JP4834290B2 - 市販のルテインからのβ−クリプトキサンチンおよびα−クリプトキサンチンの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は有機化学分野に属する。本発明は5%〜7%(3R,3R')-ゼアキサンチンを含む市販の(3R,3'R,6'R)-ルテインをアルコール中、高温でアンヒドロルテイン(anhydrolutein:ルテインの無水生成物)に変換し、続いて主生成物として(3R)-β-クリプトキサンチンおよび副生成物として(3R,6'R)-α-クリプトキサンチンに変換するための効率のよい方法に関する。
市販の(3R,3'R,6'R)-ルテインを、強酸および水素化物イオンドナーを用いたアリル脱酸素により1合成工程で、(3R,6'R)-α-クリプトキサンチン、(3R)-β-クリプトキサンチン、ならびに(3R,6'R)-アンヒドロルテインI ((3R,6'R)-3',4'-ジデヒドロ-β,γ-カロテン-3-オール)、(3R,6'R)-2',3'-アンヒドロルテインII ((3R,6'R)-2',3'-ジデヒドロ-β,ε-カロテン-3-オール)、および(3R)-3',4'-アンヒドロルテインIII ((3R)-3',4'-ジデヒドロ-β,β-カロテン-3-オール)の混合物に変換する方法は、米国特許出願第60/220,995号においてKhachikにより記載された。これらカロテノイドの化学構造をスキーム1に示す。
スキーム1
(3R,3'R,6'R)-ルテイン、(3R,3'R)-ゼアキサンチン、アンヒドロルテインI、II、III、(3R,6'R)-α-クリプトキサンチン、および(3R)-β-クリプトキサンチンの化学的構造 カロテノイドに対する俗称および正確な系統名をそれらの構造の下に示す
最終生成物中の(3R,6'R)-α-クリプトキサンチンに対して(3R)-β-クリプトキサンチンの収率を実質的に増加させ、同時に、得られるカロテノイドの有意のE/Z(トランス/シス)-異性化を阻止するために、(3R,3'R,6'R)-ルテインを最初に、触媒量の酸(例えば、硫酸、塩酸)の存在下、アルコール(例えば、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、イソブチルアルコール、tert-ブチルアルコール、1-ペンタノール(n-アミルアルコール)、2-ペンタノール、n-ヘキシルアルコール、n-オクチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール)中、78℃〜87℃で脱水させ、主生成物としてアンヒドロルテインIおよび副生成物としてアンヒドロルテインIIおよびIIIの混合物を得る。加熱を続けると、アンヒドロルテインIは徐々に78℃〜87℃で異性化を受けアンヒドロルテインIIIとなる。しかしながら、この工程中に、かなりの量のアンヒドロルテインのZ(シス)-異性体が形成される。アンヒドロルテインのZ(シス)-異性体をオール-E(トランス)-異性体に戻すために、生成物は実質的にアンヒドロルテインのオール-E(トランス)-異性体を含むまで水を添加し、78℃〜87℃での加熱を続ける。アンヒドロルテインIIIはイオン水素化工程に(3R)-β-クリプトキサンチンの前駆体として機能する。
スキーム2
(3R,3'R,6'R)-ルテインをアルコール中、高温で酸触媒脱水し、続くアンヒドロルテインをイオン水素化による、(3R)-β-クリプトキサンチン(主生成物)および(3R,6'R)-α-クリプトキサンチン(副生成物)の2段階製造法
本発明の1つの態様では、市販の(3R,3'R,6'R)-ルテイン(5%〜7%の(3R,3R')-ゼアキサンチンを含む)は、溶媒として使用されるアルコールと、触媒量の酸の存在下、45℃〜50℃で反応し、対応するルテイン3'-アルキルエーテルが得られる(スキーム2)。酸触媒脱水反応の初めに、(3R,3'R,6'R)-ルテインはアルコールに溶解した懸濁液として存在する。しかしながら、対応するルテイン3'-アルキルエーテルが形成されると直ちに、均一な溶液が得られる。溶液の温度を50℃より高くすると、上昇させると、ルテイン3'-アルキルエーテルからのアルコールの酸触媒除去によりアンヒドロルテインIが主生成物、アンヒドロルテインIIおよびIIIが副生成物であるアンヒドロルテインの混合物が得られる。さらにこの溶液を78℃〜87℃まで加熱すると、アンヒドロルテインIおよびIIが酸触媒異性化されアンヒドロルテインIIIが得られる。この均質溶液中では、異性化はまた、かなりの量のZ(シス)-アンヒドロルテインの形成を伴う。これらのZ(シス)-アンヒドロルテインを、78℃〜87℃に加熱すると、水の存在下において不均質系でオール-E-異性体に変換される。
