JP4782109B2 - azoarcusのデヒドロゲナーゼを用いてアルカノン類から光学活性アルコール類を製造する方法 - Google Patents
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Description
(1S)-3-メチルアミノ-1-(2-チエニル)プロパン-1-オール(「デュロキセチン(Duloxetine)アルコール」)は、デュロキセチン合成のビルディングブロックである。デュロキセチン(登録商標)は、現在、承認段階にあり、鬱病および失禁の適応分野での使用が意図されている。
したがって、本発明の目的は、3-メチルアミノ-1-(2-チエニル)プロパノンや3-クロロ-1-(2-チエニル)プロパノンのような置換アルカノン類を立体特異的に還元する方法を見いだすことであり、該反応方法は、安価かつ可能なかぎり定量的に生成物を製造することを目的とする。
nは、0〜5の整数であり;
Cycは、場合により置換されていてもよい単核もしくは多核の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環であり、そして
R1は、ハロゲン、SH、OH、NO2、NR2R3、またはNR2R3R4+X-である(ここで、R2、R3、およびR4は、互いに独立して、水素または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基であり、そしてX-は、対イオンである)〕
で示される光学活性アルカノール類の調製方法に関し、該方法は、式II
で示されるアルカノンを含む媒体中において、還元等価体の存在下で、デヒドロゲナーゼ、アルデヒドレダクターゼ、およびカルボニルレダクターゼよりなる群から選択される酵素(E)をインキュベートすること、式IIで示される化合物は、酵素的に還元されて式Iで示される化合物を与え、かつ反応の過程で消費された還元等価体は、酵素(E)を用いて対応する犠牲ケトンを与えるように犠牲アルコールを反応させることにより再生され、少なくとも部分的に該犠牲ケトンを反応媒体から除去すること、生成された生成物(I)を単離することを特徴とする。
記載されている前記クラスの酵素のうち、短鎖アルコールデヒドロゲナーゼはとくに好適である。
(i) 配列番号2、または
(ii) 配列番号2と比較して、アミノ酸基の25%までが欠失、挿入、置換、またはそれらの組合せにより改変されており、かつ配列番号2の酵素活性の少なくとも50%が保持されている、
ポリペプチド配列を有する。
とくに好ましいのは、Azoarcus属の種のデヒドロゲナーゼである。
とくに好ましくは、Azoarcus sp EbN1デヒドロゲナーゼを使用する。
・デヒドロゲナーゼ活性を有する酵素を産生する微生物を天然源から単離するかまたは組換えにより作製することと、
・該微生物を増殖させることと、
・適切であれば、デヒドロゲナーゼ活性を有する酵素を該微生物から単離するか、または該酵素を含むタンパク質画分を調製することと、
・段階b)で得られた微生物または段階c)で得られた酵素を、式Iで示される化合物を含む媒体に移すことと、に関する。
A. 一般的な用語および定義
とくに指定がないかぎり、以下の一般的な意味が適用される:
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、とくに、フルオロまたはクロロのことである。
酵素触媒作用による本発明に従って利用可能なアルカノール類は、先の式(I)で示されるものである。ただし、
nは、0〜5の整数であり;
Cycは、場合により置換されていてもよい単核もしくは多核の飽和もしくは不飽和の炭素環式もしくはヘテロ環式の環であり、そして
R1は、ハロゲン、SH、OH、NO2、NR2R3、またはNR2R3R4+X-である(ここで、R2、R3、およびR4は、互いに独立して、水素または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基であり、そしてX-は、対イオンである)。
以上の化合物において、nは、好ましくは0、1、または2、とくに1である。
これらの炭素環式もしくはヘテロ環式の環は、とくに3〜12個、好ましくは4、5、もしくは6個の環炭素原子を含む。例として挙げられうるのは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、それらのモノ不飽和もしくはポリ不飽和の類似体、たとえば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル;さらには、O、N、およびSの中から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の飽和またはモノ不飽和もしくはポリ不飽和のヘテロ環式基であり、適切であれば、ヘテロ環は、他のヘテロ環または炭素環に縮合されうる。とくに挙げなければならないのは、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、モルホリン、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピラン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、クマロン、インドール、およびキノリンから誘導されるヘテロ環式基である。
デヒドロゲナーゼ活性を有する好ましい酵素は、配列番号2で示されるアミノ酸配列を含む。
元の残基 置換の例
Ala Ser
Arg Lys
Asn Gln;His
Asp Glu
Cys Ser
Gln Asn
Glu Asp
Gly Pro
His Asn;Gln
Ile Leu;Val
Leu Ile;Val
Lys Arg;Gln;Glu
Met Leu;Ile
Phe Met;Leu;Tyr
Ser Thr
Thr Ser
Trp Tyr
Tyr Trp;Phe
Val Ile;Leu
本発明は、とくに、本発明に係るデヒドロゲナーゼ活性を有する酵素をコードする核酸配列(一本鎖および二本鎖のDNA配列およびRNA配列、たとえば、cDNA配列およびmRNA配列)に関する。好ましいのは、たとえば、配列番号2で示されるアミノ酸配列もしくはその特徴的部分配列をコードする核酸配列、または配列番号1で示される核酸配列もしくはその特徴的部分配列を含む核酸配列である。
とくに好ましくは、Azoarcus sp EbN1に由来するデヒドロゲナーゼを使用する。
