JPH0579672B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の目的 本発明は有用な抗潰瘍薬の製造中間体であるチ
アゾール類の合成に関する。 チアゾール類はこれまで本方法と関連した方法
により製造されてきた。例えば、Hooperと
Johnsonはバルビツール酸を1934年に研究し、
１，３−ジクロロプロパノンをチオアセトアミド
と反応させることにより２−メチルチアゾールを
製造した〔J.Am，Chem，Soc.56．470−71
（1934）〕。BrownとDubarryはチオベンズアミド
を１，３−ジクロロプロパノンと反応させること
により４−クロロメチル−４−ヒドロキシ−２−
フエニル−２−チアゾリンを製造した〔Tet.
Let.2797−98（1969）〕。他の文献には４−クロロ
メチルチアゾール類および２−チアゾリン類を製
造する同様の反応が報告されている。しかし、上
記反応の通常の反応条件は酸混液中またはピリジ
ンのような強塩基の存在下であり、この条件は、
本発明の目的物質を生成する際には、２位に置換
アミノメチル基があるために有効ではない。 発明の構成および効果 本発明は式

【式】で 表わされる４−ハロメチルチアゾールを製造する
に際して、式

【式】で表わさ れるチオアミドまたはその塩をハロアルカン溶媒
およびアルカリ金属炭酸水素塩の存在下に式

【式】で表わされるジハロプロパ ノンと反応させて式（）

【式】 で表わされるヒドロキシチアゾリン中間体を製造
し、この中間体をPC₃，PBr₃，PC₅，PBr₅，
POC₃，POBr₃，SO₂Ｃ₂，SOC₂および
SOBr₂から選ばれたクロロまたはブロモ脱水剤で
脱水することを特徴とする方法を提供する。 〔式中、Ｘはブロモ、クロロまたはヨード、Ｙ
は上記脱水剤由来の塩素または臭素原子、 ＲおよびR¹はそれぞれC₁−C₃アルキルまたは
ＲとR¹が隣接窒素原子と一緒になつてピロリジ
ノ、ピペリジノまたはモルホリノ、 X¹はブロモ、クロロまたはヨードを表わす。〕 ＲおよびR¹がメチルである式（）で表わさ
れるヒドロキシチアゾリン中間体は新規であり、
これを提供することは本発明の一側面である。 本明細書中の全ての温度はセ氏で記載する。 本明細書で用いる「C₁−C₃アルキル」はメチ
ル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを包含
する。 本発明方法で製造される化合物は当業者には容
易に認識されると思うが、充分な理解を得るため
に幾つかの代表的生成物を記載する。 ４−クロロメチル−２−ジメチルアミノメチル
チアゾール、 ４−クロロメチル−２−エチルメチルアミノメ
チルチアゾール、 ４−ブロモメチル−２−ジプロピルアミノメチ
ルチアゾール、 ４−ヨードメチル−２−イソプロピルメチルア
ミノメチルチアゾール、 ４−クロロメチル−２−ピロリジノメチルチア
ゾール、 ４−ヨードメチル−２−ピペリジノメチルチア
ゾール、 ４−ブロモメチル−２−モルホリノメチルチア
ゾール、 ４−クロロメチル−２−エチルプロピルアミノ
メチルチアゾール。 本方法のある一群の生成物および本方法で用い
るある種の出発物質が好ましい。以下の表にこの
好ましい生成物および出発物質を規定する好まし
い置換基を列記する。この好ましい群を合せてよ
り限定した群を更に規定できるのは理解されると
ころである。 Ａ Ｘがクロロまたはブロモ、 Ｂ X¹がクロロまたはブロモ、 Ｃ Ｒがメチルまたはエチル、 Ｄ R¹がメチルまたはエチル Ｅ ＸがX¹と同じ Ｆ ＸおよびX¹が共にクロロ、 Ｇ ＲがR¹と同じ Ｈ ＲおよびR¹が共にメチル、 本方法生成物の４−クロロメチル体は、ヨーロ
ツパ特許明細書No.46618，10頁に４−クロロメチ
ルチアゾールは、医薬、例えば式

【化】 で表される特に好ましい医薬であるニザチジンを
製造するに際して、次工程として適当なメルカプ
トアルキルアミンのナトリウム塩と反応させるこ
とにより中間体として用い得ると教示されている
