KR20050024358A - 비만증, 타입 ⅱ 당뇨병 및 ｃｎｓ 장애의 치료에 유용한신규 화합물 - Google Patents

비만증, 타입 ⅱ 당뇨병 및 ｃｎｓ 장애의 치료에 유용한신규 화합물 Download PDF

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KR20050024358A
KR20050024358A KR10-2004-7020798A KR20047020798A KR20050024358A KR 20050024358 A KR20050024358 A KR 20050024358A KR 20047020798 A KR20047020798 A KR 20047020798A KR 20050024358 A KR20050024358 A KR 20050024358A
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바이오비트럼 에이비
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Abstract

본 발명은 하기 식 I 의 화합물, 이들 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 및 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 및/또는 CNS 장애와 관련된 의학 상태의 예방 및 치료용 화합물의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]
[P 는 술폰 또는 술폰아니드이고; A, B, W, X, Y 및 R3 는 명세서에서 정의된 바와 같음).

Description

비만증, 타입 Ⅱ 당뇨병 및 ＣＮＳ 장애의 치료에 유용한 신규 화합물 {NEW COMPOUNDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF OBESITY, TYPE II DIABETES AND CNS DISORDERS}
본 출원은 치환 술폰 및 술폰아미드 화합물, 이들 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 및 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 비만증, 타입 2 당뇨병, 및/또는 중추 신경계 (CNS) 장애와 관련된 의학적 상태의 예방 및 치료를 위한 화합물의 용도, 및 화장 용도에 관한 것이다.
비만증은 허용된 표준 초과의 과체중으로 나타나는 체지방 함량의 증가를 특징으로 하는 상태이다. 비만증은 서구 사회에서 가장 중요한 영양 장애이고, 공업화 국가에서의 주요 건강 문제를 나타낸다. 이러한 장애로 인해 사망률이 증가하는 것은, 질병, 예컨대 심장혈관 질병, 소화 질병, 호흡 질병, 암 및 타입 2 당뇨병의 발생이 증가하기 때문이다. 체중을 감소시키는 화합물을 수십년 동안 찾고 있었다. 연구의 한 윤곽은 세로토닌 수용체 하부 유형의 직접 활성화 또는 세로토닌 재흡수 억제에 의한 세로토닌계의 활성화였다. 그러나, 필요한, 정확한 수용체 하부 유형 프로파일은 공지되어 있지 않다.
세로토닌 (5-히드록시트립아민 또는 5-HT), 즉 말초 및 중추 신경계의 주요 전달자는 넓은 범위의 생리 및 병리 작용 (불안, 수면 조절, 공격, 급식 및 우울증) 을 조절한다. 다중 세로토닌 수용체 하부 유형은 확인 및 클론화되었다. 이들 중의 하나, 즉 5-HT6 수용체는 1993년에 몇 개의 그룹에 의해 클론화되었다 (Ruat, M. 등 (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun.193: 268-276; Sebben, M. 등 (1994) NeuroReport 5: 2553-2557). 이 수용체는 긍정적으로 아데닐릴 시클라세에 결합되고 항우울제, 예컨대 클로자핀에 대한 친화력을 보여준다. 최근에, 래트에서 음식물 흡수를 감소시키기 위한 5-HT6 길항제 및 5-HT6 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오티드의 효과가 보고되었다 (Bentley, J.C. 등 (1999) Br J Pharmac. Suppl. 126, P66; Bentley, J.C. 등 (1997) J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 255; Woolley M.L. 등 (2001) Neuropharmacology).
5-HT6 수용체에 대한 향상된 친화력 및 선택성을 갖는 화합물은 신규하고 효능있고 선택적인 5-HT6 수용체 길항제로서 예를 들어 WO 00/34242 및 Isaac, M. 등 (2000) 6-비시클로피페라지닐-1-아릴술포닐인돌 및 6-비시클로피페리디닐-1-아릴술포닐인돌 유도체에 의해 확인되었다 [Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721 (2000)].
정보의 개시
J. Med. Chem. 1970, 13(4), 592-598 는 주혈흡충박멸제로서 N-(4-{[2-(디에틸아미노)에틸]아미노}-1-나프틸)아미드; N-{5,6,7,8-테트라히드로-4-[(3-피페리디노프로필)아미노]-1-나프틸}아미드 및 관련 아미드 및 우레아 유도체를 개시하고 있다. WO 99/42465 는 5-HT6 수용체에 결합되고 CNS 장애, 예컨대 불안, 우울증, 간질, 강박 장애, 인지 장애, ADHD, 식욕부진 및 게걸 정신분열증, 의약 남용의 치료에 사용될 수 있는 술폰아미드 유도체를 개시하고 있다.
WO 01/32646 A1 는 5-HT6 수용체에 결합되고 CNS 장애의 치료에 사용되며 식용 장애의 치료에 특히 사용될 수 있는 화합물을 개시하고 있다.
WO 99/37623 A2 는 5-HT6 수용체에 결합되고 CNS 장애의 치료에 사용되며 식용 장애의 치료에 특히 사용될 수 있는 화합물을 개시하고 있다.
WO 99/42465 A3 는 5-HT6 수용체에 결합되고 CNS 장애의 치료에 사용되며 식용 장애의 치료에 특히 사용될 수 있는 화합물을 개시하고 있다.
EP 0 815 861 A1 는 5-HT6 수용체에 결합되고 CNS 장애의 치료에 사용되는 화합물을 개시하고 있다.
WO 99/02502 A2 는 5-HT6 수용체에 결합되고 CNS 장애의 치료에 사용되며 식용 장애의 치료에 특히 사용될 수 있는 화합물을 개시하고 있다.
WO 98/27081 A1 는 5-HT6 수용체에 결합되고 CNS 장애의 치료에 사용되며 식용 장애의 치료에 특히 사용될 수 있는 화합물을 개시하고 있다.
EP 0701819 는 5-HT1D 수용체에 결합되고 CNS 장애 및 비만증의 치료에 사용되는 화합물을 개시하고 있다.
US 6,191,141 및 WO 01/12629 는 5-HT6 수용체에 결합되고 CNS 장애의 치료에 사용되는 화합물을 개시하고 있다.
발명의 개시
놀랍게도, 식 (I) 의 화합물이 낮은 나노몰(nanomolar) 범위에서 길항제로서 5-HT6 수용체에 대한 친화력을 보여줌을 발견했다. 본 발명의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 5-HT6 수용체 길항제, 작용제 및 부분 작용제 활성을 가지며, 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 비만증 및 타입 2 당뇨병의 치료 또는 예방, 및 또한 하기와 같은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에서 잠재적인 용도일 수 있다고 믿는다: 불안, 우울증, 공황 발작, 기억 장애, 인지 장애, 수면 장애, 편두통, 식욕부진, 게걸증, 폭식 장애, 강박 장애, 정신병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및/또는 정신분열증, 주의력 부족 과민 장애 (ADHD), 의약 남용. 체중 감소 및 체중 증가의 감소 (예를 들어, 체중 장애 치료) 는 특히 음식물 섭취의 감소에 의해 달성된다. 여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "체중 장애" 는 비정상 체중 (예를 들어, 과체중) 으로 나타나는, 에너지 흡수와 에너지 소비 사이의 불균형에 의해 야기된 장애를 의미한다. 그와 같은 체중 장애는 비만증을 포함한다.
정의
달리 언급 또는 지시되지 않으면, 용어 "C1-6 알킬"(또는 "C2-6 알케닐") 은 탄소수 1 - 6 (또는 탄소수 2 - 6) 를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 기를 나타낸다. 상기 저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 선형 및 분지형 사슬 펜틸 및 헥실을 포함한다. 알케닐 기는 사슬 중 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는다.
달리 언급 또는 지시되지 않으면, 용어 "C1-6 알콕시" 는 탄소수 1 - 6 의 선형 또는 분지형 알콕시 기를 나타낸다. 상기 저급 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 및 선형 및 분지형 사슬 펜톡시 및 헥속시를 포함한다.
달리 언급 또는 지시되지 않으면, 용어 "C1-6 알콕시알킬" 은 탄소수 1 - 6 의 선형 또는 분지형 알콕시알킬을 나타낸다. 상기 저급 알콕시알킬의 예는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소-프로폭시메틸, n-부톡시메틸, t-부톡시에틸 및 선형 및 분지형 사슬 펜톡시메틸을 포함한다.
본 명세서에 사용된 표현 "C2-6 알케닐" 은 탄소수 2 - 6 의 직쇄형 및 분지형 알케닐 기를 의미한다. 전형적인 예는 비닐, 알릴, 2,3-디메틸알릴, 1-부테닐 기, 1-펜테닐, 및 1-헥세닐 기를 포함한다.
본 명세서에 사용된 표현 "C2-6 알키닐" 은 탄소수 2 - 6 의 직쇄형 및 분지형 알키닐 기를 의미한다. 전형적인 예는 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 1-펜티닐, 및 1-헥시닐 기를 포함한다.
달리 언급 또는 지시되지 않으면, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "알킬할라이드" 1개 이상의 할로겐 기 (예를 들어, F, Cl, Br, I) 로 치환된 알킬 기를 의미한다.
용어 "C3-7 시클로알킬" 은 포화 또는 부분 불포화일 수 있는 고리 크기 C3 - C7 를 갖는 환상 알킬을 의미한다. 상기 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 메틸시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 및 시클로헵틸을 포함한다.
용어 "C5-10 시클로알케닐" 은 고리 크기 C5 - C10 을 갖는 환상 알케닐을 의미한다. 상기 시클로알케닐의 예는 1-시클로펜틸, 2-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐, 1-시클로헤펜틸, 1-시클로옥테닐, 1-시클로노네닐, 및 1-시클로데세닐 기를 포함한다.
용어 "복소환"은 고리의 부분으로서 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들어, S, N, 또는 O) 를 갖는 4 - 8개의 고리 원을 함유하는 탄화수소 고리계를 의미한다. 포화, 불포화, 방향족, 및 비방향족 헤테로사이클을 포함한다. 적합한 복소환 기는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피페리딜, 아제피닐, 모르폴리닐, 피라닐, 디옥사닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피페라지닐 기를 포함한다.
달리 언급 또는 지시되지 않으면, 용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 탄화수소 고리계를 의미한다. 아릴 기의 예는 페닐, 신나밀, 펜타레닐, 인데닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 및 펜안트릴을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 O, N, 또는 S 를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 탄화수소 고리계를 의미한다. 헤테로아릴 기의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 및 인돌릴 기를 포함한다.
화학식 I 의 화합물
본 발명의 하나의 목적은 하기 화학식 I 갖는 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 염이다:
[식 중,
고리 B 는 (여기서, D 는 5원 복소환 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 원자를 포함한고, 단, D 가 산소 원자를 함유할 때, D 는 헤테로아릴임) 이고;
W 는 각각 독립적으로 -N-, -(CH)-, 또는 -C- 이고, 단, 3개 이하의 기 W 는 고리 A 및 B 모두에서 함께 -N- 이고;
P 는 하기 식 (a), (b) 또는 (c) 중의 어느 하나이고:
(식 중, x = 0, 1, 또는 2 및 y = 0, 1, 또는 2 임);
P 및 R3 는 A- 또는 B- 고리 중의 어느 하나에서 치환이 일어날 수 있는 어떤 탄소 원자에 부착될 수 있거나, 또는 고리 A 가 하나 이상의 질소 원자를 함유하고P 가 (c) 일 때, 그때, P 는 또한 치환될 수 있는 고리 B 에서 어떤 질소에 부착될 수 있고;
대시 (-) 결합은 P 및 R3 각각은 A 또는 B 고리에 부착될 수 있지만; P 또는 R3 각각은 고리 A 및 B 모두에 동시에 결합될 수 없음을 나타내고;
R1 은 하기이고:
(a) C1-6 알킬,
(b) C1-6 알콕시알킬,
(c) 직쇄형 또는 분지형 C1-6 히드록시알킬,
(d) 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬할라이드,
(e) 아릴 카르보닐메틸,
(f) C3-7 시클로알킬 (이는 임의로 부분 불포화됨),
(g) C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬 (여기서, 환상 고리는 임의로 부분 불포화됨), 또는
(h) 기 Ar;
여기서, Ar 는 하기임:
(a) 페닐,
(b) 1-나프틸,
(c) 2-나프틸,
(d) 아릴-C1-6 알킬,
(e) 신나밀,
(f) 5 - 7원의, 임의의 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화, 단일고리 또는 2고리 복소환 고리 (각각은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 - 4개의 헤테로원자를 함유함),
(g) (f) 에 따른 하나 이상의 복소환 고리 및 기 Ar 을 포함하는 2환상 고리계,
여기서, 기 Ar 는 하기에 의해 1개 이상의 위치에서 치환됨:
(a) H, X 또는 Y, 또는
(b) 5 - 7원의, 임의의 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화, 복소환 고리 (각각은 각각 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 - 4개의 헤테로원자를 함유함);
R2 는 하기임:
(a) H,
(b) C1-6 알킬,
(c) C2-6 알콕시알킬,
(d) 선형 또는 분지형 C1-6 히드록시알킬, 또는
(e) 선형 또는 분지형 C1-6 알킬할라이드;
(f) 기 Ar, 또는
R1 및 R2 는 기 -CH2CH2OCH2CH2- 또는 하기를 형성하기 위해 연결됨:
식 중, v 는 0 - 2 임,
X 및 Y 는 독립적으로 하기임:
(a) H,
(b) 할로겐,
(c) C1-6 알킬,
(d) CF3,
(e) 히드록시,
(f) C1-6 알콕시,
(g) C2-6 알케닐,
(h) 페닐,
(i) 펜옥시,
(j) 벤질옥시,
(k) 벤조일,
(l) -OCF3,
(m) -CN,
(n) 선형 또는 분지형 C1-6 히드록시알킬,
(o) 선형 또는 분지형 C1-6 알킬할라이드,
(p) -NH2,
(q) -NHR4,
(r) -NR4R5,
(s) -NO2,
(t) -CONR4R5,
(u) -NHSO2R4,
(v) -NR4COR5,
(x) -SO2NR4R5,
(z) -C(=O)R4,
(aa) -CO2R4, 또는
(ab) -S(O)nR4 (식 중, n 는 0, 1, 2 또는 3 임),
(ac) -S-(C1-6) 알킬, 또는
(ad) -SCF3; 및
R4 및 R5 는 독립적으로 하기임:
(a) H,
(b) C1-6 알킬,
(c) C3-7 시클로알킬, 또는
(d) Ar (R1 에 대해 상기에서 정의된 바와 같음);
대안적으로, R4 및 R5 는 기 -CH2OCH2-, -CH2CH 2OCH2CH2- 또는 (CH2)3-5 를 형성하기 위해 연결됨;
R3 는 하기 중의 어느 하나로부터 선택됨:
여기서, R3 는 Rq 기로 치환될 수 있는 각 탄소 원자 상에 임의로 치환되고, Rq 는 독립적으로 H, 또는 (C1-6) 알킬이고, 2개의 Rq 기는 동일한 탄소 원자 상에 동시에 존재할 수 있음,
여기서,
q = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6,
m = 1 또는 2, 및
n = 0, 1 또는 2 임;
R6 는 독립적으로 하기임:
(a) H,
(b) 선형 또는 분지형 C1-6 알킬,
(c) 벤질,
(d) -CH2-CH2-OH, 또는
(e) -CH2-CH2-O-C1-6 알킬;
P 및 R3 는 고리 A 및 B 의 동일한 고리 또는 상이한 고리에 부착될 수 있음;
단, P 는 (b) 이고,
P 및 R3 모두는 서로 관련된 메타- 또는 파라-위치에서 고리 A 에 부착되고, 그때, R3 는 하기 중의 어느 하나로부터 선택됨:
고리 B 가 이고, P 는 (a) 일 때, 그때, P 및 R3 는 동일한 고리 A 또는 B 에 동시에 부착됨;
고리 B 가 이고, P 는 (식 중, y = 0) 일 때, P 및 R3 는 고리 A 및 B 의 상이한 고리에 부참됨;
고리계 A + B 가 벤조푸란 또는 벤조티오펜이고, P 는 이고, A + B 고리계에서 위치 3 에 부착되고, R3 는 하기:
중의 어느 하나로부터 선택되는 기이고, A+B 고리계에서 위치 7 에 부착될 때, 그때, y = 1 또는 2 이고;
고리계 A + B 는 인돌이고, P 는 하기:
이고, P 는 A+B 고리계에서 위치 3 에 부착되고, R3 는 하기:
중의 어느 하나로부터 선택되고, R3 는 A+B 고리계에서 위치 5, 6 또는 7 중의 어느 하나에 부착될 때, y = 1 또는 2 임; 또는
고리 B 는 이고, R1 = Ar 는 N 원자를 함유하는 부분 치환 2환상 복소환 고리일 때, Ar 중의 N 원자는 P 중의 S 원자에 부착될 수 없음;
단, 고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나일 때, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되지 않고, 단, 고리 D 가 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 일 때, R3 는 피롤 고리 상의 위치 3 에서 치환된 하기 식은 아님:
].
나프탈렌 고리는 하기 위치의 원을 갖는다:
[식 중, P1-P8 는 나프탈렌 고리 상의 위치를 나타냄].
A 고리에 연결된 피롤 고리는 하기 위치의 원을 갖는다:
[식 중, P1-P3 는 피롤 고리 상의 위치를 나타냄].
바람직하게는, 하기이다:
R1 는 하기임:
(a) C1-6 알킬, 또는
(e) 기 Ar;
Ar 는 하기임:
(a) 페닐,
(b) 1-나프틸,
(c) 2-나프틸, 또는
(f) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된, 1 - 4개의 헤테로원자를 함유하는, 5 - 7원의, 임의의 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화, 복소환 고리,
여기서, 기 Ar 는 1개 이상의 위치에서 하기로 치환됨:
(a) H,
(b) 할로겐,
(c) C1-6 알킬,
(d) -CF3,
(f) C1-6 알콕시,
(g) C2-6 알케닐 (바람직하게는, C2-4 알케닐),
(l) -OCF3,
(m) 선형 또는 분지형 C1-6 히드록시알킬,
(n) 페닐옥시,
(o) 벤질옥시,
(v) -NR4COR5,
(x) -SO2NR4R5,
(z) -C(=O)R4,
(ab) -S(O)nR4 (여기서, n 는 0, 1, 2 또는 3 임);
(ac) -S-(C1-6) 알킬, 또는
(ad) -SCF3;
R2 는 하기임:
(a) H, 또는
(b) C1-6 알킬; 또는
R1 및 R2 는 기 -CH2CH2OCH2CH2- 을 형성하기 위해 연결됨;
X 및 Y 는 H 임;
R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬임; 및
R3 는 하기 중의 어느 하나로부터 선택됨:
여기서, R3 는 Rq 기로 치환될 수 있는 각 탄소 원자 상에 치환될 수 있고, Rq 는 독립적으로 H, 또는 C1-6 알킬이고, 2개의 Rq 기는 동일한 탄소 원자에 동시에 존재할 수 있고,
여기서,
q = 1 또는 2,
m = 1 또는 2,
n = 0, 및
R6 는 독립적으로 하기임:
(a) H,
(b) C1-6 알킬 (바람직하게는, C1-3 알킬), 특히 메틸,
(d) -CH2-CH2-OH, 또는
(e) -CH2-CH2-OCH3].
특히 바람직하게는, R3 는 하기 중의 어느 하나로부터 선택됨:
여기서, R3 는 Rq 기로 치환될 수 있는 각 탄소 원자 상에 치환될 수 있고, Rq 는 독립적으로 H, 또는 C1-2 알킬이고, 2개의 Rq 기는 탄소 원자 상에 동시에 존재할 수 있고,
여기서,
q = 1 또는 2,
m = 1 또는 2; 및
R6 는 독립적으로 하기임:
(a) H,
(b) C1-3 알킬,
(d) -CH2-CH2-OH, 또는
(e) -CH2-CH2-OCH3.
또한, 바람직하게는, R3 는 하기 중의 어느 하나로부터 선택됨:
여기서, R3 는 Rq 기로 치환될 수 있는 각 탄소 원자 상에 치환될 수 있고, Rq 는 독립적으로 H, 또는 C1-6 알킬이고, 2개의 Rq 기는 동일한 탄소 원자 상에 동시에 존재할 수 있고,
여기서,
q = 1 또는 2,
m = 1 또는 2,
n = 0, 및
R6 는 독립적으로 하기임:
(a) H,
(b) C1-3 알킬,
(d) -CH2-CH2-OH, 또는
(e) -CH2-CH2-OCH3.
또한, 바람직하게는, R3 는 하기 중의 어느 하나로부터 선택됨:
R6 는 독립적으로 하기임:
(a) H,
(b) C1-3 알킬,
(d) -CH2-CH2-OH, 또는
(e) -CH2-CH2-OCH3.
바람직하게는, R6 는 H 또는 메틸임.
또한, 바람직하게는, R3 하기이다: 피페라진; 호모피페라진; 2,6-디메틸피페라진; 3,5-디메틸피페라진; 2,5-디메틸피페라진; 2-메틸피페라진; 3-메틸피페라진; 2,2-디메틸피페라진; 3,3-디메틸피페라진; 피페리딘; 1,2,3,6-테트라히드로-피라진; 또는 4-피롤리딘-3-일옥시.
바람직하게는, 기 Y 및 X 는 어떤 비치환된 탄소 원자에 부착된다.
바람직하게는, D 는 피롤릴, 티에닐 또는 푸라닐이다.
바람직하게는, P 는 하기임:
[식 중, R1, x, 및 y 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음].
또한, 바람직하게는, P 는 하기임:
[식 중, R1 및 R2 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음].
바람직하게는, R2 는 H 이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 화학식 II 의 화합물이다:
[식 중, R1, x, y, X, 및 Y 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같고, R3 는 청구항 2 에서 정의된 바와 같음].
바람직하게는, y = 0 및 x = 2 이다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 식 Ⅲ 의 화합물이다:
[식 중, R1, x, y, X, 및 Y 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같고, R3 는 청구항 2 에서 정의된 바와 같음].
바람직하게는, y = 0 및 x = 2 임.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 식 IV 의 화합물이다:
[식 중, P 는 식 (c) 이고, R1, x, y, X, 및 Y 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같고, R3 는 청구항 2 에서 정의된 바와 같음, 및
D 는 5원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 원자를 포함함; 및 헤테로아릴 고리가 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함할 때, 기 R6 는 치환될 수 있는 어떤 질소 원자에서 부착됨].
바람직하게는, D 는 티오펜이고, P 는 D 고리에 부착되고, 이는 하기 중의 어느 하나로서 골격을 제공한다:
또한, 바람직하게는, D 는 피롤이고, P 는 D 고리에서 질소 원자에 부착되고, 이는 하기 중의 어느 하나로서 골격을 제공한다:
또한, 바람직하게는, D 는 푸란이고, P 는 D 고리에 부착되고, 이는 하기 중의 어느 하나로서 골격을 제공한다:
본 발명의 또 다른 목적은 하기 식 (V) 의 화합물이다:
[식 중, P 는 청구항 1 에서 정의된 식 (c) 이고, R1, x, y, X, Y, 및 R3 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음, 및
D 는 5원 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 원자를 포함함; 및 헤테로아릴 고리가 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함할 때, 기 R6 는 치환될 수 있는 어떤 질소 원자에서 부착됨].
본 발명의 또 다른 목적은 하기 식 V 의 화합물이다:
[화학식 V]
[식 중, P 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같은 식 (a) 또는 (b) 이고, 바람직하게는, R2 는 H 이고, X, Y, 및 R3 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음, 및
D 는 5원 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 원자를 포함; 및 헤테로아릴 고리가 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함할 때, 기 R6 는 치환될 수 있는 어떤 질소 원자에서 부착됨].
본 발명의 또 다른 목적은 하기 식 VI 의 화합물이다:
[식 중, P 는 청구항 1 에서 정의된 식 (a) 또는 (b) 이고, 바람직하게는, R2 는 H 이고, X 및 Y 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같고, R3 는 청구항 2 에 정의된 바와 같음].
본 발명의 또 다른 목적은 하기 식 VII 의 화합물이다:
[식 중, P 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같은 식 (a) 또는 (b) 이고, 바람직하게는, R2 는 H 이고, X 및 Y 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같고, R3 는 청구항 4 에서 정의된 바와 같음].
본 발명의 또 다른 목적은 하기 식 VⅢ 의 화합물이다:
[식 중, P 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같은 식 (a) 또는 (b) 이고, 바람직하게는, R2 는 H 이고, X, Y, 및 R3 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음].
본 발명의 또 다른 목적은 하기 식 IX 의 화합물이다:
[식 중, 식 IX 에서의 R7 는 하기임:
(a) H,
(b) C1-6 알킬,
(c) 벤질,
(d) -CH2-CH2-OH, 또는
(e) -CH2-CH2-O-CH3, 및
P 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같은 식 (a) 또는 (b) 이고, 바람직하게는, R2 는 H 이고, X, Y, 및 R3 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음].
본 발명의 또 다른 목적은 하기 식 X 의 화합물이다:
[식 중, P 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같은 식 (a) 또는 (b) 이고, 바람직하게는, R2 는 H 이고, X, Y, 및 R3 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음].
본 발명의 또 다른 목적은 하기 식 XI 의 화합물이다:
[식 중, P 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같은 식 (a) 또는 (b) 이고, 바람직하게는, R2 는 H 이고, X 및 Y 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같고, R3 는 청구항 4 에서 정의된 바와 같음].
본 발명의 또 다른 목적은 하기 식 XII 의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 염이다:
[식 중, P 및 R3 는 고리 A 및 B 의 동일한 고리 또는 상이한 고리에 부착되고, A, B, Y, P, 및 R3 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음].
식 II 의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
6-벤젠술포닐-4-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
6-[(2-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
6-(1-나프틸술포닐)-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
6-[(3,4-디클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
6-[(3,5-디메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
6-[(2-클로로-6-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
6-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
6-[(2-메틸-4-tert-부틸-페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
6-[(3,4-디메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
6-[(2,3-디클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
6-[(4-tert-부틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
6-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
(4-피페라진-1-일-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}퀴놀린 히드로클로라이드;
6-[(4-tert-부틸페닐)술포닐]-4-(1,4-디아제판-1-일)퀴놀린 히드로클로라이드; 및
4-(1,4-디아제판-1-일)-6-[(4-이소프로필페닐)술포닐]퀴놀린 히드로클로라이드.
식 Ⅲ 의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
7-(2-클로로-6-메틸-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
7-(2-t-부틸-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
7-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
7-(2,4-디메틸-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
7-(2,5-디메틸-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
7-(p-클로로-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
7-벤젠술포닐-1-[1,4]디아제판-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
7-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
7-(2-클로로-6-메틸-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
7-(3,5-디메틸-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
7-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
7-(4-클로로-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
7-(3,4-디메틸-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
7-(2-tert-부틸-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
7-벤젠술포닐-1-피페라진-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드; 및
7-(4-tert-부틸-벤젠술포닐-1-피페라진-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드.
식 (IV) 의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
4-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디클로로페닐)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[4-tert-부틸페닐술포닐)티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[4-tert-부틸페닐술포닐)티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[3,4-디메틸페닐술포닐)티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-[(4-브로모페닐)술포닐]-4-(1,4-디아제판-1-일)티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-(페닐술포닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-(4-메톡시-벤젠술포닐)-4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-2-{[4-트리플루오로메틸)페닐]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-[[2-tert-부틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-[(3,4-디클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
2-[(4-tert-부틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-(1-나프틸 술포닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
2-(메시틸술포닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-[(2-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-[(2,4-디메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-[(2,5-디메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-[(2-에틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
4-(피페라지닐)-2-(3-메톡시벤질-술포닐)-티에노피리딘 히드로클로라이드;
2-(벤질술포닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-[(3-브로모벤질)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-[(2,3-디플루오로벤질)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-[(4-브로모벤질)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-{[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-[(4-메틸벤질)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-{[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-[(3,5-디메톡시벤질)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
2-[(2-나프틸메틸)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-2-{[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)벤질]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
1-(4-피롤리딘-1-일페닐)-2-[(4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-일) 술포닐] 에타논 히드로클로라이드; 및
1-[4-(디에틸아미노)페닐]-2-[(4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-일) 술포닐] 에타논 히드로클로라이드.
또한, 식 (IV) 의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
1-(3-클로로-2-메틸페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
1-(3,4-디메톡시페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
4-(4-피페라진-1-일-피롤로[3,2-c]피리딘-1-술포닐)-벤조니트릴 히드로클로라이드;
1-(4,5-디클로로-티오펜-2-술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
1-(2-클로로-4-플루오로페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
1-페닐메탄술포닐-4-피페라진-1-일-1H-피롤로 [3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
1-(5-클로로-티오펜-2-술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
1-(4-부틸-벤젠술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로(3,2-c)피리딘 히드로클로라이드;
1-(4-페녹시-벤젠술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로(3,2-c)피리딘 히드로클로라이드;
1-(페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
1-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
1-[(2-메톡시-5-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드; 및
4-피페라진-1-일-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드.
식 (VI) 의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
N-(4-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
2-브로모-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰산 p-톨릴아미드 히드로클로라이드;
4-(4-메틸피페라진-1-일)-n-페닐티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(4-클로로-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(4-이소프로필-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 p-톨릴아미드 히드로클로라이드;
4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-시클로헥스-1-엔-1-일에틸) 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
2-(4-(4-메틸피페라진-1-일) 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드;
4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-티엔-2-일에틸) 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[1-(1-나프틸) 에틸] 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-헥실페닐) 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
N-(3-클로로벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일) 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드;
4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[1-(4-플루오로페닐) 에틸] 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
N-(2,3-디플루오로벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일) 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐) 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-시클로헥스-1-엔-1-일에틸) 티에노 [3,2-c] 피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드;
2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1S)-1-(2-나프틸) 에틸] 티에노 [3,2-c] 피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드;
2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[1-(4-플루오로페닐) 에틸] 티에노 [3,2-c] 피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드;
2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2,4,5-트리메톡시페닐) 티에노 [3,2-c] 피리딘-3-술폰아미드;
N-(3,4-디클로로페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
N-(2,4-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-N-[-3-(트리플루오로메틸)페닐]티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
N-(3-에틸페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
N-(3,4-디메톡시페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
N-(4-브로모-2-메틸페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
2-(4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(4-클로로-2,5-디메톡시-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 펜에틸-아미드 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(2,6-디에틸-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(3-페닐-프로필)-아미드 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(3,3-디페닐-프로필)-아미드 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 벤질-에틸-아미드 히드로클로라이드;
N-(3-에틸페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드;
N-(4-이소프로필페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드;
N-(4-메틸페닐)-4-(피롤리딘-3-일옥시)티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
N-(4-메틸페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
N-(2,3-디플루오로벤질)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
N-(3-클로로벤질)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 페닐아미드 히드로클로라이드;
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(4-tert-부틸-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 페닐아미드 히드로클로라이드;
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(3-클로로-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
2-브로모-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰산 페닐아미드 히드로클로라이드;
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰산 (4-메틸페닐)-아미드 히드로클로라이드; 및
N-페닐-7-피페라진-1-일티에노[2,3-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드.
식 (VII) 의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
N-(4-메틸페닐)-4-피페라진-1-일푸로[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
N-페닐-4-피페라진-1-일푸로[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드; 및
N-페닐-7-피페라진-1-일푸로[2,3-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드.
식 (VⅢ) 의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
4-피페라진-1-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-2-술폰산 페닐아미드 히드로클로라이드.
식 (IX) 의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
N-(4-메틸페닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
N-페닐-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드; 및
N-페닐-7-피페라진-1-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드.
식 (X) 의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
4-클로로-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드;
4-메톡시-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드;
5-클로로-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-1-나프틸]티오펜-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
4-클로로-N-[4-(피페리딘-3-일옥시)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드;
4-메톡시-N-[4-(피페리딘-3-일옥시)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드;
5-플루오로-2-메틸-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드;
5-클로로-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)-1-나프틸]티오펜-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
4-클로로-N-{4-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]-1-나프틸}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드; 및
4-클로로-N-{4-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]-1-나프틸}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 4-니트로-1-나프톨과 boc-보호 3-히드록시피롤리딘 또는 4-히드록시피페리딘과의 미쪼노부(Mitsonobu) 반응;
(b) 아미노나프탈렌 유도체를 형성하기 위한, 단계 (a) 에서 수득한 니트로나프탈렌 중 니트로 기의 환원; 및
(c) 단계 (b) 에서 수득한 아미노나프탈렌을 적합한 술포닐 클로라이드와 반응시킴에 의한 술폰아미드의 합성.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다:
여기서, P 는 임,
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
헤테로방향족 5원 고리 용융 할로겐 치환 피리딘의 제조;
방향족 니트로 기의 환원;
디아조 중간체를 통한 티올에 의한 방향족 친핵성 치환;
티올 유도체의 술폰으로의 산화;
친전자성 방향족 치환에 의한 할로겐 원자의 도입;
디아민에 의한 할로겐의 방향족 친핵성 치환.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다:
여기서, P 는 임,
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
헤테로방향족 5원 고리 용융 피리딘의 제조;
카르복실 부분의 도입;
쿠르티우스(Curtius) 재배열에 의한 카르복실 부분의 아민으로의 전환;
아민 기와 술포닐클로라이드의 반응.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다:
여기서, P 는 임,
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
헤테로방향족 5원 고리 용융 피리딘의 제조;
친핵성 첨가에 의한 술포닐클로라이드 부분의 도입;
술포아미드를 수득하기 위한, 술포닐클로라이드 부분과 아닐린의 반응;
디아민에 의한 클로로의 방향족 친핵성 치환.