本発明の開始材料として2つの型の(3R,3'R,6'R)-ルテインを使用してもよい:1)約85%の総カロテノイド純度を有する市販の(3R,3'R,6'R)-ルテインおよび2)国際公開公報第99/20587号において記述された方法による97%を超える総カロテノイド純度を有する結晶ルテイン。どちらの開始材料もマリーゴールドの花の粗鹸化抽出物から調製され、約5%〜7%の(3R,3'R)-ゼアキサンチンを含む。これら2つの開始剤の混合物を使用してもよい。
典型的な実験では、30mlのアルコールに溶解した85%の市販の(3R,3'R,6'R)-ルテイン(85%純度の1.0g、0.85g、1.49mmol)の懸濁液を0.2〜0.8mlの50%硫酸/水(v/v)で処理する。混合物を高温まで加熱する。混合物を約78℃〜87℃の高温で0.5〜4時間、加熱する。アルコールの性質および加熱の長さにより、(3R,3'R,6'R)-ルテインは、E/Z(トランス/シス)-アンヒドロルテインIIIが主生成物であるE/Z(トランス/シス)-アンヒドロルテインの混合物に変換される。水(40ml)を添加し、アンヒドロルテインのZ-異性体をオール-E-異性体に変換し、混合物が平衡に達するまで、約78℃〜100℃の高温で加熱を続ける。この異性化はHPLC法により追跡することができる。HPLC法は以前に、Khachikら、J. Chrom. Biomed. Appl.、670:219-233(1995)により記述されている。事実上、全てのアルコールまたはその組み合わせを何の制限もなく使用することができる。これらのアルコールとしては、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、イソブチルアルコール、tert-ブチルアルコール、1-ペンタノール(n-アミルアルコール)、2-ペンタノール、n-ヘキシルアルコール、o-オクチルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコールが挙げられる。これらのアルコールのうちのいくつかは水と共沸混合物を形成し、その結果、ほとんどの場合、溶液の沸点は78℃〜100℃の範囲である。酸は硫酸、塩酸、リン酸などすることができる。トリフルオロ酢酸などの強有機酸もまた、使用してもよい。この反応中に形成される少量のアンヒドロルテインのZ-異性体は、このカロテノイドの(3R,6'R)-β-クリプトキサンチンおよび(3R)-α-クリプトキサンチンへの変換前に、生成物のアルコール水溶液を単純に濾過することにより、またはアンヒドロルテインの単離および結晶化により除去することができる。様々なアルコール中での(3R,3'R,6'R)-ルテインのアンヒドロルテインIIIへの酸触媒脱水反応のいくつかをまとめたものを表2に示す。
a ルテインをE/Z-アンヒドロルテインに変換するために必要とされる時間を示す;E/Z-アンヒドロルテインをオール-E-アンヒドロルテインに変換するには還流下さらに4〜5時間加熱する必要がある。
b 全ての場合において、78℃〜87℃で50%H2SO4/H2O(v/v)を最初に添加し、かなりの量のE/ZアンヒドロルテインIIIが形成された後、水(40ml)を添加した。
a)5%〜7%の(3R,3'R)-ゼアキサンチンを含む市販の(3R,3'R,6'R)-ルテインを適当な量(約3ml/100mgルテイン)のアルコール中に懸濁させ、触媒量の酸水溶液(例えば、1gのルテインあたり0.2〜0.8mlの50%H2SO4/H2O(v/v))を添加し混合物を得る工程;
b)混合物を78℃〜87℃で約0.5〜4時間撹拌し、アンヒドロルテインIIIリッチなアンヒドロルテイン混合物を得る工程;
