JP4756806B2 - N,N−二置換−p−フェニレンジアミン合成の改良 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、N,N-二置換-p-フェニレンジアミン、特にそのジブチル型(DBPDA)の改良された合成に関するものである。DBPDAは比色および蛍光アッセイに有用な試薬である。
【0002】
背景技術
米国特許第6,066,467号(その内容を参照により本明細書に組み入れる)は、ホモシステイナーゼの作用から硫化水素を生成するための蛍光アッセイで、特定のN,N-二置換-p-フェニレンジアミンであるDBPDAを使用することを開示している。このアッセイ(体液中のホモシステインのレベルを測定するのに有用である)は、色による吸収を利用する類似のアッセイよりも高い感度を示す。かかるアッセイは米国特許第5,998,191号および米国特許第5,985,540号に記載されている(これらもまた参照により本明細書に組み込まれる)。DBPDAに当たる比色試薬の同等品としては、このジブチル誘導体に加えて、N,N-ジプロピル-1,4-フェニレンジアミンまたは対応するジエチルもしくはジメチル誘導体を挙げることができる。
【0003】
前記ジブチル誘導体DBPDAは市販されているが、低級アルキルの同等品ほど廉価でないし、大量に入手できるものでもない。従って、DBPDAの改良された合成ができれば有益なものとなろう。
【0004】
この化合物の古典的な合成は、Reilly, J. およびHickinbottom, W.J. によりJ. Chem. Soc. (London) (1918) pp. 99-111に記載されている。この合成には二つの方法が記載されており、本発明により大きく関連するのが、ジ-n-ブチルアニリンのp-ニトロソ化合物への変換と、その後の目的生成物への還元である。そこで開示された方法は、厳密に記載されているようにはうまくいかないことが今や明らかになった。というのは、この反応のいくつかの工程を酸素のない環境で行う必要があるからである。加えて、改良された結晶化方法を本明細書で述べる。これらの改良点は、N,N-二置換-p-フェニレンジアミン(DSPDA)におおむね応用可能である。
【0005】
発明の開示
本発明は、ジ-n-ブチル-p-フェニレンジアミンおよびその塩、ならびにDSPDA全般についての、文献に記載された合成法の改良に向けられたものである。その改良方法は、先行技術に記載されたものと同様に、図1に示した変換反応を用いるものである。中間生成物であるニトロソ化合物および最終生成物であるフェニレンジアミン誘導体はともに標準手法を使って酸付加塩に変換することができる。本発明の方法によれば、この反応のいくつかの工程は酸素のない環境で行われる。
【0006】
それゆえ、一態様において、本発明は、DSPDA、特にDBPDAを合成するための改良方法に関するものであり、その方法は、p-ニトロソ二置換アニリンを還元剤で処理し、そして酸素の不在下でその生成物を後処理することを含むものである。好ましい実施形態としては、前記還元剤は亜鉛である。さらに、前記ニトロソ化合物の調製は、好ましくは、二置換されたアニリン出発物質を亜硝酸で処理することからなる。
【0007】
他の面では、本発明は、DSPDA、特にDBPDAを結晶化するための改良方法に関するものであり、その方法は、二塩酸塩の無水エタノール溶液をエーテルで処理することを含むものである。
【0008】
好適な発明の実施の形態
好ましい実施形態では、ニトロソ中間体を調製するために、出発材料、好ましくはジ-n-ブチルアニリンの水性溶液を濃厚な酸、好ましくはHClで酸性化し、次に亜硝酸ナトリウムで処理する。そのときの温度は低温、好ましくは0 ℃に保ち、そして該出発材料溶液への亜硝酸ナトリウムの添加を1〜2時間かけて攪拌しながら行なう。粗塩酸塩生成物が溶液から沈殿し、必要に応じて、再結晶してもよい。
【0009】
上記調製後、回収したジ-n-ブチル-p-ニトロソアニリン塩酸塩をそのあと塩酸に溶解し、還元剤を添加する。好ましい還元剤は過剰の亜鉛末である。しかしながら、H2のような他の還元剤を使ってもよい。上記還元が完了したら、金属亜鉛を濾過により除く。本発明の方法には、該濾液を、そのあとずっと、酸素を排除した雰囲気下で保持することが絶対に必要である。この濾液を強塩基で中和する。還元剤として亜鉛を使う場合には、生成した亜鉛イオンが最初に沈殿し、そのあと再溶解する。この工程の間中、該反応混合物を窒素下に置いておくか、または酸素を排除するための他の方法を利用する。これはまた該生成物を遊離アミンに変換し、そのあと遊離アミンをエーテルのような適当な有機溶剤で抽出することができる。こうした操作も酸素の不在下で行われなければならない。その後、非水性層を乾燥し、非水性酸で処理して該塩(好ましくは、目的生成物の塩酸塩を沈殿させる。
【0010】
該塩酸塩はそのあと、水の不在下および酸素の不在下でアルコール性溶剤に溶解し、エーテルを添加して晶出させることにより結晶化することができる。
【0011】
所望により、該DBPDA生成物はアセトン中70〜80℃で約2時間還流しておくことができる。