가능한 모든 부분입체이성질체 형태 (순수 거울상이성질체, 호변이성질체, 라세미 혼합물, 및 2개의 거울상이성질체의 비동등 혼합물) 은 본 발명의 범위 내이다. 그와 같은 화합물은 또한 시스- 또는 트랜스-, E- 또는 Z-2중결합 이성질체 형태로서 생길 수 있다. 모든 이성질체 형태가 예상된다.
식 (I) - (XII) 의 화합물은 그와 같이 사용될 수 있거나, 필요에 따라, 그의 약리학적으로 허용가능한 염 (산 또는 염기 부가 염) 으로서 사용될 수 있다.
상기의 약리학적으로 허용가능한 부가 염은 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기성을 갖는 화합물은 염기 형태를 적합한 산으로 처리함으로써 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 예시적 산은 하기를 포함한다: 무기 산, 예컨대 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 옥살산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산, 벤조산, 아스코르브산 등. 예시적 염기 부가 염 형태는 소듐, 포테슘, 칼슘 염, 및 제약학적으로 허용가능한 아민을 갖는 염, 예컨대, 암모니아, 알킬아민, 벤자딘, 및 아미노산, 예컨대, 예를 들어, 아르기닌 및 리신. 본 명세서에 사용된 용어 부가 염은 화합물 및 이의 염이 예를 들어 히드레이트, 알코올레이트 등을 형성할 수 있는 용매화합물을 포함한다.
임상용을 위해, 본 발명의 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 기타 투여 방식용 제약학적 제형으로 제형될 수 있다. 제약학적 제형은 통상 활성 물질, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 종래의 제약학적 부형제와 함께 혼합하여 제조된다. 제형은 또한 공지된 방법, 예컨대 과립화, 압착, 마이크로캡슐화, 분무 코팅 등에 의해 제조될 수 있다. 제형은 정제, 캡슐, 과립, 분말, 시럽, 현탁액, 좌제 또는 주사제의 복용 형태로 종래의 방법으로 제조될 수 있다. 액체 제형은 물 또는 다른 적합한 부형제에 활성 물질을 용해 또는 현탁시켜서 제조될 수 있다. 정제 및 과립은 종래의 방법으로 코팅될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료용 상기 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 5-HT6 수용체 관련 장애, 예컨대 비만증, 타입 II 당뇨병, 및/또는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우) 을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 타입 II 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우, 및 고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고, R3 는 피롤 고리 상의 위치 3 에서 치환된 하기 식인 경우) 을 제공하는 것이다:
본 발명의 또 다른 목적은 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 비만증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 화합물 (고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고, R3 는 하기 식인 경우) 을 제공하는 것이다:
본 발명의 또 다른 목적은 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 제약학적 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 5-HT6 수용체 관련 장애, 예컨대 비만증, 타입 II 당뇨병, 및/또는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서 상기 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우) 을 포함하는 제약학적 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서 상기 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 타입 II 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서 상기 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우, 및 고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고 R3 는 하기 식인 경우)을 포함하는 제약학적 제형을 제공하는 것이다:
본 발명의 또 다른 목적은 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 비만증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 화합물 (고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고 R3 는 하기 식인 경우) 을 포함하는 제약학적 제형을 제공하는 것이다:
본 발명의 또 다른 목적은 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 5-HT6 수용체 관련 장애, 예컨대 비만증, 타입 II 당뇨병, 및/또는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 하기를 포함한다: 치료가 필요한 대상 (예를 들어, 포유동물, 인간, 말, 개, 또는 고양이) 에 치료적 유효량의 임의의 상기 식의 하나 이상의 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우), 이의 염 형태, 또는 이들을 포함하는 조성물을 투여함.
본 발명의 또 다른 목적은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법을 하기를 포함한다: 그와 같은 치료가 필요한 대상에 치료적 유효량의 임의의 상기 식의 하나 이상의 화합물, 이의 염 형태, 또는 이들을 포함하는 조성물을 투여함.
본 발명의 또 다른 목적은 타입 II 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 하기를 포함한다: 그와 같은 치료가 필요한 대상에 치료적 유효량의 임의의 상기 식의 하나 이상의 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우, 및 고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고, R3 는 하기 식인 경우), 이의 염 형태, 또는 이들을 포함하는 조성물을 투여함:
본 발명의 또 다른 목적은 비만증의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것으로서, 상기 방법은 하기를 포함한다: 그와 같은 치료가 필요한 대상에 치료적 유효량의 임의의 상기 식의 하나 이상의 화합물 (고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고, R3 는 피롤 고리 상의 위치 3 에서 치환된 하기 식인 경우), 이의 염 형태, 또는 이들을 포함하는 조성물을 투여함:
본 발명의 또 다른 목적은 5-HT6 수용체 활성을 조절하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 하기를 포함한다: 그와 같은 치료가 필요한 대상에 유효량의 임의의 상기 식의 하나 이상의 화합물, 이의 염 형태, 또는 이들을 포함하는 조성물을 투여함.
본 발명의 또 다른 목적은 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 5-HT6 수용체 관련 장애, 예컨대 비만증, 타입 II 당뇨병, 및/또는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 임의의 상기 식의 하나 이상의 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우), 이의 염 형태, 또는 이들을 포함하는 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 의약의 제조를 위한 임의의 상기 식의 하나 이상의 화합물, 이의 염 형태, 또는 이들을 포함하는 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 타입 II 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 의약의 제조를 위한, 임의의 상기 식의 하나 이상의 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우, 및 고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고, R3 는 피롤 고리 상의 위치 3 에서 치환된 하기 식인 경우), 이의 염 형태, 또는 이들을 포함하는 조성물의 용도를 제공하는 것이다:
본 발명의 또 다른 목적은 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위한, 비만증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 임의의 상기 식의 하나 이상의 화합물 (고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고, R3 는 피롤 고리 상의 위치 3 에서 치환된 하기 식인 경우), 이의 염 형태, 또는 이들을 포함하는 조성물의 용도를 제공하는 것이다:
본 명세서에서 서술된 방법은 또한 대상이 비만증, 타입 II 당뇨병, 또는 중추 신경계 장애의 치료가 필요하고, 체중 및 체중 증가의 감소가 필요하다는 것을 확인하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 체중 감소를 일으키기 위한 본 명세서의 임의의 식의 하나의 하나 이상의 화합물, 및 이 화합물을 함유하는 화장용 조성물의 화장 용도에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물의 신체 외관을 개선하기 위한 비치료적 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본 명세서의 임의의 식의 하나 이상의 화합물을 상기 포유동물에 경구적으로 투여함을 포함한다.
"유효량"은 치료 대상에 대한 치료 효과를 제공하는 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과는 객관적 (즉, 임의 테스트 또는 표식으로 측정할 수 있음), 또는 주관적 (즉, 대상은 효과의 징조 또는 느낌을 부여함) 일 수 있다.
임상을 위해, 본 발명의 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 기타 투여 방식을 위한 제약학적 제형으로 제형된다. 통상, 활성 화합물의 양은 비경구용 제제에서는 제제의 0.1 - 95 중량%, 바람직하게는, 0.2 - 20 중량%, 및 바람직하게는, 경구 투여용 제제에서는 1 - 50 중량% 이다.
활성 물질의 통상 1일 복용량은 넓은 범위에서 변하고, 각종 인자, 예컨대, 각 환자의 개별적인 조건 및 투여 경로에 달려있다. 통상, 경구 및 비경구 복용량은 활성물질 5 - 1000 mg/1일, 바람직하게는, 50 - 150 mg/1일의 범위일 것이다.
제조 방법
또 다른 태양에서, 본 발명은 본 명세서에서 묘사된 식의 임의의 하나 이상의 화합물을 반응시킴을 포함하는 임의의 식의 화합물의 제조 방법 (본 명세서의 임의 공정 포함) 에 관한 것이다. 상기 식의 화합물은 종래의 방법으로 또는 그 방법과 유사하게, 특히 하기 방법으로 또는 그 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
상기의 합성 경로에 사용된 화학물질은 예를 들어, 용매, 시약, 촉매, 보호 기 및 탈보호 기 시약을 포함할 수 있다. 상기의 방법은 또한 임의의 상기 식의 화합물, 이의 염 형태, 또는 이들을 포함하는 조성물을 최종적으로 합성하기 위해, 본 명세서에 구체적으로 기재된 단계의 전 또는 후에, 적합한 보호 기를 첨가 또는 제거하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 각종 합성 단계는 목적 화합물을 수득하기 위해 번갈아 하는 연속적으로 또는 순서로 수행될 수 있다. 적용가능한 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형물 및 보호기 방법론 (보호 및 탈보호) 은 선행기술에 공지되어 있고, 예를 들어 하기에 기재된 것을 포함한다: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH 발행자 (1989); T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, John Wiley 및 Sons (1991); L. Fieser 및 M. Fieser, Fieser 및 Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedea of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley 및 Sons (1995) 및 그의 후속판.
하기의 구체적인 예는 어쨌든 단지 명세서의 나머지의 예시적 및 비제한적인 것으로서 이해되어야 한다. 추가의 상술없이, 본 명세서를 근거로 한 당업자는 최대 범위로 본 발명을 이용한다고 믿는다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌은 그의 전체가 참고로 포함되어 있다.
방법
1H 핵자기 공명 (NMR) 및 13C NMR 은 400.1 및 100.6 MHz 각각에서 Bruker Advance DPX 400 분광계에서 기록되었다. 모든 스펙트럼은 내부 표준으로서 잔류 용매 또는 테트라메틸실란 (TMS) 을 사용하여 기록되었다. IR 스펙트럼은 Perkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IR 분광분석계에서 기록되었다. 이온스프레이 질량 분광법 (MS) 스펙트럼은 Perkin-Elmer API 150EX 질량 분광계에서 얻었다. 정확한 질량 측정은 Micromass LCT 이중 프로브(probe) 에서 수행되었다. 분취 HPLC/MS 는 계 A (ACE 5 C8 칼럼 (19 ×50mm), 용리액: MilliQ 수(水), MeCN 및 MilliQ/MeCN/0.1% TFA) 및 계 B (Xterra MS C18, 5㎛ 칼럼 (19 ×50mm), 용리액: MilliQ 수, MeCN 및 NH4HCO3 (100 mM)) 가 설치된 Waters/Micromass Platform ZQ 계에서 수행되었다. 분석 HPLC 는 Agilent 1100 [칼럼: ACE 3 C8 (계 A) 또는 칼럼: YMC-Pack (계 B), 용리액: MilliQ/0.1% TFA 및 MeCN] 에서 수행되었다. 원소 분석은 Vario El 장비에서 수행되었다. 분취 플래시 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60 (230-400 메쉬) 에서 수행되었다.
반응식 1 의 범례: i) 수소 가스, Pd/C, 메탄올; ⅱ) 소듐 니트라이트, 황산, 역 티올 (R1-SH), 3h; ⅲ) 메타-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA), 디클로로메탄 (CH2Cl2), 밤새; ⅳ) 인 옥실클로라이드 (POCl3), 아세토니트릴 (CH3 CN), 80 ℃, 2h; v) 지방족 환상 아민 (R2), 80 ℃, CH3CN; ⅵ) 디에틸 에테르 중 HCl.
방법
지정된 구조는 표준 분광 방법 및 원소 분석 및/또는 고분별능 MS 에 의해 확인되었다.
NMR 스펙트럼은 25 ℃ 에서의 Bruker 500 MHz 또는 JEOL 270 MHz 분광계에서 얻고, 화학 이동값은 ppm (δ) 으로서 보고된다. MS 스펙트럼은 Platform LCZ (Micromass) 으로 2690 분리 모듈 (Waters) 에서 취득되었다. 플래시 크로마토그래피는 Silica gel 60 (Merck) 또는 LiChroprep RP-18 (Merck) 에서 수행되었다. HPLC 분석은 GROM-SIL 100 ODS-0 AB 칼럼 (4.6 ×50mm) 으로 HP Series 1100 에서 달성되었다. HPLC 정제는 YMC Combi prep ODS-AQ 칼럼 (56 ×20 mm), Gilson pumps, Dynamax UV-1 검출기 및 Finnigan 질량 검출기를 사용하는 분취 HPLC/Mass계에서 수행되었다. 사용된 용리액은 H2O 및 CH3CN 이고, 모두는 0.1% TFA 를 갖는다. 화합물의 순도는 HPLC 에 의해 측정되었다. 원소 분석은 Structural Chemistry Department (Biovitrum AB, Stockholm) 에서 수행되었다. 주어진다면, 융점은 Bouchi 또는 Gallenkamp 융점 장치에서 얻고, 보정되지 않았다.
중간체 1
6-아미노-퀴놀린의 합성
메탄올 (0.2 L) 중 목탄 (10 %) (0.1 g) 상의 6-니트로-퀴놀린 (8.7 g, 5 mmol), 팔라듐의 현탁액을, 교반하면서, 실온에서 24시간 동안 수소화했다. 촉매를 여과하고, 용매를 증발시켜 황색 고체를 수득했다. 에틸 아세테이트로부터의 결정으로 순수한 표제 화합물을 담황색 고체 (3.3 g, 46 %) 로서 수득했다.
MS m/z: 145 [M+H+]. 1H NMR (270 MHz, CHCl3-d) δppm 3.89 (s, 2H) 6.87 (d, J=2.64 Hz, 1H) 7.14 (dd, J=8.97, 2.64 Hz, 1H) 7.25 (dd, J=8.44, 4.22 Hz, 1H) 7.88 (dd, J=7.92, 1.58 Hz, 1H) 7.90 (d, J=8.97 Hz, 1H) 8.63 (dd, J=4.22, 1.58 Hz, 1H).
중간체 2
6-페닐술파닐-퀴놀린의 합성
물 (6 mL) 중 소듐 니트라이트 (1 g, 14 mmol) 의 용액을 황산 (50 %) (8 mL) 중 6-아미노-퀴놀린 (1.44 g, 10 mmol) 의 교반 용액에 서서히 첨가했다. 온도를, 첨가 동안에 5 ℃ 이하로 유지했다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 중 포테슘 히드록시드 (9 g, 16 mmol) 및 티오페놀 (1 mL, 9 mmol) 의 용액에 부었다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하고, 냉각하고, 디에틸 에테르로 추출했다. 불용성 물질을 여과로 제거했다. 여과 동안에, 대부분의 물질은 고상에 포획되었다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트:헥산, 1:2) 로 정제하여 무색 오일 (100 mg, 4% PS: 저수율은 여과 절차 동안에 물질의 손실 때문임) 을 수득했다.
MS m/z: 238 [M+H+]. 1H NMR (270 MHz, CD3Cl) δppm 7.34 (m, 4H) 7.42 (m, 2H) 7.57 (dd, J=8.97, 2.11 Hz, 1H) 7.67 (d, J=2.11 Hz, 1H) 7.99 (m, 2H) 8.84 (dd, J=4.22, 1.58 Hz, 1H).
중간체 3
6-벤젠술포닐-퀴놀린 1-옥시드의 합성
DCM (10 mL) 중 m-클로로퍼벤조산 (1 g, 5.8 mmol) 의 용액을 DCM (10 mL) 중 6-페닐술파닐-퀴놀린 (0.25 g, 1 mmol) 및 NaHCO3 (0.5 g) 의 교반 용액에 첨가했다. 반응물을 밤새 교반하고, 물, NaHCO3 용액으로 세정하고, 증발시켰다. 디에틸 에테르 중 잔류물의 분쇄로 순수한 표제 생성물을 황색을 띤 고체 (0.14 g, 30 %) 로서 수득했다. MS m/z: 287 [M+H+].
중간체 4
6-벤젠술포닐-4-클로로-퀴놀린의 합성
POCl3 (4 mL) 중 6-벤젠술포닐-퀴놀린 1-옥시드 (135 mg, 0.47 mmol) 의 용액을 90 ℃ 에서 2시간 동안 가열한 후, 용액을 얼음에 붓고, 수산화암모늄을 첨가하고, DCM 로 추출했다. 유기층을 (NaSO4) 상에서 건조하고, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트:바셀린, 1:1) 로 정제하여 백색 고체 (39 mg, 27 %) 를 수득했다. MS m/z: 305 [M+H+].
실시예 1
6-벤젠술포닐-4-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드의 합성
아세토니트릴 (2 mL) 중 6-벤젠술포닐-4-클로로-퀴놀린 (35 mg, 0.11 mmol) 및 피페라진 (0.5 g, 2.5 mmol) 의 용액을 80 ℃ 에서 밤새 가열했다. 혼합물을 톨루엔 및 물로 추출했다. 유기 상을, NH3 (가스) 로 포화된 CHCl3 로 용리한 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제했다. 순수한 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 HCl (가스) 를 첨가했다. 수득한 오일성 잔류물을 메탄올 및 에틸 아세테이트에 용해시키고, 증발시켜 백색 고체 (24 mg, 77%) 를 수득했다.
MS m/z: 354 [M+H+]. 1H NMR (270 MHz, CH3OH-D4) δppm 3.52 (m, 4H) 4.13 (m, 4H) 7.36 (d, J=7.18 Hz, 1H) 7.57 (m, 3H) 8.01 (m, J=12.25, 8.54 Hz, 3H) 8.28 (d, J=8.91 Hz, 1H) 8.63 (d, J=6.68 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H).
반응식 2 의 범례: i) NatBuO, Pd(PPh3)4, n-BuOH, BOC-보호 디아민; ⅱ) tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트, 트리에틸아민 또는 K2CO3, DMSO, 티올; ⅳ) TFA, H2O2, NaOH; ⅳ) HCl.
방법 A
티올 유도체의 제조
tert-부틸 4-(6-브로모퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.5 g, 1.23 mmol) 를 티올 (1 당량), NaOtBu (2 당량), Pd(PPh3)4 (0.05 당량) 및 n-BuOH (5 mL) 과 반응관에서 혼합했다. N2 (g) 를, 30분 동안 혼합물을 통해 흐르게 했다. 반응 혼합물을 120 ℃ 로 밤새 가열했다. 침전물을 여과하고, 반응 혼합물을 진공 농축했다. 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, H2O 로 세정하고, (MgSO4) 상에서 건조하고, 증발시켰다. 용리액으로서 DCM: MeOH 98:2 를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되는 표제 생성물을 수득했다.
방법 B
티올 유도체에서 술폰 유도체로의 산화
적합한 티오페놀 유도체를 TFA (5 mL) 에 용해시키고, 15분 동안 실온에서 교반했다. H2O2 (2 mL) 를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물로 나누었다. 층을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 추출하고, NaOH 1M 을 첨가하여 염기성을 만들었다. DCM 에의한 추출, MgSO4에 의한 건조 및 증발로, MeOH 에 용해된 생성물의 유리 염기를 수득하고, 과량의 HCl/에테르 (2M) 를 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을, 10 - 40% MeCN-물 구배 (0.1% HOAc 함유) 를 사용하는 분취 HPLC/MS (Xterra MS C18, 5 ㎛ 칼럼) 상에서 10분에 걸쳐 정제했다. 순수한 분획을 고이게 하고, 동결건조했다. 잔류물을 MeOH 에 용해시키고, 과량의 HCl/에테르 (2M) 로 처리했다. 용매를 증발시킨 후, 고체를 수득하고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 목적 생성물을 HCl-염으로서 수득했다.
중간체 5
tert-부틸 4-(6-브로모퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
6-브로모-4-클로로퀴놀린 (5.0 g, 20.6 mmol), tert-부틸-1-피페라진 (4.1 g, 22 mmol), 트리에틸아민 (3 mL, 22 mmol) 및 DMSO (20 mL) 을 혼합하고, 100 ℃ 의 오일 배스에서 밤새 가열했다. 반응물을 냉각하고, 디에틸 에테르로 희석하고, 물 (5 ×) 로 세정, (MgSO4) 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을, CH2Cl 2 중 실리카 (2.5-5 %) MeOH 의 숏(short) 칼럼을 통해 여과하고 증발시켰다. 수율: 8.02 g. (97 %). 갈색 액체 HPLC 98 %, RT=3.01 (계 A1, 10-97 % MeCN, 3분).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.52 (s, 9H) 3.12-3.17 (m, 4H) 3.69-3.75 (m, 4H) 6.86 (d, J=5.0 Hz, 1H) 7.72 (dd, J=9.0, 2.26 Hz, 1H) 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H) 8.14 (d, J=2.3 Hz, 1H) 8.73 (d, J=5.0 Hz, 1H). MS (ESI+) - C18H22 BrN3O2 m/z 392.2 (M+H+)
실시예 2
6-[(2-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드
적합한 티오페놀의 총량 2.25 mmol 을 사용하고, 반응을 8시간 동안 지속했다. 산화 단계를 실온에서 24시간 후에 완결했다. DCM 중 실리카겔 10-20 % MeOH 상의 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로, 분취 HPLC 에 의해 추가 정제되는 유리 아민을 수득했다. 수율: 15 mg (4 %) 황색 고체. HPLC 95 %, RT=2.33 (계 A1, 10-97 % MeCN, 3분).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.30-3.42 (m, 4H) 3.51-3.62 (m, 4H) 7.28 (d, J=5.27 Hz, 1H) 7.42 (dd, J=10.29, 8.78 Hz, 1H) 7.52 (t, J=7.28 Hz, 1H) 7.77-7.84 (m, 1H) 8.04-8.21 (m, 3H) 8.62 (s, 1H) 8.87 (d, J=5.27 Hz, 1H) 9.82 (br s, 2H).
MS (ESI+) - C19H18FN3O2S m/z 372.0 (M+H+). HRMS - C19H18FN3O2S: 계산치 371.1104; 실측치, 371.1102.
실시예 3
6-(1-나프틸술포닐)-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드
적합한 티오페놀의 총량 2.25 mmol 를 사용하고, 반응을 8시간 동안 지속했다. 산화 단계를 실온에서 24시간 후에 완결했다. DCM 중 실리카겔 10-20 % MeOH 상의 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로, HCl-염으로 전환된 유리 아민을 수득했다. 수율 14 mg (4 %). 회색 고체. HPLC 95%, RT=2.54 (계 A1, 10-97% MeCN, 3분).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.33 (s, 4H) 4.06 (s, 4H) 7.38 (d, J=6.78 Hz, 1H) 7.65 (d, J=7.53 Hz, 1H) 7.69-7.75 (m, 1H) 7.82 (t, J=7.78 Hz, 1H) 8.12 (d, J=8.03 Hz, 1H) 8.21-8.30 (m, 2H) 8.38 (d, J=8.03 Hz, 1H) 8.56 (t, J=8.53 Hz, 2H) 8.74-8.79 (m, 2H) 10.05 (s, 2H).
MS (ESI+) - C23H21N3O2S m/z 404.4 (M+H+) HRMS - C23H21N3O2S: 계산치 403.1354; 실측치, 403.1365.
실시예 4
6-[(3,4-디클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드
적합한 티오페놀의 총량 2.25 mmol 을 사용하고, 반응을 8시간 동안 지속했다. 산화 단계를 실온에서 24시간 후에 완결했다. DCM 중 실리카겔 10-20 % MeOH 상의 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로, 황색 고체의 HCl-염으로 전환된 유리 아민을 수득했다. 수율 15 mg (3 %). 황색 고체.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.35-3.41 (m, 4H) 4.06-4.15 (m, 4H) 7.40 (d, J=6.78 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.53 Hz, 1H) 8.04 (dd, J=8.53, 2.01 Hz, 1H) 8.27 (d, J=9.03 Hz, 1H) 8.32 (d, J=2.01 Hz, 1H) 8.36-8.42 (m, 1H) 8.73 (d, J=1.51 Hz, 1H) 8.82 (d, J=6.53 Hz, 1H) 9.86 (s, 2H).
MS (ESI+) - C19 H17 Cl2 N3 O2 S m/z 422.2 (M+H+). HRMS - C19H17Cl2N3O2S: 계산치 421.0419; 실측치, 421.0422. HPLC 95%, RT=2.69 (계 A1, 10-97 % MeCN, 3분)
실시예 5
6-[(3,5-디메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드
산화 단계를 실온에서 2시간 후에 완결했다. DCM 중 실리카겔 10-20 % MeOH 상의 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로, 회색 고체의 HCl-염으로 전환되는 유리 아민을 수득했다. 수율 0.007 g (2 %). 황색 고체. HPLC 90 %, RT=2.57 (계 A1, 10-97 % MeCN, 3분).
MS (ESI+) - C21H23FN3O2S m/z 382.2. HRMS - C21 H23FN3O2S: 계산치 381.1511; 실측치, 381.1521.
실시예 6
6-[(2-클로로-6-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드
적합한 티오페놀의 총량 2.25 mmol 를 사용하고, 반응을 8시간 동안 지속했다. H2O2 (1 mL) 를 추가적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 추가 48시간 동안 교반했다. DCM 중 실리카겔 10-20 % MeOH 상의 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로 HCl-염으로 전환되는 유리 아민을 수득했다. 수율 33 mg (7.5 %). 백색 고체. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 2.13 (s, 3H) 2.98 (s, 4H) 3.72 (s, 4H) 7.06 (d, J=6.78 Hz, 1H) 7.14 (dd, J=11.54, 8.03 Hz, 2H) 7.23 (t, J=7.78 Hz, 1H) 7.89 (d, J=8.78 Hz, 1H) 7.94-8.00 (m, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.45 (d, J=6.78 Hz, 1H) 9.68 (s, 2H).
MS (ESI+) - C20H20ClN3O2S m/z 402.2 (M+H+). HRMS - C20H20ClN3O2S: 계산치 401.965; 실측치, 401.967. HPLC 95 %, RT=2.55 (계 A1, 10-97 % MeCN, 3분).
실시예 7
6-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드
적합한 티오페놀의 총량 2.25 mmol 을 사용하고, 반응을 8시간 동안 지속했다. 산화 단계를 실온에서 24시간 후에 완결했다. DCM 중 실리카겔 10-20 % MeOH 상의 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로, HCl-염으로 전환되는 유리 아민을 수득했다. 수율 14 mg (3 %). 황색 고체. HPLC 95 %, RT=2.66 (계 A1, 10-97 % MeCN, 3분).
MS (ESI+) - C19H18ClN3O2S m/z 388.2 (M+H+). HRMS - C19H18ClN3O2S: 계산치 387.0808; 실측치, 387.0821.
실시예 8
6-[(2-메틸, 4-tert-부틸-페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드
산화 단계를 실온에서 2시간 후에 완결했다. DCM 중 실리카겔 10-20 % MeOH 상의 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제로, 회색 고체의 HCl-염으로 전환되는 유리 아민을 수득했다. 수율 17 mg (4 %). HPLC 95 %, RT=2.81 (계 A1, 10-97 % MeCN, 3 분). MS (ESI+) - C24H29N3O2S m/z 424.2 (M+H +). HRMS - C24H29N3O2S: 계산치, 423.1980; 실측치, 423.1969.
실시예 9
6-[(3,4-디메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드
실온에서 2 시간 후에 산화 단계를 완료하였다. DCM 중 실리카 겔 10-20 % MeOH 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 유리 아민을 산출하고, 이것을 HCl-염으로 전환시켰다. 수율 33 mg (8 %). 황색 고체. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.27 (d, J=6.27 Hz, 6H) 3.34 (s, 4H) 4.12 (s, 4H) 7.39 (dd, J=7.40, 2.13 Hz, 2H) 7.75 (d, J=7.78 Hz, 1H) 7.81 (s, 1H) 8.32 (s, 2H) 8.61 (s, 1H) 8.78 (d, J=6.78 Hz, 1H) 10.18 (s, 2H). MS (ESI+) - C21H23N3O 2S m/z 382.2 (M+H+). HRMS - C21H23N3O2S: 계산치, 381.1511; 실측치, 381.1519. HPLC 95 %, RT=2.54 (계 A1, 10-97 % MeCN, 3 분).
실시예 10
6-[(2,3-디클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드
총량 2.25 mmol 의 적절한 티오페놀을 사용하여, 반응을 추가로 8 시간 동안 연장하였다. 실온에서 24 시간 후에 산화 단계를 완료하였다. DCM 중 실리카 겔 10-20 % MeOH 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 유리 아민을 산출하고, 이것을 HCl-염으로 전환시켰다. 수율 15 mg (3 %). 황색 고체. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.36 (m, 4H) 4.10 (m, 4H) 7.42 (d, J=6.78 Hz, 1H) 7.75 (t, J=8.03 Hz, 1H) 8.07 (d, J=8.03 Hz, 1H) 8.24 (d, J=9.04 Hz, 1H) 8.33 (dd, J=13.93, 8.41 Hz, 2H) 8.70 (s, 1H) 8.82 (d, J=6.78 Hz, 1H) 10.00 (s, 2H). MS (ESI+) - C19H17Cl2N3O2S m/z 422.2 (M+H +). HRMS - C19H17Cl2N3O2S: 계산치, 421.0419; 실측치, 421.0408. HPLC 95 %, RT=2.50 (계 A1, 10-97 % MeCN, 3 분).
실시예 11
6-[(4-tert-부틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{6-[(4-tert-부틸페닐)티오]퀴놀린-4-일}피페라진-1-카르복실레이트 (0.60 g, 1.3 mmol) 를 TFA (12 mL) 에 용해시키고, 30 분간 교반한 후, H2O2 (0.65 mL, 6.3 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 물 (5 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시키고, 디에틸 에테르 (2x) 로 세정하였다. 수성상을 1 N NaOH 로 pH 10 으로 조정하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2x) 로 추출하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 로 희석하고, 디에틸 에테르중 1.3 mL 2N HCl 을 강하게 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 증발시키고, 디에틸 에테르 (2 x) 로 세정하고, 건조시켰다. 수율: 0.40 g (69 %). 회색 고체. HPLC 95 %, RT=2.77 (계 A1, 10-97 % MeCN 3 분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.23 (s, 9H) 3.38 (s, 4H) 4.08 (s, 4H) 7.39 (d, J=7.03 Hz, 1H) 7.65 (d, J=8.53 Hz, 2H) 7.96 (d, J=8.53 Hz, 2H) 8.25 (d, J=8.78 Hz, 1H) 8.30-8.36 (m, 1H) 8.66 (d, J=1.76 Hz, 1H) 8.81 (d, J=7.03 Hz, 1H) 9.85 (br. s, 2H). MS (ESI+) - C23H27N3O2S m/z 410.4 (M+H+).
실시예 12
6-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드
4-이소프로필티오페놀 (0.152 g, 1.0 mmol) 를 90 ℃ 에서 에탄올 (3 mL) 중 tert-부틸 4-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-피페라진-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.51 mmol), Na-t-부톡시드 (0.192 g, 2.0 mmol) 및 Pd[P(Ph)3]4 (0.030 g, 0.025 mmol) 현탁액에 적가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 THF 로 희석하고, 실리카 플러그를 통해 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 TFA (5 mL) 에 용해시키고, 15 분간 교반한 후, 30 % H2O2 (1 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, CH2Cl2 (2x) 로 세정하고, pH 가 10 에 도달할 때까지 2 N NaOH 를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 미정제 생성물을 m/z 395.2 를 제공하는 분취용 HPLC 5-95 물/아세토니트릴로 정제하였다. 증발후, 유리 아민을 CH2Cl2 에 용해시키고, 디에틸 에테르중 과량의 HCl 을 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 수율 0.015 g (7 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.17 (d, J=7.03 Hz, 6H) 2.90-3.02 (m, 1H) 3.34-3.42 (m, 4H) 4.03-4.12 (m, 4H) 7.39 (d, J=6.78 Hz, 1H) 7.51 (d, J=8.28 Hz, 2H) 7.96 (d, J=8.53 Hz, 2H) 8.26 (d, J=9.03 Hz, 1H) 8.29-8.36 (m, 1H) 8.66 (s, 1H) 8.80 (d, J=6.78 Hz, 1H) 9.85-9.97 (m, 2H). HPLC 95%, RT=2.65 (계 A1, 10-97% MeCN, 3 분).