かくして、本発明に係るさらなる核酸配列は、配列番号1から誘導可能であり、1個もしくは2個以上のヌクレオチドの付加、置換、挿入、または欠失を有する点でそれとは異なるが、依然として所望の特性プロファイルを有するポリペプチドをコードする。
本発明はさらに、本発明に係るポリペプチドをコードする核酸配列を調節核酸配列の遺伝子制御下に含む発現構築物と;さらにはこれらの発現構築物の少なくとも1つを含むベクターと;に関する。
本発明に係るベクターまたは構築物を用いて、たとえば、本発明に係る少なくとも1つのベクターでトランスフォームして本発明に係るポリペプチドの産生に使用しうる組換え微生物を調製することが可能である。有利には、本発明に係る上記の組換え構築物は、好適な宿主系に導入されて発現される。これに関連して、好ましくは、特定の発現系において該核酸を発現させるために、たとえば、共沈、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、レトロウイルストランスフェクションなどのような当業者に公知の熟知されたクローニング法およびトランスフェクション法が使用される。好適な系については、たとえば、Current Protocols in Molecular Biology, F. Ausubel et al., Eds., Wiley Interscience, New York 1997, or Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2nd edition, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989に記載されている。
本発明はさらに、本発明に係るポリペプチドまたはその機能性生物学的活性断片の組換え調製法に関する。この方法では、ポリペプチド産生微生物を培養し、適切であれば、ポリペプチドの発現を誘導し、そして該ポリペプチドを培養物から単離する。ポリペプチドはまた、所望により、この方法を用いて工業規模で産生可能である。
本発明に従って使用されるデヒドロゲナーゼ活性を有する酵素は、遊離酵素または固定化酵素として本発明に係る方法で使用可能である。
実施例1:合成オリゴヌクレオチドによるAzoarcus sp EbN1フェニルエタノールデヒドロゲナーゼのクローニング。
zoarcus sp EbN1フェニルエタノールデヒドロゲナーゼの遺伝子の配列は、データベースに寄託されている(Genbank ID 25956124, 領域25073〜25822)。フェニルエタノールデヒドロゲナーゼ遺伝子の核酸配列からオリゴヌクレオチド(プライマーMKe0387およびMKe0388)を誘導し、次のようにPCR増幅によるデヒドロゲナーゼ遺伝子のクローニングに使用した。
前記組換えE. coliを、E. coli LU 11558と呼ぶこととする。
100mlエルレンマイヤーフラスコ(バッフル)に入っている20mlのLB-Amp/Spec/Cm(100μg/lアンピシリン; 100μg/lスペクチノマイシン; 20μg/lクロラムフェニコール), 0.1mM IPTG, 0.5g/lラムノース中、37℃でE.coli LU 11558を18時間増殖させ、5000*gで10分間遠心分離し、10mM TRIS*HCl, pH7.0で1回洗浄し、そして2mlの同一の緩衝液中に再懸濁させた。振動ミル(氷上で中間冷却しながら3×5min)で0.7mlのガラスビーズ(d=0.5mm)を用いてE.coli LU 11558細胞ペーストを破壊することにより、無細胞タンパク質粗抽出物を調製した。
いずれの場合も、100mlエルレンマイヤーフラスコ(バッフル)に入っている20mlのLBAmp/Spec/Cm (100μg/l Amp; 100mg/lSpec; 20μg/lCm) 0.1mM IPTG 0.5g/lラムノース中、37℃で6つのトランスフォーマントを18時間増殖させ、5000*gで10分間遠心分離し、10mM Tris/HCl pH7.0で1回洗浄し、そして2mlの同一の緩衝液中に再懸濁させた。50μl/mlグルコースDH、100mMグルコース、100mM NaCl、1mM NADH、1mM NADPHを含有する900μlの50mM MES pH6中で、かつ10mM 3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オンと共に、100mlの細胞懸濁液を振盪させながら20分間インキュベートした。実施例4と類似の方法で反応混合物を分析した。平均して、0.13mM 3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オールが、培養物懸濁液の6.6U/lの活性に対応して生成された。振動ミル(氷上で中間冷却しながら3×5min)で0.7mlのガラスビーズ(d=0.5mm)を用いて細胞を破壊することにより取得された粗抽出物を含有する類似の反応混合物において、10.7U/lの活性に対応して0.21mM 3-クロロ1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オールが測定された。培養時にラムノースを添加しない対照実験では、3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オールは検出できなかった。
3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オンおよび3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オールの濃度は、HPLCにより決定可能である。また、固定相および移動相の選択に応じて、濃度に加えてee値を決定することも可能である。
以下の系を用いて反応を定量した:
固定相: Chromoltih SpeedROD RP18(50*4)、6μm、Merck (Darmstadt, Germany)、45℃に加熱
移動相: 溶出液A: 10mM KH2PO4、pH2.5
溶出液B: アセトニトリル
勾配: 0〜0.5min、35%B;0.5〜1.0min 35〜80%B;1.0〜1.2min 80%B;1.2〜1.3min 80%〜35%B;1.3〜2.0min 35%B;
流量: 1.5ml/min
検出: 230および260nmでUV検出
保持時間: 3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オン:約1.6min