【0012】
結果として得られるDBPDAは、先に引用した先行技術に記載されているように、第2鉄イオンなどの金属イオンの存在下で硫化水素を比色または蛍光検出するための試薬として有用である。
【0013】
当該技術分野で公知のように、DBPDAに加えて、他のジアルキル置換フェニレンジアミンも、金属イオンまたは他の酸化剤の存在下での硫化水素の蛍光検出に有用である。それゆえ、上述の方法は、DBPDAについては特にそうであるが、一般論としてN,N-二置換フェニレンジアミン(これらもまたそのようなアッセイにおいて検出試薬としての有用性を有しているが)にも有用である。それゆえ、本方法は、前記ジ-n-ブチル置換体に加えて、どのようなジアルキル置換体にも応用することができ、また、環窒素上に、置換基それ自体が置換アルキル基でありうるそのような置換基をもつフェニレンジアミンの形態にも応用することができる。それゆえ、例えば、かかる置換基がジエチルアミノエチル置換基であるN,N-二置換-p-フェニレンジアミンの合成についても、以下で説明する。
【0014】
したがって、一般には、本発明の方法は以下のような類似体の製造に有用である。すなわち、環窒素上の置換基が同一または異なっている類似体や、それら置換基が、1個以上のNやOなどのヘテロ原子を含むアルキル基、またはRO、R2N(ここで、Rはアルキル1-4CまたはHであり、好ましくはアルキル1-4Cである)などの非干渉性の置換基を含むアルキル基、または1個以上のアルキル基で置換されたアルキル基を含んでいる類似体である。環窒素における置換基は、該置換基の成分が本明細書に記載される全反応スキームと干渉しないかぎりいかなる置換基であってもよい。一般には、環窒素における置換基は、基本的にはO(酸素)およびN(窒素)から選ばれる1個または2個の任意のヘテロ原子をもち、そしてさらに塩基性または中性の置換基で置換されたアルキル(1-10C)である。
【0015】
加えて、環窒素上の置換基は、置換されていてもよいアリール基を含むことができる。アリール基はアリールアルキルの形で存在するのが好ましい。いくつかの置換基の場合は、前記調製手順のいずれかの段階において該置換基を保護する必要があるかもしれない。そのような置換基を保護および脱保護する方法は当該技術分野では周知である。
【0016】
加えて、本発明の方法は、DSPDAの塩酸塩および酸性化が必要な場合は塩酸を使って説明されているが、この特定の塩を用いる必要性はない。HClが好適であるが、代わりの塩としては、臭化水素酸塩、硝酸塩、またはフッ化水素酸塩のような無機酸の塩がある。酢酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩のような有機酸の塩を使うこともできる。
【0017】
実施例
以下の実施例は説明のためのものであって、本発明を限定するものではない。
【0018】
実施例1
N,N- ジブチル -p- ニトロソアニリン塩酸塩の調製
濃HCl(15 ml; Aldrich 番号:25,814-8, 37%)と蒸留水(20 ml)の混合液中に溶解したN,N-ジブチルアニリン(10.25g; 0.05モル; Aldrich 番号:30,446-8, 97%)の溶液を、凍結剤(氷+塩)の中で-5 ℃から-15 ℃に冷却した(溶液A)。亜硝酸ナトリウム(3.62g; 0.052モル; Aldrich番号:43,089-9、顆粒状、99.5%、DuPontの製品)を室温で蒸留水(10ml)に溶解し、0 ℃に冷やしてその温度に保持した(溶液B)。低温(0 ℃)溶液Bを1〜2時間かけて電磁攪拌されている溶液A(-5〜-15℃にある)に徐々に加え、該反応温度を注意深く監視して0 ℃より上にはいかないようにした。添加中に、該反応混合物は薄い赤色からほとんど黒色に変った。該混合物をそのあと2〜3時間かけて室温に至らしめた。この間中、黒い結晶質の塊が析出した。該結晶をブフナー漏斗に集め、アセトンで洗浄した。
【0019】
該結晶の塊を真空下40℃で恒量になるまで乾燥した。標題化合物である粗生成物の平均収量はほぼ定量的であった(10.5g)。該粗生成物を最小量のエタノール(通常はおよそ20mlの無水エタノール)に溶解し、エーテル(150〜200ml, 99+%)を用いて純粋な生成物を沈殿させた。得られた純粋な生成物(黄-緑色の結晶)の収量は8〜9gであった(理論上の80〜90%)。
【0020】
実施例2
N,N- ジブチル -p- フェニレンジアミン二塩酸塩の調製
N,N-ジブチル-p-ニトロソアニリン塩酸塩(実施例1で調製したもの5g; 0.00196モル)を1:2 HCl(60ml; 0.24モルのHCl)に溶解した(溶液C)。Zn末(5.12g; 0.0784モル)を、還流冷却器を取り付けた二首丸底フラスコ(150〜250ml容積)に入れた電磁攪拌中の溶液Cに徐々に添加した。全てのZnを添加したあと、該混合物を湯浴の上でさらに1時間加熱した。Znを沈降させたあとの上澄み液が無色になったとき還元は完了した。余剰の亜鉛末をブフナー漏斗上に回収し、温めた希(4:4)HClで洗浄した。
【0021】