실시예 13
4-피페라진-1-일-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}퀴놀린 히드로클로라이드
4-트리플루오로메틸티오페놀 (0.178 g, 1.0 mmol) 를 90 ℃ 에서 에탄올 (3 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-퀴놀린-4-일)-피페라진-1-카르복실레이트 (0.2 g, 0.51 mmol), 소듐-t-부톡시드 (0.192 g, 2.0 mmol) 및 Pd[P(Ph)3]4 (0.030 g, 0.025 mmol) 현탁액에 적가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 THF 로 희석하고, 실리카 플러그를 통해 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 TFA (5 mL) 에 용해시키고, 15 분간 교반한 후, 30 % H2O2 (1 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, CH2Cl2 (2x) 로 세정하고, pH 가 10 에 도달할 때까지 2 N NaOH 를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (3x) 로 추출하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 미정제물을 m/z 421.1 을 제공하는 분취용 HPLC 5-95 물/아세토니트릴로 정제하였다. 증발 후, 유리 아민을 CH2Cl2 에 용해시키고, 디에틸 에테르중 과량의 HCl 을 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 수율 0.024 g (10%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.33-3.40 (m, 4H) 4.13-4.21 (m, 4H) 7.42 (d, J=7.03 Hz, 1H) 8.02 (d, J=8.53 Hz, 2H) 8.25-8.35 (m, 3H) 8.37-8.53 (m, 1H) 8.76 (d, J=1.76 Hz, 1H) 8.80 (d, J=7.03 Hz, 1H) 9.95-10.05 (m, 2H). 황색 오일. HPLC 95 %, RT=2.66 (계 A1, 10-97% MeCN, 3 분).
중간체 6
tert-부틸 4-(6-브로모퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
6-브로모-4-클로로퀴놀린 (3.5 g, 14.5 mmol) 를 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (3.7 g, 18.8 mmol) 및 K2CO3 (4 g, 29 mmol) 와 100 ℃ DMSO 중에서 밤새 반응시켰다. 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고, DCM 로 추출하였다. 유기 층을 물로 세정하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc:헥산 1:1 내지 2:1 의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2.1 g (36 %) 의 황색 오일을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.47 (d, J=5.5 Hz, 9H) 2.08-2.16 (m, 2H) 3.35-3.44 (m, 4H) 3.60-3-73 (m, 4H) 6.87 (d, J=5.5 Hz, 1H) 7.69 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H) 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.65 (d, J=5.0 Hz, 1H). MS (ESI+) - C19H24BrN3O2 m/z 406.4 (M+H)+. HRMS (EI) - C19H24BrN3: 계산치 405.1052, 실측치 405.1045.
중간체 7
tert-부틸-4{3-[(4-tert-부틸페닐)티오]퀴놀린-5-일}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (일반 방법 A)
tert-부틸 4-(6-브로모퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.5 g, 1.23 mmol) 및 p-tert-부틸벤젠티올 (0.2 g, 1.23 mmol) 로부터 화합물을 제조하였다. 수율: 0.27 g (44 %) 의 표제 화합물. HPLC 89 %, RT: 3.76 분 (0.1 % TFA 를 함유하는 5-99 % MeCN, 3 분).
중간체 8
tert-부틸-4{3-[(4-이소프로필페닐)티오]퀴놀린-5-일}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (일반 방법 A)
tert-부틸 4-(6-브로모퀴놀린-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.5 g, 1.23 mmol) 및 4-이소프로필벤젠티올 (0.19 g, 1.23 mmol) 로부터 화합물을 제조하였다. 수율: 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용된 0.27 g (46 %) 의 표제 화합물. HPLC 89 %, RT: 3.67 분 (0.1 % TFA 를 함유하는 5-99 % MeCN, 3 분); MS (ESI+) - C28H35N3O2S m/z 478.2 (M+H)+.
실시예 14
6-[(4-tert-부틸페닐)술포닐]-4-(1,4-디아제판-1-일)퀴놀린 히드로클로라이드 (일반 방법 B)
tert-부틸-4{3-[(4-tert-부틸페닐)티오]퀴놀린-5-일}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.27 g, 0.55 mmol) 로부터 화합물을 합성하였다.
수율: 20 mg (8 %) 의 표제 화합물; 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δppm 1.25 (s, 9H) 2.31 (br s, 2H) 3.25 (br s, 2H) 3.49 (br s, 2H) 4.11 br s, 2H) 4.26 (br s, 2H) 7.16 (d, J=7.1 Hz, 1H) 7.65 (d, J=8.2 Hz, 2H) 7.94 (d, J=8.2 Hz, 2H) 8.19 (d, J=8.7 Hz, 1H) 8.26 (d, J=8.7 1H) 8.62 (d, J=6.3 Hz, 1H) 8.75 (s, 1H) 9.65 (br s, 2H); MS (ESI+) - C24H29N3O2S m/z 424.2 (M+H)+. HPLC 93%, RT: 2.79 분 (5-99 % MeCN, 3 분).
실시예 15
4-(1,4-디아제판-1-일)-6-[(4-이소프로필페닐)술포닐]퀴놀린 히드로클로라이드 (일반 방법 B)
tert-부틸-4{3-[(4-이소프로필페닐)티오]퀴놀린-5-일}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.27 g, 0.57mmol) 로부터 화합물을 제조하였다. 수율: 15 mg (6 %) 의 표제 화합물; 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δppm 1.16 (d, J=6.9 Hz, 6H) 2.31 (br s, 2H) 2.96 (m, 1H) 3.25 (br s, 2H) 3.49 (br s, 2H) 4.11 (br s, 2H) 4.26 (br s, 2H) 7.16 (d, J=6.9 Hz, 1H) 7.51 (d, J=8.2 Hz, 2H) 7.94 (d, J=8.2 Hz, 2H) 8.18 (d, J=8.7 Hz, 1H) 8.30 (d, J=8.4 Hz, 1H) 8.62 (d, J=6.1 Hz, 1H) 8.75 (s, 1H) 9.62 (br s, 2H); MS (ESI+) - C23H27N3O2S m/z 410.4 (M+H)+. HPLC 93 %, RT: 2.70 분 (5-99 % MeCN, 3 분).
반응식 3 에 대한 범례: i) POCl3; ii) K2CO3, DMF, BOC-디아민; iii) Nat-BuO, 티오페놀s, Pd(PPh3)4; n-BuOH; iv) TFA, H2O2; v) 디에틸 에테르중 HCl.
중간체 9
7-브로모-1-클로로이소퀴놀린
인 옥시클로라이드 (46.6 mL, 0.5 mol) 에, 실온에서 7-브로모-1-히드록시이소퀴놀린 (11.2 g, 0.05 mol) 을 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 빠르게 교반하면서 90 분간 100 ℃ 로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 얼음/물 (200 mL) 에 조심스럽게 부었다. 수성 암모니아를 적가하여 pH 를 8 로 상승시키고, 수득한 침전물을 여과로 수집하고, 냉수로 세정하였다. 고체를 45 ℃ 에서 12 시간 동안 감소된 진공하에서 건조시켰다. 13.86 g (115 %) 의 베이지색 고체를 분리하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ8.4 (s, 1H), 8.34-8.38 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.03-8.07 (m, 2H), 7.91-7.96 (d, J = 6 Hz, 1H); HPLC: 96%; LCMS: 242,244,246.
염소의 친핵성 치환
중간체 10
4-(7-브로모-이소퀴놀린-1-일)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르
DMSO (20 mL) 중 7-브로모-1-클로로이소퀴놀린 (3.14 g, 1 3 mmol) 현탁액에, 실온에서 카르복실산 tert-부틸 (BOC) 피페라진 (7.23 g, 38.8 mmol) 또는 BOC-호모피페라진 (7.77 g, 38.8 mmol) 을 첨가한 후, 탄산칼륨 (5.36 g, 39 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 110 ℃ 로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 얼음/물 (50 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정하였다. 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 미정제 생성물을 산출하였다. 미정제 물질을 여과로 내의 실리카 플러그에 도입하고, 헵탄/에틸 아세테이트 (2:1) 로 용출하여 정제함으로써 2.73 g (54 %) 황색 오일을 산출하였다. 1H NMR (CDCl3) δ8.20-8.22 (m, 1H), 8.13-8.18 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.65-7-71 (dd, J = 12, 3 Hz, 1H), 7.59-7.65 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 4H), 7.27-7.36 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); LCMS: 392,394,395.
중간체 11
4-(7-브로모-이소퀴놀린-1-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르
2.75 g (52 %) 황색 오일을 분리하였다. 1H NMR (CDCl3) δ8.19-8.24 (m, 1H), 8.06-8.12 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.54-7.68 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 3.47-3.74 (m, 8H), 1.98-2.16 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); LCMS: 406,407,408.
팔라듐-촉매화된 아릴 티올 커플링
부탄-1-오일 (20 mL) 중 7-브로모-1-클로로이소퀴놀린 (1 mmol) 에, 실온에서 소듐 tert-부톡시드 (481 mg, 5 mmol), 티올 (1.5 mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (60 mg, 촉매성) 을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 120 ℃ 로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 THF 로 용출하는 실리카를 통해 여과하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 미정제 생성물을 산출하였으며, 이것은 이후의 단계에서 추가의 정제없이 사용되었다.
중간체 12
4-[7-(2-클로로-6-메틸-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
nBuOH (10 mL) 중 4-(7-브로모-이소퀴놀린-1-일)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.3 mmol), 2-클로로-6-메틸-티오페놀 (0.206 g, 1.3 mmol), NatBuO (0.44 g, 4.5 mmol), Pd(PPh3)4 (74 mg, 0.065 mmol) 혼합물을 110 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과했다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 상을 물 (50 mL x 3) 로 세정하고, 분리 및 건조 (MgSO4) 하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, n-헵탄:에틸 아세테이트 8:2) 로 정제하여 530 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 86.4 %). 1H NMR (CDCl3) δ8.05 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.20-7.45 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 3.26-3.40 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
중간체 13
4-[7-(2-t-부틸-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
n-BuOH (10 mL) 중 4-(7-브로모-이소퀴놀린-1-일)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.3 mmol), 2-t-부틸-티오페놀 (0.216 g, 1.3 mmol), Nat-BuO (0.44 g, 4.5 mmol), Pd(PPh3)4 (74 mg, 0.065 mmol) 혼합물을 110 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 상을 물 (50 mL x 3) 로 세정하고, 분리 및 건조 (MgSO4) 하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, n-헵탄:에틸 아세테이트 8:2) 로 정제하여 440 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 71 %). 1H NMR (CDCl3) δ8.00-8.10 (m, 2H), 7.15-7.65 (m, 7H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.50 (s, 9H).
중간체 14
4-[7-(3,4-디클로로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
n-BuOH (10 mL) 중 4-(7-브로모-이소퀴놀린-1-일)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.3 mmol), 3,4-디클로로-티오페놀 (165 uL, 1.3 mmol), NatBuO (0.44 g, 4.5 mmol), Pd(PPh3)4 (74 mg, 0.065 mmol) 혼합물을 110 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 상을 물 (50 mL x 3) 로 세정하고, 분리 및 건조 (MgSO4) 하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, n-펜탄:에틸 아세테이트 9.5:0.5→8:2) 로 정제하여 230 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 36 %). 1H NMR (CDCl3) δ8.10-8.20 (m, 2H), 7.90 (bs, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.10-7.55 (m, 3H), 3.50-3.65 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
중간체 15
4-[7-(3,4-디메틸-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
n-BuOH (10 mL) 중 4-(7-브로모-이소퀴놀린-1-일)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.3 mmol), 3,4-디메틸-티오페놀 (175 uL, 1.3 mmol), NatBuO (0.44 g, 4.5 mmol), Pd(PPh3)4 (74 mg, 0.065 mmol) 혼합물을 110 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 상을 물 (50 mL x 3) 로 세정하고, 분리 및 건조 (MgSO4) 하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, n-펜탄:에틸 아세테이트 9.5:0.5→8:2) 로 정제하여 260 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 44 %). 1H NMR (CDCl3) δ8.00-8.10 (m, 2H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.10-7.30 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
중간체 16
4-[7-(3,5-디메틸-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
nBuOH (10 mL) 중 4-(7-브로모-이소퀴놀린-1-일)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.3 mmol), 3,5-디메틸-티오페놀 (180 mg, 1.3 mmol), NatBuO (0.44 g, 4.5 mmol), Pd(PPh3)4 (74 mg, 0.065 mmol) 혼합물을 110 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 상을 물 (50 mL x 3) 로 세정하고, 분리 및 건조 (MgSO4) 하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, n-펜탄:에틸 아세테이트 9.8:0.2→8:2) 로 정제하여 380 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 65 %). 1H NMR (CDCl3) δ8.05-8.10 (m, 1H), 7.80-7.85 (m. 1H), 7.60-7.75 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.10 (bs, 2H), 7.00 (bs, 1H), 3.40-3.50 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 4H), 2.25 (bs, 6H), 1.50 (s, 9H).
중간체 17
4-[7-(p-클로로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
nBuOH (10 mL) 중 4-(7-브로모-이소퀴놀린-1-일)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.3 mmol), p-클로로-티오페놀 (188 mg, 1.3 mmol), NatBuO (0.44 g, 4.5 mmol), Pd(PPh3)4 (74 mg, 0.065 mmol) 혼합물을 110 ℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 상을 물 (50 mL x 3) 로 세정하고, 분리 및 건조 (MgSO4) 하고, 여과하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, n-펜탄:에틸 아세테이트 9.5:0.5→8:2) 로 정제하여 300 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 산출하였다 (수율: 50 %). 1H NMR (CDCl3) δ8.05-8.15 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 3H), 3.45-3.55 (m, 4H), 3.10-3.15 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
중간체 18
4-(7-페닐술파닐-이소퀴놀린-1-일)-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르
LCMS: 422,423.
중간체 19
4-[7-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-피페라진-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르
LCMS: 478,479.
중간체 20
4-(7-페닐술파닐-이소퀴놀린-1-일)-[1,4]디아제판-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르
MS: 368,369,370.
중간체 21
4-[7-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르
MS: 424,425,426.
중간체 22
4-[7-(2-클로로-6-메틸-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르
MS: 416,417,418.
중간체 23
4-[7-(3,4-디메틸-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르
MS: 396,397,398.
중간체 24
4-[7-(3,4-디클로로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르
MS: 436,437438.
중간체 25
4-[7-(4-클로로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르
MS: 402,404.
중간체 26
4-[7-(3,4-디메틸-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르
LCMS: 464,465,466.
중간체 27
4-[7-(2-tert-부틸-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-[1,4]디아제판-1-카르복실산, tert-부틸 에스테르
LCMS: 492,493,494.
BOC 탈보호 및 티올에서 술폰 유도체로의 산화
각 티올 (0.2-1.14 mmol) 를 0 ℃ 에서 트리플루오로아세트산 (1.5 mL) 에 용해시키고, 상기 온도에서 15 분간 교반하였다. 이것에 33 % 과산화수소 수용액 (5-100 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을을 실온에서 90 분간 교반한 후, 수산화나트륨 용액 (1M, 25 mL) 으로 처리하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL) 로 추출한 후, 합쳐진 유기층을 염수 (50 mL) 로 세정하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 분취용 LCMS 로 정제하였다. 정제물을 HCl/에테르 (1M, 1 mL) 로 처리하여 최종 생성물을 백색 고체로서 산출하였다.
실시예 16
7-(2-클로로-6-메틸-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드
4-[7-(2-클로로-6-메틸-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (160 mg, 0.340 mmol), H2O2 (물중 30 %, 200 uL), 트리플루오로아세트산 (2 mL) 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. NaOH (1N) 의 물 용액을 첨가하고 (pH = 14), 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4) 하고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄:메탄올 8:2) 로 정제하여 77 mg 의 생성 화합물을 유리 염기로서 산출하였다 (수율: 56 %). 유리 염기를 디에틸 에테르 중에서 HCl 로 처리하여 히드로클로라이드로 전환시켰다. 1H NMR (CH3OH-d 4 ) δ8.88 (bs, 1H), 8.05-8.20 (m. 3H), 7.65 (d, 1H), 7.35-7.55 (m, 3H), 3.85-3.95 (m, 4H), 3.00-3.15 (m, 4H), 2.95 (s, 3H).
실시예 17
7-(2-t-부틸-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드
4-[7-(2-t부틸-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (273 mg, 0.571 mmol), H2O2 (물중 30 %, 1 mL), 트리플루오로아세트산 (3 mL) 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 35 ℃ 에서 밤새 계속하였다. NaOH (1N) 의 물 용액을 첨가하고 (pH = 14), 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4) 하고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄:메탄올 8:2) 로 정제하여 50 mg 의 표제 화합물을 유리 염기로서 산출하였다 (수율: 56 %). 유리 염기를 디에틸 에테르 중에서 HCl 로 처리하여 히드로클로라이드로 전환시켰다. 1H NMR (CH3OH-d 4 ) δ8.55 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.95-8.10 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.55-7.65 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 3.60-3.75 (m, 4H), 3.40-3.50 (m, 4H), 1.55 (s, 9H).
실시예 18
7-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드
4-[7-(3,4-디클로로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (230 mg, 0.47 mmol), H2O2 (물중 30 %, 0.5 mL), 트리플루오로아세트산 (1.5 mL) 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 35 ℃ 에서 밤새 계속하였다. NaOH (1N) 의 물 용액을 첨가하고 (pH = 14), 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4) 하고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄:메탄올 9:1) 로 정제하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르 중에서 HCl 로 처리하여 히드로클로라이드로 전환시킴으로써 45 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CH3OH-d 4 ) δ8.75-8.85 (m, 1H), 8.10-8.30 (m, 4H), 7.90-8.00 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 3.85-3.90 (m, 4H), 3.50-3.70 (m, 4H).
실시예 19
7-(3,4-디메틸-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드
4-[7-(3,4-디메틸-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (260 mg, 0.58 mmol), H2O2 (물중 30 %, 0.5 mL), 트리플루오로아세트산 (1.5 mL) 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 35 ℃ 에서 밤새 계속하였다. NaOH (1N) 의 물 용액을 첨가하고 (pH = 14), 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4) 하고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄:메탄올 9:1) 로 정제하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르 중에서 HCl 로 처리하여 히드로클로라이드로 전환시킴으로써 20 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CH3OH-d 4 ) δ8.75-8.80 (m, 1H), 8.10-8.25 (m, 3H), 7.70-7.85 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 3.90-4.00 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 4H), 2.35 (bs, 6H).
실시예 20
7-(2,5-디메틸-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드
4-[7-(2,5-디메틸-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (380 mg, 0.846 mmol), H2O2 (물중 30 %, 0.5 mL), 트리플루오로아세트산 (3 mL) 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 35 ℃ 에서 밤새 계속하였다. NaOH (1N) 의 물 용액을 첨가하고 (pH = 14), 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4) 하고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄:메탄올 9.8:0.2→9.5:0.5) 로 정제하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르 중에서 HCl 로 처리하여 히드로클로라이드로 전환시킴으로써 120 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CH3OH-d 4 ) δ8.75-8.80 (m, 1H), 8.25-8.30 (m, 1H), 8.05-8.20 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 4H), 3.60-3.70 (m, 4H), 2.30-1.35 (bs, 6H).
실시예 21
7-(p-클로로-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드
4-[7-(p-클로로-페닐술파닐)-이소퀴놀린-1-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (297 mg, 0.65 mmol), H2O2 (물중 30 %, 0.5 mL), 트리플루오로아세트산 (3 mL) 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 35 ℃ 에서 밤새 계속하였다. NaOH (1N) 의 물 용액을 첨가하고 (pH = 14), 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 건조 (MgSO4) 하고, 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, 디클로로메탄:메탄올 9.5:0.5→9.0:1.0) 로 정제하였다. 유리 염기를 디에틸 에테르 중에서 HCl 로 처리하여 히드로클로라이드로 전환시킴으로써 70 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (CH3OH-d 4 ) δ8.75-8.85 (m, 2H), 8.10-8.25 (m, 3H), 8.00-8.08 (m, 2H), 7.60-7.68 (m, 3H), 3.85-3.95 (m, 4H), 3.55-3.65 (m, 4H).
실시예 22
7-벤젠술포닐-1-[1,4]디아제판-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드
30 mg. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ9.3 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26-8.30 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.1-8.13 (m, 2H), 8.01-8.06 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.6-7.76 (m, 3H), 7.53-7.58 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.70-3.90 (m, 4H) 3.58-3.66 (m, 2H), 3.29-3.40 (m, 2H); LCMS: 368,369 HPLC: 98 %.
실시예 23
7-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드
분리된 69 mg. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ9.2 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.09-8.15 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.03-8.08 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.89-7.96 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.60-7.67 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.33-7.38 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.01-4.09 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 2H), 3.43-3.52 (m, 2H), 3.23-3.33 (m, 2H), 1.25 (s, 9H); LCMS: 424,425, HPLC: 97 %.
실시예 24
7-(2-클로로-6-메틸-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드
분리된 27 mg. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ8.81 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.10-8.18 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.94-8.08 (m, 2H), 7.45-7.62 (m, 3H), 7.36-7.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.75-3.86 (m, 2H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.18-3.32 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.14-2.19(m 2H); LCMS: 416,418 HPLC: 98 %.
실시예 25
7-(3,5-디메틸-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드
분리된 62 mg. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ9.35 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.00-8.18 (m, 3H), 7.58-7.69 (m, 2H), 7.45-7.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 2H), 3.86-3.97 (m, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.23-3.31 (m, 2H), 2.33 (s, 6H) 2.23-2.25 (m 2H); LCMS: 436,438, HPLC: 95 %.
실시예 26
7-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린, 히드로클로라이드
분리된 11 mg. 1H NMR (CD3OD) δ8.88 (m, 1H), 8.23-8.29 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.13-8.16 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.04-8.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.88-7.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.79-7.84 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.67-7.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.42-7.46 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H), 4.09-4.16 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 2.33-2.46 (m, 2H); LCMS: 368,369; HPLC: 97 %.
실시예 27
7-(4-클로로-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린, 히드로클로라이드
분리된 41 mg. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ9.27 (s, 1H), 8.68 (m, 1H), 7.99-8.17 (m, 5H), 7.66-7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.33-7.39 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.03-4.11 (m, 2H), 3,83-3.93 (m, 2H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 2H), 2.19-2.30 (m, 2H); LCMS: 402,404; HPLC: 98 %.
실시예 28
7-(3,4-디메틸-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린, 히드로클로라이드
분리된 10 mg. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ9.41 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.00-8.16 (m, 3H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.68-7.77 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.32-7.42 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.99-4.40 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); LCMS: 396,397; HPLC: 92 %.
실시예 29
7-(2-tert-부틸-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린, 히드로클로라이드
분리된 5 mg. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ9.27 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.06-8.16 (m, 2H), 7.97-7.97 (m, 2H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.40-7.45 (d, J = 9 Hz, 2H), 3.69-3.99 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.05-2.26(m, 2H);1.52 (s, 9H); LCMS: 424,425; HPLC: 90 %.
실시예 30
7-벤젠술포닐-1-피페라진-일-이소퀴놀린, 히드로클로라이드
분리된 10 mg. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ9.04 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.12-8.16 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.98-8.05 (m, 5H), 7.58-7.72 (m, 2H), 7.32-7.36 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.98-4.04 (m, 4H), 3.80-3.86 (m, 4H); LCMS: 354,355; HPLC: 98 %.
실시예 31
7-(4-tert-부틸-벤젠술포닐-1-피페라진-일-이소퀴놀린, 히드로클로라이드
분리된 10 mg. 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ9.33 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24-8.29 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.91-7.97 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.60-7.66 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.52-7.57 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.59-3.68 (m, 4H), 3.29-3.40 (m, 4H), 1.24 (s, 9H); LCMS: 410,411 HPLC: 90 %.
반응식 4 에 대한 범례: (i) tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트, PPh3, DEAD, THF; (ii) H2(g), Pd/C, MeOH; (iii) R1-SO2-Cl, 피리딘, CH2Cl2 ; (iv) 디에틸 에테르 중 HCl
일반적 방법 C
4-니트로-1-나프톨을 boc-보호된 3-히드록시피롤리딘과 미쪼노부 반응시키고 4-히드록시피페리딘 4-니트로-1-나프톨 (1 당량) 을 THF (3 mL/mmol) 에 용해시키고, tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (2 당량) 를 첨가한 후 PPh3 (2 당량) 를 첨가하였다. 용액을 N2 대기 하에 유지시키고 얼음조로 냉각시켰다. 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD; 2 당량) 를 적가하였다. 10 분 후 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 EtOAc 에 재용해시켰다. 형성된 침전을 여과에 의해 수집하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (SiO2, EtOAc:iso-헥산 2:8 →EtOAc).
일반적 방법 D
니트로나프탈렌 유도체의 환원
MeOH (2 mL/mmol) 중의 대응하는 니트로나프탈렌 (1 당량) (일반적 방법 A 에 의해 제조된) 의 용액에 Pd/C (10%) 를 첨가하고 반응 혼합물을 수소 (1 atm) 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켜 대응하는 아미노나프탈렌 유도체를 수득하였다.
일반적 방법 E
술포닐 클로라이드와 아미노나프탈렌 유도체의 반응
CH2Cl2 (8 mL/mmol) 중의 아미노나프탈렌 유도체 (1 당량) 의 용액에 피리딘 (3 당량) 을 첨가한 후 대응하는 술포닐 클로라이드 (1.2 당량) 를 첨가하였다. 이 혼합물을 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반하고, HCl (1M) (2 mL) 로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 휘발물을 진공에서 제거하여 조생성물을 수득하고 플래시 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc:iso-헥산 1:4) 로 정제하여 원하는 술폰아미드를 수득하였다.
일반적 방법 F
boc-기의 탈보호
술폰아미드 유도체 (일반적 방법 C 에 의해 제조된) 를 소량의 MeOH 에 용해시키고 디에틸 에테르 (1M) 중의 과량의 HCl 로 처리하였다. 주변 온도에서 밤새도록 교반하여 침전을 수득하고 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로 수득하였다.
일반적 방법 G
3-히드록시피롤리딘 (1 당량) 을 MeOH (1mL/mmol) 에 용해시키고 얼음조에서 냉각시켰다. (BOC)2O (1.1 당량) 를 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 피리딘/물 (10/10mL) 을 첨가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 톨루엔으로 공동 증발 (co-evaporation) 시켜 원하는 boc-보호된 3-히드록시피롤리딘을 수득하였다.
중간체 28
tert-부틸 3-[(4-니트로-1-나프틸)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (일반적 방법 C)
조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 화합물은 4-니트로-1-나프톨 (2.85 g, 15.1 mmol) 로부터 제조되었다. 이에 수득된 물질을 소량의 EtOAc 에 용해시키고 iso-헥산을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고 MeOH 로 녹여 순수한 표제 화합물 4.6g (85%) 을 수득하였다. HPLC 99%, RT=2.70 (계 A1, 10-97% MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (d, J=7.03 Hz, 9H) 2.26-2.38 (m, 2H) 3.60-3.81 (m, 4H) 5.20 (br s, 1H) 6.76 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.58 (t, J=7.53 Hz, 1H) 7.73 (t, J=7.53 Hz, 1H) 8.34 (dd, J=20.33, 8.78 Hz, 2H) 8.75 (d, J=9.04 Hz, 1H). MS (ESI+) - C19H22N 2O5 m/z 376.2 (M+NH)+, 359.2 (M+H)+, 303.2 (M-tBu)+. HPLC 99%, RT =2.78 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분).
중간체 29
tert -부틸 3-[(4-아미노-1-나프틸)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (일반적 방법 D)
중간체 1 (2.6 g, 7.2 mmol) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 자주색 고체로서의 표제 화합물 2.1g (87 %). HPLC 96 %, RT=1.768 분 (계 A1, 10-97 % MeCN; 3 분). HPLC 95 %, RT=1.604 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.37 (d, J=22.59 Hz, 9H) 2.12 (s, 2H) 3.43-3.46 (m, 4H) 4.96 (s, 1H) 5.50 (s, 2H) 6.63 (d, J=8.03 Hz, 1H) 6.81 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.41 (dd, J=6.02, 3.01 Hz, 2H) 7.94-8.01 (m, 2H). C19H24 N2O3 에 대한 MS (ESI+) m/z 329.2 (M+H)+, 273.2 (M-tBu)+, 229.2 (M-Boc) +.
중간체 30
tert -부틸 3-[(4-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-1-나프틸)옥시]피롤리딘 -1-카르복실레이트 (일반적 방법 E)
중간체 2 (0.2 g, 0.61 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 조 물질을 CH3CN 로 녹여 엷은 분홍색 고체로서 표제 화합물 0.14 g (46 %) 을 수득하였다. HPLC 97 %, RT=2.703 분 (계 A1, 10-97 % MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (d, J=4.02 Hz, 9H) 2.18-2.30 (m, 2H) 3.54-3.76 (m, 4H) 5.05 (br s, 1H) 6.62-6.65 (m, 1H) 6.74-6.76 (m, 1H) 7.17-7.23 (m, 1H) 7.32 (d, J=9.04 Hz, 2H) 7.39-7.45 (m, 2H) 7.62 (d, J=8.53 Hz, 2H) 7.68-7.72 (m, 1H) 8.16-8.19 (m, 1H). C25H27ClN2O5S 에 대한 MS (ESI+) m/z 520.2 (M+NH4)+, 447.0 (M-tBu)+. HPLC 98%, RT=2.738 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분).
중간체 31
tert -부틸 3-[(4-{[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노}-1-나프틸)옥시]피롤리딘 -1-카르복실레이트 (일반적 방법 E)
중간체 2 (0.2 g, 0.61 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 분홍색 오일로서의 표제 화합물 0.2g (66%). HPLC 98%, RT=2.617 분 (계 A1, 10-97% MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (d, J=5.02 Hz, 9H) 2.14-2.31 (m, 2H) 3.54-3.76 (m, 4H) 3.79 (s, 3H) 5.04 (br s, 1H) 6.60-6.65 (m, 2H) 6.81 (d, J=8.53 Hz, 2H) 7.15-7.24 (m, 1H) 7.38-7.44 (m, 2H) 7.60-7.64 (m, 2H) 7.71-7.76 (m, 1H) 8.14-8.18 (m, 1H). C26H30N2O6S 에 대한 MS (ESI+) m/z 516.4 (M+NH4)+, 443.0 (M-tBu)+, 399.2 (M-Boc)+.
중간체 32
tert -부틸 3-[(4-{[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-1-나프틸)옥시]
피롤리딘-1-카르복실레이트 (일반적 방법 E)
중간체 2 (0.2 g, 0.61 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 황색 고체로서의 표제 화합물 0.21g (68%). HPLC 99%, RT=2.777 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (d, J=6.02 Hz, 9H) 2.16-2.30 (m, 2H) 3.55-3.74 (m, 4H) 5.07 (br s, 1H) 6.67-6.70 (m, 1H) 6.75 (d, J=4.02 Hz, 1H) 6.77 (br s, 1H) 7.13 (br s, 1H) 7.28-7.35 (m, 1H) 7.46-7.48 (m, 2H) 7.75-7.79 (m, 1H) 8.19-8.22 (m, 1H). C23H25ClN2O5S 2 에 대한 MS (ESI+) m/z 526.2 (M+NH4)+, 453.0 (M-tBu)+, 409.2 (M-Boc)+ . HPLC 99%, RT=2.767 분 (계 A1, 10-97% MeCN; 3 분).
중간체 33
tert -부틸 4-[(4-니트로-1-나프틸)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (일반적 방법 C)
4-니트로-1-나프톨 (2 g, 10.6 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피 후 수득된 물질은 NMR 에 의하면 순수하지 않았다. EtOAc/iso-헥산으로부터 재결정화하여 황색 고체로서 표제 화합물 2.3g (62%) 을 수득하였다. HPLC 98%, RT=2.842 분 (계 A1, 10-97% MeCN; 3 분에 걸쳐 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.48 (s, 9H) 1.99 (m, 4H) 3.54 (m, 2H) 3.70 (m, 2H) 4.87 (m, 1H) 6.82 (d, J=9.04 Hz, 1H) 7.59 (m, 1H) 7.74 (m, 1H) 8.38 (d, J=8.53 Hz, 2H) 8.77 (d, J=8.53 Hz, 1H). C20H24N2O5 에 대한 MS (ESI+) m/z 373.0 (M+H)+, 390.2 (M+NH4)+, 317.0 (M-tBu)+. HPLC 98%, RT=2.973 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분).
중간체 34
tert -부틸 4-[(4-아미노-1-나프틸)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (일반적 방법 C)
중간체 6 (2.3 g, 7.0 mmol) 으로부터 상기 화합물을 수득하였다. 수율: 분홍색 오일로서 2g (95%). HPLC 94%, RT=2.885 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (s, 9H) 1.80-1.98 (m, 4H) 3.35-3.41 (m, 2H) 3.46 (s, 3H) 3.69-3.75 (m, 2H) 3.88 (br s, 1H) 4.50-4.54 (m, 1H) 7.45-7.50 (m, 2H) 7.79-7.81 (m, 1H) 8.22-8.24 (m, 1H). C20H26N2O3 에 대한 MS (ESI+) m/z 343.2 (M+H)+. HPLC 94%, RT=2.735 분 (계 A1, 10-97% MeCN; 3 분).