c)必要であれば、水(例えば、1gのルテインあたり約40ml)および追加の酸水溶液(例えば、1gのルテインあたり0.4〜0.8mlの50%H2SO4/H2O(v/v))を添加し、混合物を78℃〜87℃で加熱し、オール-E-アンヒドロルテインIIIが主生成物であるオール-E-アンヒドロルテイン混合物を得る工程;
d)生成物を周囲温度以下、好ましくは約5℃〜10℃に冷却し、アンヒドロルテインの結晶混合物を得る工程;ならびに
e)結晶をアルコールまたはアセトンにより濾過および洗浄し、結晶を収集し、アンヒドロルテインの粗混合物を、さらに精製せずに、次の工程で(3R)-β-クリプトキサンチンおよび(3R,6'R)-α-クリプトキサンチンに直接変換する工程;
を含む。
塩基を添加し酸を中和し、生成物を水と混和可能な有機溶媒(例えば、酢酸エチル、tert-ブチルエチルエーテル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン)に溶解する工程;
有機層を水で洗浄し塩基を除去し、溶媒を蒸発させアンヒドロルテインを含む濃縮残渣を得る工程;
アンヒドロルテインをアルコールから結晶化する工程;ならびに
結晶を、例えば高真空下、約60℃で収集し乾燥する工程;
を含む。
典型的な実験では、1-プロパノールなどの30mlのアルコールに溶解した85%の市販の(3R,3'R,6'R)-ルテイン(85%純度の1.0g、0.85g、1.49mmol)を、0.2mlの50%硫酸/水(v/v)で処理し、混合物を約45℃〜50℃の範囲の高温まで1〜2時間、加熱する。少量の濃縮酸を最初に添加する。反応の最初に過剰の水が存在するとルテイン3'-アルキルエーテルの形成が阻害されるからである。アルコールの性質により、(3R,3'R,6'R)-ルテインが1〜2時間以内にその3'-アルキルエーテルに変換される。水(40ml)、その後0.4〜0.8mlの50%硫酸/水(v/v)を添加し、混合物の温度を78℃〜87℃まで上昇させる。アンヒドロルテインIおよびIIの大部分がアンヒドロルテインIIIに変換され、混合物が平衡に達するまで加熱を続ける。反応アルコールおよび溶媒として1-プロパノールを使用すると、最終生成物は約84%のアンヒドロルテインIII、10%のアンヒドロルテインI、および6%のアンヒドロルテインIIを含む。アルコールの性質、温度、および酸濃度により、反応期間は7〜20時間の間で変動してもよい。方法1で記述したアルコールは全て使用することができる。高温では一定のアルコールにおけるアンヒドロルテインの溶解度が高いため、場合によっては、アンヒドロルテインIおよびIIのアンヒドロルテインIIIへの異性化はE/Z(トランス/シス)-異性化を伴う。方法2による様々なアルコール中での(3R,3'R,6'R)-ルテインのアンヒドロルテインIIIへの酸触媒脱水反応のいくつかをまとめたものを表3に示す。
a 使用した酸の総量を示す;全ての場合において、50℃で0.2mlの50% H2SO4/H2O(v/v)を最初に添加し、ルテイン3'-アルキルエーテルが形成された後、残りの酸および水(40ml)を添加した。 b 還流温度での1-ブタノール、2-ブタノールおよびtert-ブチルアルコール中でのアンヒドロルテインの溶解度のために、かなりの量のアンヒドロルテインのZ-異性体が形成された。
高濃度のアンヒドロルテインIIIを有するアンヒドロルテインの粗または精製混合物(方法1または2により調製)は、ボラン-トリメチルアミン(Me3N.BH3)またはボラン-ジメチルアミン(Me2NH.BH3)などのボラン-アミン錯体、またはボラン-tert-ブチルアミン錯体(Me3CNH2.BH3)と、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸(TFA)の存在下、周囲温度で、塩素化溶媒(例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン)中で反応し、1〜3時間以内に、主生成物として(3R)-β-クリプトキサンチンおよび副生成物として(3R,6'R)-α-クリプトキサンチンの混合物が優れた収率で得られる。本発明で使用することができる他の水素化物イオンドナーとしては、トリメチルシランおよびトリエチルシランを含むトリアルキルシランが挙げられる。開始材料中に存在する5%〜7%の(3R,3'R)-ゼアキサンチンはボラン-アミン錯体/TFAとは反応せず、生成物中で回収することができる。