3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オール:約1.3min
基準物質を用いて検量系を作製し、それに基づいて未知サンプルの濃度を決定することが可能である。
固定相: Chiracel OD-H、250*4、6μm、Daicel、40℃に加熱
移動相: 溶出液A: n-ヘキサン
溶出液B: イソプロパノール
2.5% Bでアイソクラティック
流量: 1.0ml/min
検出: 230および260nmでUV検出
保持時間: 3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オン: 約9.5min
(1S)-3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オール: 約16.6min
(1R)-3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オール: 約18.3min
基準物質を用いて検量系を作製し、それに基づいて未知サンプルの濃度を決定することが可能である。
いずれの場合も、100mlエルレンマイヤーフラスコ(バッフル)に入っている20mlのLBAmp/Spec/Cm (100μg/l Amp; 50mg/lSpec; 10μg/lCm) 0.1mM IPTG 0.5g/lラムノース中、37℃でE.coli LU 11558の6つのトランスフォーマントを18時間増殖させ、5000*gで10分間遠心分離し、10mM Tris/HCl pH7.0で1回洗浄し、そして2mlの同一の緩衝液中に再懸濁させた。50μl/mlグルコースDH(例 ...)、100mMグルコース、100mM NaCl、1mM NADH、1mM NADPHを含有する900μlの50mM MES pH6中で、かつ10mM 3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オンと共に、100mlの細胞懸濁液を振盪させながら20分間インキュベートした。実施例4と類似の方法で反応混合物を分析した。平均して、0.13mM 3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オールが、培養物懸濁液の6.6U/lの活性に対応して生成された。振動ミル(氷上で中間冷却しながら3×5min)で0.7mlのガラスビーズ(d=0.5mm)を用いて細胞を破壊することにより取得された粗抽出物を含有する類似の反応混合物において、10.7U/lの活性に対応して0.21mM 3-クロロ1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オールが測定された。培養時にラムノースを添加しない対照実験では、3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オールは検出できなかった。
0.75L反応器に入れられた221mlの50mM KH2PO4および250mlの2-ペンタノール中の0.2mM NAD+および185mMの3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オン(12.5ml)と共に40℃(250rpm)でE.coli LU 11558の休止細胞(1〜20g/lバイオマス)を攪拌した。5M NaOHで滴定することにより、反応系をpH5.5に保持した。有機相において50〜350mMの濃度までのTACAをHPLC分析することにより、反応をモニターした。
4L反応器に入れられた1432mlの50mM KH2PO4および2000mlの2-ペンタノール中の0.2mM NAD+および370mMの3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オン(200ml)と共に40℃(250rpm)でE.coli LU 11558の休止細胞(1〜20g/lバイオマス)を攪拌した。5M NaOHで滴定することにより、反応系をpH5.5に保持した。有機相において100〜650mMの濃度までのTACAをHPLC分析することにより、反応をモニターした。
4L反応器に入れられた1432mlの50mM KH2PO4および2000mlの2-ペンタノール中の0.2mM NAD+および370mMの3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オン(200ml)と共に40℃(250rpm)でE.coli LU 11558の休止細胞(1〜20g/lバイオマス)を攪拌した。5M NaOHで滴定することにより、反応系をpH5.5に保持した。約85mbarの真空および50〜70℃のジャケット温度を適用した。2〜10ml/minの蒸留速度で取得された蒸留量の水および2-ペンタノールを反応中に連続的に再導入した。有機相において300〜700mMの濃度までのTACAをHPLC分析することにより、反応をモニターした。0〜30%の残分になるまで3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オンを反応させた。
0.75L反応器に入れられた221mlの50mM KH2PO4および250mlの2-ペンタノール中の0.2mM NAD+および200mMの3-クロロ-1-(チエン-2-イル)プロパン-1-オン(12.5ml)と共に40℃(250rpm)でE.coli LU 11558の休止細胞(1〜20g/lバイオマス)を攪拌した。5M NaOHで滴定することにより、反応系をpH5.5に保持した。有機相において50〜320mMの濃度までのTACAをHPLC分析することにより、反応をモニターした。
Claims (4)
- 式III
で示される光学活性アルカノール類の調製方法であって、該方法が、式IV
- 使用される前記アルコールが2-ペンタノールである、請求項1に記載の方法。
- 反応中に前記アルコールから生成された前記ケトンが、蒸留により前記反応媒体から少なくとも部分的に除去される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記反応が、請求項1に記載の酵素をコードする核酸構築物でトランスフォームされた組換え微生物の存在下で行われる、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
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