とおり、中間体として用い得る。 本方法に用いる出発物質は全て容易に入手し得
るか、または当業の有機化学者ならば容易に製造
し得る。 本方法の第１工程が好ましい工程である。第１
工程において、ジハロプロパノンをアルカリ金属
炭酸水素塩の存在下にハロアルカン溶媒中でチオ
アミドまたはその塩と反応させる。所望に応じて
炭酸水素ナトリウム、カリウムおよびリチウムを
用いるとよいが、炭酸水素ナトリウムが好まし
い。 出発物質のチオアミドは酸付加塩を形成し得る
が、これも適当な反応物質である。例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、
メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、シ
ユウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、ホスホン酸塩
などのチオアミドの塩を出発化合物として自由に
用い得る。 最も好ましいハロアルカン溶媒は１，２−ジク
ロロエタンであるが、１，１，２−トリクロロエ
タン、１，１−ジブロモメタン、１，２−ジブロ
モエタン、１，１−ジクロロエタン、ジクロロメ
タン、１−クロロ−２−ブロモエタン、クロロホ
ルム、ブロモホルム、四塩化炭素などの種々の液
体ハロアルカン類を用い得る。反応溶媒は純粋な
ハロアルカンである必要はなく、反応溶媒の主成
分がハロアルカンである限り、適量の他の溶媒も
混液として用いてもよい。このような他の溶媒
は、アセトン、メチルイソブチルケトン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなどのケトン
類、エーテル類、およびアミド類から選択すると
よい。一般には、反応溶媒容量の約2/3またはそ
れ以上がハロアルカンでなければならない。 反応溶媒中の出発化合物の濃度は重要ではな
い。出発化合物と塩基のどちらも多少とも過剰量
用いる必要はない。出発化合物のうち高くない方
を１〜10％の少過剰量用いて高い方の出発化合物
が確実に充分利用されるようにするのが有利であ
る。チオアミドが塩の形で供給される場合は、反
応液中に過剰当量の炭酸水素塩が必要であること
に注意を要する。そうでない場合は、１当量だけ
の炭酸水素塩が必要である。 本方法の第１工程は、約0°〜約35°の範囲内の
中温で実施するが、常温付近で実施するのが好ま
しい。 第１工程の反応は非常に速く、大規模工程にお
いて反応物質が非常に速く結合する場合は、その
速さの故に障害が生じる。好ましくは、炭酸水素
塩およびチオアミドを反応容器に入れ、ガスの発
生が容易に制御されて排除される速さでジハロプ
ロパノンの溶液を加えるとよい。 第１工程の反応が完了するか、所望の程度まで
ほぼ反応が進行したら、単に反応混液を過して
脱水剤を加えるかまたは脱水剤に液を加えるだ
けで第２工程の反応を開始し得る。第１工程で生
成する４−ヒドロキシ−２−チアゾリンを精製す
る必要はなく単離する必要さえない。他方、所望
するならば単離することは全く実行可能である。
上記生成物は過したハロアルカン反応溶媒から
水中に抽出することにより単離し得るが、好まし
くは、混液からハロアルカンを蒸留するなどの常
法により単離すればよい。 しかし、ヒドロキシチアゾリン中間体は特に安
定というわけではなく、好ましくない分解が起こ
ることなく数日以上保存することはできない。従
つて、上記中間体を単離するのではなく、即座に
使用する方が明らかに好ましい。 脱水剤は三塩化リン、三臭化リン、五塩化リ
ン、五臭化リン、塩化ホスホリル、臭化ホスホリ
ル、塩化スルフリル、塩化チオニル、臭化チオニ
ルからなる群から選択する。ここに挙げたクロロ
化合物から選択した脱水剤を用いるのが好まし
く、塩化スルフリルまたは塩化チオニルを用いる
のが最も好ましい。 特別に過剰量の脱水剤を必要としないが、上記
脱水剤は比較的安価であり容易に入手し得るので
中程度の過剰量を用いてヒドロキシチアゾリンが
完全に消耗されるようにするのが良策である。 第２工程は一般に常温付近から約100℃までの