(3R,3'R)-ゼアキサンチンを含むアンヒドロルテインを適当な量(例えば、溶媒約2ml/アンヒドロルテイン100mg)のジクロロメタンに溶解し、約1.3mol当量のボラン-アミン錯体を添加し、その後約3.5-4mol当量のTFAを添加し、混合物を得る工程;
混合物を周囲温度で1〜3時間撹拌する工程;
塩素化溶媒をアルコールおよび水と置き換え、混合物を78℃〜87℃で加熱し、クリプトキサンチンのZ-異性体をそれらのオール-E-対応物に変換する工程;
塩基(例えば、重炭酸ナトリウム)の水溶液を添加して酸を中和し、有機溶媒で抽出し、およびアルコールから残渣を結晶化する工程;
例えば、濾過または遠心分離により、結晶を収集し、結晶をアルコールまたはアセトンで洗浄する工程;ならびに
例えば高真空下、約60℃で結晶を乾燥させ、回収(3R,3'R)-ゼアキサンチン、オール-E-(3R)-β-クリプトキサンチン(主生成物)およびオール-E-(3R,6'R)-α-クリプトキサンチン(副生成物)の混合物を得る工程;
を含む。
方法1を用いたエタノール中での硫酸による(3R,3'R,6'R)-ルテイン(85%純度)のアンヒドロルテインI、IIおよびIIIへの変換
30mlのエタノールに溶解した(3R,3'R,6'R)-ルテイン(85%純度の1.0g、1.49mmol)の懸濁液を、50%(v/v)硫酸/水(0.80ml)で処理し、混合物を加熱し還流させた(78℃〜80℃)。程なく、暗赤色の溶液が得られた。反応工程をHPLCで追跡した。4時間後、水(40ml)を添加し、78℃〜80℃で4時間還流を続けると、大部分のZ-アンヒドロルテインがオール-E-アンヒドロルテインに変換された。混合物を室温まで冷却させ、生成物を濾過により収集した。赤色結晶を15mlのエタノールで洗浄し、高真空下、60℃で乾燥させ、0.85gのアンヒドロルテイン(85%純度、0.72g、1.3mmol;87%)を得た。これはHPLCにより、アンヒドロルテインIII(44%)、アンヒドロルテインII(23%)、(3R,6'R)-アンヒドロルテイン(19%)、および未反応(3R,3'R)-ゼアキサンチンから構成されることが示された。この混合物を、さらに精製せずに、その後のMe3N.BH3/TFAとの反応に使用した。
方法1で得られたアンヒドロルテインの、ジクロロメタン中でのMe3N.BH3/トリフルオロ酢酸(TFA)による(3R)-β-クリプトキサンチンおよび(3R,6'R)-α-クリプトキサンチンへの変換
ジクロロメタン(20ml)に溶解した実施例1で調製したアンヒドロルテイン(85%純度の0.85g、0.72g、1.3mmol)の溶液を最初に、ボラン-トリメチルアミン錯体(0.126g、1.73mmol)で処理し、その後トリフルオロ酢酸(0.40ml、0.592g、5.19mmol)で処理した。混合物を周囲温度で撹拌し、反応工程をHPLCで追跡した。3時間後、生成物を20mlの2%重炭酸ナトリウム(20ml)で処理した。有機層を除去し、水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ジクロロメタンをエタノール(30ml)で置き換え、混合物を還流下2時間加熱すると、ほとんどのZ(シス)-クリプトキサンチンが、そのオール-E-(トランス)-異性体に変換されたことがHPLCにより示され、混合物は平衡に達した。溶液を室温まで冷却し、結晶を濾過により除去し、10mlの冷エタノールで洗浄した。高真空下、60℃で乾燥させた後、暗橙色の生成物は、(3R)-β-クリプトキサンチン(55%)、(3R,6'R)-α-クリプトキサンチン(30%)、アンヒドロルテインII(8%)、および(3R,3'R)-ゼアキサンチン(7%)の混合物から構成される0.67g(80%純度)の総カロテノイドを含むことがHPLCにより示された。
方法2を用いた、1-プロパノール中での、硫酸による(3R,3'R,6'R)-ルテイン(85%純度)のアンヒドロルテインI、IIおよびIIIへの変換