最終生成物を結晶として回収するまでの以下の工程は酸素の不在下で実施した。可能な場合は、これらの工程を窒素雰囲気下で行なった。窒素雰囲気を保つのが実施不能であるような場合(例えば有機溶剤への抽出)には、該操作を迅速に行なって空気への暴露を最低限にした。得られた濾液は、窒素雰囲気下で、最初に沈降した水酸化亜鉛が溶解するまで、過剰の濃NaOH(50%水溶液)で処理した。得られた油性の懸濁還元生成物は酸素に対し極めて敏感で、酸素の存在下では該生成物は直ちに薄青色から暗青色に変わる。このプロセスを、酸素を排除して正しく行えば、該生成物はほとんど無色かまたはわずかに薄い青色をしている。
【0022】
そのあと、全反応混合物を注意深く分液漏斗に移し、塩基性の最終生成物を、酸素の不在下に最低限の振とうで、エーテルにより数回(1回につき50〜70ml)抽出した。
【0023】
エーテル層を集め、N2下に無水K2CO3で一晩乾燥した(該生成物は水分に対しても非常に敏感である)。エーテル溶液から前記乾燥剤を濾過分離し、乾燥剤をエーテルで洗浄し(この全操作はできるだけ迅速に行わなければならない)、そして該濾液を過剰の無水HClエーテル溶液(50〜70ml、1.0M、ジエチルエーテル溶液)で処理した。結晶化を促進するためにエタノール(20〜40ml)も加えた。得られた生成物結晶をブフナー漏斗で集め、N2下でできるだけ早く乾燥した。
【0024】
上記の操作を、厳格に酸素と水分を排除して行なうならば、得られる生成物はほとんど無色の結晶性物質であり、その収量は3.5〜4gとなる。
【0025】
該生成物の再結晶を行なうため、粗DBPDA HClを最小量のエタノールに溶解し、エーテルを加えて結晶化させた。
【0026】
実施例3
4- アミノ -N,N- ビス [2-(N',N'- ジエチルアミノ ) エチル ] アニリンの合成
A. 4-ニトロ-N,N-ビス[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エチル]アニリンの調製: 1-フルオロ-4-ニトロベンゼンを100mlフラスコ中でN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解する。該溶液を電磁攪拌し、そのあとN,N,N',N'-テトラエチルジエチレントリアミンを該溶液に加える。該混合物を110℃で2時間加熱し、そのあと室温に冷却する。得られた生成物をヘキサンで抽出し、シリカゲルカラムで精製する。
【0027】
B. 4-アミノ-N,N-ビス[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エチル]アニリンの調製:前項Aで得られる4-ニトロ-N,N-ビス[2-(N',N'-ジエチルアミノ)エチル]アニリンを二首フラスコ中で200mlの1:2 HClに溶解する。該溶液を攪拌しながら還流する。Znを該溶液にゆっくりと加え、そして該混合物を該溶液が無色になるまで沸騰を続ける。50% NaOH溶液をN2下で該白色沈殿物が溶解するまで加える。得られた生成物をエーテルで抽出し、N2下でHCl/エーテルにより結晶させる。
【0028】
【図面の簡単な説明】
【図1】 ジ-n-ブチルアニリンをDBPDAに変換する各工程を示した図である。
Claims (7)
- N,N-二置換-p-フェニレンジアミン(DSPDA)酸付加塩を含む酸性反応混合物からDSPDAを得る方法であって、該酸性反応混合物を塩基で中和することを含んでなり、その改良点が酸素を排除した条件下で該塩基による中和を行うことを特徴とする、上記方法。
- 酸素を排除した条件下で遊離DSPDAを有機溶剤中に抽出することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記有機溶剤がエーテルである、請求項2に記載の方法。
- 酸素を排除した条件下で無水酸を添加することにより、前記有機溶剤からDSPDA酸付加塩を沈殿させることをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記DSPDAがジアルキルp-フェニレンジアミン(PDA)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- ジアルキルPDAがジ-n-ブチルp-フェニレンジアミン(DBPDA)である、請求項5に記載の方法。
- 前記酸付加塩が塩酸塩であり、かつ/または前記酸性反応混合物または酸性溶液がHClから誘導されたものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
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WO1999005311A1 (en) * | 1997-07-24 | 1999-02-04 | Anticancer, Inc. | High specificity homocysteine assays for biological samples |
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