範囲内の高温で実施するのが好ましい。有機化学
で通常みられるように、最も便利な温度は大気圧
での反応液の還流温度であり、反応を実施する溶
媒を所望の還流温度になるように調整するとよ
い。また、反応液の沸点を上昇させるために、中
程度の圧力下で本方法を行うとよい。 前述したように、第１工程から得た反応液中で
第２工程を実施するのが好ましい。ヒドロキシチ
アゾリンを単離し、第２工程用に反応液を調整す
る場合、脱水剤に攻撃されない限り、いずれの反
応溶液も用い得る。エーテル類、ハロアルカン
類、芳香族類、ハロ芳香族類、ニトロ芳香族類、
アミド類およびケトン類を個々の場合において望
ましいように用いればよい。アセトン、メチルエ
チルケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルアセトアミド、ニトロベンゼン、
クロロベンゼン、ジクロロメタン、トルエン、キ
シレンなどの溶媒を自由に選択して用いればよ
い。 本方法の生成物はハロゲン化水素酸塩として製
造される。脱水剤がクロロ化合物のときは塩酸塩
が製造され、ブロモ脱水剤により臭化水素酸塩が
製造される。得られた塩は、常法どおり生成物を
強塩基で処理する別の工程により遊離塩基に変換
してもよいが、何ら利点はない。 本方法の生成物は中間体であり、更に別の化学
的工程に用いられる。今回、生成物を単離する必
要がないことを見い出した。即ち、下記の参考例
１に示したように、本方法の終了時に反応液を更
に精製することなく製造の次段階合成工程用に供
し得る。しかし、本方法の生成物は、水中に抽出
するかまたは反応液から沈澱生成物を取するこ
とにより単離してもよい。 以下に示す第１群の実施例は本発明方法の第１
工程、即ちヒドロキシチアゾリンの形成を示す。 実施例 １ ４−クロロメチル−４−ヒドロキシ−２−ジメ
チルアミノメチル−２−チアゾリン フラスコにジメチルアミノチオアセトアミド・
塩酸塩44.5ｇ、１，３−ジクロロプロパノン40.4
ｇ、１，２−ジクロロエタン224mlおよび炭酸水
素ナトリウム53.4ｇを入れると吸熱反応が起こ
り、混合して即座に13°まで液が冷却した。これ
を常温で一晩攪拌すると、24時間後に実質上反応
が完了したことが薄層クロマトグラフイー（ｔ
ｃ）により確認された。ｔｃはシリカゲル系
で、クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニ
ウム（36：４：１）で溶出した。得られた反応液
を過し、過ケークを１，２−ジクロロエタン
で洗浄した。過を減圧下に蒸発乾固して粗生成
物59.5ｇを得た。これを酢酸エチルで洗浄し、風
乾して実質上純粋な生成物52.5ｇを得た。mp.90
−92°。 得られた生成物を60mHz装置でCDC₃／
DMSO−D₆中にて核磁気共鳴分析により更に同
定した。次のような特徴的数値を示した。δ：
2.3（ｓ，6H）、3.1−3.7（ｍ，4H）、3.8（ｓ，2H）。 実施例 ２ ４−クロロメチル−４−ヒドロキシ−２−ジメ
チルアミノメチル−２−チアゾリン 100ml容のフラスコに、ジメチルアミノチオア
セトアミド・塩酸塩10ｇ、１，３−ジクロロプロ
パノン９ｇ、炭酸水素カリウム15ｇおよび１，２
−ジクロロエタン40mlを入れ、常温で24時間攪拌
したのち過した。液を減圧下に蒸発乾固して
生成物12.3ｇを得た。これは実施例１の生成物と
実質的に同一であると同定された。 実施例 ３ ４−クロロメチル−４−ヒドロキシ−２−ジメ
チルアミノメチル−２−チアゾリン ジメチルアミノチオアセトアミド2.4ｇ、１，
３−ジクロロプロパノン2.8ｇおよび炭酸水素ナ
トリウム1.9ｇをクロロホルム25mlと合して24時
間攪拌した。これを過助剤パツドを通して過
し、液を減圧下に蒸発乾固して不純な生成物
4.7ｇを得た。これを核磁気共鳴により分析して
実施例１の生成物と実質的に分析上同一であるこ
とが分つた。本生成物は、実施例１および２で得
た生成物よりも顕著に油状であつた。 実施例 ４ ４−クロロメチル−４−ヒドロキシ−２−ジメ
