2,4]-triazol-1-il al-quila, [í,2,4]-triazol-4-il alquila, tetrazol-1-il alcóxi, tetrazol-2-il alcóxi, tetrazol-- 5-il alcóxi, tetrazol-1-il alquila, tetrazol-2-il alquila, tetrazol-5-il alquila, tiazol-- 4-il alcóxi, tiazol-4-il alquila, ou tiomorfolinila; ou(D) R1 é arila quando X é -O-CHR6-CO-NR4-R1 ou -O-CHR6-CO-NR4-Z, onde Z é Alqui-R1 onde Alqui é Ci-8 alquileno; ou(E) R1 é arila quando X é -0-Z, onde Z é AIqui-NR4-R1 ou X é -Z,onde Z é -AIqui-NR4-R1, onde Alqui é Ci-8 alquileno;R2 a) está ausente quando W é ciano; oub) é C1-8 alquila, C2.8 alquenila, C2.8 alquinila, Ci-8 alcóxi-Ci-8 al-quila, C1-8 alcóxi-C3-8 cicloalquil Ci-8 alquila, Ci-8 alquil sulfanil Ci-8 alquila, C|.- 8 alquil sulfonil Ci-8 alquila quando W é -O- ou -S-;R3 a) é Ci -8 alcóxi substituído com halogênio e/ou hidróxi, Ci-8 alcó-xi-Ci-8 alcóxi substituído com halogênio e/ou hidróxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxiramificado, amino Ci-β alcóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8 alquila-do, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquilamino Ci-8 alcóxi opcionalmente N-Ci-β alquilado,amino C0-e alquil carbonil Ci-8 alcóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8alquilado, hidróxi C0-8 alquil carbonil C0-8 alcóxi, Ci-8 alcóxi-Co-8 alquil carbonilC0-8 alcóxi, Ci-e alquil carbonil amino Ci-8 alcóxi, ciano Ci-8 alcóxi, C3.8 ciclo-alquil C0-8 alcóxi substituída, heterociclil C0-8 alcóxi, heterociclil Co-8 alquila-mino C0-S alquil carbonil C0-8 alcóxi opcionalmente N-Ci.8 alquilado, Ci-8 al-quil sulfonil Ci-8 alcóxi, C2-8 alquinilóxi, heterociclil C2-8 alquinilóxi, amino C2.8alquinilóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8 alquilado, amino carbonilC2-e alquinilóxi N-mono- ou N,N-di-Ci-8 alquilado, heterociclil carbonil C0-8alcóxi, amino C1-8 alquila opcionalmente N-mono- ou Ν,Ν-di-Ci-e alquilado,C1-8 alcóxi-Ci-8 alquilamino C1-S alquila opcionalmente N-Ci-8 alquilado, ami-no C0-8 alquil carbonil C0-e alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8 al-quilado e opcionalmente substituída com hidróxi, heterociclil Co-β alquilaminoCo-8 alquil carbonil C0-8 alquila opcionalmente N-C1-8 alquilado, Ci-8 alcóxi-Ci-- 8 alquila opcionalmente substituído com halogênio ou hidróxi, hidróxi Ci-8alquila opcionalmente substituído com halogênio ou hidróxi, hidróxi Ci-8 al-quilamino Ci-8 alquila opcionalmente N-Cv8 alquilado, heterociclil carbonil C0-- 8 alquila, heterociclil carbonil C0-8 alquilamino Ci 8 alquila, heterociclil Ci-8alquila, Ci-8 alcóxi carbonil amino Ci-8 alquila, heterociclil C0-8 alquil carbonilamino Ci-8 alqila opcionalmente substituída com halogênio, C3-8 cicloalquilCo-β alquil carbonil amino Ci-8 alquila opcionalmente substituída com halogê-nio ou Ci-8 alquil carbonil amino Ci-8 alquila opcionalmente substituído comhalogênio; ou adicionalmenteb) é hidróxi, Ci-8 alcóxi não-substituído, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxinão-substituído, não-ramificado ou C3-8 cicloalquil Co-8 alcóxi não-substituídose -W-R2 não é Ci-8 alcóxi;R4 é acila, Ci 8 alcóxi-Ci-8 alquila, C1-S alquila, aril Ci-8 alquila, C3-8cicloalquil Co-β alquila, ou hidrogênio;R5 é Ci-8 alcóxi carbonil Ci-8 alquila, Ci-8 alquila, carbóxi Ci-8 alquilaou hidrogênio;R6 é acila, C2-8 alquenila, Ci-8 alquila, aril Ci-8 alquila ou hidrogênio;X é Z, -O-Z ou -S-Z, onde a ligação originando de um átomo deoxigênio ou enxofre conduz a um átomo de C saturado do grupo Z, ou é umgrupo -CHR6-Z, -CHOR4-Z, -O-CO-Z, -O-CO-R1, -CO-Z, -C=NOR5-Z, -O-CHR6-Z, -O-CHR6-CO-NR4-Z, -O-CHR6-CO-NR4-R1, ou -O-CHR6-R1;W é -O-, -S- ou ciano;Z é Ci-8-Alqui-R1, C2-8 alquenileno-R1, -AIqui-R1 substituído comhidróxi, -O-R1, -S-R1, -O-AIqui-R1,-S-AIqui-R1, -AIqui-O-R1, -AIqui-S-R1 ou -AIqui-NR4-R1, onde Alqui é Ci.8alquileno; e onde(a) X é -CH-R6-Z se Z é -O-R1 ou -S-R1(b) X é -CH-R6-Z se Z é -O-AIqui-R1 ou -S-AIqui-R1; e(c) Z é C2-Salquenileno-R1, -AIqui-O-R1, -AIqui-S-R1 ou -AIqui-NR4-R1 se X éZ;e seus sais, preferivelmente um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que correspondeà formula genérica (IA)<formula>formula see original document page 133</formula>e um seu sal, preferivelmente um seu sal farmaceuticamente aceitável, ondeos significados dos substituintes R2, R3, W e X são como indicados paracompostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ondeX é -CHR6-AIque-R1, -AIque-NR4-R1, -AIque-O-R1, -AIque-S-R1, C2-8-Alquenilen-R1, -CH(OR4)-AIque-R1, -CHR6-AIque-R1, -CHR6-O-R1, -CHR6-O-Alque-R1, -CHR6-S-R1, -CHR6-S-AIque-R1, -CO-AIque-R1, -C(=NOR5)-Alque-R1, -O-AIque-NR4-R1, -O-AIque-R1, -O-AIque-O-R1, -O-CO-R1, -O-CO-AIque-R1, -O-CHR6-R1, -O-CHR6-AIque-R1, -O-CHR6-CO-NR4-R1 ou -O-CHR6-CO-NR4-AIque-R1, onde Alque é C-i-8 alquileno.