30mlの1-プロパノールに溶解した(3R,3'R,6'R)-ルテイン(85%純度の1.0g、1.49mmol)の懸濁液を50%(v/v)硫酸/水(0.20ml)で処理し、混合物を50℃まで1時間加熱し、暗赤色溶液が得られると、開始材料はすべて完全にルテイン3'-プロピルエーテルに変換された。この時点で、未反応(3R,3'R)-ゼアキサンチンのみが存在することがHPLCにより示された。水(40ml)を添加し、続いて50%(v/v)硫酸/水(0.40ml)を添加し、溶液の温度を87℃まで上昇させた。20時間後、混合物を室温まで冷却させ、生成物を3mlの水酸化カリウム9M溶液(100mlの水にKOH 50.5gを溶解して調製)および酢酸エチル(40ml)で処理した。有機層を除去し、2×40mlの水で2度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。酢酸エチルのほとんど全てを減圧下、40℃以下で蒸発させ、残渣をエタノール(30ml)で処理し、アンヒドロルテインが結晶化するまで、5℃〜10℃に冷却した。結晶を濾過により除去し、15mlのエタノールで洗浄し、高真空下、60℃で乾燥し0.85gの暗赤色の生成物(85%純度、0.72g、1.3mmol;87%)を得た。この生成物はHPLCによりアンヒドロルテインおよび回収(3R,3'R)-ゼアキサンチンの混合物を含むことが示された。この生成物中でのカロテノイドの相対分布はアンヒドロルテインIII(82%)、(3R,6'R)-アンヒドロルテインI(10%)、アンヒドロルテインII(6%)、および未反応(3R,3'R)-ゼアキサンチン(2%)であった。最終生成物中に、アンヒドロルテインのZ(シス)-異性体は実質的に検出されなかった。この混合物をさらに精製せずに、後のMe3N.BH3/TFAとの反応において使用した。
方法2により得られたアンヒドロルテインの、ジクロロメタン中でのMe3N.BH3/トリフルオロ酢酸(TFA)による(3R)-β-クリプトキサンチンおよび(3R,6'R)-α-クリプトキサンチンへの変換
実施例3で調製したアンヒドロルテイン(85%純度の0.85g、0.72g、1.3mmol)のジクロロメタン(20ml)溶液を最初に、ボラン-トリメチルアミン錯体(0.114g、1.56mmol)で処理し、続いてトリフルオロ酢酸(0.36ml、0.533g、4.67mmol)で処理した。混合物を周囲温度で撹拌し反応工程をHPLCで追跡した。3時間後、生成物を20mlの2%重炭酸ナトリウム(20ml)で処理した。有機層を除去し、水(20ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ジクロロメタンをエタノール(30ml)で置き換え、混合物を還流下2時間加熱すると、ほとんどのZ(シス)-クリプトキサンチンがそのオール-E(トランス)-異性体に変換されることがHPLCにより示され、混合物は平衡に達した。溶液を室温まで冷却させ、結晶を濾過により除去し、10mlの冷エタノールで洗浄した。高真空下、60℃で乾燥させた後、暗橙色の生成物はHPLCにより、(3R)-β-クリプトキサンチン(61%)、(3R,6'R)-α-クリプトキサンチン(18%)、アンヒドロルテインII(10%)、アンヒドロルテインIII(7%)および(3R,3'R)-ゼアキサンチン(4%)の混合物から構成される0.60g(80%純度)の総カロテノイドを含むことが示された。
方法1を用いた、1-プロパノール中での、硫酸による(3R,3'R,6'R)-ルテイン(85%純度)のアンヒドロルテインI、IIおよびIIIへの変換
49mmol)の懸濁液を50%(v/v)硫酸/水(0.80ml)で処理し、混合物を加熱し還流させた(80℃〜82℃)。2時間後、水(40ml)を添加し、80℃〜82℃で還流を4時間続けると、Z-アンヒドロルテインのほとんどがオール-E-アンヒドロルテインに変換された。混合物を室温まで冷却させ、生成物を9M水酸化カリウム溶液6ml(100mlの水にKOH 50.5gを溶解して調製)および酢酸エチル(40ml)で処理した。有機層を水(2×30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒のほとんどを蒸発させ、約10mlの溶媒中の残渣をエタノール(30ml)で処理し、アンヒドロルテインが結晶化するまで、5℃〜10℃で放置した。濾過により赤色結晶を収集し、15mlのエタノールで洗浄し、高真空下、60℃で乾燥し0.80gのアンヒドロルテイン(85%純度、0.68g、1.24mmol;83%)を得た。この生成物はHPLCによりアンヒドロルテインIII(49%)、アンヒドロルテインII(23%)、(3R,6'R)-アンヒドロルテインI(16%)、および未反応(3R,3'R)-ゼアキサンチン(12%)から構成されることが示された。