チルアミノ−２−チアゾリン 50ml容のフラスコに、ジメチルアミノチオアセ
トアミド1.2ｇ、1.3−ジクロロプロパノン1.4ｇお
よび炭酸水素ナトリウムを入れ、ジクロロメタン
10mlを加えた。これを常温で16時間攪拌したの
ち、ジクロロメタン20mlおよび水30mlを加えた。
得られた２相の混液を充分攪拌して層を分離し
た。水層をジクロロメタン20mlずつで２回抽出
し、有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に蒸発乾固して生成物2.3ｇを得た。これを
核磁気共鳴法で分析すると実施例１の生成物と実
質的に同一であることが分つた。 以下の一群の実施例は、ヒドロキシチアゾリン
を脱水する本方法の第２工程を示す。 実施例 ５ ４−クロロメチル−２−ジメチルアミノメチル
チアゾール・塩酸塩 ４−クロロメチル−４−ヒドロキシ−２−ジメ
チルアミノメチル−２−チアゾリン10ｇを1.2−
ジクロロエタン50mlに溶解し、ここに塩化チオニ
ル8.6ｇを１，２−ジクロロエタン30mlに溶解し
て加えた。これを常温で一晩攪拌し、35°で35分
間攪拌したのち50°で１時間攪拌し、5°に冷却し
て過した。得られた固形物を１，２−ジクロロ
エタンで洗浄したのちメタノール20mlおよび酢酸
エチル50mlにスラリー化した。結晶を取し、乾
燥して比較的な純粋な生成物6.4ｇを得た
（mp.137−140°）。この生成物をDMSO−d₆中で
60mHzの装置によりNMR分析して固定した。次
のような特徴的数値を示した。δ：3.05（ｓ，
6H）、4.85（ｓ，2H）、4.90（ｓ，2H）、7.85（ｓ，
1H）。 実施例 ６ ４−クロロメチル−２−ジメチルアミノメチル
チアゾール・塩酸塩 ４−クロロメチル−４−ヒドロキシ−２−ジメ
チルアミノメチル−２−チアゾリン５ｇを１，２
−ジクロロエタン25mlに加え、ここに塩化スルフ
リル2.1ｇを１，２−ジクロロエタン10mlに溶解
して加えた。添加開始後すぐに発熱反応が起こり
液温は35°まで上昇したので、添加する間、混液
を冷却した。これを常温で１時間攪拌し、短時間
42°まで加熱すると二相の混液が生成した。油状
部を除去してメタノール10mlに溶解し、メタノー
ルを減圧下に除去して残渣を部分的にメタノール
10mlに溶解し、酢酸エチル25mlを添加して沈澱さ
せた。この混液を冷凍庫中で冷却し、結晶を去
して酢酸エチルで洗浄し、減圧下に30°で乾燥し
て目的物質1.4ｇを得た。これはNMR分析により
実施例５の生成物と実質的に同一であると同定さ
れた。 実施例 ７ ４−クロロメチル−ジメチルアミノメチルチア
ゾール・塩酸塩 ４−クロロメチル−４−ヒドロキシ−２−ジメ
チルアミノメチル−２−チアゾリン1.9ｇおよび
１，２−ジクロロエタン19mlを100ml容のフラス
コに入れ、１，２−ジクロロエタン10mlに溶解し
た塩化ホスホリル1.53ｇを滴加しながら冷却し
た。これを23°で30分間攪拌したのち50°で１時間
攪拌し、冷却して水25mlを加えた。層を分離し、
両層を実施例１で前述したｔｃ系で試験する
と、油層には生成物も出発化合物も存在しなかつ
た。生成物は全て水層に存在し、出発物質は残存
していなかつた。 実施例 ８ ４−クロロメチル−２−ジメチルアミノチアゾ
ール・塩酸塩 50ml容フラスコに１，２−ジクロロエタン20ml
および４−クロロメチル−４−ヒドロキシ−２−
ジメチルアミノメチル−２−チアゾリン2.1ｇを
加え、ここに１，２−ジクロロエタン10mlに溶解
した三塩化リン0.9ｇを滴加しながら氷浴中で冷
却した。液温が15°になつたら氷浴を取り除くと
添加終了時には温度は26°になつた。これを25〜
26°で90分間攪拌するとｔｃ分析により出発化
合物は極微量であることが示された。この混液を
更に３日間攪拌したのち過し、固形物を１，２
−ジクロロエタンで洗浄し、減圧下に50°で乾燥
して目的物質3.3ｇを得た。これはNMR分析によ
り実施例５の生成物と実質的に同一であると同定