중간체 35
tert -부틸 4-[(4-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-1-나프틸)옥시]피페리딘 -1-카르복실레이트 (일반적 방법 E)
중간체 7 (0.25 g, 0.73 mmol) 로부터 상기 화합물을 수득하였다. 수율: 0.29g (77%). HPLC 98%, RT=2.906 분 (계 A1, 10-97% MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.47 (s, 9H) 1.88 (m, 2H) 1.98 (m, 2H) 3.47 (m, 2H) 3.68 (m, 2H) 4.69 (m, 1H) 6.61 (s, 1H) 6.70 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.17 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.32 (m, 2H) 7.43 (m, 2H) 7.62 (m, 2H) 7.70 (m, 1H). C26H29ClN2O5 S 에 대한 MS (ESI+) m/z 534.0 (M+NH4)+, 461.2 (M-tBu)+. HPLC 98%, RT=2.843 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분).
중간체 36
tert -부틸 4-[(4-{[(4-메톡시페닐)술포닐]아미노}-1-나프틸)옥시]피페리딘 -1-카르복실레이트 (일반적 방법 E)
중간체 7 (0.25 g, 0.73 mmol) 로부터 상기 화합물을 수득하였다. 수율: 분홍색 고체로서의 표제 화합물 0.21g (56%). HPLC 100%, RT=2.755 분 (계 A1, 10-97% MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.47 (s, 9H) 1.86-2.01 (m, 4H) 3.43-3.49 (m, 2H) 3.65-3.71 (m, 2H) 3.79 (s, 3H) 4.65-4.70 (m, 1H) 6.58 (s, 1H) 6.69 (d, J=8.53 Hz, 1H) 6.83-6.79 (m, 2H) 7.17 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.39-7.44 (m, 2H) 7.61-7.64 (m, 2H) 7.75-7.77 (m, 1H) 8.21-8.24 (m, 1H). C27H32N2O6S 에 대한 MS (ESI+) m/z 530.2 (M+NH 4)+, 457.2 (M-tBu)+, 413.4 (M-Boc)+. HPLC 99%, RT=2.668 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분).
중간체 37
tert -부틸 4-[(4-{[(5-플루오로-2-메틸페닐)술포닐]아미노}-1-나프틸)옥시]
피페리딘-1-카르복실레이트 (일반적 방법 E)
tert-부틸 4-[(4-아미노-1-나프틸)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g, 0.73 mmol) 로부터 상기 화합물을 수득하였다. 수율: 분홍색 고체로서의 표제 화합물 0.24 g (64 %). HPLC 99 %, RT=2.809 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (s, 9H) 1.83-1.98 (m, 4H) 2.54 (s, 3H) 3.42-3.48 (m, 2H) 3.63-3.69 (m, 2H) 4.64-4.68 (m, 1H) 6.64-6.68 (m, 2H) 7.03 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.10 (m, 1H) 7.22 (dd, J=8.53, 5.02 Hz, 1H) 7.44-7.48 (m, 2H) 7.55 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1H) 7.83-7.86 (m, 1H) 8.24 (m, 1H). C27H31FN2 O5S 에 대한 MS (ESI+) m/z 532.2 (M+NH4)+, 459.2 (M-tBu)+, 415.2 (M-Boc) +. HPLC 100 %, RT=2.877 분 (계 A1, 10-97% MeCN; 3 분).
중간체 38
tert -부틸 4-[(4-{[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]아미노}-1-나프틸)옥시]
피페리딘-1-카르복실레이트 (일반적 방법 E)
tert-부틸 4-[(4-아미노-1-나프틸)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.25g, 0.73mmol) 로부터 상기 화합물을 수득하였다. 수율: 분홍색 고체로서의 표제 화합물 0.25 g (65 %). HPLC 98 %, RT=2.827 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.47 (s, 9H) 1.86-2.03 (m, 4H) 3.45-3.51 (m, 2H) 3.66-3.72 (m, 2H) 4.69-4.74 (m, 1H) 6.66 (s, 1H) 6.74-6.76 (m, 2H) 7.14 (d, J=4.02 Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.45-7.50 (m, 2H) 7.76-7.79 (m, 1H) 8.25-8.28 (m, 1H) C24H27ClN2O5S2 에 대한 MS (ESI+) m/z 540.4 (M+NH4)+, 467.2 (M-tBu)+. HPLC 99 %, RT=2.910 분 (계 A1, 10-97 % MeCN; 3 분).
중간체 39
tert -부틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (일반적 방법 G)
(3R)-3-히드록시피롤리딘 (5 g, 57.4 mmol) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 표제 화합물 9.6 g (90 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.43 (s, 9H) 1.90-1.98 (m, 2H) 3.27-3.47 (m, 4H) 4.40 (br s, 1H).
중간체 40
tert -부틸 (3S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (일반적 방법 G)
(3S)-3-히드록시피롤리딘 (5 g, 57.4 mmol) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 표제 화합물 8 g (86 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.40 (s, 9H) 1.86-1.91 (m, 2H) 3.24-3.42 (m, 4H) 4.36 (br s, 1H).
중간체 41
tert -부틸 (3S)-3-[(4-니트로-1-나프틸)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (일반적 방법 C)
tert-부틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.56 g, 19 mmol) 및 4-니트로-1-나프톨 (3 g, 15.9 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 황색 오일로서의 표제 화합물 5 g (88 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.45 (d, J=7.03 Hz, 9H) 2.22-2.38 (m, 2H) 3.54-3.83 (m, 4H) 5.18 (br s, 1H) 6.74 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.56 (t, J=7.78 Hz, 1H) 7.71 (t, J=7.78 Hz, 1H) 8.29 (d, J=8.53 Hz, 1H) 8.33 (d, J=8.53 Hz, 1H) 8.72 (d, J=8.53 Hz, 1H). C19H22N2 O5 에 대한 MS (ESI+) m/z 376.2 (M+ NH4)+, 303.2 (M-tBu)+. HPLC 100 %, R T=2.768 분 (계 A1, 10-97% MeCN; 3 분).
중간체 42
tert -부틸 (3R)-3-[(4-니트로-1-나프틸)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (일반적 방법 C)
tert -부틸 (3S)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.56 g, 19 mmol) 및 4-니트로-1-나프톨 (3 g, 15.9 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 황색 오일로서의 표제 화합물 2.8 g (49 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (d, J=7.03 Hz, 9H) 2.26-2.38 (m, 2H) 3.55-3.81 (m, 4H) 5.20 (br s, 1H) 6.77 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.59 (t, J=7.53 Hz, 1H) 7.72-7.76 (m, 1H) 8.32 (d, J=8.03 Hz, 1H) 8.37 (d, J=8.53 Hz, 1H) 8.76 (d, J=8.53 Hz, 1H). HPLC 95 %, RT=2.775 분 (계 A1, 10-97 % MeCN; 3 분).
중간체 43
tert -부틸 (3S)-3-[(4-아미노-1-나프틸)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (일반적 방법 D)
tert -부틸 (3S)-3-[(4-니트로-1-나프틸)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 14 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 어두운 분홍색 고체로서의 표제 화합물 3.5 g (76 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (d, J=14.56 Hz, 9H) 2.08-2.13 (m, 1H) 2.27-2.30 (m, J=13.05 Hz, 1H) 3.54-3.77 (m, 4H) 3.88 (br s, 2H) 4.96 (br s, 1H) 6.65-6.70 (m, 2H) 7.45-7.51 (m, 2H) 7.79-7.81 (m, 1H) 8.15-8.19 (m, 1H). C19H24N2O3 에 대한 MS (ESI+) m/z 329.2 (M+H)+, 273.2 (M-tBu)+, 229.2 (M-Boc)+. HPLC 95 %, RT=1.854 분 (계 A1, 10-97 % MeCN; 3 분).
중간체 44
tert -부틸 (3R)-3-[(4-아미노-1-나프틸)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (일반적 방법 D)
tert -부틸 (3R)-3-[(4-니트로-1-나프틸)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.8 g, 7.8 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 어두운 분홍색 고체로서의 표제 화합물 1.8 g (72 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (d, J=14.56 Hz, 9H) 2.07-2.14 (m, 1H) 2.27-2.30 (m, 1H) 3.54-3.77 (m, 4H) 3.93 (br s, 2H) 4.96 (br s, 1H) 6.65-6.70 (m, 2H) 7.45-7.51 (m, 2H) 7.79-7.81 (m, 1H) 8.16-8.18 (m, 1H). C19H24N2O3 에 대한 MS (ESI+) m/z 329.2 (M+H)+, 273.2 (M-tBu)+, 229.2 (M-Boc)+. HPLC 94 %, RT=1.751 분 (계 A1, 10-97% MeCN; 3 분).
중간체 45
tert -부틸 (3S)-3-[(4-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-1-나프틸)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (일반적 방법 E)
tert-부틸 (3S)-3-[(4-니트로-1-나프틸)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.3 g, 0.9 mmol) 및 4-클로로-페닐술포닐클로라이드 (0.23 g, 1.1 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 표제 화합물 0.23 g (50 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (d, J=4.52 Hz, 9H) 2.15-2-34 (m, 2H) 3.54-3.74 (m, 4H) 5.05 (br s, 1H) 6.62-6.71 (m, 2H) 7.17-7.23 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.39-7.43 (m, 2H) 7.62-7.64 (m, 2H) 7.65-7.70 (m, J=6.02 Hz, 1H) 8.18 (d, J=8.53 Hz, 1H) C25H27ClN2O5S 에 대한 MS (ESI+) m/z 520.2 (M+NH4)+, 447.0 (M-tBu)+. HPLC 100 %, RT=2.772 분 (계 A1, 10-97 % MeCN; 3 분).
중간체 46
tert -부틸 (3R)-3-[(4-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-1-나프틸)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (일반적 방법 E)
tert-부틸 (3R)-3-[(4-니트로-1-나프틸)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.3 g, 0.9 mmol) 및 4-클로로-페닐술포닐클로라이드 (0.23 g, 1.1 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 표제 화합물 0.4 g (87 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (d, J=4.52 Hz, 9H) 2.15-2-34 (m, 2H) 3.54-3.74 (m, 4H) 5.05 (br s, 1H) 6.60-6.66 (m, 2H) 7.17-7.23 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.39-7.43 (m, 2H) 7.62-7.64 (m, 2H) 7.65-7.70 (m, J=6.02 Hz, 1H) 8.18 (d, J=8.53 Hz, 1H) C25H27ClN2O5S 에 대한 MS (ESI+) m/z 520.2 (M+NH4)+, 447.0 (M-tBu)+. HPLC 100 %, RT=2.769 분 (계 A1, 10-97 % MeCN; 3 분).
실시예 32
4-클로로-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (일반적 방법 F)
중간체 3 (0.13 g, 0.26 mmol) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 고체를 디에틸 에테르로 녹여 추가로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물 0.11g (95%) 을 수득하였다. HPLC 98%, RT=1.810 분 (계 A1, 10-97% MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.21-2.26 (m, 2H) 3.32-3.37 (m, 2H) 3.48-3.50 (m, 2H) 5.28 (br s, 1H) 6.91-6.98 (m, 2H) 7.44-7.50 (m, 2H) 7.56-7.64 (m, 4H) 7.88-7.90 (m, 1H) 8.20-8.23 (m, 1H). C20H19ClN2O3S 에 대한 MS (ESI+) m/z 401.2 (M+H)+. HPLC 98%, RT=1.651 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분).
실시예 33
4-메톡시-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (일반적 방법 F)
중간체 4 (0.18 g, 0.36 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 백색 고체로서의 표제 화합물 0.12 g (76%). HPLC 100%, RT=1.490 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.20-2.25 (m, 2H) 3.31-3.53 (m, 4H) 3.78 (s, 3H) 5.27 (br s, 1H) 6.90-6.97 (m, 2H) 7.00 (d, J=8.53 Hz, 2H) 7.43-7.48 (m, 2H) 7.57 (d, J=8.53 Hz, 2H) 7.93-7.96 (m, 1H) 8.19-8.22 (m, 1H) 9.63 (br s, 2H). C21H22N2O4S 에 대한 MS (ESI+) m/z 409.2 (M+H)+. HPLC 100%, RT=1.639 분 (계 A1, 10-97% MeCN; 3 분).
실시예 34
5-클로로-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-1-나프틸]티오펜-2-술폰아미드 히드로클로라이드 (일반적 방법 F)
중간체 5 (0.20 g, 0.39 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 담백색 고체로서의 표제 화합물 0.14 g (80%). HPLC 99%, RT=1.651 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.23-2.26 (m, 2H) 3.28-3.39 (m, 2H) 3.40-3.56 (m, 2H) 5.32 (br s, 1H) 6.99 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.13 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.15 (d, J=4.02 Hz, 1H) 7.26 (d, J=4.02 Hz, 1H) 7.48-7.52 (m, 2H) 7.92 (dd, J=6.53, 3.01 Hz, 1H) 8.25 (dd, J=6.53, 3.01 Hz, 1H) 9.60 (s, 1H). C18H17ClN2O3S2 에 대한 MS (ESI+) m/z 409.2 (M+H)+. HPLC 99%, RT=1.818 분 (계 A1, 10-97% MeCN; 3 분).
실시예 35
4-클로로-N-[4-(피페리딘-3-일옥시)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (일반적 방법 F)
중간체 8 (0.26 g, 0.50 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 백색 고체로서의 표제 화합물 0.12 g (53%). HPLC 100%, RT=1.872 분 (계 A1, 10-97% MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.95-1.99 (m, 2H) 2.14-2.19 (m, 2H) 3.11 (br s, 2H) 3.26 (br s, 2H) 4.84 (br s, 1H) 6.92-6.99 (m, 2H) 7.44-7.51 (m, 2H) 7.57-7.65 (m, 4H) 7.91 (d, J=7.53 Hz, 1H) 8.17 (d, J=7.03 Hz, 1H) 8.94 (br s, 1H) 9.05 (br s, 1H) 10.11 (s, 1H). C21H21ClN 2O3S 에 대한 MS (ESI+) m/z 415.2 (M+H)+. HPLC 99%, RT=1.657 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분).
실시예 36
4-메톡시-N-[4-(피페리딘-3-일옥시)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (일반적 방법 F)
중간체 9 (0.19 g, 0.37 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 백색 고체로서의 표제 화합물 0.15 g (90%). HPLC 97%, RT=1.508 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.96 (m, 2H) 2.16 (m, 2H) 3.10 (m, 2H) 3.26 (m, J=6.02 Hz, 2H) 3.78 (s, 3H) 4.82 (m, 1H) 6.95 (q, J=8.20 Hz, 1H) 7.01 (d, J=9.04 Hz, 2H) 7.47 (m, 2H) 7.57 (m, 2H) 7.96 (m, 1H) 8.16 (m, 1H) 8.96 (s, 1H) 9.07 (s, 1H) 9.81 (s, 1H). C22H24N2O4 S 에 대한 MS (ESI+) m/z 413.4 (M+H)+. HPLC 97%, RT=1.713 분 (계 A1, 10-97% MeCN; 3 분).
실시예 37
5-플루오로-2-메틸-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (일반적 방법 F)
중간체 10 (0.24 g, 0.47 mmol) 으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 회백색 고체로서의 표제 화합물 0.21 g (9 9 %). HPLC 100 %, RT=1.823 분 (계 A1, 10-97 % MeCN; 3 분). 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) δppm 2.13 (m, 4H) 2.42 (s, 3H) 3.18 (m, 2H) 3.37 (m, 2H) 4.83 (m, 1H) 6.81 (d, J=8.53 Hz, 1H) 6.97 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.10 (m, 1H) 7.24 (m, J=8.53, 5.52 Hz, 1H) 7.35 (m, 3H) 7.83 (m, 1H). C22H23FN2O3S 에 대한 MS (ESI+) C22 H23FN2O3S m/z 415.2 (M+H)+. HPLC 96 %, RT=1.628 분 (계 B1, 10-90% MeCN; 3 분).
실시예 38
5-클로로-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)-1-나프틸]티오펜-2-술폰아미드 히드로클로라이드 (일반적 방법 F)
tert-부틸 4-[(4-{[(5-플루오로-2 메틸페닐)-술포닐]아미노}-1-나프틸)옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (0.24 g, 0.46 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 백색 고체로서의 표제 화합물 0.16 g (76 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.96-2.03 (m, 2H) 2.16-2.22 (m, 2H) 3.09-3.14 (m, 2H) 3.25-3.31 (m, 2H) 4.86-4.89 (m, 1H) 7.04-7.11 (m, 2H) 7.16 (d, J=4.02 Hz, 1H) 7.26 (d, J=4.02 Hz, 1H) 7.48-7.53 (m, 2H) 7.92-7.94 (m, 1H) 8.19-8.21 (m, 1H) 9.06 (br s, 1H) 10.36 (br s, 1H). C19H19ClN2O3S2 에 대한 MS (ESI+) C19H19ClN2O3S2 m/z 423.0 (M+H)+. HPLC 99 %, RT=1.861 분 (계 A1, 10-97 % MeCN; 3 분).
실시예 39
4-클로로-N-{4-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]-1-나프틸}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (일반적 방법 F)
tert-부틸 (3S)-3-[(4-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-1-나프틸)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.22 g, 0.44 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 황색 고체로서의 표제 화합물 0.15 g (78 %). 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4 ) δppm 2.37-2.49 (m, 2H) 3.52-3.56 (m, 2H) 3.61-3.71 (m, 2H) 5.37 (br s, 1H) 6.87 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.14 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.38-7.47 (m, 4H) 7.61 (d, J=8.53 Hz, 2H) 7.83 (d, J=8.03 Hz, 1H) 8.22 (d, J=8.03 Hz, 1H). C20H19ClN2O3S 에 대한 MS (ESI+) m/z 403.2 (M+H)+ . HPLC 100 %, RT=1.826 분 (계 A1, 10-97 % MeCN; 3 분).
실시예 40
4-클로로-N-{4-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]-1-나프틸}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 (일반적 방법 F)
tert-부틸 (3R)-3-[(4-{[(4-클로로페닐)술포닐]아미노}-1-나프틸)옥시]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.37 g, 0.74 mmol) 로부터 상기 화합물을 제조하였다. 수율: 회백색 고체로서의 표제 화합물 0.27 g (82 %). 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) δppm 2.37-2.49 (m, 2H) 3.52-3.56 (m, 2H) 3.61-3.71 (m, 2H) 5.37 (br s, 1H) 6.88 (d, J=8.53 Hz, 1H) 7.15 (d, J=8.03 Hz, 1H) 7.39-7.47 (m, 4H) 7.60-7.62 (m, 2H) 7.83 (d, J=7.53 Hz, 1H) 8.22 (d, J=8.03 Hz, 1H). C20H19ClN2 O3S 에 대한 MS (ESI+) m/z 403.2 (M+H)+. HPLC 100 %, RT=1.815 분 (계 A1, 10-97 % MeCN; 3 분).
반응식 5 에 대한 범례: i) 말론산, 피리딘, 피페리딘, 열; ii) 에틸클로로포르메이트, 아세톤, NaN3 - 10 ℃; iii) 디페닐 에테르, 220 ℃; iv) POCl3, 열; v) 기체 SO2, n-BuLi, N-클로로숙신이미드, CH2Cl2; vi) R1-NH 2, 피리딘; vii) HR3, K2CO3, DMSO, 열.
중간체 47
(2 E )-3-(5-브로모티엔-2-일) 아크릴산
5-브로모티오펜-2-카르발데히드 (50 g, 261.7 mmol), 피페리딘 (2.84 mL) 및 피리딘 (150 mL) 의 혼합물에 말론산 (44.40 g, 426.7 mmol) 을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 및 100 ℃ 에서 하룻밤 동안 환류하였다. 휘발물을 증발시키고 잔사를 염산으로 산성화하였다 (pH 2). 조생성물을 에탄올 중에서 결정화하였다. 수율: 55.24 g (90.5 %). 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δppm 6.14 (d, J=15.83 Hz, 1H) 7.11-7.16 (m, 2H) 7.68 (d, J=16.36 Hz, 1H); MS 233.1 (M -H)+; 순도 (HPLC) 94 %.
중간체 48
(2 E )-3-(5-브로모티엔-2-일) 아크릴로일 아지드
클로로포름 (20 mL) 중의 (2E)-3-(5-브로모티엔-2-일) 아크릴산 (1.04 g, 4.46 mmol) 의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.04 mL) 를 첨가하고 이 혼합물을 75℃ 에서 2 시간 동안 환류한 후 다음 단계에 사용하였다. 상기 용액을 얼음조 내의 나트륨 아지드 (0.58 g, 8.93 mmol), 디옥산 (3 mL) 및 물 (3 mL) 의 교반된 현탁액에 적가하였다. 침전이 나타난지 10 분 후, 이를 여과 제거하고 물로 세척하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, MgSO4 으로 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하여 0.96 g (83.4 %) 을 수득하였다. 1H NMR (270 MHz CH3OH-d4) δppm 6.20 (d, J=15.57 Hz, 1H) 7.15-7.25 (m, 2H) 7.80 (d, J=15.57 Hz, 1H); MS 258.1 (M -H)+; 순도 (HPLC) 65 %.
중간체 49
2-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4 (5 H )-온
디클로로메탄 (100 mL) 에 용해된 (2E)-3-(5-브로모티엔-2-일) 아크릴로일 아지드 (18.00 g, 69.7 mmol) 를 150 ℃ 에서 디페닐 에테르 (90 mL) 에 적가하였다. 온도를 1 시간 동안 220℃ 로 증가시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 에테르를 첨가하였다. 수율: 13.58 g (84.6 %). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δppm 6.82 (d, J=7.13 Hz, 1H) 7.27 (d, J=6.86 Hz, 1H) 7.54 (s, 1H) 11.55 (s, 1H); MS 230.1 (M -H)+; 순도 (HPLC) 92 %.
중간체 50
2-브로모-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘
0 ℃ 에서 옥시염화인 (4.08 g, 26.6 mmol) 을 2-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온 (2.04 g, 8.87 mmol) 에 적가하였다. 이 혼합물을 135 ℃ 에서 2.5 시간 동안 가열한 후, 조심스럽게 얼음물을 부었다. 침전을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 표제 화합물 1.78 g (80.7 %) 을 수득하였다. 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δppm 7.67 (d, 1H) 7.88 (dddd, J=6.33 Hz, 2H) 8.19 (d, J=5.54 Hz, 1H); MS 248.0 (M -H)+; 순도 (HPLC) 100 %.
중간체 51 및 중간체 52
4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술포닐 클로라이드 및 2-브로모-4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-3-술포닐 클로라이드
-78℃ 에서 질소 대기 하에 n-부틸 리튬 (1.5 mL, 2.4 mmol) 을 건식 THF (15 ml) 에 용해된 2-브로모-4-클로로티에노[3,2-c]피리딘 (0.5 g, 2 mmol) 첨가하였다. 이 혼합물을 40 분 동안 교반하였다. -78℃ 에서 상기 용액을 SO2 (기체) 로 포화된 건식 에테르에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 에테르를 첨가하였다. 침전을 여과에 의해 분리하였다. 두 가지 표제 화합물을 수득하고 하기와 같이 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다: 0 ℃ 에서 N-클로로숙신이미드 (2.07 g, 10.3 mmol) 를 디클로로메탄 (150 mL) 중의 [(4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-일) 술포닐]리튬 및 [(2-브로모-4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-3-일)술포닐]리튬에 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 가열하고, 물로 추출하였다 (3 x 50 mL). 유기상을 분리하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고 휘발물을 진공 증류에 의해 제거하였다. 조생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
중간체 53 및 중간체 54
4-클로로-2-티에노[3,2- c ]피리딘-2-술폰산 p-톨릴아미드 및 2-브로모-4-클 로로-티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰산 p-톨릴아미드
p-톨루딘 (30 mg, 2.87 mmol) 을 디클로로메탄 및 피리딘 (0.19 mL) 중의 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술포닐 클로라이드 및 2-브로모-4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-3-술포닐 클로라이드 (0.07 g, 0.26 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 조 혼합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 41 및 실시예 42
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 p-톨릴아미드 히드로클로라이드 및 2-브로모-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰산 p-톨릴아미드 히드로클로라이드
DMSO (2 mL), 1-메틸 피페라진 (0.344 mL, 3.1 mmol) 및 K2CO3 (28.5 mg, 0.21 mmol) 중의 4-클로로-2-티에노[3,2-c]피리딘-2- 술폰산 p-톨릴아미드 및 2-브로모-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰산 p-톨릴아미드 (70 mg, 0.21 mmol) 의 혼합물을 하룻밤 동안 100℃ 로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 10 mL). 유기층을 수집하고 용매를 제거하였다. 생성물을 HPLC 로 정제하여 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 p-톨릴아미드 1.9 mg 을 수득하였다. 유리 염기를 에테르 중의 HCl 로 처리하여 히드로클로라이드 염으로 전환하였다: 1H NMR (270 MHz, 메탄올-d4) δppm 2.26 (s, 3H) 2.98 (s, 3H) 3.40-3.55 (m, 8H) 7.02-7.10 (m, 6H) 7.55 (d, J=5.81 Hz, 1H) 7.69 (s, 1H) 8.13 (d, J=5.81 Hz, 1H); LC-MS 403 (M +H)+; 순도 (LC-MS) 92 % 및 3.8 mg 2-브로모-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰산 p-톨릴아미드. 유리 염기를 에테르 중의 HCl 로 처리하여 히드로클로라이드 염으로 전환하였다: 1H NMR (270 MHz, 메탄올-d4) δppm 2.21 (s, 1H) 3.00 (d, 3H) 3.50-3.77 (m, 8H) 7.00-7.10 (m, 6H) 7.63 (d, J=5.81 Hz, 1H) 8.19 (d, J=5.81 Hz, 1H); LC-MS 481 (M +H)+; 순도 (LC-MS) 98 %.
아민과 술포닐 클로라이드의 반응 (방법H)
DCM 중의 아민 (1.3 당량) 및 피리딘 (8 당량) 의 용액에 술포닐 클로라이드 (1 당량) 를 첨가하고 이 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 트리스아민TM (약 2 당량) 을 첨가하고, 이 혼합물을 추가로 3 시간 동안 약하게 진탕하였다. 이어서, DCM 및 에틸 아세테이트를 사용하여 현탁액을 짧은 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM 에 용해시키고 1 M 수성 HCl 로 세척하였다 (2 회). 조합된 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 제거하여 술폰아미드 생성물을 수득하였다. 저순도 물질의 경우, 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물은 다음 단계에 사용되었다 (절차 B).
방향족 아민과의 커플링 (방법 I)
DMSO (2mL) 에 용해시킨 방법 H 로부터의 반응 혼합물에, 아민 (15 당량) 및 K2CO3 (1 당량) 를 첨가하였다. 반응물을 100℃ 에서 24 시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 생성물을 LC-MS 로 정제하였다. SpeedVac 에 의해 용매를 진공에서 제거하고 예비 LC/MS 로 정제하였다. 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴-물 구배를 사용하여, 충분히 순수하지 않은 생성물 (순도 ≤90%) 을 예비 크로마토크래피로 정제하였다. HPLC 분석 후, 순도가 90% 이상인 분획을 수집하고 농축시켰다. 먼저 상기 물질을 메탄올에 용해시키고 1M HCl/에테르를 분량씩 첨가하여 피페라진 중의 아민의 탈보호를 수행하였다. 반응물을 TLC 로 분석하였다. SpeedVac 에 의해 용매를 진공에서 농축시켰다.
BOC-기의 탈보호 (방법 L)
술폰 또는 술폰아미드 유도체 (방법 H 및 I 에 의해 제조된) 를 소량의 MeOH/DCM 1:1 에 용해시키고 디에틸 에테르 중의 과량의 1 M HCl 로 처리하였다. 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반하여 침전을 수득하고 여과에 의해 수집하여 생성물을 그의 대응하는 히드로클로라이드 염으로 수득하였다.
실시예 43
4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-페닐티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드
본질적으로 방법 H-L 에 기재된 바와 같이 합성을 수행하였다. 수율: 8.1 mg (33.8 %). 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δppm 8.13 (d, J=5.81 Hz, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.54 (d, J=5.81 Hz, 1H) 7.55-7.53 (m, 5H) 2.97 (s, 3H) (4H; 용매 시그널에 의해 흐려짐); LC-MS 389 (M -H)+; 순도 (HPLC) 100 %.
실시예 44
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(3-플루오로-5-트리플루
오로메틸-페닐)-아미드 히드로클로라이드
4-[2-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐술파모일)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.235 mmol, 1 당량)를 방법 H-L 에서의 티에노피리딘으로서 사용하였다. 수율: 25.7 mg HPLC: tR= 3.395 (시스템: 3 분 내에 5% 에서 50 % ACN으로, C8), 순도: 100 %, LC/MS: tR= 1.375 (시스템: 1.5 분 내에 30% 에서 60% ACN으로, Hypersil BDS), 순도: 99 %. MS: 461 (M+1). 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 3.47 (m, 4H) 3.53 (s, 1H) 3.87 (m, 4H) 7.21 (m, 1H) 7.29 (m, 1H) 7.33 (s, 1H) 7.66 (d, J=6.33 Hz, 1H).
실시예 45
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 (4-클로로-페닐)-아미드 히드로클로라이드
4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 (3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 (0.208 mmol, 1 당량)를 방법 H-L에서의 티에노피리딘으로서 사용하였다. 수율: 7.2 mg HPLC: tR= 3.039 (시스템: 3 분 내에 5 % 에서 50 % ACN으로, C8), 순도: 100%, LC/MS: tR= 0.905 (시스템: 1.5 분 내에 30 % 에서 60 % ACN으로, Hypersil BDS), 순도: 97%. MS: 409 (M+1). 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 3.50 (m, 4H) 3.91 (m, 4H) 7.25 (m, 4H) 7.71 (dd, J=6.33, 0.53 Hz, 1H) 7.96 (d, J=0.79 Hz, 1H) 8.04 (d, J=6.33 Hz, 1H).
실시예 46
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 히드로클로라이드
4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 (4-이소프로필-페닐)-아미드 (0.201 mmol, 1 당량)를 방법 H-L에서의 티에노피리딘으로서 사용하였다. 수율: 6.9 mg HPLC: tR= 3.255 (시스템: 3 분 내에 5 % 에서 50 % ACN으로, C8), 순도: 95%, LC/MS: tR= 1.255 (시스템: 1.5 분 내에 30% 에서 60 % ACN으로, Hypersil BDS), 순도: 98 %. MS: 417 (M+1). 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δppm 1.18 (d, J=6.86 Hz, 6H) 2.83 (m, 2H) 3.52 (m, 4H) 4.00 (m, 4H) 7.14 (m, 3H) 7.75 (d, J=6.60 Hz, 1H) 8.02 (m, 1H).
실시예 47
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 p -톨릴아미드 히드로클로라이드
DCM (20 mL) 중 4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-2-술포닐 클로라이드 (0.640 g, 2.39 mmol)의 용액에 피리딘 (1.9 mL, 23.9 mmol)을 첨가한 후, p-톨릴아민 (0.307 g, 2.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 DMSO (10 mL)에 재용해시키고, 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.34 g, 7.17 mmol) 및 K2CO3 (0.989 g, 7.17 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100 ℃ 에서 16 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)에 재용해시키고, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조 (Na2SO4)하고 농축시켰다. EtOAc/n-펜탄 (1:1)을 용출액으로서 사용하여, 조 중간체를 실리카 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 중간체를 EtOAc/MeOH에 용해시키고, HCl (g)로 포화된 디에틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르/n-펜탄으로 세척하여, 0.475 g 의 조 생성물을 수득하였다. 분취용 역상 HPLC에 의해 정제하여, 0.133 g의 순수 생성물을 수득하였다: 1H NMR (DMSO-d6, 25℃, 270.17 MHz) δ 10.61 (br s, 1H), 9.23 (br s, 2H), 8.13 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H); 7.67 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 7.09-7.07 (m, 4H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.33-3.22 (m, 4H), 2.20 (s, 3H) ; m/z (posESI) 399 (M+H).
실시예 48
4-(4-메틸피페라진-1-일) -N -(2-시클로헥스-1-엔-1-일에틸)티에노[3,2- c ]
피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 25.6 mg 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49-10.48 (m, 1H) 8.23-7.95 (m, 3H) 7.72-7.71 (m, 1H) 5.34-5.33 (m, 1H) 4.14-4.11 (m, 2H) 3.53-3.51 (m, 2H) 3.29-3.25 (m, 2H) 2.98-2.97 (m, 2H) 2.85 (s, 3H) 2.04-1.81 (m, 4H) 1.57-1.15 (m, 8H); LC-MS 420.17 (M-H)+; 순도 (LC-MS) 97 %.
실시예 49
2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2- c ]피리딘-2-일술포닐)-1,2,3,4-
테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 15.5 mg 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49-10.48 (m, 1H) 8.17-8.15 (m, 1H) 7.86-7.85 (m, 1H) 7.70-7.65 (m, 2H) 7.28-7.12 (m, 3H) 3.97-3.94 (m, 2H) 3.87-3.85 (m, 2H) 3.25-3.18 (m, 2H) 2.84 (s, 3H) 1.67-1.65 (m, 2H) 3.51-3.34 (6H 용매 시그널에 의해 가려짐); LC-MS 428.13 (M-H)+; 순도 (LC-MS) 99 %.