Claims (15)
- (a)(3R,3’R,6’R)−ルテイン(85%総カロテノイド)、もしくは(b)ルテイン(97%総カロテノイド)、または(a)および(b)の混合物から、主生成物としてオール−E−アンヒドロルテインIIIを含むオール−E−アンヒドロルテインI、IIおよびIIIの混合物を得る方法であって、
該(a)、該(b)または該(a)および(b)の混合物を、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、イソブチルアルコール、tert−ブチルアルコール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、n−ヘキシルアルコール、n−オクチルアルコール、エチレングリコール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される1つまたは複数のアルコール中、触媒量の硫酸、塩酸、およびリン酸水溶液からなる群から選択される無機酸水溶液またはトリフルオロ酢酸およびトリクロロ酢酸からなる群から選択される強有機酸と78〜100℃で反応させ、主生成物としてアンヒドロルテインIII、副生成物としてアンヒドロルテインIおよびII、ならびに回収(3R,3’R)−ゼアキサンチンを含む、アンヒドロルテインの混合物を得る工程、および
該アンヒドロルテインの混合物に水を添加し、そして温度を78〜87℃に上昇させて、主成分としてオール−E−アンヒドロルテインIIIを含む、オール−E−アンヒドロルテインI、IIおよびIIIの混合物を得る工程を含む方法:ここで
上記(3R,3’R,6’R)−ルテイン(85%総カロテノイド)は、85%総カロテノイドを基準とした91%の(3R,3’R,6’R)−ルテインと6.5%の(3R,3’R)−ゼアキサンチンの混合物、および15%の総非カロテノイドを含み、かつ
上記ルテイン(97%総カロテノイド)は、(3R,3’R,6’R)−ルテイン対(3R,3’R)−ゼアキサンチンが95:5の割合である、97%の(3R,3’R,6’R)−ルテインと(3R,3’R)−ゼアキサンチンの混合物、および3%の非カロテノイドを含む。 - アンヒドロルテイン混合物が、少なくとも80%のオール−E−アンヒドロルテインIIIを含む、請求項1記載の方法。
- アンヒドロルテインIIIが、Z−アンヒドロルテインIIIを含まない、請求項2記載の方法。
- オール−E−アンヒドロルテインをジクロロメタンおよび1,2−ジクロロエタンからなる群から選択される塩素化溶媒、ボラン−トリメチルアミン、ボラン−ジメチルアミン、ボラン−tert−ブチルアミン、およびトリアルキルシランからなる群から選択される水素化物ドナーおよびトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸と反応させ、オール−E−(3R)−β−クリプトキサンチンおよびオール−E−(3R,6’R)−α−クリプトキサンチンの混合物を得る工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- アンヒドロルテインの混合物を塩基水溶液または有機塩基で中和し、有機溶媒で抽出し、アルコールから結晶化させる、請求項1記載の方法。
- 有機溶媒が、酢酸エチル、エーテル、またはジクロロメタンおよび1,2−ジクロロエタンからなる群から選択される塩素化溶媒である、請求項5記載の方法。
- (a)(3R,3’R,6’R)−ルテイン(85%総カロテノイド)もしくは(b)ルテイン(97%総カロテノイド)、または(a)および(b)の混合物から、オール−E(トランス)−ルテイン3’−アルキルエーテルおよび回収(3R,3’R)−ゼアキサンチンを得る方法であって、