された。 実施例 ９ ４−クロロメチル−２−ジメチルアミノメチル
チアゾール・塩酸塩 100ml容のフラスコに、４−クロロメチル−４
−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノメチル−２−
チアゾリン2.1ｇおよび１，２−ジクロロエタン
25mlを入れ、ここに五塩化リン2.1ｇの１，２−
ジクロロエタン50ml溶液を液温を17〜25°に保ち
ながら滴加した。滴加後、反応液を16時間攪拌
し、過して、過ケークを１，２−ジクロロエ
タンで洗浄し、減圧下に50°で乾燥して目的物質
2.4ｇを得た。これはNMR分析により実施例５の
生成物と実質的に同一であると同定された。 下記の一群の実施例は、ヒドロキシチアゾリン
を単離することなく本工程を実施する方法を示
す。 実施例 10 ４−クロロメチル−２−ジメチルアミノメチル
チアゾール・塩酸塩 500ml容フラスコに、１，２−ジクロロエタン
260ml、ジメチルアミノチオアセトアミド・塩酸
塩52.7ｇ、１，３−ジクロロプロパノン48.2ｇお
よび炭酸水素ナトリウム63ｇを入れ、一晩攪拌し
て過した。過ケークを１，２−ジクロロエタ
ン250mlで洗浄し、液を合せて1000ml容のフラ
スコに移し、氷浴中で冷却した。ここに塩化スル
フリル30.7mlを滴加し、目的物質の標品の結晶を
種結晶として加えると液温は30°まで上昇した。
添加終了後30分間攪拌し、60°まで加温して更に
30分間攪拌し、常温まで冷却した。これを過し
て、過ケークを１，２−ジクロロエタン100ml
で洗浄し、窒素気流で乾燥させ、固形物を減圧下
に45°で乾燥して目的物質75.3ｇを得た。この生
成物は、前述の系を用いたｔｃ分析により実施
例５の生成物と実質的に同一であることが確認さ
れた。 実施例 11 ４−クロロメチル−２−ジメチルアミノメチル
チアゾール・塩酸塩 ３容のフラスコに、１，２−ジクロロエタン
1170ml、ジメチルアミノチオアセトアミド・塩酸
塩308ｇ、１，３−ジクロロプロパノン279ｇおよ
び炭酸水素ナトリウム370ｇを入れ、８時間攪拌
し、更に１，２−ジクロロエタン500mlを加えて
短時間攪拌した。これを過して、過ケークを
１，２−ジクロロエタン670mlで洗浄し、液を
合して氷浴中で冷却した。この液を充分攪拌し
ながら塩化チオニル157mlを滴加したのち常温で
一晩加温攪拌し、65〜70°で30分間攪拌した。こ
れを冷却して過し、固形物を更に１，２−ジク
ロロエタン500mlで洗浄し、乾燥して目的物質427
ｇを得た。この生成物は核磁気共鳴分析により実
施例５の生成物と実質的に同一であることが確認
された。 実施例 12 ４−クロロメチル−２−ジメチルアミノメチル
チアゾール・塩酸塩 ジメチルアミノチオアセトアミド118ｇ、炭酸
水素ナトリウム92.4ｇ、１，３−ジクロロプロパ
ノン140ｇおよび１，２−ジクロロエタン600mlか
ら成る混液を24時間常温で攪拌して過した。
液に氷浴温度で塩化チオニル131ｇを滴加し、更
に１，２−ジクロロエタン100mlを加えて常温で
２時間攪拌したのち還流下に１時間攪拌した。こ
れを一晩冷却したのち常温まで加温して過し
た。過ケークを１，２−ジクロロエタン200ml
で洗浄し、通風して乾燥させ、固形物を減圧下に
一晩乾燥して目的物質202.5ｇを得た。得られた
生成物は実施例５の生成物と実質的に同一であつ
た。 実施例 13 ４−クロロメチル−２−ジメチルアミノメチル
チアゾール・塩酸塩 1000ml容のフラスコに、ジメチルアミノチオア
セトアミド・塩酸塩77ｇ、１，３−ジクロロプロ
パノン70ｇ、炭酸水素ナトリウム92.4ｇおよび
１，２−ジクロロエタン350mlを入れ、常温で26
時間攪拌して過した。過ケークを１，２−ジ
クロロエタン118mlで洗浄し、液を合してアセ
トン−氷浴中で冷却した。液に13°〜18°の温度
下に塩化チオニル39.5mlを滴加し、20°で30分間
攪拌したのち50°まで加温した。１，２−ジクロ
ロエタンを更に100ml加えて60°で30分間攪拌し、