실시예 50
4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(2-티엔-2-일에틸)티에노 [3,2- c ] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 29.5 mg 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.28-10.27 (m, 1H) 8.34-8.33 (m, 1H) 8.19-8.17 (m, 1H) 8.01-8.00 (m, 1H) 7.71-7.69 (m, 1H) 7.31-7.30 (m, 1H) 6.91-6.87 (m, 1H) 4.13-4.10 (m, 2H) 3.53-3.51 (m, 2H) 3.29-3.25 (m, 2H) 3.17-3.16 (m, 2H) 2.99-2.95 (m 4H) 2.86 (s, 3H); LC-MS 422.09 (M-H)+; 순도 (LC-MS) 99%.
실시예 51
4-(4-메틸피페라진-1-일) -N -[1-(1-나프틸)에틸] 티에노[3,2- c ]피리딘-2-
술폰아미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 20.1 mg 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.28-10.27 (m, 1H) 8.85-8.84 (m, 1H) 8.02-8.01 (m, 1H) 7.67-7.60 (m, 4H) 7.53-7.50 (m, 2H) 7.39-7.36 (m, 2H) 4.72-4.70 (m, 1H) 3.87-3.84 (m, 1H) 3.72-3.70 (m, 1H) 3.23-3.13 (m, 4H) 2.84 (s, 3H) 1.42-1.40 (m 3H); LC-MS 466.15 (M-H)+; 순도 (LC-MS) 99 %.
실시예 52
4-(4-메틸피페라진-1-일) -N -(4-헥실페닐)티에노 [3,2- c ] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 8.0 mg 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39-10.38 (m, 1H) 8.16-8.15 (m, 1H) 7.90-7.89 (m, 1H) 7.66-7.65 (m, 1H) 7.09-7.08 (m, 4H) 4.00-3.98 (m, 2H) 3.51-3.48 (m, 2H) 3.26-3.22 (m, 2H) 2.85 (s, 3H) 2.49-2.45 (m, 2H) 1.48-1.46 (m, 2H) 1.24-1.22 (m, 8H) 0.82-0.81 (m, 3H); LC-MS 472.20 (M-H)+; 순도 (LC-MS) 98 %.
실시예 53
N -(3-클로로벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2- c ]피리딘-2-술폰
아미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 30.7 mg 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.25-10.24 (m, 1H) 8.78-8.77 (m, 1H) 8.18-8.17 (m, 1H) 7.91-7.90 (m, 1H) 7.68-7.67 (m, 1H) 7.26-7.19 (m, 3H) 4.21-4.20 (m, 2H) 4.08-4.05 (m, 2H) 3.54-3.51 (m, 2H) 3.28-3-23 (m, 2H) 2.87 (s, 3H) 2.84-2.60 (2H 용매 시그널에 의해 가려짐); LC-MS 436.08 (M-H)+ ; 순도 (LC-MS) 94 %.
실시예 54
4-(4-메틸피페라진-1-일) -N -[1-(4-플루오로페닐)에틸]티에노[3,2- c ]피리딘
-2-술폰아미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 32.9 mg 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16-10.15 (m, 1H) 8.75-8.73 (m, 1H) 7.63-7.62 (m, 2H) 7.25-7.24 (m, 2H) 6.91-6.88 (m, 2H) 4.58-4.55 (m, 1H) 4.02-3.95 (m, 2H) 3.55-3.53 (m, 2H) 3.25-3-21 (m, 2H) 2.68 (s, 3H) 1.31-1.30 (m, 3H) 2.70-2.64 (2H 용매 시그널에 의해 가려짐); LC-MS 434.12 (M-H)+ ; 순도 (LC-MS) 92 %.
실시예 55
N -(2,3-디플루오로벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2- c ]피리딘-2-
술폰아미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 26.7 mg 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.36-10.35 (m, 1H) 8.82-8.81 (m, 1H) 7.96-7.95 (m, 1H) 7.69-7.68 (m, 1H) 7.27-7.10 (m, 2H) 4.26-4.25 (m, 2H) 4.11-4.08 (m, 2H) 3.54-3.52 (m, 2H) 3.28-3-24 (m, 2H) 2.68 (s, 3H) 2.86-2.60 (2H 용매 시그널에 의해 가려짐); LC-MS 438.10 (M-H)+ ; 순도 (LC-MS) 93 %.
실시예 56
4-(4-메틸피페라진-1-일) -N -(4-클로로-2, 5-디메톡시페닐)티에노[3,2- c ]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 14.6 mg 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.27-10.26 (m, 1H) 10.14-10.13 (m, 1H) 8.18-8.17 (m, 1H) 7.83-7.82 (m, 1H) 7.69-7.68 (m, 1H) 7.09-7.07 (m, 2H) 4.00 (s 2H) 3.76-3.75 (m, 2H) 3.51-3.48 (m, 2H) 3.24-3.22 (m, 2H) 2.85 (s, 3H); LC-MS 482.08 (M-H)+ ; 순도 (LC-MS) 95 %.
실시예 57
2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(2-시클로헥스-1-엔-1-일에틸)티에노
[3,2- c ]피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 4.6 mg 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.30-10.29 (m, 1H) 8.31-8.27 (m, 2H) 7.89-7.88 (m, 1H) 5.27-5.26 (m, 1H) 3.68-3.52 (m, 4H) 3.05-3.04 (m, 2H) 2.88-2.87 (m, 3H) 2.04-2.03 (m, 2H) 2.77-1.81 (m, 2H) 1.54-1.15 (m, 10H); LC-MS 498.08 (M-H)+ ; 순도 (LC-MS) 93 %.
실시예 58
2-[2-브로모-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조[b]티오펜-3-술포닐]-1,2,3,4-
테트라히드로-이소퀴놀린 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 3.7 mg 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) ppm 10.30-10.29 (m, 1H) 9.24-9.22 (m, 1H) 8.09-8.08 (m, 1H) 7.67-7.35 (m, 7H) 4.69-4.66 (m, 1H) 2.86-2.85 (m, 3H) 1.50-1.48 (m, 3H) 3.23-2.51 (8H 용매 시그널에 의해 가려짐); LC-MS 544.06 (M-H)+; 순도 (LC-MS) 92 %.
실시예 59
2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -[1-(4-플루오로페닐)에트-2-일]티에
노[3,2- c ]피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 4.3 mg 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35-10.34 (m, 1H) 9.16-9.14 (m, 1H) 8.23-8.22 (m, 1H) 7.80-7.79 (m, 1H) 7.26-7.25 (m, 1H) 4.55-4.52 (m, 1H) 3.54-3.52 (m, 2H) 2.88-2.87 (m, 3H) 1.38-1.36 (m, 3H) 3.17-2.83 (6H 용매 시그널에 의해 가려짐); LC-MS 512.04 (M-H)+; 순도 (LC-MS) 93 %.
실시예 60
2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)- N -(4-클로로)-(2,5-디메톡시페닐)티에
노[3,2- c ]피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 0.7 mg, LC-MS 561.91(M-H)+ ; 순도 (LC-MS) 95%.
실시예 61
N-(3,4-디클로로페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드
3,4-디클로로아닐린 (0.49 mmol)을 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시키고, 피리딘 (0.440 mL, 4.03 mmol)을 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시킨 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술포닐 클로라이드 (0.445 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 진탕하고, HPLC로 조절하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. DMSO (1mL)에 용해시킨 전 단계로부터의 반응 혼합물에 피페라진 (15 당량) 및 K2CO3 (1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 100 ℃ 에서 24 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 생성물을 LC-MS 에의해 정제하여 표제 화합물 5.8 mg (2.6 %)을 수득하였다. 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δppm 8.07-8.05 (m, 2H) 7.73 (d, J=6.60 Hz, 1H) 7.46-7.41 (m, 2H) 7.16 (dd, J=8.71, 2.38 Hz, 1H) 3.94-3.90 (m, 4H) 3.92 (m, 4H) 3.53-3.50 (m, 4H); LC-MS 443 (M-H)+ ; 순도 (HPLC) 95%.
실시예 62
N-(2,4-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미
드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 4.3 mg (2.1 %). 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) ppm 8.22 (s, 1H) 8.07-8.01 (m, 2H) 7.79-7.72 (m, 1H) 7.55-7.47 (m, 1H) 7.04-6.94 (m, 2H) 4.00-3.96 8m, 4H) 3.53-3.43 (m, 4H) 2.66 (s, 1H); LC-MS 411 (M-H)+; 순도 (HPLC) 98 %.
실시예 63
4-피페라진-1-일-N-[-3-(트리플루오로메틸)페닐]티에노[3,2-c]피리딘-2-
술폰아미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 2.6 mg (1.2 %). 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.05 (d, J=6.60 Hz, 2H) 7.81-7.60 (m, 3H) 7.50-7.47 (m, 2H) 3.94-3.90 (m, 4H) 3.56-3.49 (m, 4H); LC-MS 443 (M-H)+; 순도 (HPLC) 99 %.
실시예 64
N-(3-에틸페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 1.4 mg (0.7 %). 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) ppm 8.35 (s, 1H) 7.58-6.92 (m, 7H) 3.54-3.44 (m, 2H) 3.01-2.95 (m, 4H) 2.66 (s, 1H) 2.18-2.01 (m, 3H)); LC-MS 403 (M-H)+; 순도 (HPLC) 100 %.
실시예 65
N-(3,4-디메톡시페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 7.7 mg (3.6 %). 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.04 (d, J=6.60 Hz, 1H) 7.77-7.75 /m, 2H) 6.85-6.83 (m, 2H) 6.68-6.83 (m, 1H) 3.87-3.85 (m, 4H) 3.77-3.75 (m, 6H) 3.49-3.45 (m, 4H) 2.65 (s, 1H); LC-MS 435 (M-H)+; 순도 (HPLC) 98 %.
실시예 66
N-(4-브로모-2-메틸페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아
미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 12.2 mg (5.3 %). 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.07 (d, J =6.33 Hz, 1H) 7.86-7.79 (m, 2H) 7.40 (d, J=1.58 Hz, 1H) 7.30-7.29 (m, 1H) 7.08 (d, J=8.71 Hz, 1H) 3.96-3.92 (m, 4H) 3.53-3.51 (4H) 2.66 (s, 1H) 2.11 (s, 3H); LC-MS 467 (M-H)+; 순도 (HPLC) 90 %.
실시예 67
2-(4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술포닐)-1,2,3,4-테트라히
드로-이소퀴놀린 히드로클로라이드
합성을 4-[2-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-술포닐)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.235 mmol, 1 당량)로부터 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 4.0 mg. LC/MS: tR= 0.801 (시스템: 1.5 분 내에 30 % 에서 60 % ACN으로, Hypersil BDS), 순도: 92%. MS: 415 (M+1) 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 (t, J=5.81 Hz, 2H) 3.30 (s, 4H) 4.43 (s, 2H) 7.15 (m, 4H) 7.70 (d, J=5.54 Hz, 1H) 8.12 (s, 1H) 8.18 (d, J=5.54 Hz, 1H) 6 개의 지방족 양성자가 스펙트럼에서 물-피크에 의해 가려져서, 분석할 수 없었다.
실시예 68
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 (2-티오펜-2-일-에틸)-아미드 히드로클로라이드
합성을 4-[2-(2-티오펜-2-일-에틸술파모일)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.235 mmol, 1 당량)로부터 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 8.7 mg. LC/MS: tR= 0.430 (시스템: 1.5 분 내에 30 % 에서 60 % ACN으로, Hypersil BDS), 순도: 93 %. MS: 409 (M+1) 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.25 (s, 1H) 2.75 (s, 1H) 2.96 (t, J=6.99 Hz, 1H) 3.16 (q, J=6.51 Hz, 1H) 3.31 (s, 4H) 3.70 (s, 4H) 6.90 (m, 1H) 7.32 (t, J=5.54 Hz, 1H) 7.70 (d, J=5.81 Hz, 1H) 8.04 (d, J=1.85 Hz, 1H) 8.18 (d, J=5.54 Hz, 1H) 8.36 (m, 1H) 9.05 (s, 1H).
실시예 69
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 (4-클로로-2,5-디메톡시-페닐)-아미드 히드로클로라이드
4-[2-(4-클로로-2,5-디메톡시-페닐술파모일)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.112 mmol, 1 당량)로부터, 방법 C에서의 티에노피리딘으로서 사용하여, 합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 14.7 mg. LC/MS: tR= 0.610 (시스템: 1.5 분 내에 30 % 에서 60 % ACN으로, YMC), 순도: 92 %. MS: 469 (M+1) 1H NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ ppm 3.17 (s, 1H) 3.27 (s, 4H) 3.38 (s, 3H) 3.58 (d, J=4.22 Hz, 4H) 3.77 (s, 3H) 7.08 (s, 1H) 7.69 (d, J=5.81 Hz, 1H) 7.81 (s, 1H) 8.16 (d, J=5.81 Hz, 1H) 9.07 (s, 1H) 10.17 (s, 1H).
실시예 70
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 펜에틸-아미드 히드로클로라이드
합성을 4-(2-펜에틸술파모일-티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.112 mmol, 1 당량)로부터 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 3.8 mg. LC/MS: tR= 0.410 (시스템: 1.5 분 내에 30% 에서 60% ACN으로, YMC), 순도: 91 %. MS: 403 (M+1) 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 1.44 (d, J=7.13 Hz, 2H) 3.51 (d, J=4.75 Hz, 4H) 3.54 (s, 2H) 3.94 (m, 4H) 7.05 (m, 4H) 7.16 (m, 1H) 7.62 (s, 1H) 7.72 (d, J=6.60 Hz, 1H) 8.00 (d, J=6.60 Hz, 1H).
실시예 71
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 (2,6-디에틸-페닐)-아미드 히드로클로라이드
합성을 4-[2-(2,6-d에틸-페닐술파모일)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.112 mmol, 1 당량)로부터 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 9.0 mg. LC/MS: tR= 0.830 (시스템:1.5 분 내에 30 % 에서 60 % ACN으로, YMC), Purity: 92 %. MS: 431 (M+1) 1H NMR (270 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.96 (t, J=7.52 Hz, 6H) 2.25 (m, 1H) 2.43 (s, 2H) 2.75 (t, J=1.72 Hz, 1H) 3.26 (s, 4H) 3.62 (s, 4H) 7.09 (s, 1H) 7.12 (s, 1H) 7.23 (m, 1H) 7.73 (d, J=5.81 Hz, 1H) 7.77 (s, 1H) 8.19 (d, J=5.81 Hz, 1H) 9.04 (s, 1H) 9.95 (s, 1H).
실시예 72
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 (3-페닐-프로필)-아미드 히드로클로라이드
합성을 4-[2-(3-페닐-프로필술파모일)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.112 mmol, 1 당량)로부터 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 13.0 mg. LC/MS: tR= 0.726 (시스템: 1.5 분 내에 30 % 에서 60 % ACN으로, YMC), 순도: 91 %. MS: 417 (M+1) 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 1.82 (m, 2H) 2.63 (m, 2H) 3.04 (t, J=6.86 Hz, 2H) 3.55 (s, 4H) 4.09 (s, 4H) 7.16 (m, 4H) 7.82 (d, J=6.60 Hz, 1H) 8.05 (d, J=6.33 Hz, 1H) 8.14 (s, 1H).
실시예 73
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 (3,3-디페닐-프로필)-아미드 염산
합성을 4-[2-(3,3-디페닐-프로필술파모일)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.112 mmol, 1 당량)로부터 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 14.4 mg. LC/MS: tR= 1.109 (시스템: 1.5 분 내에 30 % 에서 60 % ACN으로, YMC), 순도: 93 %. MS: 493 (M+1) 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.20 (m, 2H) 2.80 (m, 2H) 3.29 (s, 4H) 3.67 (d, J=5.01 Hz, 4H) 4.01 (m, 1H) 7.14 (m, 8H) 7.71 (d, J=5.81 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.18 (d, J=5.81 Hz, 1H) 8.27 (m, 2H) 9.13 (s, 2H).
실시예 74
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드 히드로클로라이드
합성을 4-{2-[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸술파모일]-티에노[3,2-c]피리딘-4-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.112 mmol, 1 당량)로부터 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 6.1 mg. LC/MS: tR= 0.364 (시스템: 1.5 분 내에 30 % 에서 60 % ACN으로, YMC), 순도: 91 %. MS: 472 (M+1) 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 2.85 (t, J=6.20 Hz, 2H) 3.48 (t, J=6.20 Hz, 2H) 3.55 (m, 4H) 3.80 (s, 3H) 4.02 (m, 4H) 6.44 (dd, J=8.71, 2.37 Hz, 1H) 6.80 (m, 2H) 6.97 (s, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.97 (d, J=6.60 Hz, 1H).
실시예 75
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드 히드로클로라이드
4-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질술파모일)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.112 mmol, 1 당량)를 방법 C의 티에노피리딘으로서 사용하여, 합성을 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 1.9 mg. LC/MS: tR= 0.771 (시스템: 1.5 분 내에 30% 에서 60% ACN으로, YMC), 순도: 91%. MS: 457 (M+1) 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 3.54 (m, 4H) 3.98 (m, 4H) 4.36 (s, 2H) 7.49 (m, 4H) 7.74 (d, J=6.86 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 8.07 (d, J=6.60 Hz, 1H).
실시예 76
4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 벤질-에틸-아미드 히드로클로라이드
합성을 4-[2-(벤질-에틸-술파모일)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.112 mmol, 1 당량)로부터 본질적으로 방법 H-L에 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 6.4 mg. LC/MS: tR= 0.930 (시스템: 1.5 분 내에 30 %에서 60 % ACN으로, YMC), 순도: 95%. MS: 417 (M+1) 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 1.03 (t, J=7.13 Hz, 3H) 3.37 (m, 2H) 3.57 (s, 2H) 3.75 (m, 2H) 4.11 (s, 2H) 4.50 (s, 2H) 5.80 (s, 1H) 7.32 (m, 5H) 7.84 (d, J=6.60 Hz, 1H) 8.07 (d, J=6.60 Hz, 1H) 8.14 (s, 1H).
중간체 55
tert -부틸-4-(3-{[(3-에틸페닐)아미노]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘-4-
일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(클로로술포닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (90.0 mg, 0.215 mmol) 및 3-에틸아닐린 (33.9 mg, 0.28 mmol) 로부터 제조하여, 표제 화합물을 미백색 고체 (82.7 mg, 76 %)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.47 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.003.53 (m, 6H), 4.024.44 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.80 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 503.2 (M+H)+. HPLC 97 %, RT: 3.93 분 (5-99 % MeCN 3 분에 걸침).
실시예 77
N-(3-에틸페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{[(3-에틸페닐)아미노]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (81.1 mg, 0.161 mmol)로부터 제조하여, 19 mg (98 %)의 상기 생성물을 백색 고체 (38.0 mg, 54 %)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.51 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.59 (br.s, 8H), 6.896.92 (m, 3H), 7.127.14 (m, 1H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 403.2 (M+H)+. HPLC 95%, RT: 3.02 분 (5-99% MeCN 3 분에 걸침).
중간체 56
tert -부틸 4-(3-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
DMSO (45 mL) 중 3-브로모-4-클로로티에노[3,2-c]피리딘 (729 mg, 2.93 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.64 g, 8.80 mmol) 및 K2CO3 (811 mg, 5.87 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5 일간 교반하였다. H2O 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 층을 분리하였다. 수상을 에틸 아세테이트로써 2회 추출하고, 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고 건조 (MgSO4)하였다. 용매의 여과 및 제거 후, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (펜탄/에틸 아세테이트, 8:2)에 의해 정제하여, 상기 생성물을 백색 분말 (398 mg, 34 %)로서 수득하였다. HPLC 99%, RT: 3.27 분 (5-99% MeCN 3 분에 걸침). 1H NMR (400 MHz, CH3 OH-d4) δ 1.48 (s, 9H), 3.21 (br.s, 4H), 3.71 (s br., 4H), 7.61 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 398.2 (M+H)+.
중간체 57
{4-[4-( tert -부톡시카르보닐)피페라진-1-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}
술포닐)리튬
N2 분위기 하에 -78℃에서, 디에틸 에테르 (30 mL) 중 tert-부틸 4-(3-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (4.055 g, 10.18 mmol)의 현탁액에 헥산 중 n-BuLi의 1.6 M 용액 (9.5 mL, 15.2 mmol)을 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, THF (25 mL) 중 SO2 의 포화 용액을 -78℃에서 캐뉼라를 통해 상기 혼합물로 이전하였다. 반응물이 밤새 서서히 주위 온도로 증가하도록 하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 몇 차례 세척한 후, 진공 하에서 건조하여, 66%의 표제 화합물 및 부산물로서 34%의 (n-부틸술포닐)리튬으로 이루어진 미백색 고체 4.094 g을 수득하였다. 상기 혼합물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 1.48 (s, 9H), 3.22 (br.s, 4H), 3.72 (s br., 4H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 384.0 (M+H)+. HPLC RT: 2.62 분 (5-99% MeCN 3 분에 걸침).
중간체 58
tert -부틸-4-[3-(클로로술포닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]피페라진-1-
카르복실레이트
0℃에서 DCM (40 mL) 중 ({4-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}술포닐)리튬 (2.751 g, 7.06 mmol (3.126 g의 조 생성물 혼합물))의 현탁액에 N-클로로숙신이미드 (1.338 g, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 20 분 후에, 온도를 주위 온도로 승온시키고, 반응 혼합물을 추가로 2.5 시간 동안 교반하였다. 수득한 생성물 용액을 물로 세척하고, 수상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조하였다. 용매를 여과 및 증발시킨 후, 잔류물을 펜탄으로 몇 차례 세척하여, 상기 생성물을 미백색 고체 (2.024 g, 69 %)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 1.47 (s, 9H), 3.11 (br.s, 4H), 3.24.3 (s br., 4H), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 418.2 (M+H)+. HPLC 92%, RT : 3.76 분 (5-99% MeCN 3 분에 걸침).
중간체 59
tert -부틸-4-(3-{[(4-이소프로필페닐)아미노]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘-
4-일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[3-(클로로술포닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (90.0 mg, 0.215 mmol) 및 4-이소프로필아닐린 (37.9 mg, 0.28 mmol)으로부터 제조하여, 표제 화합물을 미백색 고체 (58.3 mg, 52 %)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.47 (s, 9H), 2.76 (sept., J = 6.9 Hz, 2H), 3.013.53 (m, 6H), 4.044.41 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 517.2 (M+H)+. HPLC 97%, RT: 4.01 분 (5-99% MeCN 3 분에 걸침).
실시예 78
N-(4-이소프로필페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(3-{[(4-이소프로필페닐)아미노]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (60.0 mg, 0.116 mmol)로부터 제조하여, 방법 H-L에 따라 상기 생성물을 백색 고체 (25.8 mg, 49 %)로서 19 mg (98%) 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CH3OH-d4) δ 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.81 (7중선., J = 6.8 Hz, 1H), 3.59 (s, br., 8H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.07 (s, br., 1H), 8.37 (s, br., 1H), 8.50 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 417.2 (M+H)+. HPLC 94%, RT: 3.14 분 (5-99% MeCN 3 분에 걸침).
실시예 79
N-(4-메틸페닐)-4-(피롤리딘-3-일옥시)티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드
건조 DMF (1 mL) 중 4-클로로-N-(4-메틸페닐)티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 (60.0 mg, 0.17 mmol) 및 NaH (5,1 mg, 0.21 mmol)를 질소 하에 피롤리딘-3-올 (18.5 mg, 0.21 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 200℃에서 5 분간 가열하였다. 생성물을 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 29.9 mg (43.4 %). 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.09 (s, 1H) 7.71 (d, J=6.93 Hz, 1H) 7.46 (d, J=6.93 Hz, 1H) 7.47-7.44 (m, 4H) 4.67 (d, J=3.22 Hz, 1H) 3.97 (s, 2H) 2.26 (s, 3H). LC-MS 390 (M-H)+; 순도 (HPLC) 99 %.
실시예 80
N-(4-메틸페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드
합성을 본질적으로 N-(4-메틸페닐)-4-(피롤리딘-3-일옥시)티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드 화합물에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다. 수율: 16.2 mg (22.7 %). 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 7.81-7.78 (m, 2H) 7.62 (d, J=6.93Hz, 1H) 7.13-7.04 (m, 4H) 4.05-3.94 (m, 1H) 3.90-3.88 (m, 2H) 3.63-3.58 (m, 2H), 2.27 (s, 3H) 2.06-2.03 (m, 2H) 2.01-1.71 (m, 2H); LC-MS 404 (M-H)+ ; 순도 (HPLC) 99 %.
실시예 81
N-(2,3-디플루오로벤질)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아
미드 히드로클로라이드
수율: 74.4 mg (39.2 %). 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.10-8.03 (m, 2H) 7.81 (d, J=6.68 Hz, 1H) 7.16-7.05 (m, 3H) 4.37 (s, 2H) 4.11-4.07 (m, 4H) 3.59-3.53 (m, 4H); LC-MS 425 (M-H)+; 순도 (HPLC) 90 %.
실시예 82
N-(3-클로로벤질)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드
수율: 74.4 mg (44.7 %). 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ ppm 8.04-8.01 7.85 (d, J=6.93 Hz, 1H) 7.22-7.15 (m, 4H) 4.30 (s, 2H) 4.14-4.10 (m, 4H) 3.60-3.54 (m, 4H); LC-MS 423 (M-H)+ ; 순도 (HPLC) 90%.
반응식 6 에 대한 주석: i) BOC로 보호된 아민 (R4), K2CO3, DMSO; ii) 티오페놀 (R1-SH), Cu2(I)O, DMF; iii) NaOAc, 옥손, 물; iv)a. TFA, b. HCl, 메탄올
중간체 60
tert -부틸 4-(2-브로모티에노[3,2- c ]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실
레이트
2-브로모-4-클로로티에노[3,2-c]피리딘 (5.0 g, 20.24 mmol) 및 K2CO3 (13.97 g, 101.2 mmol)을 DMSO (20 mL) 중에서 교반한 후, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (4.14 g, 22.26 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 6 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 카보네이트를 제거한 후, 물 (50 mL) 및 에틸을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 합한 유기상을 건조 (MgSO4)하고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (2/8)을 용출액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2 g의 목적 생성물을 수득하였다. 수율 25%, 99% 순도. 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.52-1.63 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 5.4, 1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H). m/z = 398.91 (M+H), 브롬화물 패턴.
중간체 61
tert -부틸 4-(2-브로모티에노[3,2- c ]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
2-브로모-4-클로로티에노[3,2-c]피리딘 (7.5 g, 30.45 mmol), K2CO3 (6.7 g, 33.5 mmol) 및 DMSO (30 mL) 중 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (21.0 g, 152.2 mmol)로부터 출발하여, 상기 중간체와 동일한 절차를 사용하였다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제. 3.04 g의 표제 화합물 (수율 25%). HPLC 순도 92%; 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.38 (s, 4.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.96-2.11 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.65-3.87 (m, 6H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H). m/z = 411.97 (M+H).
티오페놀과의 커플링 (방법 M)
중간체 62
tert -부틸 4-(2-페닐티오)티에노[3,2- c ]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.31 g, 0.752 mmol), 분쇄된 KOH (0.084 g, 1.5 mmol) 및 Cu2(I)O (0.1 g, 0.75 mmol)를 DMF (1 mL)와 혼합한 후, DMF (1 mL) 중 벤젠티올의 용액 (.016 g, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 플러그에 붓고 클로로포름으로 용출시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (2/8)을 용출액으로 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.21 g 의 목적 생성물을 수득하였다. 수율 64%, 90% 순도. 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 4.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.97-2.10 (m, 2H), 3.36-3.43 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.78-3.96 (m, 4H), 7.05 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 5H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H). m/z = 442.15 (M+H).
티오-유도체의 산화 (방법 N)
중간체 63
tert -부틸 4-(2-페닐술포닐)티에노[3,2- c ]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
에탄올 (10mL) 중 tert-부틸 4-(2-페닐티오)티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.21 g, 0.48 mmol) 및 NaOAc (0.5 g)의 용액 (pH ~5)에, 물 (1 mL) 에 용해된 옥손 (0.64 g, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (1 mL)에 용해된 옥손 (0.32 g)을 부가적으로 첨가하였다. SM의 완전 전환을 8 시간 후에 달성하였다. 물 (50 mL) 및 클로로포름 (30 mL)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성상을 클로로포름으로 추출하였다. 합한 유기상을 건조 (MgSO4)하고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 크로마토그래피 (10→90)에 의해 정제하여, 0.191 g 의 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다, (수율 86%) 98% 순도. 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.28 (s, 4.5H), 1.38 (s, 4.5H), 1.99-2.03 (m, 2H), 3.31-3.40 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.85-3.98 (m, 4H), 7.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.48-7.61 (m, 3H), 7.76-8.01 (m, 3H), 8.06-8.08 (m, 1H). m/z = 474.01 (M+H).
t -부틸-카르복실레이트 보호기의 제거 (방법 O)
실시예 83
4-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)티에노[3,2- c ]피리딘 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(2-페닐술포닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.165 g, 0.348 mmol)를 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 에테르 중 메탄올 및 HCl을 첨가 (x 3)하여, 0.118 g 의 목적 HCl 염을 수득하였다, 수율 85%, 98% 순도. 1H NMR (270 MHz, CHOH-d4) δ 2.45-2.52 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.70-3.79 (m, 2H), 4.18-4.22 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 2H), 7.62-7.76 (m, 5H), 7.91 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 5.4, 1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1 Hz, 1H). m/z = 374.09 (M+H-HCl).
중간체 64
tert -부틸 4-[2-(4- tert -부틸페닐)티오]티에노[3,2- c ]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
상기 생성물을 방법 M 에 따라 제조하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (2/8)을 용출액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.035 g을 수득하였다, 99% 순도. 1H NMR (270 MHz, CDCl3) 1.28 (s, 9H), 1.38 (s, 4.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.98-2.03 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.62-3.72 (m, 2H), 3.77-3.93 (4H), 7.04 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 4H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H). m/z = 498.0 (M+H).
중간체 65
tert -부틸 4-[2-(4- tert -부틸페닐)술포닐]티에노[3,2- c ]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
EtOH (2 mL) 중 tert-부틸 4-[2-(4-tert-부틸페닐)티오]티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.035 g, 0.070 mmol), 옥손 (0.17 g, 0.28 mmol), NaOAc (0.5 g)로부터 절차 B를 수행한 후, 역상 크로마토그래피 (40→70)에 의해 6 mg 의 상기 생성물을 수득하였다. 수율 17%, 98% 순도. 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.05-2.15 (m, 2H), 3.45-3.62 (m, 2H), 3.75-4.13 (m, 6H), 7.20-7.27 (m, 5H), 7.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H). m/z = 530.0 (M+H).
중간체 66
tert -부틸 4-[2-(3,4-디메틸페닐)티오]티에노[3,2- c ]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
표제 화합물을 방법 M에 따라 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (2/8)을 용출액으로서 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 0.022 g을 수득하였다, 95% 순도. 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.38 (s, 4.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.47-3.50 (m, 2H), 3.77-3.95 (m, 4H), 7.01-7.12 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 5.4, 1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.4 Hz, 1H). m/z = 470.3 (M+H).
중간체 67
tert -부틸 4-[2-(3,4-디메틸페닐)술포닐]티에노[3,2- c ]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
EtOH (2 mL) 중 tert-부틸 4-[2-(3,4-디메틸페닐)티오]티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.022 g, 0.047 mmol); 옥손 (0.11 g, 0.19 mmol); NaOAc (0.5 g)로부터 절차 B를 수행한 후, 역상 크로마토그래피 (40→70)에 의해 9 mg의 상기 생성물을 수득하였다. 수율 38%, 92% 순도. 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 9H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 3.52-3.59 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 2H), 4.08-4.18 (m, 4H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 2H), 8.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H). m/z = 502.21 (M+H).
중간체 68
tert -부틸 4-[2-(1-나프틸)티오]티에노[3,2- c ]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
표제 화합물을 방법 M 에 따라 수득했다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (2/8) 을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 0.055 g 을 수득했다. HPLC 순도 99 %; 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ1.37 (s, 4.5H), 1.43 (s, 4.5H), 1.89-2.20 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.60.3.90 (m, 6H), 6.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 1 Hz, 1H), 7.50-7.61 (m, 5H), 7.79-7.88 (m, 2H), 7.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40-8.44 (m, 1H). m/z = 498.26 (M+H).