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, ondeR3 a) C1-8 alcóxi substituído com halogênio e/ou hidróxi, Ci-8 alcóxi-C1-8 alcóxi substituído com halogênio e/ou hidróxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi ra-mificado, amino Ci-8 alcóxi opcionalmente mono- ou N,N-di-Ci-8 alquilado,amino Co-β alquil carbonil Ci.8 alcóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-8alquilado, C3.8 cicloalquil C0-8 alcóxi substituído, heterociclil C0-e alcóxi opcio-nalmente C1-8 alcóxi ou hidróxi substituído, heterociclil carbonil Co-β alcóxi,heterociclil carbonil Co-β alquila, heterociclil Co-β alquil carbonil amino C1-8alquila opcionalmente substituído com halogênio, C3.8 cicloalquil Co-β alquilcarbonil amino Ci-e alquila opcionalmente substituído com halogênio ou Ci-ealquil carbonil amino Ci-e alquila opcionalmente substituído com halogênio;ou adicionalmenteb) hidróxi, Ci-e alcóxi não-substituído, Ci-e alcóxi-Ci-e alcóxi nãô-ramificadoou C3-8 cicloalquil Co-β alcóxi não-substituído se -W-R2 não é C1-8 alcóxi.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, ondeR2 é C1-8 alquila, C2-e alquenila, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alquila, Ci-β alcóxi-C3-8 ciclo-alquil C1-8 alquila, C3.8 cicloalquil C0-8 alcóxi-Ci-8 alquila, Cv8 alquil sulfanil Ci-β alquila, C1-8 alquil sulfonil Ci-8 alquila;R3 a) C1 -β alcóxi substituído com hidróxi, C1-8 alcóxi-Ci-e alcóxi substituídocom hidróxi, Ci-8 alcóxi-Ci-e alcóxi ramificado ou C1-8 alquil carbonil aminoCi-8 alquila; ou adicionalmenteb) hidróxi, Ci-e alcóxi não-substituído ou C1.8 alcóxi-Ci-e alcóxi não-substituído, não-ramifiçado se R2 não é C1-8 alquila;eW é -O-.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5 ondeR1 é cromenila substituído ou 3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazinila;R2 é C1-8 alquila, C2 -β alquenila, C1-8 alcóxi-Ci-8 alquila, C1-8 alçóxi-C3-e cicloalquil C1-8 alquila, C3-e Cicloalquil C0-S alcóxi-Ci-8 alquila, Ci-8 alquil sulfanilC1-8 alquila;R3 a) C1-8 alcóxi substituído com hidróxi, Ci-β alcóxi-Ci-e alcóxi substituídocom hidróxi, Ci-8 alcóxi-Ci-8 alcóxi ramificado ou Ci-8 alquil carbonil aminoC1-8 alquila; ou adicionalmenteb) hidróxi, C1-8 alcóxi não-substituído ou C-i-e alcóxi-C.i-e alcóxi não-substituído, não-ramificado se R2 não é Ci-8 alquila;R6 é Ci-8 alquila ou hidrogênio;X é -CHR6-AIque-R1 ou -O -AIque-R1, onde Alqué é Ci-e alquileno; eW é -O-.
7. Uso de um composto da fórmula genérica (I) ou de seu salfarmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 6, para produção de um medicamento.
8. Uso de um composto da fórmula genérica (I) ou de seu salfarmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 6, para produção de um medicamento humano para prevenção,para retardo de progressão de, ou para tratamento de pressão do sanguealta, insuficiência cardíaca, glaucoma, infarto do miocárdio, insuficiência re-nal, restenose ou acidente vascular cerebral.
9. Processo para prevenção, para retardo de progressão de, oupara tratamento de pressão sangüínea alta, insuficiência cardíaca, glauco-ma, infarto do miocárdio, insuficiência renal, restenoses ou acidente vascularcerebral, onde uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto dafórmula genérica (I) ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, como defini-do em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 é usada.
10. Produto farmacêutico compreendendo um composto da fór-mula genérica (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 6, e excipientes convencionais.
11. Combinação farmacêutica na forma de um produto ou de umkit composto por componentes individuais consistindo em a) um compostoda fórmula genérica (I) ou de seu sal farmaceuticamente aceitável, comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e b) pelo menos umaforma farmacêutica como ingrediente ativo tendo um efeito cardiovascular.
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Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2343 DE 01-12-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.