常温まで冷却して脱イオン水82mlを加えた。層を
分離し、有機層を脱イオン水28mlおよび14mlで抽
出した。水層を合してｔｃで目的物質が水層に
捕捉されていること確認した。 参考例 １ ４−（２−アミノエチル）チオメチル−２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール 上述の実施例13で得た溶液に２−アミノエタン
チオール・塩酸塩56.7ｇを加え、加温攪拌して蒸
留した。有機性蒸留物22mlおよび水性蒸留物115
mlを回収したのち、容器温度が133°になつたら蒸
留を止めた。蒸留フラスコに残存している残渣に
脱イオン水100ml、ジクロロメタン100mlおよび50
％水酸化ナトリウム水溶液100mlを氷浴冷却下に
滴加した。これを過し、過ケークをジクロロ
メタンで洗浄した。液の水層をジクロロメタン
で洗浄した。液の水層をジクロロメタン100ml
ずつで２回抽出したのち有機層を合し、硫酸ナト
リウムで乾燥して過した。液を減圧下に蒸発
乾固して目的物質97.7ｇを得た。これは、170°恒
温で担体としてヘリウムを１分間当り25ml用い、
10％のOV−210（Ohio Valley Chemical Co.）
を含有する２mm×６フイートのGas−chrom−Ｑ
カラム（Appied Science Co.）を用いたガス
クロマトグラフイーにより79.8％の純度と同定さ
れた。 実施例 14 ４−クロロメチル−２−ジメチルアミノメチル
チアゾール・塩酸塩 フラスコに１，２−ジクロロエタン150ml、ジ
メチルアミノチオアセトアミド・塩酸塩38.5ｇ、
１，３−ジクロロプロパノン34.9ｇおよび炭酸水
素ナトリウム46.2ｇを入れ、常温で22時間攪拌し
て過した。過ケークを１，２−ジクロロエタ
ン50mlで洗浄し、液を合して塩化チオニル20ml
の１，２−ジクロロエタン100ml溶液に滴加した。
反応液の温度を添加の間は20〜25°に保ち、添加
終了後常温で一晩攪拌した。これを65〜70°まで
加温し、その温度に30分間保つた。この反応液に
水75mlを加え、30分間攪拌したのち層を分離し
た。有機層を脱イオン水38ml、次いで18mlで抽出
し、水層を全て合して前述の系を用いたｔｃで
試験すると、水相は目的物質を含有することが示
された。 参考例 ２ ４−（２−アミノエチル）チオメチル−２−ジ
メチルアミノメチルチアゾール 上述の実施例14で得た水相に２−アミノエタン
チオール・塩酸塩27ｇを加え、容器温度が120°に
なるまで加温攪拌した。これをその温度に６時間
保持し、60°まで冷却させた。残渣に脱イオン水
80mlを加え、常温まで冷却して数日間放置した。
ジクロロメタン80mlを加え、50％水酸化ナトリウ
ム溶液９mlを添加してPH6.1に調整した。水層を
ジクロロメタン40mlずつで２回抽出し、水層をジ
クロロメタン80mlと混合し、50％水酸化ナトリウ
ム溶液40mlを添加してPH12.6に調整した。得られ
た混液の水層をジクロロメタン40mlで２回抽出
し、２つの水層を合して過し、減圧下に蒸発さ
せて目的物質31.5ｇを得た。これは前述の参考例
１に記載の分析方法により74.5％の純度であるこ
とが分つた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式【式】で表わされる ４−ハロメチルチアゾールを製造するに際して、
   式【式】で表わされるチオアミド またはその塩をハロアルカン溶媒およびアルカリ
   金属炭酸水素塩の存在下に式
   【式】で表わされるジハロプロパ ノンと反応させて式（） 【式】 で表わされるヒドロキシチアゾリン中間体を製造
   し、この中間体をPC₃，PBr₃，PC₅，PBr₅，
   POC₃，POBr₃，SO₂Ｃ₂，SOC₂および
   SOBr₂から選ばれたクロロまたはブロモ脱水剤で
   脱水することを特徴とする方法 ［式中、Ｘはブロモ、クロロまたはヨード、Ｙ
   は上記脱水剤由来の塩素または臭素原子、X¹は
   ブロモ、クロロまたはヨードを表す］。