중간체 69
tert -부틸 4-[2-(1-나프틸)술포닐]티에노[3,2- c ]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-[2-(1-나프틸)티오]티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (0.055 g, 0.112 mmol); 옥손 (0.27 g, 0.448 mmol); EtOH (2 mL) NaOAc (0.5 g) 로부터의 절차 B 를 수행한 다음, 역상 크로마토그래피 (40 →70) 를 수행하여 15 mg 의 생성물을 수득했다. 수율 26%, 93% 순도. 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ1.34 (s, 9H), 2.06-2.10 (m, 2H), 3.48-3.62 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 2H), 3.95-4.16 (m, 4H), 7.19-7.31 (m, 2H), 7.60-7.75 (m, 3H), 7.92-7.99 (m, 2H), 8.18 (m, J = 8.1 Hz, 1H), 8.50-8.53 (m, 1H), 8.77-8.80 (m, 1H). m/z = 524.22 (M+H);
실시예 84
4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디클로로페닐)술포닐]티에노[3,2- c ]피리딘 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{2-[(3,4-디클로로페닐)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-4-일}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트를, 상기의 일반적인 절차 A 및 B 를 적용하여 베이지색 고체로서 3,4-디클로로티오페놀 (60 mg, 15%) 로부터 제조했다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.27-8.14 (m, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 4H), 3.87-3.74 (m, 2H), 3.61-3.44 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.33 (s, 9H); MS m/z 542 (M+1). 표제 화합물 (50 mg, 95%) 을, 일반적인 절차 C 를 적용하여 베이지색 고체로서 수득했다. 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ8.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.85 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.58, 1.98 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 4.4.41-4.34 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 2H); MS m/z 442 (M+1).
실시예 85
4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[1-나프틸술포닐)티에노[3,2- c ]피리딘 히드로클로라이드
표제 화합물을, 방법 O 에 따라 tert-부틸 4-[2-(1-나프틸)술포닐]티에노-[3,2-c]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (15 mg, 0.029 mmol) 로부터 수득하여 12 mg 의 목적 화합물을 수득했다. 수율 90 %, 95 % 순도. 1H NMR(270 MHz, CH3OH-d4) δ2.40-2.50 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.06-4.26 (m, 2H), 4.27-4.46 (m, 2H), 7.58-7.80 (m, 4H), 7.83-7.86 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.53-8.56 (m, 1H), 8.83-8.86 (m, 1). m/z = 424.06 (M+H-HCl).
실시예 86
4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[4- tert -부틸페닐술포닐)티에노[3,2- c ]피리딘 히드로클로라이드
표제 화합물을, 방법 O 에 따라 tert-부틸 4-[2-(4-tert-부틸페닐)-술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (6 mg, 11.3 mmol) 로부터 수득하여 4 mg 의 목적 화합물을 수득했다. 수율 76 %, 88 % 순도. 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ1.33 (s, 9H), 2.41-2.47 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.65-3.78 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.29-4.40 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 3H), 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.00-8.04 (m, 2H), 8.37 (s, 1H). m/z = 430.06 (M+H-
실시예 87
4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[3,4-디메틸페닐술포닐)티에노[3,2- c ]피리딘 히드로클로라이드
표제 화합물을, 방법 O 에 따라 tert-부틸 4-[2-(3,4 di메틸페닐)-술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (6 mg, 0.012 mmol) 로부터 수득하여 6 mg 의 목적 화합물을 수득했다. 수율 88 %, 89 % 순도. 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ2.34 (s, 6H), 2.45-2.55 (m, 2H), 3.42-3.51 (m, 2H), 3.67-3.76 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 1H), 8.36 (s, 1H). m/z = 402.07 (M+H-HCl).
실시예 88
2-[(4-브로모페닐)술포닐]-4-(1,4-디아제판1-일)티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
트리플루오로아세트산 (1 mL) 을 CH2Cl2 중 tert-부틸 4-{2-[(4-브로모페닐)티오]티에노[3,2-c]피리딘-4-일}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 (26 mg, 0.047 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 40분 동안 교반한 다음, 진공에서 농축했다. 잔류물을 MeOH 에서 2회 재용해시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 MeOH 에 다시 용해시키고, 디에틸 에테르 (4 mL) 중 과량의 1M HCl 을 용액에 서서히 첨가했다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (21 mg, 91 %) 을 황색을 띤 고체. 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δ8.41 (s, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.92 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.66 (d, J = 6.86 Hz, 1H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 2H); MS m/z 452 (M+1).
실시예 89
2-(페닐술포닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
에탄올 중 tert-부틸 4-[2-(페닐티오)티에노[3,2-c]피리딘-4-yl]피페라진-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.819 mmol) 의 교반 용액에 수용액 중 옥손을 첨가했다. 반응물을 LCMS 로 모니터했다. 모든 개시 물질이 소비될 때, 크로마토그램은 2개의 주요 피이크 생성물 및 N-옥시드를 보여주었다. 분취 HPLC에 의한 정제 후, 수득한 Boc 물질을 에테르에서 HCl 로 처리했다. 용액을 원심분리하고, 상청액을 제거했다. 에테르를 첨가한 다음, 원심분리하고, 데칸트 (3회 반복) 하여 과량의 HCl 를 제거했다. 잔류 에테르를 SpeedVac 농축기에서 최종적으로 증발시켰다. 수율 18 %, HPLC 순도 = 98%, m/z = 360.0 (M+H). 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4 ) δppm 3.56 (m, 4H) 4.08 (m, 4H) 7.68 (m, 4H) 7.77 (dd, J=6.60, 0.79 Hz, 1H) 8.04 (d, J=6.33 Hz, 1H) 8.12 (m, 2H) 8.39 (d, J=0.79 Hz, 1H).
실시예 90
2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
4-[2-(3-메톡시-페닐술파닐)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 3-메톡시티오페놀 (130 ㎕, 1 mmol) 로부터 수득하고, tert-부틸 4-(2-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (215 mg, 0.52 mmol, 120 mg, 50%) 를 상기의 일반적인 방법 M 으로 수득했다. 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ1.48 (s, 9H), 3.42-3.51 (m, 4H), 3.58-3.67 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.76 (dd, J=8.18, 2.38 Hz, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.81 Hz, 1H); MS m/z 458 (M+1). 따라서, 표제 화합물을 4-[2-(3-메톡시-페닐술파닐)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 (7 mg, 7%) 로부터 수득한 후, 상기의 일반적인 절차 B 및 C를 적용하여 베이지색 고체로서 디에틸 에테르로 분쇄했다. 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J = 6.33 Hz, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 4H); MS m/z 390 (M+1).
실시예 91
2-(4-메톡시-벤젠술포닐)-4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 4-메톡시티오페놀 (130 ㎕, 1 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (215 mg, 0.52 mmol) 로부터 수득했다. 100 mg, 42% 를 상기의 일반적인 방법 M 의 적용으로 분리했다. . 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ1.48 (s, 9H), 3.40-3.47 (m, 4H), 3.58-3.65 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.83-6.89 (m, 2H), 7.15 (d, J=5.54 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.99 (d, J=5.81 Hz, 1H); MS m/z 458 (M+1).
4-[2-(4-메톡시-페닐술파닐)-티에노[3,2-c]피리딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를, 상기의 일반적인 절차 B 의 적용으로 맑은 액체로서 (25 mg, 23%) 을 수득했다. 1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ1.48 (s, 9H), 3.67-3.91 (m, 11H), 7.01 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 7.27-7.37 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.97 Hz, 2H), 8.01-8.19 (m, 2H); MS m/z 490 (M+1). 표제 화합물을 하기의 절차 C) 로 수득했다: 1H NMR (CD3OD) δ8.25 (s, 1H), 8.09-7.89 (m, 3H), 7.69 (d, J = 6.33 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.55-3.48 (m, 4H); MS m/z 390 (M+1).
실시예 92
4-피페라진-1-일-2-{[4-트리플루오로메틸)페닐]술포닐}티에노[3,2-c]피
리딘 히드로클로라이드
2-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]티오}-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 (0.42 mmol) 를 TFA (1.5 mL) 에 0 ℃ 에서 용해시키고, 15분 동안 교반하고, H2O2 (100 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. NaOH (2 M) 를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 ×) 에 추출하고, 염수로 세정하고, NaSO4 상에서 건조했다. 용매를 제거하고, 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여 154.7 mg (86.2 %) 을 수득했다. 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δppm 9.79 (s, 1H) 8.56 (s, 1H) 8.35 (d, J=8.44 Hz, 2H) 8.12-8.05 (m, 3H) 7.79 (d, J=6.33 Hz, 1H) 3.98-3.96 (m, 4H) 3.32-3.31 (m, 4H); LC-MS 428 (M -H)+; 순도 (HPLC) 95%
실시예 93
2-[[2- tert -부틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드
로클로라이드
표제 화합물을 하기의 M-O 로 제조했다. 수율: 10.6 mg (6.3 %) 의 2-[[2-tert-부틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드. 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δppm 9.57 (s, 1H) 8.42 (s, 1H) 8.26-8.22 (m, 1H) 8.06-8.04 (m, 1H) 7.68-7.55 (m, 4H) 3.87-3.86 (m, 4H) 3.34-3.33 (m, 4H) 1.51-1.43 (m, 9H); LC-MS 400 (M -H)+; 순도 (HPLC) 90%.
실시예 94
2-[(3,4-디클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-
술폰아미드 히드로클로라이드
표제 화합물을 하기의 방법 M-O 로 제조했다. 수율: 47.9 mg (22.9 %). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δppm 9.36 (s, 1H) 8.51 (s, 1H) 8.38 (d, J=2.11 Hz, 1 H 8.06-7.94 (m, 3H) 7.70-7.68 (m, 1H) 3.81-3.77 (m, 4H) 3.31-3.29 (m, 4H); LC-MS 427 (M -H)+; 순도 (HPLC) 95 %.
실시예 95
2-[(4- tert -부틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드
로클로라이드
소듐 옥시드 아세테이트로 pH ~ 6 으로 완충된 (0.52 g, 0.84 mmol) 를 에탄올 (30 mL) 중 2-[(4-tert-부틸페닐)티오]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 (0.42 mmol) 에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 옥손 (0.52 g, 0.84 mmol) 을 추가로 첨가했다. 반응물을 밤새 교반했다. 물을 혼합물에 첨가하고, 디클로로메탄 (2 ×20 mL) 으로 추출했고, 용매를 제거했다. 생성물을 분취 HPLC 로 제거했다. 수율: 41.9 mg (22.0%). 1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4 ) δppm 8.38 (s, 1H) 8.05-8.01 (m, 3H) 7.80 (d, J=6.59 Hz, 1H) 7.71-7.69 (m, 2H) 4.15-4.13 (m, 4H) 3.59-3.57 (4H) 1.37-1.33 (m, 9H); LC-MS 416 (M -H)+; 순도 (HPLC) 95%.
실시예 96
2-(1-나프틸술포닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로
라이드
표제 화합물을 하기의 방법 M-O 로 제조했다. 수율: 3.4 mg (0.2 %). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δppm 9.34 (s, 1H) 8.82 (s, 1H) 8.44 (s, 1H) 8.26-8.06 (m, 5H) 7.79-7.65 (m, 3H) 3.79-3.78 (m, 4H) 3.32-3.30 (m, 4H); LC-MS 410 (M -H)+; 순도 (HPLC) 95%.
실시예 97
2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술
폰아미드 히드로클로라이드
DMF (1 mL) 중 2-브로모-4-클로로티에노[3,2-c]피리딘 (190 mg, 0.50 mmol) 를 DMF (1 mL) 중 3-플루오로벤젠티올 (95.5 mg, 1.0 mmol), KOH (56 mg, 0.2 mmol) 및 Cu2O (71 mg, 0.5 mmol) 에 첨가했다. 반응물을 120 ℃ 로 밤새 가열했다. 혼합물을 실리카 플러그를 통해 여과하고, 용매를 제거했다. 생성물을 TFA (1.5 mL) 에 0 ℃ 에서 용해시키고, 용매를 15분 동안 교반하고, H2O2 (100 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 2M NaOH 를 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세정하고, 용매를 제거했다. 생성물을 분취 HPLC 로 정제했다. 수율: 30.1 mg (16.1%) 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δppm 9.34 (s, 1H) 8.45 (s, 1H) 8.16 (d, J=5.69 Hz, 1H) 7.97-7.93 (m, 2H) 7.76-7.62 (m, 3H) 3.30 (s, 4H) (4H 용매 시그널에 의해 불명료함); LC-MS 378 (M -H)+; 순도 (HPLC) 99%.
실시예 98
2-(메시틸술포닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
표제 화합물을 하기의 방법 M-O 로 제조했다. 수율: 32.0 mg (16.1 %). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δppm 9.32 (s, 1H) 8.20-8.14 (m, 2H) 7.66 (d, J=5.69 Hz, 1H) 7.14 (s, 2H) 3.29 (s, 4H) 2.65 (s, 6H) 2.28 (s, 3H) (4H 용매 시그널에 의해 불명료함); LC-MS 402 (M -H)+; 순도 (HPLC) 95%.
실시예 99
2-[(2-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
표제 화합물을 하기의 방법 M-O 로 제조했다. 수율: 14.7 mg (7.6 %). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δppm 9.33 (s, 1H) 8.24 (s, 1H) 8.15 (d, J=5.94 Hz, 1H) 8.00 (dd, J=7.92, 1.48 Hz, 1H) 7.77-7.68 (m, 2H) 7.28-7.18 (m, 2H) 3.30 (s, 4H) (7H 용매 시그널에 의해 불명료함); LC-MS 390 (M -H)+순도 (HPLC) 99%.
실시예 100
2-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
표제 화합물을 하기의 방법 M-O 로 제조했다. 수율: 42.7 mg (20.5 %). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δppm 9.39 (s, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.13 (d, J=5.69 Hz, 1H) 7.68-7.66 (m, 2H) 7.54 (d, J=2.23 Hz, 1H) 7.19 (d, J=8.66 Hz, 1H) 3.29 (s, 4H) (10H 용매 시그널에 의해 불명료함); LC-MS 420 (M -H)+; 순도 (HPLC) 98%.
실시예 101
2-[(2,4-디메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
표제 화합물을 하기의 방법 M-O 로 제조했다. 수율: 17.8 mg (9.3 %). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δppm 9.32 (s, 1H) 8.27 (s, 1H) 8.15 (d, J=5.94 Hz, 1H) 8.00 (d, J=8.17 Hz, 1H) 7.67 (d, J=5.94 Hz, 1H) 7.35-7.26 (m, 2H) 3.29 (s, 4H) 2.34 (s, 3H) (7H 용매 시그널에 의해 불명료함); LC-MS 388 (M -H)+순도 (HPLC) 98%.
실시예 102
2-[(2,5-디메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
표제 화합물을 하기의 방법 M-O 로 제조했다. 수율: 16.9 mg (8.8 %). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δppm 9.17 (s, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.18-18.15 (m, 1H) 7.94 (s, 1H) 7.66 (d, J=5.69 Hz, 1H) 7.47 (d, J=7.67 Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.16 Hz, 1H) 3.29 (s, 2H) 2.42 (s, 3H) (7H 용매 시그널에 의해 불명료함); LC-MS 388 (M -H)+; 순도 (HPLC) 99%.
실시예 103
2-[(2-에틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
표제 화합물을 하기의 방법 M-O 로 제조했다. 수율: 22.6 mg (11.2 %). 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δppm 9.19 (s, 1H) 8.32 (s, 1H) 8.17 (d, J=5.69 Hz, 1H) 8.08 (d, J=7.92 Hz, 1H) 7.73-7.66 (m, 2H) 7.52 (t, J=7.67 Hz, 2H) 3.29 (s, 4H) 3.00 (q, J=7.34 Hz, 2H) 1.10 (m, 3H) (4H 용매 시그널에 의해 불명료함); LC-MS 388 (M -H)+; 순도 (HPLC) 100%.
반응식 7 에 대한 범례: i) nBuLi, 디에틸 에테르; ii) SO2 가스; iii) 벤질 브로마이드(들), DMF, 가열; iv) 디아민(들), K2CO3, DMF, 가열; v) HCl, 디에틸 에테르.
중간체 70
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트
2-브로모-4-클로로티에노[3,2-c]피리딘 (5.00 g, 20.1 mmol) 를 건조 에테르(100 ml)에서 현탁시키고, 혼합물을 N2 대기에서 -78 ℃ 로 가열했다. n-BuLi (헥산 중 1.6M, 15 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 2시간 동안 교반했다. SO2 (g) 를 1시간 동안 반응 혼합물을 통해 거품이 일게 했다. 가스 거품이 멈춘 후, 반응 혼합물을 1시간 더 -78 ℃ 에서 교반한 다음, 실온으로 따뜻하게 했다. 형성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세정하여, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되는 술포네이트 리튬 염 (3.59 g, 74 %) 을 수득했다. 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δppm 7.26 (s, 1H) 7.99 (d, J=5.54 Hz, 1H) 8.14 (d, J=5.54 Hz, 1H). MS (M-Li+1) 234.
술피네이트 염의 벤질화 (방법 P)
건조 DMF (2 mL) 중 리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (100 mg, 0.42 mmol) 의 현탁액에 벤질브로마이드 (0.83 mmol, 2 당량) 를 첨가하고, 혼합물을, 교반하면서 16시간 동안 110 ℃ 에서 가열했다. LCMS에 의한 분석은 목적 생성물을 보여주고, 개시 물질은 잔류하지 않는다. 혼합물을 폴리스티렌-티오페놀 (200 mg) 으로 처리하고, 16시간 동안 덩어리지게 했다. 혼탁액을, 추가 DMF (2mL) 로 세정하면서 여과했다. 현탁액을, 추가 DMF (2mL) 로 세정하면서, 여과했다. 추가 정제없이 이 물질을 반응시켰다.
염소의 친핵성 치환 (방법 Q)
DMF (4 mL) 의 벤질술폰의 미정제 용액에 포테슘 카르보네이트 (172 mg, 1.25 mmol) 및 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트 (155 mg, 0.84 mmol) 를 첨가했다. 수득한 혼합물을 16시간 동안 110 ℃ 에서 가열했다. LCMS 는 목적 화합물 (개시물질 제외) 을 주었다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 용매를 감압 하에서 제거했다. 분취 HPLC 로 목적 화합물을 순수하게 분리했다.
BOC-탈보호 (방법 R)
BOC N-탈보호된 피페라진 유도체를 HCl/디에틸 에테르 (1 mL, 1.0M) 에 실온에서 용해시키고, 16시간 동안 교반했다. 감압 하에서 용매를 제거하여 미정제 히드로클로라이드 염을 수득했다. 아세토니트릴에 의한 분쇄로 목적 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
중간체 71
tert -부틸-4-[2-(벤질술포닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]피페라진-1-카르
복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를, 상기의 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이, 벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 Q 에 기재되어 있는 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트와 추가 반응시켰다. 수율 0.009 g (7 % 2단계에 걸쳐). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.14 (d, J=5.5 Hz 1H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.15-7.21 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.50-3.56 (m, 4H), 3.40-3.45 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) - C23 H27 N3 O4 S2 m/z 474 (M+H)+. HPLC 77%, RT 3.93 분 (ACE3 C8 50 ×4mm, 5-50% 아세토니트릴 3분 내에).
중간체 72
tert -부틸-4-(2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘-
4-일)피페라진-1-카르복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를, 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 4-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 QF 에 기재되어 있는 바와 같이, tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트와 추가 반응시켰다. 수율 0.02 g (16 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.16 (d, J=6 Hz 1H), 7.53-7.61 (d, J = 9 Hz 2H), 7.49 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 3.49-3.60 (m, 4H), 3.36-3.49 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) - C24 H26 F3 N3 O4 S2 m/z 542 (M+H)+. HPLC 71 %, RT 4.07분 (ACE3 C8 50 ×4mm, 5-50% 아세토니트릴 3분).
중간체 73
tert -부틸-4-{2-[(3-브로모벤질)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-4-일}피페
라진-1-카르복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를, 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 3-브로모벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 Q 에 기재된 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트로 추가 반응시켰다. 수율 0.023 g (10 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.16 (d, J=6 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.10-7.24 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 3.61-3.73 (m, 8H), 1.50 (s, 9H); MS (ESI+) - C23 H26 Br N3 O4 S2 m/z 554 (M+H)+. HPLC 77 %, RT 4.07분 (ACE3 C8 50 ×4.6mm, 5-50% 아세토니트릴 3분).
중간체 74
tert -부틸-4-(2-{[3-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘-
4-일)피페라진-1-카르복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를, 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 3-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 Q 에 기재되어 있는 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트와 추가 반응시켰다. 수율 0.023 g (10 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.14 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 7.61-7.72 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.12-7.31 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.52-3.71 (m, 8H), 1.50 (s, 9H); MS (ESI+) - C24 H26 F3 N3 O4 S2 m/z 542 (M+H)+. HPLC 85 %, RT 2.13분 (YMC ODS AQ, 33 ×3mm, 10-90% 아세토니트릴 3분).
중간체 75
tert -부틸-4-(2-{[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}티에노[3,2-c]
피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를, 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 Q 에 기재되어 있는 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트와 추가 반응시켰다. 수율 0.01 g (4 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.16 (d, J = 5.8 Hz 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74-7.85 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 3.56-3.64 (m, 4H), 3.47-3.56 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) - C25 H25 F6 N3 O4 S2 m/z 610 (M+H)+. HPLC 73 %, R T 2.36분 (YMC ODS AQ, 33 ×3mm, 10-90 % 아세토니트릴 3분).
중간체 76
tert -부틸 4-{2-[(4-메틸벤질)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-4-일}피페라진-
1-카르복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를, 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 4-메틸벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 Q 에 기재되어 있는 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트와 추가 반응시켯다. 수율 0.005 g (3 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.15 (d, J = 6 Hz 1H), 7.40 (s, 1H), 7.00-7.16 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 3.46-3.60 (m, 4H), 3.37-3.46 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) - C24 H29 N3 O4 S2 m/z 488 (M+H)+. HPLC 69 %, RT 2.06분 (YMC ODS AQ, 33 ×3mm, 10-90 % 아세토니트릴 3분).
중간체 77
tert -부틸 4-(2-{[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}티에노[3,2
-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 Q 에 기재되어 있는 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트와 추가 반응시켰다. 수율 0.019 g (7.5 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.12-8.14 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.47-7.66 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.74-3.83 (m, 4H), 3.63-3.72 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) - C24 H25 Cl F3 N3 O4 S2 m/z 576 (M+H)+. HPLC 74 %, RT 2.30분 (YMC ODS AQ, 33 ×3mm, 10-90 % 아세토니트릴 3분).
중간체 78
tert -부틸 4-{2-[(3,4-디플루오로벤질)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-4-일}
피페라진-1-카르복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 3,4-비스(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 Q 에 기재되어 있는 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트와 추가 반응시켰다. 수율 0.014 g (6 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.17-8.21 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.07-7.39 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 3.55-3.68 (m, 8H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) - C23 H25 F2 N3 O4 S2 m/z 510 (M+H)+. HPLC 64 %, RT 2.02분 (YMC ODS AQ, 33 ×3mm, 10-90 % 아세토니트릴 3분).
중간체 79
tert -부틸 4-{2-[(3,5-디메톡시벤질)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-4-일}
피페라진-1-카르복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 3,5-디메톡시벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 Q 에 기재되어 있는 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트와 추가 반응시켰다. 수율 0.02 g (10 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.14-8.18 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.40-6.45 (m, 1H), 6.26-6.34 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.54-3.72 (m, 14H), 1.50 (s, 9H); MS (ESI+) - C25 H31 N3 O6 S2 m/z 534 (M+H)+. HPLC 69 %, RT 1.99분 (YMC ODS AQ, 33 ×3mm, 10-90 % 아세토니트릴 3분).
실시예 104
4-(피페라지닐)-2-(3-메톡시벤질-술포닐)-티에노피리딘
DMF (5 mL) 중 리튬 4-클로로-티에노피리딘-2-술피네이트 (0.176 g, 0.734 mmol) 및 2-메톡시벤질브로마이드 (0.295 g, 1.47 mmol) 의 1:1 혼합물을 100 ℃ 에서 2시간 동안 가열했다. 혼합물에 Boc-피페라진 (546 mg, 2.94 mmol) 를 첨가하고, 반응물을 110 ℃ 에서 1.5시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 미정제 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여 17.4 mg 의 4-(4-t-부틸-옥시-카르보닐-피페라지닐)-2-(3-메톡시벤질-술포닐)-티에노피리딘을 수득했다. boc-탈보호된 생성물을 2 mL 의 MeOH 에 용해시키고, 4 mL 의 HCl/에테르를 첨가하여 21.9 mg 의 4-(피페라지닐)-2-(3-메톡시벤질-술포닐)-티에노피리딘을 수득했다. 1HNMR (CD3OD/D-2 O 1:1) δ6.42-6.38 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 6.48-6.39 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.19-3.13 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.92 (s, 2H); MS (ESI) 404 (M+H)+; 순도 (HPLC, 칼럼 YMC) 94%.
중간체 80
tert -부틸-4-[2-(벤질술포닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]피페라진-1-카르
복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를, 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 Q 에 기재되어 있는 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트와 추가 반응시켰다. 수율 0.00 g (7 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.14 (d, J=5.5 Hz 1H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.15-7.21 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.50-3.56 (m, 4H), 3.40-3.45 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) - C23 H27 N3 O4 S2 m/z 474 (M+H)+. HPLC 77 %, RT 3.93분 (ACE3 C8 50 ×4mm, 5-50 % 아세토니트릴 3분).
실시예 105
2-(벤질술포닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[2-(벤질술포닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-일]피페라진-1-카르복실레이트 (0.01 g, 0.02 mmol) 를 방법 R 에 기재되어 있는 바와 같이 처리하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득했다. 수율 0.009 g, (100 %). 백색 고체. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.98 (s, 1H), 8.13-8.20 (d, J=8 Hz 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H), 7.18-7.35 (m, 5H), 4.93 (s, 2H), 3.60-3.70 (m, 4H), 3.22.3.34 (m, 4H); MS (ESI+) - C18 H19 N3 O2 S2 . Cl H m/z 374 (M+H)+. HPLC 90%, RT 2.91분 (ACE3 C8 50 ×4.6mm, 5-50% 아세토니트릴 3분).
중간체 81
tert -부틸-4-(2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘
-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를, 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 4-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 Q 에 기재되어 있는 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트와 추가 반응시켰다. 수율 0.02 g (16 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.16 (d, J=6 Hz 1H), 7.53-7.61 (d, J = 9 Hz 2H), 7.49 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 3.49-3.60 (m, 4H), 3.36-3.49 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) - C24 H26 F3 N3 O4 S2 m/z 542 (M+H)+. HPLC 71 %, RT 4.07분 (ACE3 C8 50 ×4mm, 5-50 % 아세토니트릴 3분).
실시예 106
4-피페라진-1-일-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}티에노[3,2-c]피
리딘 히드로클로라이드
tert-부틸 4-(2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.02 g, 0.03 mmol) 를 방법 R 에 기재되어 있는 바와 같이 목적 생성물을 백색 고체로서 수득했다. 수율 0.014 g (100 %) 백색 고체. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.25 (s, 1H), 8.12-8.22 (m, 2H), 7.66-7.77 (m, 4H), 7.41-7.52 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.22-3.35 (m, 4H); MS (ESI+) - C19 H18 F3 N3 O2 S2 . Cl H m/z 442 (M+H)+. HPLC 90 %, RT 3.53분 (ACE3 C8 50 ×4.6mm, 5-50 % 아세토니트릴 3분).
중간체 82
tert -부틸-4-{2-[(3-브로모벤질)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-4-일}피페
라진-1-카르복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를, 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 3-브로모벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 Q 에 기재되어 있는 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트와 추가 반응시켰다. 수율 0.023 g (10 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.16 (d, J=6 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.10-7.24 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 3.61-3.73 (m, 8H), 1.50 (s, 9H); MS (ESI+) - C23 H26 Br N3 O4 S2 m/z 554 (M+H)+. HPLC 77 %, RT 4.07분 (ACE3 C8 50 ×4.6mm, 5-50 % 아세토니트릴 3분).
실시예 107
2-[(3-브로모벤질)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
tert-부틸 4-{2-[(3-브로모벤질)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-4-일}피페라진-1-카르복실레이트 (0.023 g, 0.04 mmol) 를 방법 R 에 기재되어 바와 같이 처리하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득했다. 수율 0.013 g (67 %) 백색 고체. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.19-7.32 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.24-3.35 (m, 4H); MS (ESI+) - C18 H18 Br N3 O2 S2. Cl H m/z 452 (M+H)+. HPLC 90 %, RT 3.30분 (ACE3 C8 50 ×4.6mm, 5-50 % 아세토니트릴 3분).
중간체 83
tert -부틸 4-{2-[(3,4-디플루오로벤질)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-4-일}피페라진-1-카르복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 3,4-비스(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리하고, 방법 Q 에 기재되어 있는 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트로 추가 반응시켰다. 수율 0.014 g (6 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.17-8.21 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.07-7.39 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 3.55-3.68 (m, 8H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) - C23 H25 F2 N3 O4 S2 m/z 510 (M+H)+. HPLC 64 %, RT 2.02 분 (YMC ODS AQ, 33 ×3mm, 10-90 % 아세토니트릴 3분).
실시예 108
2-[(2,3-디플루오로벤질)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
BOC 기를, 방법 R 을 사용하여 tert-부틸 4-{2-[(3,4-디플루오로벤질)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-4-일}피페라진-1-카르복실레이트로부터 제거했다. 수율 0.068 g (100 %). 백색 고체. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.34 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.26-7.35 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.34-3.42 (m, 4H), 3.25-3.34 (m, 4H); MS (ESI+) - C18 H17 F2 N3 O2 S2 . Cl H m/z 410 (M+H)+. HPLC 90 %, RT 1.07분 (YMC ODS AQ, 33 ×3mm, 20-50 % 아세토니트릴 1.5분).
실시예 109
2-[(4-브로모벤질)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.42 mmol) 를 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 4-브로모벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 상기 방법 Q 에 기재되어 있는 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트로 추가 처리했다. BOC 보호 기를, 방법 R 을 사용하여 제거했다. 수율 0.024 g (12 % 3단계에 걸쳐). 백색 고체. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ8.99 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.62-3.68 (m, 4H), 3.27-3.32 (m, 4H); MS (ESI+) - C18 H18 Br N3 O2 S2 . Cl H m/z 454 (M+H)+. HPLC 90 %, RT 1.24분 (YMC ODS AQ, 33 ×3mm, 20-50 % 아세토니트릴 1.5분).
중간체 84
tert -부틸-4-(2-{[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}티에노
[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를, 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 Q 에 기재되어 있는 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트로 추가 반응시켰다. 수율 0.01 g (4 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.16 (d, J = 5.8 Hz 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74-7.85 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 3.56-3.64 (m, 4H), 3.47-3.56 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) - C25 H25 F6 N3 O4 S2 m/z 610 (M+H)+. HPLC 73 %, RT 2.36분 (YMC ODS AQ, 33 ×3mm, 10-90 % 아세토니트릴 3분).
실시예 110
2-{[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}-4-피페라진-1-일티에노
[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
BOC 기를, 방법 R 을 사용하여 tert-부틸 4-(2-{[2,5-(트리플루오로메틸)-벤질]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트로부터 제거했다. 수율 0.024 g (100 %). 백색 고체. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.00-8.07 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.24-3.33 (m, 4H); MS (ESI+) - C20 H17 F6 N3 O2 S2 . Cl H m/z 510 (M+H)+. HPLC 90 %, RT 1.08분 (YMC ODS AQ, 33 ×3mm, 30-60 % 아세토니트릴 1.5분).
중간체 85
tert -부틸 4-{2-[(4-메틸벤질)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-4-일}피페라진
-1-카르복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를, 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 4-메틸벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 Q 에 기재되어 있는 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트와 추가 반응시켰다. 수율 0.005 g (3 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.15 (d, J = 6 Hz 1H), 7.40 (s, 1H), 7.00-7.16 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 3.46-3.60 (m, 4H), 3.37-3.46 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) - C24 H29 N3 O4 S2 m/z 488 (M+H)+. HPLC 69 %, RT 2.06분 (YMC ODS AQ, 33 ×3mm, 10-90 % 아세토니트릴 3분).
실시예 111
2-[(4-메틸벤질)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
BOC 기를, 방법 R 을 사용하여 tert-부틸 4-{2-[(4-메틸벤질)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-4-일}피페라진-1-카르복실레이트로부터 제거했다. 수율 0.05 g (75 %). 백색 고체. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.18 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.86 (s, 2H); MS (ESI+) - C19 H21 N3 O2 S2 . Cl H m/z 388 (M+H)+.HPLC 90 %, RT 1.65 분 (ACE3 C8 50 ×3.0mm, 10-97 % 아세토니트릴 3분).
중간체 86
tert -부틸 4-(2-{[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}티에노
[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 Q 에 기재되어 있는 바와 같이 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트와 추가 반응시켰다. 수율 0.019 g (7.5 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.12-8.14 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 2H), 7.47-7.66 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.74-3.83 (m, 4H), 3.63-3.72 (m, 4H), 1.49 (s, 9H); MS (ESI+) - C24 H25 Cl F3 N3 O4 S2 m/z 576 (M+H)+. HPLC 74 %, RT 2.30분 (YMC ODS AQ, 33 ×3mm, 10-90 % 아세토니트릴 3분).
실시예 112
2-{[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}-4-피페라진-1-일티에
노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
BOC 기를, 방법 R 을 사용하여 tert-부틸 4-(2-{[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트로부터 제거했다. 수율 0.012 g (92 %). 백색 고체. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.05 (s, 1H), 8.18-8.23 (m, 2H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.69 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.65-3.72 (m, 4H), 7.25-7.34 (m, 4H); MS (ESI+) - C19 H17 Cl F3 N3 O2 S2 . Cl H m/z 476 (M+H)+. HPLC 90 %, RT 1.65 분 (ACE3 C8 50 ×3.0mm, 10-97 % 아세토니트릴 3분).