該(a)、該(b)または該(a)および(b)の混合物を、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、イソブチルアルコール、tert−ブチルアルコール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、n−ヘキシルアルコール、n−オクチルアルコール、エチレングリコール、およびプロピレングリコールからなる群から選択されるアルコールと触媒量の硫酸、塩酸、およびリン酸水溶液からなる群から選択される無機酸水溶液またはトリフルオロ酢酸およびトリクロロ酢酸からなる群から選択される強有機酸の存在下、45〜50℃で反応させ、オール−E(トランス)−ルテイン3’−アルキルエーテルおよび回収(3R,3’R)−ゼアキサンチンを得る工程を含む方法:ここで
上記(3R,3’R,6’R)−ルテイン(85%総カロテノイド)は、85%総カロテノイドを基準とした91%の(3R,3’R,6’R)−ルテインと6.5%の(3R,3’R)−ゼアキサンチンの混合物、および15%の総非カロテノイドを含み、かつ
上記ルテイン(97%総カロテノイド)は、(3R,3’R,6’R)−ルテイン対(3R,3’R)−ゼアキサンチンが95:5の割合である、97%の(3R,3’R,6’R)−ルテインと(3R,3’R)−ゼアキサンチンの混合物、および3%の非カロテノイドを含む。 - インサイチューでルテイン3’−アルキルエーテルを触媒量の硫酸、塩酸、およびリン酸水溶液からなる群から選択される無機酸水溶液またはトリフルオロ酢酸と、78〜100℃、水中で反応させ、主生成物としてアンヒドロルテインIIIを、副生成物としてアンヒドロルテインIおよびIIを得る工程をさらに含む、請求項7記載の方法。
- 反応を78〜100℃に加熱する前に水が添加されて、78℃以上の温度でアンヒドロルテインのトランス異性体(E−異性体)のシス異性体(Z−異性体)への異性化を阻止する、請求項8記載の方法。
- アンヒドロルテインIおよびIIを、78〜100℃、水の存在下、7〜20時間でアンヒドロルテインIIIに異性化する工程をさらに含む、請求項8記載の方法。
- アンヒドロルテイン混合物を室温または5℃〜10℃まで冷却し、オール−E−アンヒドロルテインを結晶生成物として沈澱させる工程をさらに含む、請求項8記載の方法。
- 結晶生成物を濾過し、生成物をメタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、イソブチルアルコール、tert−ブチルアルコール、1−ペンタノール、2−ペンタノール、n−ヘキシルアルコール、n−オクチルアルコール、エチレングリコール、およびプロピレングリコールからなる群から選択されるアルコールまたはアセトンで洗浄し、および生成物を60℃、真空下で乾燥させる工程をさらに含む、請求項11記載の方法。
- 生成物をジクロロメタンおよび1,2−ジクロロエタンからなる群から選択される塩素化溶媒、ボラン−トリメチルアミン、ボラン−ジメチルアミン、ボラン−tert−ブチルアミン、およびトリアルキルシランからなる群から選択される水素化物ドナーおよびトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸と反応させ、オール−E−(3R)−β−クリプトキサンチンおよびオール−E−(3R,6’R)−α−クリプトキサンチンの混合物を得る工程をさらに含む、請求項12記載の方法。
- オール−E−アンヒドロルテインIIIが主成分であるオール−E−アンヒドロルテイン混合物を、オール−E−(3R)−β−クリプトキサンチンおよびオール−E−(3R,6’R)−α−クリプトキサンチンの混合物に変換するための方法であって、
3−8%の(3R,3R’)−ゼアキサンチンを含むアンヒドロルテインをジクロロメタンおよび1,2−ジクロロエタンからなる群から選択される塩素化溶媒中で1.3当量のボラン−トリメチルアミン、ボラン−ジメチルアミン、ボラン−tert−ブチルアミン、およびトリアルキルシランからなる群から選択される水素化物ドナーおよび3.5−4当量のトリフルオロ酢酸と、周囲温度で1〜5時間、反応させ、E/Z−(3R)−β−クリプトキサンチン、E/Z−(3R,6’R)−α−クリプトキサンチン、未反応E/Z−アンヒドロルテイン、および回収E/Z−(3R,3R’)−ゼアキサンチンの混合物を得る工程を含む方法。 - トリアルキルシランがトリエチルシランである、請求項14記載の方法。
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