중간체 87
tert -부틸 4-{2-[(3,5-디메톡시벤질)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-4-일}
피페라진-1-카르복실레이트
리튬 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘-2-술피네이트 (0.44 mmol) 를, 상기 방법 P 에 기재되어 있는 바와 같이 3,5-디메톡시벤질브로마이드 (0.59 mmol) 로 처리한 다음, 방법 Q 를 사용하여 tert-부틸-피페라진-1-카르복실레이트와 추가 반응시켰다. 수율 0.02 g (10 % 2단계에 걸쳐). 베이지색 고체. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.14-8.18 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.40-6.45 (m, 1H), 6.26-6.34 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.54-3.72 (m, 14H), 1.50 (s, 9H); MS (ESI+) - C25 H31 N3 O6 S2 m/z 534 (M+H)+. HPLC 69 %, RT 1.99분 (YMC ODS AQ, 33 ×3mm, 10-90 % 아세토니트릴 3분).
실시예 113
2-[(3,5-디메톡시벤질)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
BOC 기를, 방법 R 을 사용하여 tert-부틸 4-{2-[(3,5-디메톡시벤질)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘-4-일}피페라진-1-카르복실레이트로부터 제거했다. R. 수율 0.01g (62%). 백색 고체. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.09 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.45-6.48 (m, 1H), 6.35-6.38 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.61-3.67 (m, 4H), 3.58 (s, 6H), 3.24-3.33 (m, 4H).MS (ESI+) - C20H22N3O4S2 m/z 434 (M+H) +. HPLC 90 %, RT 1.60 분 (ACE3 C8 50 ×3.0mm, 10-97 % 아세토니트릴 3분)
실시예 114
2-[(2-나프틸메틸)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2- c ]피리딘 히드로클로라이드
2-(브로모메틸)나프탈렌을 방법 P-R 에 따라 사용하여 12.4 mg 의 목적 화합물을 수득했다. 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δppm (CH3OH 에 의해 불명확함, 4H) 3.70-3.79 (m, 4H) 4.95 (s, 2H) 7.36-7.58 (m, 3H) 7.70-7.91 (m, 6H) 8.02 (d, J=6.60 Hz, 1H). MS (M+1) 424.
실시예 115
4-피페라진-1-일-2-{[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)벤질]술포닐}티에노
[3,2- c ]피리딘 히드로클로라이드
4-[4-(브로모메틸)페닐]-1,2,3-티아디아졸을 방법 P-R 에 따라 사용하여 4.8 mg 의 목적 화합물을 수득했다. 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δppm 3.41-3.50 (m, 4H) 3.54 (s, 2H) 3.89-3.98 (m, 4H) 7.45 (d, J=8.44 Hz, 2H) 7.75 (d, J=6.33 Hz, 1H) 7.96-8.13 (m, 4H) 9.31 (s, 1H). MS (M+1) 458.
실시예 116
1-(4-피롤리딘-1-일페닐)-2-[(4-피페라진-1-일티에노[3,2- c ]피리딘-2-일) 술포닐] 에타논 히드로클로라이드
2-브로모-1-(4-피롤리딘-1-일페닐)에타논을 방법 P-R 에 따라 사용하여 19.6 mg 의 목적 화합물을 수득했다. 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δppm 2.02-2.12 (m, 4H) 2.69 (s, 1H) 3.37 (t, J=6.73 Hz, 4H) 3.54 (s, 1H) 3.56.3.64 (m, 4H) 4.12-4.22 (m, 4H) 6.55 (d, J=8.97 Hz, 2H) 7.78-7.90 (m, 3H) 8.03 (d, J=6.86 Hz, 1H) 8.41 (s, 1H). MS (M+1) 471.
실시예 117
1-[4-(디에틸아미노)페닐]-2-[(4-피페라진-1-일티에노[3,2- c ]피리딘-2-일) 술포닐] 에타논 히드로클로라이드
2-브로모-1-[4-(디에틸아미노)페닐]에타논 에타논을 방법 P-R 에 따라 사용하여 9.0 mg 의 목적 화합물을 수득했다. 1H NMR (500 MHz, CH3OH-d4) δppm 1.16 (t, J=7.06 Hz, 6H) 3.49-3.66 (m, 10H) 4.14-4.27 (m, 4H) 7.13 (br.s, 2H) 7.85 (d, J=6.59 Hz, 1H) 7.98 (d, J=8.48 Hz, 2H) 8.03 (d, J=6.59 Hz, 1H) 8.47 (s, 1H). MS (M+1) 473.
실시예 118
1-(4-브로모페닐)-2-[(4-피페라진-1-일티에노[3,2- c ]피리딘-2-일) 술포닐] 에타논
2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논을 방법 A 에 따라 사용하여 3.4 mg 의 목적 화합물을 수득했다. 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δppm 3.55 (s, 2H) 3.56-3.67 (m, 4H) 4.08-4.26 (m, 4H) 7.68 (d, J=8.44 Hz, 2H) 7.79-7.98 (m, 3H) 8.06 (d, J=6.60 Hz, 1H) 8.45 (s, 1H). MS (M+1) 481.
실시예 119
1-(3-메톡시페닐)-2-[(4-피페라진-1-일티에노[3,2- c ]피리딘-2-일) 술포닐] 에타논
2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논을 방법 A 에 따라 사용하여 1.0 mg 의 목적 화합물을 수득했다. 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δppm 3.54 (s, 2H) 3.55-6.62 (m, J=10.03 Hz, 4H) 3.82 (s, 3H) 4.06-4.18 (m, 4H) 7.20 (dd, J=8.05, 2.24 Hz, 1H) 7.34-7.49 (m, 2H) 7.57 (d, J=7.39 Hz, 1H) 7.84 (d, J=6.60 Hz, 1H) 8.06 (d, J=6.60 Hz, 1H) 8.41 (s, 1H). MS (M+1) 432.
실시예 120
1-페닐-2-[(4-피페라진-1-일티에노[3,2- c ]피리딘-2-일)술포닐]에타논
2-브로모-1-페닐에타논을 방법 A 에 따라 사용하여 1.2 mg 의 목적 화합물을 수득했다. 1H NMR (270 MHz, CH3OH-d4) δppm 3.55 (s, 2H) 3.57-3.66 (m, 4H) 4.10-4.24 (m, 4H) 7.46-4.57 (m, 2H) 7.66 (t, J=7.39 Hz, 1H) 7.86 (d, J=6.60 Hz, 1H) 8.02 (dd, J=14.12, 6.99 Hz, 3H) 8.46 (s, 1H). MS (M+1) 402.
반응식 8 에 대한 범례: i) 에틸클로로포르메이트, TEA, 아세톤, NaN3; ii) Bu3N, DCM 및 디페닐에테르; iii) POCl3, NaOH; iv) BOC 보호 아민 (R4), K2CO3, DMSO; v) NH3 가스 Na, NH4Cl, THF vi) 술포닐 클로라이드 (R1), NaH, THF; vii) HCl/디에틸 에테르, 메탄올.
중간체 88
(2E)-3-(1-벤질-1H-피롤-2-일)아크릴로일 아지드
아세톤 (300 mL) 중 1-벤질-1H-피롤-2-카르브알데히드 (28.4g, 0.125mol) 및 TEA (13.5 mL, 0.187 mol) 의 혼합물에 에틸클로로포르메이트 (17.9 mL, 0.87 mol) 을 적하했다. 반응물을 1.5시간 동안 교반한 후, H2O (100 mL) 중 NaN3 (13 g, 0.200 mol) 을 첨가했다. 2시간 후, 반응물을 물로 희석하고, 밤새 정치시켰다. 아세톤을 제거하고, 생성물을 여과 제거하여 21.4 g 의 밝은 갈색 고체를 수득했다. 이 화합물을 다음 단계로 취했다.
중간체 89
1-벤질-1,5-디히드로-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온을 [C. Ducrocq; E. Bisangi; J-M, Lhoste; J. Mispelter; Tetrahedron, Vol 32, pp 773-780, (1976)] 에 따른 문헌 절차에 의해 제조하였다.
195℃ 로 가열된 디페닐 에테르 (150 ㎖) 중 n-트리부틸아민 (30 ㎖) 의 교반 용액에 30 분 동안 DCM (150 ㎖) 중에 용해된 아실 아지드 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 195℃ 에서 1 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 펜탄 (1.0 ℓ) 및 에테르 (1.0 ℓ) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하였다. 조정제 고체를 에테르로 분쇄하여, 6.89 g (81%) 의 순수한 산물을 얻었다. HPLC 순도 > 95%; MS (ESI) m/z 225 (m+H); 1H NMR (DMSO-d6, 25℃, 270.16) δ10.84 (br s, 1H), 7.43-7.14 (m, 6H), 7.00 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 6.57-6.49 (m, 2H), 5.83 (s, 2H).
중간체 90
1-벤질-4-클로로-1H-인돌
POCl3 (3.11 ㎖, 33.4 mmol) 을 1-벤질-1,5-디히드로-4H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-온 (3.75 g, 16.7 mmol) 에 첨가하고, 반응물을 120℃ 에서 2h 동안 교반하였다. NaOH (1 M) 를 첨가하고, 혼합물을 DCM 로 3 회 추출하였다. 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하여 용매를 제거하였다. 플래시 크로마토그래피 (DCM/헵탄/MeOH 4:15:1) 로 1.17 g (29 %) 의 산물을 얻었다. 산물을 다음 단계로 넘겼다.
중간체 91
tert-부틸 4-(1-벤질-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실
레이트
DMSO (75 ㎖) 중 1-벤질-4-클로로-1H-인돌 (1.17 g, 4.82 mmol), K2CO3 (2.0 g, mmol) 및 Boc-피페라진 (1.79 g, 9.64 mmol) 의 혼합물을 120℃ 에서 48 h 동안 교반하였다. 부가적 Boc-피페라진 (4 당량) 을 첨가하고, 반응을 또다른 48 h 동안 수행하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖) 로 희석하고 혼합물을 수회 물로 세척하였다. 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH/헵탄 4:1:15) 로 0.51 g 의 출발 물질 및 0.38 g 의 산물을 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.87-7.85 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.53-6.52 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 8H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) 393 (M +H)+; 순도 (HPLC, 칼럼 ACE) 95%
중간체 92
tert-부틸 4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(1-벤질-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (383 mg, 0.488 mmol) 를 30 ㎖ 바이알 중 THF (6 ㎖) 및 액체 암모니아 (10 ㎖) 에 용해시켰다. Na (67 mg, 2.93 mmol) 를 일부씩 첨가하여 반응물이 보라색으로 변했다. 30 분 후, NH4Cl (sat) 을 첨가하고 반응을 실온에서 방치하였다. THF 를 제거하고, 잔류물을 DCM 으로 추출하였다. 재결정 (DCM/헵탄) 으로 112 mg 의 백색 고체를 얻었다. 1H NMR (CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 7.89 (d, 1H, J = 5.80 Hz), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.57-6.56 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 8H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) 303 (M +H)+; 순도 (HPLC, 칼럼 ACE) 95%.
술포닐화 방법 S: tert-부틸 4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (총 1.391 mmol, 1 당량) 를 THF (14 ㎖) 중에 용해시키고, 스크류캡을 갖는 10 ㎖ 바이알 중에 분배하였다. THF (15 ㎖) 중 NaH (0.1488 mmol, 1.5 당량) 현탁액을 tert-부틸 4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 용액을 포함하는 바이알에 균일하게 분배하고, 적절히 15 분 동안 교반하였다. 상이한 술포닐클로라이드를 각각 THF (2 ㎖) 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 적가하였다. 반응을 MeOH (100 ㎕) 로 켄칭하고, PS-트리스아민 (3 당량) 을 각 바이알에 첨가하여 2 시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축하였다. 충분히 순수하지 않은 (순도 < 90%) 산물을 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴-물 구배를 이용하여 분취용 크로마토그래피로 정제하였다. HPLC 분석 후 90% 이상 순수한 분획을 수집하여 농축하였다.
BOC 탈보호 방법 T; Boc-보호된 화합물을 MeOH (2 ㎖) 중에 용해시키고 HCL/에테르 (2 ㎖) 를 첨가하였다. 45 분 후, 용매를 제거하였다.
중간체 93
tert-부틸-4-[1-(페닐술포닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일]피페라진-1-
카르복실레이트
재결정에 의한 정제로 Boc-탈보호 후 16 mg (56 %) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.03-8.01 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.57-7.39 (m, 5H), 6.67-6.64 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 8H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) 443 (M +H)+; 순도 (HPLC, 칼럼 ACE) 95%.
중간체 94
tert-부틸-4-{1-[(4-클로로페닐)술포닐]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일}
피페라진-1-카르복실레이트
분취용 HPLC에 의한 정제로, Boc-탈보호 후 4 mg (11 %) 을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.03-7.51 (m, 7H), 6.89-6.87 (m, 1H), 3.91-3.66 (m, 8H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) 377 (M +H)+; 순도 (HPLC, 칼럼 ACE) 95%.
중간체 95
tert-부틸-4-{1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일}
피페라진-1-카르복실레이트
재결정 (MeOH/에테르)에 의한 정제로, boc-탈보호 후 21 mg (67 %) 을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.02-8.00 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.64-6.62 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 8H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) 473 (M +H)+; 순도 (HPLC, 칼럼 ACE) 95%.
중간체 96
tert-부틸 4-(1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤로[3,2-c]피
리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
분취용 HPLC에 의한 정제로 boc-탈보호 후 8.6 mg (25 %) 을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 8.14-8.11 (m, 1H), 8.01-7.94 (m, 2H), 7.89-7.72 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.89-6.88 (m, 1H), 3.93-3.89 (m, 4H), 3.71-3.67 (m, 4H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) 511 (M +H)+; 순도 (HPLC, 칼럼 ACE) 95%.
중간체 97
tert-부틸 4-{1-[(2-메톡시-5-메틸페닐)술포닐]-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-
4-일}피페라진-1-카르복실레이트
분취용 HPLC에 의한 정제로 boc-탈보호 후 10.3 mg (32 %) 을 얻었다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.95-7.92 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) 487 (M +H)+; 순도 (HPLC, 칼럼 ACE) 95%.
실시예 121
4-피페라진-1-일-1-(톨루엔-4-술포닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
p-톨루엔술포닐 클로라이드 (24.6 mg) 를 tert-부틸 4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트에 첨가하여 표제 화합물 (4.3 mg) 을 얻었다. LC/MS RT: 1.374 (1.5 분에 걸쳐 40% MeCN 까지 시스템 10, ACE C8), 순도 91%. MS: 357 (M+1) 1H NMR (CD3OD) δ ppm 2.39 (s, 3H) 3.48 (m, 4H) 4.06 (m, 4H) 7.22 (d, J=3.71 Hz, 1H) 7.43 (d, J=8.16 Hz, 2H) 7.95 (m, 5H).
실시예 122
1-(3-클로로-2-메틸-벤젠술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
3-클로로-2-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (29.0 mg) 를 tert-부틸 4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트에 첨가하여 표제 화합물 (6.3 mg) 을 얻었다. LC/MS RT: 1.563 (1.5 분에 걸쳐 40% MeCN 까지 시스템 10, ACE C8), 순도 96%. MS: 392 (M+1).
실시예 123
1-(3,4-디메톡시-벤젠술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
3,4-디메톡시벤젠술포닐 클로라이드 (30.5 mg) 를 tert-부틸 4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트에 첨가하여 표제 화합물 (8.5 mg) 을 얻었다. LC/MS RT: 1.284 (1.5 분에 걸쳐 40% MeCN 까지 시스템 10, ACE C8), 순도 92%. MS: 404 (M+1) 1H NMR (CD3OD) δ ppm 3.50 (m, J=4.21 Hz, 2H) 3.85 (d, J=3.22 Hz, 4H) 4.10 (m, J=3.96 Hz, 2H) 7.11 (d, J=8.66 Hz, 1H) 7.23 (d, J=3.46 Hz, 1H) 7.48 (d, J=1.73 Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.54, 1.86 Hz, 1H) 7.92 (s, 2H) 8.07 (d, J=3.46 Hz, 1H).
실시예 124
4-(4-피페라진-1-일-피롤로[3,2-c]피리딘-1-술포닐)-벤조니트릴 히드로클로라이드
4-시아노벤젠술포닐 클로라이드 (26.0 mg) 를 tert-부틸 4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트에 첨가하여 표제 화합물 (9.1 mg) 을 얻었다. LC/MS RT: 1.150 (1.5 분에 걸쳐 40% MeCN 까지 시스템 10, ACE C8), 순도 93%. MS: 369 (M+1) 1H NMR (CD3OD) δ ppm 3.50 (m, 4H) 4.08 (m, 4H) 7.29 (d, J=3.71 Hz, 2H) 7.98 (m, 4H) 8.29 (d, J=8.66 Hz, 2H).
실시예 125
1-(4,5-디클로로-티오펜-2-술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피
리딘 히드로클로라이드
4,5-디클로로-티오펜-2-술포닐 클로라이드 (32.4 mg) 를 tert-부틸 4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트에 첨가하여 표제 화합물 (0.3 mg) 을 얻었다. LC/MS RT: 1.119 (1.5 분에 걸쳐 40% MeCN 까지 시스템 10, ACE C8), 순도 92%. MS: 418 (M+1).
실시예 126
1-(2-클로로-4-플루오로-벤젠술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]
피리딘 히드로클로라이드
2-클로로-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (29.5 mg) 를 tert-부틸 4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트에 첨가하여 표제 화합물 (2.4 mg) 을 얻었다. LC/MS RT: 1.361 (1.5 분에 걸쳐 40% MeCN 까지 시스템 10, ACE C8), 순도 90%. MS: 396 (M+1) 1H NMR (CD3OD) δ ppm 3.51 (m, 4H) 4.08 (m, 4H) 7.23 (dd, J=3.96, 0.49 Hz, 1H) 7.47 (m, 1H) 7.55 (dd, J=8.41, 2.47 Hz, 2H) 7.62 (d, J=6.93 Hz, 1H) 7.91 (d, J=7.18 Hz, 1H) 8.06 (d, J=3.96 Hz, 1H).
실시예 127
1-페닐메탄술포닐-4-피페라진-1-일-1H-피롤로 [3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
페닐-메탄술포닐 클로라이드 (24.6 mg) 를 tert-부틸 4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트에 첨가하여 표제 화합물 (0.2 mg) 을 얻었다. LC/MS RT: 1.007 (1.5 분에 걸쳐 40% MeCN 까지 시스템 10, ACE C8), 순도 90%. MS: 357 (M+1).
실시예 128
1-(5-클로로-티오펜-2-술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (28.0 mg) 를 tert-부틸 4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트에 첨가하여 표제 화합물 (7.2 mg) 을 얻었다. LC/MS RT: 1.381 (1.5 분에 걸쳐 40% MeCN 까지 시스템 10, ACE C8), 순도 97%. MS: 483 (M+1).
실시예 129
1-(4-부틸-벤젠술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로(3,2-c)피리딘 히드로클로라이드
4-N-부틸벤젠술포닐클로라이드 (30.0 mg) 를 tert-부틸 4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트에 첨가하여 표제 화합물 (11.9 mg) 을 얻었다. LC/MS RT: 1.904 (1.5 분에 걸쳐 40% MeCN 까지 시스템 10, ACE C8), 순도 95%. MS: 400 (M+1) 1H NMR (CD3OD) δ ppm 0.90 (t, J=7.18 Hz, 3H) 1.31 (m, 2H) 1.55 (m, 2H) 2.67 (m, 2H) 3.50 (m, 4H) 4.09 (m, J=3.96 Hz, 4H) 7.25 (d, J=3.71 Hz, 2H) 7.44 (d, J=8.16 Hz, 2H) 7.91 (m, 2H) 8.02 (m, 2H).
실시예 130
1-(4-페녹시-벤젠술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로(3,2-c)피리딘 히드로클로라이드
(4-페녹시)벤젠)술포닐 클로라이드 (34.7 mg) 를 tert-부틸 4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트에 첨가하여 표제 화합물 (12.8 mg) 을 얻었다. LC/MS RT: 1.839 (1.5 분에 걸쳐 40% MeCN 까지 시스템 10, ACE C8), 순도 95%. MS: 436 (M+1) 1H NMR (CD3OD) δ ppm 3.50 (m, J=3.96 Hz, 4H) 4.09 (m, J=4.45 Hz, 4H) 7.05 (dd, J=8.16, 6.43 Hz, 2H) 7.26 (m, 2H) 7.44 (t, J=7.79 Hz, 2H) 7.90 (m, 3H) 8.01 (d, J=3.71 Hz, 2H) 8.07 (d, J=8.91 Hz, 2H).
실시예 131
1-(페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
재결정에 의한 정제로 Boc-탈보호 후 16 mg (56 %) 을 얻었다. MS (ESI) 343.1 (M +H)+; 순도 (HPLC, 칼럼 ACE) 94%.
실시예 132
1-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
분취용 HPLC에 의한 정제로 Boc-탈보호 후 4 mg (11 %) 을 얻었다. MS (ESI) 377 (M +H)+; 순도 (HPLC, 칼럼 ACE) 96%.
실시예 133
1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드
재결정에 의한 정제 (MeOH/에테르) 로 Boc-탈보호 후 21 mg (67 %) 을 얻었다. MS (ESI) 373 (M +H)+; 순도 (HPLC, 칼럼 ACE) 92%
실시예 134
1-[(2-메톡시-5-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피
리딘 히드로클로라이드
분취용 HPLC에 의한 정제로 Boc-탈보호 후 10.3 mg (32 %) 을 얻었다. MS (ESI) 387 (M +H)+; 순도 (HPLC, 칼럼 ACE) 95%.
실시예 135
4-피페라진-1-일-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤로[3,2-
c]피리딘 히드로클로라이드
분취용 HPLC에 의한 정제로 Boc-탈보호 후 8.6 mg (25 %) 을 얻었다. MS (ESI) 411 (M +H)+; 순도 (HPLC, 칼럼 ACE) 94%.
생물학적 시험
본 발명에 따른 화합물이 5-HT6 수용체에 결합하는, 그리고 약학적으로 유용한 능력을 당분야에 공지된 생체 내 및 시험관 내 분석을 이용하여 결정할 수 있다.
(a) 5-HT 6 결합 분석
5-HT6 수용체에 대한 결합 친화도 실험을 [Boess F.G 등, Neuropharmacology vol. 36(4/5) 713-720, 1997] 에 기재된 일반 방법에 따라 표지 리간드로 (3H)-LSD 를 사용하여 5-HT6 수용체가 형질감염된 HEK293 세포에서 수행하였다.
물질
세포 배양
5-HT6 수용체가 형질감염된 HEK293 세포주를 5 % 투석 소태아 혈청 (Gibco BRL 10106-169), 0.5 mM 나트륨 피루베이트 및 400 ㎍/㎖ 제네티신 (G-418) (Gibco BRL10131-019) 을 포함하는 둘베코 개질 이글 배지 (Dulbeccos Modified Eagles Medium) 에서 배양하였다. 세포를 1 주에 2 회 1:10 으로 계대 배양하였다.
화학 물질
애머샴 파마시아 바이오텍 (Amersham Pharmacia Biotech, Buckinghamshire, England) 에서 입수한 방사리간드 [3H] LSD 60-240 Ci/mmol 을 에탄올 중 -20℃ 에서 보관하였다. 상이한 선택성 프로필을 나타내는 비표지 리간드를 표 1 에 나타내었다. 화합물을 100% DMSO 중에 용해시키고, 결합 완충액으로 희석하였다.
디스포저블 (Disposable)
화합물을 Costar 96 웰 V-형 바닥 폴리프로필렌 플레이트 (Corning Inc. Costar, NY, USA) 중에서 희석하였다. 샘플을 Packard Optiplate (Packard Instruments B.V., Groningen, The N에테르lands) 에서 인큐베이션하였다. 첨가된 방사리간드의 총량은 MicroscintTM 20 신틸레이션 플루이드 (Packard Bioscience, Meriden, CT, USA) 의 존재 하 Packard 24-웰 Barex 플레이트 (Packard Instruments B.V., Groningen, The N에테르lands) 에서 측정하였다.
완충액
결합 완충액은 20 mM HEPES, 150 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 및 1 mM EDTA, pH 7.4 로 이루어졌다.
방법
막 제조
세포를 24.5 ×24.5 NUNC 배양 디쉬 상에서 90% 컨플루언스로 적절히 성장시켰다. 배지를 흡입하고 빙냉 PBS 로 헹군 후, 세포를 25 ㎖ 트리스 완충액 (50 mM 트리스-HCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, pH 7.4) 및 윈도우 스크레퍼로 긁어내었다. 이어서 세포를 Polytron 호모게나이저로 분쇄하고, 잔여 입상물을 1000 ×g 로 5 분 간 저속 원심분리로 제거하였다. 마지막으로, 막을 고속 원심분리 (20 000 ×g) 로 수집하고, 결합 완충액 중에 현탁하고, 분취량식 -70℃ 로 냉동시켰다.
방사리간드 결합
냉동 세포막을 해동하고, 즉시 Polytron 호모게나이저로 재호모게나이즈하여, 튜브를 연속 진탕 하에 30 분 동안 SPA 밀 배아 아글루티닌 비드 (Amersham Life Sciences, Cardiff, England) 에 커플링시켰다. 커플링 후, 비드를 1000 g 에서 10 분 동안 원심분리하고, 이어서 96-웰 플레이트 당 20 ㎖ 의 결합 완충액 중에 현탁하였다. 이어서 방사리간드 및 시험 화합물을 비드-막 현탁액에 첨가하여 결합 반응을 개시하였다. 실온에서의 인큐베이션 후, 분석 플레이트를 신틸레이션 카운팅하였다.
막을 HeLa 세포 대신 인간 5-HT6 수용체를 발현하는 HEK293 세포로부터 제조하는 것을 제외하고 원 SPA 방법을 따랐다 (Dinh DM, Zaworski PG, Gill GS, Schlachter SK, Lawson CF, Smith MW. Validation of human 5-HT6 receptors expressed in HeLa cell membranes: saturation binding studies, pharmacological profiles of standard CNS agents 및 SPA development. The Upjohn Company Technical Report 7295-95-064 1995;27 December). [3H]LSD 특이적 결합은 포화가능한 반면, 비특이적 결합은 첨가된 방사리간드의 농도와 함께 비례 증가하였다. [3H]LSD 는 5-HT6 수용체에 고친화도로 결합하였다. Kd 값은 4 개의 개별 실험에 근거하여 2.6 ±0.2 nM 로 산출되었다.
경쟁 실험에서 사용된 방사리간드 농도인 3 nM 의 [3H]LSD 에서의 총 결합은 전형적으로 6000 dpm 이었고, 특이적 결합은 70% 초과였다. 2 개의 상이한 막 제제에 대해 평가한 경우, 5-HT 는 전체 총 평균 236 nM 의 Ki 값으로 [3H]LSD 결합을 농도 의존적으로 저해하였다. 3 개 실험에 걸친 분석간 편차는 CV 10%, 평균 Ki 값 173 nM (SD 30) 및 Hill 계수 0.94 (SD 0.09) 를 나타내었다. 분석내 편차는 3% (n=4) 를 나타내었다. 5-HT6 수용체에서 보고된 결합 친화도를 갖는 참고 화합물의 제한된 세트에 대한 Ki 값을 표 7 에 나타내었다. All 모든 비표지 리간드는 상이한 정도기는 했으나, [3H]LSD 의 특이적 결합을 농도 의존적 방식으로 대체하였다. 화합물 능력의 순서는 메티오테핀 (2 nM) > 미안세린 (190 nM) > 5-HT (236 nM) > 메시세르기드 (482 nM) > 메술레르기드 (1970 nM) 였다.
단백질 결정
단백질 농도를 BioRad 단백질 분석 (Bradford MM. A rapid 및 sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. Anal Biochem 1976;72:248-54) 으로 결정하였다. 소 혈청 알부민을 표준으로 사용하였다.
신틸레이션 카운팅
방사활성을 대략 20% 의 카운팅 효율에서 Packard TopCountTM 신틸레이션 카운터 (Packard Instruments, Meriden, CT, USA) 로 결정하였다. 카운팅 효율은 개별 실험 세트에서 결정하였다.
포화 실험
방사리간드의 2 개씩의 6 개 이상의 농도 (0.1-20 nM 의 [3H]LSD) 를 포화 실험에 이용하였다. 특이적 결합을 총 결합 및 비특이적 결합 (5 μM 리수리드 존재 하 방사리간드의 결합으로 결정됨) 간 차이로 계산하였다. Bmax 및 해리 상수, Kd, 를 공식 1 을 이용하여 비선형 회귀로 결정하였다. Lu 는 방사리간드의 비결합 농도이고, y 는 결합한 양이다.
(공식 1)
경쟁 실험
방사리간드의 총- 및 비특이적-결합을 각각 8 회 복제물에서 정의하였다. 시험 화합물을 포함하는 표본을 11 개 농도에서 2 회씩 이용하였다. 실온에서 3 시간 동안 인큐베이션을 수행하였다. IC50 값, 즉 방사리간드의 특이적 결합을 50% 저해하는 시험 화합물 농도를 비선형 회귀 분석으로 결정하고, Ki 값을 [Cheng Y.C. Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973S] 의 공식 2 를 이용하여 계산하였다.
(공식 2)
L = 방사리간드의 농도
Kd = 방사리간드의 친화도
(b) 5-HT 6 내재 활성 분석
5-HT6 수용체에 대한 길항제를 인간 5-HT6 수용체를 발현하는 HEK 293 세포에서 cAMP 의 5-HT 유도 증가 저해를 측정하여 분석하였다 (Boess 등, (1997) Neuropharmacology 36: 713-720 참고). 간략히, HEK293/5-HT6 세포를 25,000/웰의 밀도로 폴리라이신이 코팅된 96-웰 플레이트에 접종하고, 5% CO2 인큐베이터 내 37℃ 에서 48 h 동안 5% 투석된 소태아 혈청을 포함하는 DMEM (둘베코 개질 이글 배지) (페놀-레드 없음) 중에서 성장시켰다. 이어서 배지를 흡입하고, 0.1 ㎖ 분석 배지 (20 mM HEPES, 1.5 mM 이소부틸메틸잔틴 및 1 mg/㎖ 소 혈청 알부민을 포함하는 행크 밸런스 염 용액 (Hanks Balance 염 Solution)) 으로 대체하였다. 분석 매질에 용해된 50 ㎕ 의 시험 물질 첨가 후, 세포를 5% CO2 인큐베이터 내 37℃ 에서 10 분 동안 인큐베이션하였다. 배지를 다시 흡입하고, cAMP 함량을 방사활성 cAMP 키트 (Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559) 를 이용하여 결정하였다. 길항제 효능을 5-HT 가 야기한 cAMP 증가 ([5-HT] = EC50 의 8 배임) 를 50% 저해를 야기하는 농도를 하기 공식을 이용하여 결정함으로써 정량하였다: IC50,corr = IC50/(1+[5HT]/EC50)
본 발명에 따른 화합물은 Ki 및 IC50,corr 값 0.5 nM 내지 5 μM 로 5-HT6 수용체에 대해 선택적 친화도를 가지거나, 또는 50 nM 에서 [3H]LSD ≥20 % 의 저해% 를 나타내며, 5-HT6 의 길항제, 작용제 또는 부분 작용제이다. 화합물은 5-HT1a, 5-HT2a, 5-HT2a, 5-HT2b, 5-HT2c 에 비해 우수한 선택성을 나타낸다.
(c) 음식 섭취 감소의 생체 내 분석
세로토닌 및 음식 섭취에 대한 리뷰는 [Blundell, J.E. 및 Halford, J.C.G. (1998) Serotonin 및 Appetite Regulation. Implications for the Pharmacological Treatment of Obesity. CNS Drugs 9:473-495] 를 참고한다.
비만 (ob/ob) 마우스는, 상기 돌연변이 마우스가 다량의 음식을 소비하여 높은 신호 대 노이즈비를 가지므로, 스크리닝에 대한 일차 동물 모델로 선택하였다. 효능 데이타를 추가로 입증하고 비교하기 위해, 음식 소비에 대한 화합물의 효과를 야생형 (C57BL/6J) 마우스에서도 연구하였다. 화합물 주입 15 시간 동안 소비된 음식량을 기록하였다.
평균 체중 50 g (비만 쥐) 및 25 g (야윈 쥐) 를 갖는 8-9 주령 웅성 마우스 (비만 C57BL/6JBom-Lepob 및 야윈 야생형 C57B1/6JBom; Bomholtsgaard, Denmark) 를 모든 연구에 사용하였다. 동물을 23 ±1℃, 40-60 습도에서 우리에 개별 수용하고, 물 및 표준 실험식을 자유롭게 먹게 놔두었다. 12/12-h 명/암 주기를 설정하여, 5 p.m. 에 소등하였다. 동물을 연구 개시 1 주 이상 전부터 컨디셔닝하였다.
시험 화합물을 각각의 특정 화합물에 적합한 용매, 예컨대 시클로덱스트린, 시클로덱스트린/메탄 술폰산, 폴리에틸렌 글리콜/메탄 술폰산, 식염수 중에 용해시켰다. 각 연구마다 새로 용액을 제조하였다. 30, 50 및 100 mg/kg/일 의 용량을 이용하였다. 시험 화합물의 순도는 분석 등급에 해당하였다.
동물을 연구 개시 시에 칭량하고, 체중에 따라 무작위로 분배하였다. Alzet 삼투압 미니펌프 (Model 2001D; 주입율 8 ㎕/h) 를 이용하여, 본질적으로 Alzet 기술 설명서에 추천된 바에 따라 로딩하였다 (Alza Scientific Products, 1997; Theeuwes, F. 및 Yam, S.I. Ann. Biomed. Eng. 4(4). 343-353, 1976). 24 시간 동안 연속 피하 주입을 이용하였다. 미니펌프에 비히클 중에 용해된 상이한 농도의 시험 화합물 또는 비히클 용액만을 충전하고, 37℃ 로 사전가온된 비히클 중에 유지하였다 (대략 1 h). 미니펌프를 단시간 마취 (메토판/엔플루란) 하에 목/등 영역에 피하 이식하였다. 상기 수술 절차는 대략 5 분이 걸렸다. 화합물의 일정 속도 전달이 얻어지는데 약 3 h 이 걸렸다.
음식 펠렛의 중량을 5 p.m. 및 8 p.m. 에 삼투압 미니펌프 이식 2 일전 (기저선) 및 1 일 후 측정하였다. 중량 측정은 컴퓨터가 보조되는 Mettler Toledo PR 5002 저울로 수행하였다. 가끔씩의 유출에 대해서는 보정하였다. 연구 말기에, 동물을 목 탈구로 죽이고, 혈장 약물 농도의 후기 연구를 위해 대동맥 혈액을 샘플링하였다.
혈장 표본 단백질을 메탄올로 침전시키고, 원심분리하고, 상청액을 HPLC 바이알에 옮겨 액체 크로마토그래피/질량 분광측정 시스템 내로 주사하였다. 질량 분광측정계를 전가분무 양이온 모드 및 다중 반응 모니터링에 대해 설정하였다. 오리진을 통해 얻어진 표준물의 선형 회귀 분석을 이용하여, 알려지지 않은 표본의 농도를 계산하였다.
15 시간 동안의 음식 소비를 연속 3 일 간 측정하고, 기저수준 값의 백분율을 처리 전날 및 뒷날 각 동물에서 얻었다. 값들은 용량군 당 8 마리 동물로부터 평균 ±SD 및 ±SEM 으로 나타내었다. 백분율 기저값을 이용한 Kruskal-Wallis 1 원식 ANOVA 에 의해 통계 평가를 수행하였다. 통계적 유의치가 p < 0.05 수준에 도달하면, 대조군 및 처리군 간 통계 비교를 위해 Mann-Whitney U-평가를 수행하였다.
본 발명에 따른 화합물은 5-200 mg/kg 범위에서 효과를 나타내었다.
생물학적 데이타
인간 5-HT 6 수용체에서 시험관 내 결합
실시예 Ki (nM)인간 5-HT6
1 10
11 6.5
20 10.5
40 7.5
43 4.5
68 13
85 32
131 5
생체 내 효능 데이타
실시예 FI 감소%* Css, u (uM)
1 12 0.44
11 47.1 0.02
40 44 0.2
*음식 섭취 감소에 대한 효과. Ob/ob 마우스에서 단일 투여 50 mg/kg/d 를 일정한 상태에서 측정함.
관련 출원
본 출원은 스웨덴 출원 번호 0201925-5 (2002년 6월 20일 출원), 스웨덴 출원 번호 0202908-0 (2002년 10월 1일 출원), 스웨덴 출원 번호 0202181-4 (2002년 7월 11일 출원), 스웨덴 출원 번호 0300357-1 (2003년 2월 10일 출원), U.S. 가출원 60/406,120 (2002년 8월 26일 출원), U.S. 가출원 60/434,010 (2002년 12월 17일 출원), 및 U.S. 가출원 60/464,701 (2003년 4월 23일 출원) 에 대한 우선권을 청구하는데, 이들의 내용은 참고로 본 명세서에 포함되어 있다.

Claims (61)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    [식 중,
    고리 B 는 (여기서, D 는 5원 복소환 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 원자를 포함하고, 단, D 가 산소 원자를 함유할 때, D 는 헤테로아릴임) 이고;
    W 는 각각 독립적으로 -N-, -(CH)-, 또는 -C- 이고, 단, 3개 이하의 기 W 는 고리 A 및 B 모두에서 함께 -N- 이고;
    P 는 하기 식 (a), (b) 또는 (c) 중의 어느 하나이고:
    (식 중, x = 0, 1, 또는 2 및 y = 0, 1, 또는 2 임);
    P 및 R3 는 A- 또는 B- 고리 중의 어느 하나에서 치환이 일어날 수 있는 어떤 탄소 원자에 부착될 수 있거나, 또는 고리 A 가 하나 이상의 질소 원자를 함유하고 P 가 (c) 일 때, P 는 또한 치환될 수 있는 고리 B 에서 어떤 질소에 부착될 수 있고;
    대시 (-) 결합은 P 및 R3 각각은 A 또는 B 고리에 부착될 수 있지만; P 또는 R3 각각은 고리 A 및 B 모두에 동시에 결합될 수 없음을 나타내고;
    R1 은 하기이고:
    (a) C1-6 알킬,
    (b) C1-6 알콕시알킬,
    (c) 직쇄형 또는 분지형 C1-6 히드록시알킬,
    (d) 직쇄형 또는 분지형 C1-6 알킬할라이드,
    (e) 아릴 카르보닐메틸,
    (f) C3-7 시클로알킬 (이는 임의로 부분 불포화됨),
    (g) C3-7 시클로알킬-C1-6 알킬 (여기서, 환상 고리는 임의로 부분 불포화됨), 또는
    (h) 기 Ar;
    여기서, Ar 는 하기임:
    (a) 페닐,
    (b) 1-나프틸,
    (c) 2-나프틸,
    (d) 아릴-C1-6 알킬,
    (e) 신나밀,
    (f) 5 - 7원의, 임의의 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화, 단일고리 또는 2고리 복소환 고리 (각각은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 - 4개의 헤테로원자를 함유함),
    (g) (f) 에 따른 하나 이상의 복소환 고리 및 기 Ar 을 포함하는 2환상 고리계,
    여기서, 기 Ar 는 하기에 의해 1개 이상의 위치에서 치환됨:
    (a) H, X 또는 Y, 또는
    (b) 5 - 7원의, 임의의 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화, 복소환 고리 (각각은 각각 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 - 4개의 헤테로원자를 함유함);
    R2 는 하기임:
    (a) H,
    (b) C1-6 알킬,
    (c) C2-6 알콕시알킬,
    (d) 선형 또는 분지형 C1-6 히드록시알킬, 또는
    (e) 선형 또는 분지형 C1-6 알킬할라이드;
    (f) 기 Ar, 또는
    R1 및 R2 는 기 -CH2CH2OCH2CH2- 또는 하기를 형성하기 위해 연결됨:
    식 중, v 는 0 - 2 임,
    X 및 Y 는 독립적으로 하기임:
    (a) H,
    (b) 할로겐,
    (c) C1-6 알킬,
    (d) CF3,
    (e) 히드록시,
    (f) C1-6 알콕시,
    (g) C2-6 알케닐,
    (h) 페닐,
    (i) 펜옥시,
    (j) 벤질옥시,
    (k) 벤조일,
    (l) -OCF3,
    (m) -CN,
    (n) 선형 또는 분지형 C1-6 히드록시알킬,
    (o) 선형 또는 분지형 C1-6 알킬할라이드,
    (p) -NH2,
    (q) -NHR4,
    (r) -NR4R5,
    (s) -NO2,
    (t) -CONR4R5,
    (u) -NHSO2R4,
    (v) -NR4COR5,
    (x) -SO2NR4R5,
    (z) -C(=O)R4,
    (aa) -CO2R4, 또는
    (ab) -S(O)nR4 (식 중, n 는 0, 1, 2 또는 3 임),
    (ac) -S-(C1-6) 알킬, 또는
    (ad) -SCF3; 및
    R4 및 R5 는 독립적으로 하기임:
    (a) H,
    (b) C1-6 알킬,
    (c) C3-7 시클로알킬, 또는
    (d) Ar (R1 에 대해 상기에서 정의된 바와 같음);
    대안적으로, R4 및 R5 는 기 -CH2OCH2-, -CH2CH 2OCH2CH2- 또는 (CH2)3-5 를 형성하기 위해 연결됨;
    R3 는 하기 중의 어느 하나로부터 선택된 기임:
    여기서, R3 는 Rq 기로 치환될 수 있는 각 탄소 원자 상에 임의로 치환되고, Rq 는 독립적으로 H, 또는 (C1-6) 알킬이고, 2개의 Rq 기는 동일한 탄소 원자 상에 동시에 존재할 수 있음,
    여기서,
    q = 1, 2, 3, 4, 5 또는 6,
    m = 1 또는 2, 및
    n = 0, 1 또는 2 임;
    R6 는 독립적으로 하기임:
    (a) H,
    (b) 선형 또는 분지형 C1-6 알킬,
    (c) 벤질,
    (d) -CH2-CH2-OH, 또는
    (e) -CH2-CH2-O-C1-6 알킬;
    P 및 R3 는 고리 A 및 B 의 동일한 고리 또는 상이한 고리에 부착될 수 있음;
    단, P 는 (b) 이고,
    P 및 R3 모두는 서로 관련된 메타- 또는 파라-위치에서 고리 A 에 부착되고, 그때, R3 는 하기 중의 어느 하나로부터 선택됨:
    고리 B 가 이고, P 는 (a) 일 때, 그때, P 및 R3 는 동일한 고리 A 또는 B 에 동시에 부착됨;
    고리 B 가 이고, P 는 (식 중, y = 0) 일 때, P 및 R3 는 고리 A 및 B 의 상이한 고리에 부참됨;
    고리계 A + B 가 벤조푸란 또는 벤조티오펜이고, P 는 이고, A + B 고리계에서 위치 3 에 부착되고, R3 는 하기:
    중의 어느 하나로부터 선택되는 기이고, A+B 고리계에서 위치 7 에 부착될 때, y = 1 또는 2 이고;
    고리계 A + B 는 인돌이고, P 는 하기:
    이고, P 는 A+B 고리계에서 위치 3 에 부착되고, R3 는 하기:
    중의 어느 하나로부터 선택되고, R3 는 A+B 고리계에서 위치 5, 6 또는 7 중의 어느 하나에 부착될 때, y = 1 또는 2 임; 또는
    고리 B 는 이고, R1 = Ar 는 N 원자를 함유하는 부분 치환 2환상 복소환 고리일 때, Ar 중의 N 원자는 P 중의 S 원자에 부착될 수 없음;
    단, 고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나일 때, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되지 않고, 단, 고리 D 가 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 일 때, R3 는 피롤 고리 상의 위치 3 에서 치환된 하기 식은 아님:
    ].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R1 는 하기임:
    (a) C1-6 알킬, 또는
    (e) 기 Ar;
    Ar 는 하기임:
    (a) 페닐,
    (b) 1-나프틸,
    (c) 2-나프틸, 또는
    (f) 산소, 질소 및 황으로부터 선택된, 1 - 4개의 헤테로원자를 함유하는, 5 - 7원의, 임의의 방향족, 부분 포화 또는 완전 포화, 복소환 고리,
    여기서, 기 Ar 는 1개 이상의 위치에서 하기로 치환됨:
    (a) H,
    (b) 할로겐,
    (c) C1-6 알킬,
    (d) -CF3,
    (f) C1-6 알콕시,
    (g) C2-6 알케닐,
    (l) -OCF3,
    (m) 선형 또는 분지형 C1-6 히드록시알킬,
    (n) 페닐옥시,
    (o) 벤질옥시,
    (v) -NR4COR5,
    (x) -SO2NR4R5,
    (z) -C(=O)R4,
    (ab) -S(O)nR4 (여기서, n 는 0, 1, 2 또는 3 임);
    (ac) -S-(C1-6) 알킬, 또는
    (ad) -SCF3;
    R2 는 하기임:
    (a) H, 또는
    (b) C1-6 알킬; 또는
    R1 및 R2 는 기 -CH2CH2OCH2CH2- 을 형성하기 위해 연결됨;
    X 및 Y 는 H 임;
    R4 및 R5 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬임; 및
    R3 는 하기 중의 어느 하나로부터 선택됨:
    여기서, R3 는 Rq 기로 치환될 수 있는 각 탄소 원자 상에 치환될 수 있고, Rq 는 독립적으로 H, 또는 C1-6 알킬이고, 2개의 Rq 기는 동일한 탄소 원자에 동시에 존재할 수 있고,
    여기서,
    q = 1 또는 2,
    m = 1 또는 2,
    n = 0, 및
    R6 는 독립적으로 하기임:
    (a) H,
    (b) C1-6 알킬, 특히 메틸,
    (d) -CH2-CH2-OH, 또는
    (e) -CH2-CH2-OCH3].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R3 는 하기 중의 어느 하나로부터 선택됨:
    여기서, R3 는 Rq 기로 치환될 수 있는 각 탄소 원자 상에 치환될 수 있고, Rq 는 독립적으로 H, 또는 C1-2 알킬이고, 2개의 Rq 기는 탄소 원자 상에 동시에 존재할 수 있고,
    여기서,
    q = 1 또는 2,
    m = 1 또는 2; 및
    R6 는 독립적으로 하기임:
    (a) H,
    (b) C1-3 알킬,
    (d) -CH2-CH2-OH, 또는
    (e) -CH2-CH2-OCH3.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R3 는 하기 중의 어느 하나로부터 선택됨:
    여기서, R3 는 Rq 기로 치환될 수 있는 각 탄소 원자 상에 치환될 수 있고, Rq 는 독립적으로 H, 또는 C1-6 알킬이고, 2개의 Rq 기는 동일한 탄소 원자 상에 동시에 존재할 수 있고,
    여기서,
    q = 1 또는 2,
    m = 1 또는 2,
    n = 0, 및
    R6 는 독립적으로 하기임:
    (a) H,
    (b) C1-3 알킬,
    (d) -CH2-CH2-OH, 또는
    (e) -CH2-CH2-OCH3.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R3 는 하기 중의 어느 하나로부터 선택됨:
    R6 는 독립적으로 하기임:
    (a) H,
    (b) C1-3 알킬,
    (d) -CH2-CH2-OH, 또는
    (e) -CH2-CH2-OCH3.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서, R6 는 H 또는 메틸인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기인 화합물:
    R3 는 피페라진; 호모피페라진; 2,6-디메틸피페라진; 3,5-디메틸피페라진; 2,5-디메틸피페라진; 2-메틸피페라진; 3-메틸피페라진; 2,2-디메틸피페라진; 3,3-디메틸피페라진; 피페리딘; 1,2,3,6-테트라히드로-피라진; 또는 4-피롤리딘-3-일옥시임.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서, 기 Y 및 X 는 어떤 비치환된 탄소 원자에 부착되는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 있어서, D 는 피롤릴, 티에닐 또는 푸라닐인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서, P 는 하기인 화합물:
    [식 중, R1, x, 및 y 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음].
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서, P 는 하기인 화합물:
    [식 중, R1 및 R2 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음].
  12. 제 11 항에 있어서, R2 는 H 인 화합물.
  13. 제 10 항에 있어서, 하기 화학식 II 인 화합물:
    [화학식 II]
    [식 중, R1, x, y, X, 및 Y 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같고, R3 는 청구항 2 에서 정의된 바와 같음].
  14. 제 13 항에 있어서, y = 0 및 x = 2 인 화합물.
  15. 제 10 항에 있어서, 하기 식 Ⅲ 인 화합물:
    [화학식 III]
    [식 중, R1, x, y, X, 및 Y 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같고, R3 는 청구항 2 에서 정의된 바와 같음].
  16. 제 15 항에 있어서, y = 0 및 x = 2 인 화합물.
  17. 제 10 항에 있어서, 하기 식 IV 인 화합물:
    [화학식 IV]
    [식 중, P 는 식 (c) 이고, R1, x, y, X, 및 Y 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같고, R3 는 청구항 2 에서 정의된 바와 같음, 및
    D 는 5원 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 원자를 포함함; 및 헤테로아릴 고리가 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함할 때, 기 R6 는 치환될 수 있는 어떤 질소 원자에서 부착됨].
  18. 제 17 항에 있어서, D 는 티오펜이고 P 는 D 고리에 부착되는 화합물.
  19. 제 17 항에 있어서, D 는 피롤이고 P 는 D 고리 중의 질소 원자에 부착되는 화합물.
  20. 제 17 항에 있어서, D 는 푸란이고 P 는 D 고리에 부착되는 화합물.
  21. 제 10 항에 있어서, 하기 식 (V) 인 화합물:
    [화학식 V]
    [식 중, P 는 청구항 1 에서 정의된 식 (c) 이고, R1, x, y, X, Y, 및 R3 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음, 및
    D 는 5원 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 원자를 포함함; 및 헤테로아릴 고리가 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함할 때, 기 R6 는 치환될 수 있는 어떤 질소 원자에서 부착됨].
  22. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 하기 식 V 인 화합물:
    [화학식 V]
    [식 중, P 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같은 식 (a) 또는 (b) 이고, 바람직하게는, R2 는 H 이고, X, Y, 및 R3 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음, 및
    D 는 5원 헤테로아릴 고리이고, 상기 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 또는 2개의 원자를 포함; 및 헤테로아릴 고리가 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함할 때, 기 R6 는 치환될 수 있는 어떤 질소 원자에서 부착됨].
  23. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 하기 식 VI 인 화합물:
    [화학식 VI]
    [식 중, P 는 청구항 1 에서 정의된 식 (a) 또는 (b) 이고, 바람직하게는, R2 는 H 이고, X 및 Y 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같고, R3 는 청구항 2 에 정의된 바와 같음].
  24. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 하기 식 VII 인 화합물:
    [화학식 VII]
    [식 중, P 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같은 식 (a) 또는 (b) 이고, 바람직하게는, R2 는 H 이고, X 및 Y 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같고, R3 는 청구항 4 에서 정의된 바와 같음].
  25. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 하기 식 VⅢ 인 화합물:
    [화학식 VIII]
    [식 중, P 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같은 식 (a) 또는 (b) 이고, 바람직하게는, R2 는 H 이고, X, Y, 및 R3 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음].
  26. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 하기 식 IX 인 화합물:
    [화학식 IX]
    [식 중, 식 IX 에서의 R7 는 하기임:
    (a) H,
    (b) C1-6 알킬,
    (c) 벤질,
    (d) -CH2-CH2-OH, 또는
    (e) -CH2-CH2-O-CH3, 및
    P 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같은 식 (a) 또는 (b) 이고, 바람직하게는, R2 는 H 이고, X, Y, 및 R3 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음].
  27. 제 10 항에 있어서, 하기 식 X 인 화합물:
    [화학식 X]
    [식 중, P 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같은 식 (a) 또는 (b) 이고, 바람직하게는, R2 는 H 이고, X, Y, 및 R3 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음].
  28. 제 12 항에 있어서, 하기 식 XI 인 화합물:
    [화학식 XI]
    [식 중, P 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같은 식 (a) 또는 (b) 이고, 바람직하게는, R2 는 H 이고, X 및 Y 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같고, R3 는 청구항 4 에서 정의된 바와 같음].
  29. 제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기 식 XII 또는 제약학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    [식 중, P 및 R3 는 고리 A 및 B 의 동일한 고리 또는 상이한 고리에 부착되고, A, B, Y, P, 및 R3 는 청구항 1 에서 정의된 바와 같음].
  30. 제 13 항에 있어서, 하기인 화합물:
    6-벤젠술포닐-4-피페라진-1-일-퀴놀린 히드로클로라이드;
    6-[(2-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
    6-(1-나프틸술포닐)-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
    6-[(3,4-디클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
    6-[(3,5-디메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
    6-[(2-클로로-6-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
    6-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
    6-[(2-메틸-4-tert-부틸-페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
    6-[(3,4-디메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
    6-[(2,3-디클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
    6-[(4-tert-부틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
    6-[(4-이소프로필페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일퀴놀린 히드로클로라이드;
    (4-피페라진-1-일-6-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}퀴놀린 히드로클로라이드;
    6-[(4-tert-부틸페닐)술포닐]-4-(1,4-디아제판-1-일)퀴놀린 히드로클로라이드; 및
    4-(1,4-디아제판-1-일)-6-[(4-이소프로필페닐)술포닐]퀴놀린 히드로클로라이드.
  31. 제 15 항에 있어서, 하기인 화합물:
    7-(2-클로로-6-메틸-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    7-(2-t-부틸-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    7-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    7-(2,4-디메틸-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    7-(2,5-디메틸-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    7-(p-클로로-벤젠술포닐)-1-피페라진-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    7-벤젠술포닐-1-[1,4]디아제판-1-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    7-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    7-(2-클로로-6-메틸-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    7-(3,5-디메틸-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    7-(3,4-디클로로-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    7-(4-클로로-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    7-(3,4-디메틸-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    7-(2-tert-부틸-벤젠술포닐)-1-[1,4]디아제판-1-일]-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    7-벤젠술포닐-1-피페라진-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드; 및
    7-(4-tert-부틸-벤젠술포닐-1-피페라진-일-이소퀴놀린 히드로클로라이드.
  32. 제 17 항에 있어서, 하기인 화합물:
    4-(1,4-디아제판-1-일)-2-(페닐술포닐)티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[(3,4-디클로로페닐)술포닐]티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[4-tert-부틸페닐술포닐)티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[4-tert-부틸페닐술포닐)티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    4-(1,4-디아제판-1-일)-2-[3,4-디메틸페닐술포닐)티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-[(4-브로모페닐)술포닐]-4-(1,4-디아제판-1-일)티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-(페닐술포닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-(3-메톡시-벤젠술포닐)-4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-(4-메톡시-벤젠술포닐)-4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-2-{[4-트리플루오로메틸)페닐]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-[[2-tert-부틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-[(3,4-디클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    2-[(4-tert-부틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-(1-나프틸 술포닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-[(3-플루오로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    2-(메시틸술포닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-[(2-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-[(2,4-디메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-[(2,4-디메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-[(2,5-디메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-[(2-에틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    4-(피페라지닐)-2-(3-메톡시벤질-술포닐)-티에노피리딘 히드로클로라이드;
    2-(벤질술포닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-2-{[4-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-[(3-브로모벤질)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-[(2,3-디플루오로벤질)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-[(4-브로모벤질)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-{[2,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-[(4-메틸벤질)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-{[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질]술포닐}-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-[(3,5-디메톡시벤질)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    2-[(2-나프틸메틸)술포닐]-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-2-{[4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)벤질]술포닐}티에노[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    1-(4-피롤리딘-1-일페닐)-2-[(4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-일) 술포닐] 에타논 히드로클로라이드; 및
    1-[4-(디에틸아미노)페닐]-2-[(4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-일) 술포닐] 에타논 히드로클로라이드.
  33. 제 17 항에 있어서, 하기인 화합물:
    1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    1-(3-클로로-2-메틸페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    1-(3,4-디메톡시페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    4-(4-피페라진-1-일-피롤로[3,2-c]피리딘-1-술포닐)-벤조니트릴 히드로클로라이드;
    1-(4,5-디클로로-티오펜-2-술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    1-(2-클로로-4-플루오로페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    1-페닐메탄술포닐-4-피페라진-1-일-1H-피롤로 [3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    1-(5-클로로-티오펜-2-술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    1-(4-부틸-벤젠술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로(3,2-c)피리딘 히드로클로라이드;
    1-(4-페녹시-벤젠술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로(3,2-c)피리딘 히드로클로라이드;
    1-(페닐술포닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    1-[(4-클로로페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드;
    1-[(2-메톡시-5-메틸페닐)술포닐]-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드; 및
    4-피페라진-1-일-1-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 히드로클로라이드.
  34. 제 23 항에 있어서, 하기인 화합물:
    N-(4-메틸페닐)-4-(4-메틸피페라진-1-일)티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    2-브로모-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰산 p-톨릴아미드 히드로클로라이드;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-n-페닐티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(4-클로로-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(4-이소프로필-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 p-톨릴아미드 히드로클로라이드;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-시클로헥스-1-엔-1-일에틸) 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    2-(4-(4-메틸피페라진-1-일) 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-일술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-티엔-2-일에틸) 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[1-(1-나프틸) 에틸] 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-헥실페닐) 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-(3-클로로벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일) 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[1-(4-플루오로페닐) 에틸] 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-(2,3-디플루오로벤질)-4-(4-메틸피페라진-1-일) 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐) 티에노 [3,2-c] 피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-시클로헥스-1-엔-1-일에틸) 티에노 [3,2-c] 피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드;
    2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(1S)-1-(2-나프틸) 에틸] 티에노 [3,2-c] 피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드;
    2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[1-(4-플루오로페닐) 에틸] 티에노 [3,2-c] 피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드;
    2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2,4,5-트리메톡시페닐) 티에노 [3,2-c] 피리딘-3-술폰아미드;
    N-(3,4-디클로로페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-(2,4-디플루오로페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-N-[-3-(트리플루오로메틸)페닐]티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-(3-에틸페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-(3,4-디메톡시페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-(4-브로모-2-메틸페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    2-(4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술포닐)-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(2-티오펜-2-일-에틸)-아미드 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(4-클로로-2,5-디메톡시-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 펜에틸-아미드 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(2,6-디에틸-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(3-페닐-프로필)-아미드 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(3,3-디페닐-프로필)-아미드 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 [2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미드 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 4-트리플루오로메틸-벤질아미드 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 벤질-에틸-아미드 히드로클로라이드;
    N-(3-에틸페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-(4-이소프로필페닐)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-(4-메틸페닐)-4-(피롤리딘-3-일옥시)티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-(4-메틸페닐)-4-(피페리딘-4-일옥시)티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-(2,3-디플루오로벤질)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-(3-클로로벤질)-4-피페라진-1-일티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 페닐아미드 히드로클로라이드;
    4-피페라진-1-일-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(4-tert-부틸-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산 페닐아미드 히드로클로라이드;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-c]피리딘-2-술폰산(3-클로로-페닐)-아미드 히드로클로라이드;
    2-브로모-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰산 페닐아미드 히드로클로라이드;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-티에노[3,2-c]피리딘-3-술폰산 (4-메틸페닐)-아미드 히드로클로라이드; 및
    N-페닐-7-피페라진-1-일티에노[2,3-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드.
  35. 제 24 항에 있어서, 하기인 화합물:
    N-(4-메틸페닐)-4-피페라진-1-일푸로[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-페닐-4-피페라진-1-일푸로[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드; 및
    N-페닐-7-피페라진-1-일푸로[2,3-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드.
  36. 제 25 항에 있어서, 하기인 화합물:
    4-피페라진-1-일-티아졸로[4,5-c]피리딘-2-술폰산 페닐아미드 히드로클로라이드.
  37. 제 26 항에 있어서, 하기인 화합물:
    N-(4-메틸페닐)-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    N-페닐-4-피페라진-1-일-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드; 및
    N-페닐-7-피페라진-1-일-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-술폰아미드 히드로클로라이드.
  38. 제 27 항에 있어서, 하기인 화합물:
    4-클로로-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드;
    4-메톡시-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드;
    5-클로로-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시)-1-나프틸]티오펜-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    4-클로로-N-[4-(피페리딘-3-일옥시)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드;
    4-메톡시-N-[4-(피페리딘-3-일옥시)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드;
    5-플루오로-2-메틸-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)-1-나프틸]벤젠술폰아미드 히드로클로라이드;
    5-클로로-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)-1-나프틸]티오펜-2-술폰아미드 히드로클로라이드;
    4-클로로-N-{4-[(3S)-피롤리딘-3-일옥시]-1-나프틸}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드; 및
    4-클로로-N-{4-[(3R)-피롤리딘-3-일옥시]-1-나프틸}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드.
  39. 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    (a) 4-니트로-1-나프톨과 boc-보호 3-히드록시피롤리딘 또는 4-히드록시피페리딘과의 미쪼노부(Mitsonobu) 반응;
    (b) 아미노나프탈렌 유도체를 형성하기 위한, 단계 (a) 에서 수득한 니트로나프탈렌 중 니트로 기의 환원; 및
    (c) 단계 (b) 에서 수득한 아미노나프탈렌을 적합한 술포닐 클로라이드와 반응시킴에 의한 술폰아미드의 합성.
  40. 제 10 항에 따른 화합물 (P 는 임) 의 제조 방법 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    헤테로방향족 5원 고리 용융 할로겐 치환 피리딘의 제조;
    방향족 니트로 기의 환원;
    디아조 중간체를 통한 티올에 의한 방향족 친핵성 치환;
    티올 유도체의 술폰으로의 산화;
    친전자성 방향족 치환에 의한 할로겐 원자의 도입;
    디아민에 의한 할로겐의 방향족 친핵성 치환.
  41. 제 11 항에 따른 화합물 (P 는 임) 의 제조 방법에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    헤테로방향족 5원 고리 용융 피리딘의 제조;
    카르복실 부분의 도입;
    쿠르티우스(Curtius) 재배열에 의한 카르복실 부분의 아민으로의 전환;
    아민 기와 술포닐클로라이드의 반응.
  42. 제 11 항에 따른 화합물 (P 는 임) 의 제조 방법에 있어서, 하기 단계를 포함하는 방법:
    헤테로방향족 5원 고리 용융 피리딘의 제조;
    친핵성 첨가에 의한 술포닐클로라이드 부분의 도입;
    술포아미드를 수득하기 위한, 술포닐클로라이드 부분과 아닐린의 반응;
    디아민에 의한 클로로의 방향족 친핵성 치환.
  43. 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용되는 화합물.
  44. 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 있어서, 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 5-HT6 수용체 관련 장애, 예컨대 비만증, 타입 II 당뇨병, 및/또는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우).
  45. 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 항에 있어서, 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  46. 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 있어서, 타입 II 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우, 및 고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고, R3 는 피롤 고리 상의 위치 3 에서 치환된 하기 식인 경우):
  47. 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 있어서, 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 비만증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 (고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고, R3 는 하기 식인 경우):
  48. 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약학적 제형.
  49. 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 5-HT6 수용체 관련 장애, 예컨대 비만증, 타입 II 당뇨병, 및/또는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우) 을 포함하는 제약학적 제형.
  50. 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약학적 제형.
  51. 타입 II 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우, 및 고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고 R3 는 하기 식인 경우)을 포함하는 제약학적 제형:
  52. 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 비만증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 (고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고 R3 는 하기 식인 경우) 을 포함하는 제약학적 제형:
  53. 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 5-HT6 수용체 관련 장애, 예컨대 비만증, 타입 II 당뇨병, 및/또는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방 방법에 있어서, 하기를 포함하는 방법:
    상기 치료가 필요한 대상에 유효량의 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우) 을 투여함.
  54. 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방 방법에 있어서, 하기를 포함하는 방법:
    상기 치료가 필요한 대상에 유효량의 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함.
  55. 타입 II 당뇨병의 치료 또는 예방 방법에 있어서, 하기를 포함하는 방법:
    상기 치료가 필요한 대상에 유효량의 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우, 및 고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고, R3 는 하기 식인 경우) 을 투여함:
  56. 비만증을 치료 또는 예방하고, 체중 감소 및 체중 증간의 감소를 달성하기 위한 방법에 있어서, 하기를 포함하는 방법:
    상기 치료가 필요한 대상에 유효량의 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 (고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고, R3 는 피롤 고리 상의 위치 3 에서 치환된 하기 식인 경우) 을 투여함:
  57. 5-HT6 수용체 활성을 조절하는 방법에 있어서, 상기 치료가 필요한 대상에 유효량의 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는 방법.
  58. 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 5-HT6 수용체 관련 장애, 예컨대 비만증, 타입 II 당뇨병, 및/또는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우) 의 용도.
  59. 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  60. 타입 II 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 (고리 A 및 B 는 모두 페닐이고, P 는 나프탈렌 고리 상의 위치 7 에서 치환된 식 (a) 또는 (c) 중의 어느 하나이고, R3 는 나프탈렌 고리 상의 위치 1 에서 치환되는 경우, 및 고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고, R3 는 피롤 고리 상의 위치 3 에서 치환된 하기 식인 경우) 의 용도:
  61. 체중 감소 및 체중 증가의 감소를 달성하기 위해 비만증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 (고리 D 는 피롤 고리이고, P 는 식 (c) 이고, R3 는 피롤 고리 상의 위치 3 에서 치환된 하기 식인 경우) 의 용도:
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR100890633B1 (ko) * 2007-04-20 2009-03-27 한국화학연구원 세로토닌 수용체에 대한 친화력을 갖는 화합물

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