JP4753943B2 - A型肝炎ウイルス核酸の検出のための組成物及び方法 - Google Patents
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Description
本発明としては、HAV標的配列の精製、増幅及び検出に有用な核酸オリゴマーがあげられる。本オリゴマー又はオリゴマーの組合せをキット形態に含めてもよく、その実施態様としては、HAV配列を増幅する及び/又は検出するための他のオリゴマー及び/又は他の試薬があげられる。本発明としては、HAV核酸を試料中の他の成分より精製する工程、HAV RNA標的配列又はそれより作製されるcDNAを、インビトロ核酸ポリメラーゼと本明細書に記載の増幅オリゴマーのあらゆる組合せを用いて増幅し、増幅産物を生成する工程及び、増幅産物の少なくとも一部と特異的にハイブリダイズする検出プローブを用いて増幅産物を検出する工程を用いる、試料中のHAVを検出する方法があげられる。1つの実施態様としては、HAV RNA標的領域に特異的にハイブリダイズし、他の試料成分から分離されるHAV RNAを含むハイブリダイゼーション複合体を形成する配列を含む少なくとも1つの捕捉オリゴマーを用いて、HAV核酸を精製する。
本発明としては、HAVに汚染されるおそれがある、ヒト由来の生物試料(例、糞便、血液、血清、唾液、又は尿)、環境試料(例、水、土壌)、又は他の材料(例、食物)であり得る試料に存在するHAVを検出する方法があげられる。本方法は、HAVゲノムの領域をインビトロで増幅し、本増幅核酸中の配列へ特異的に結合するプローブを用いて本増幅核酸を検出し、HAV核酸配列の存在を検出することに基づく。本方法の1つの実施態様としては、HAVゲノムの領域を増幅する工程の前に、HAV核酸を試料から単離又は精製する工程があげられる。本実施態様は、好ましくは、増幅するHAVゲノムの領域の外側の、HAVゲノム中の配列へ特異的に結合する捕捉オリゴマーを用いて、捕捉オリゴマーと結合したHAV RNAから作られた複合体を、捕捉オリゴマーも結合する粒子等の捕捉支持体を用いて他の試料成分から分離してHAVゲノムRNAを単離する。HAVゲノム配列の一部を増幅することは、HAV RNA又は相補配列へ特異的に結合する1以上の増幅オリゴマーと、増幅オリゴマーを他のコピーの合成のためのプライマーとして用いてHAVゲノム配列又は相補配列の一部の他のコピーを作製するためのインビトロ酵素合成を用いる。好ましい実施態様は、定温増幅反応を用いて、HAVゲノム配列の一部の他のコピーを作製することである。その後、本増幅核酸へ1以上のプローブオリゴマーを特異的に結合させて、増幅配列へ結合したプローブオリゴマーより生じるシグナルを検出して増幅HAV配列を検出する。増幅HAV配列へ結合したプローブオリゴマーから生じるシグナルを検出すると試料中のHAVの存在が示される。上記の方法は、HAV感染症をヒトで診断するために用いる生物試料、汚染源の使用又は消費に起因するHAVの拡散を防ぐためのHAVで汚染された環境試料等の多様な試料中でHAVの存在を検出するのに有用である。上記の方法はまた、ヒトの体液試料について、血清又は血漿等中のHAVの存在を試験して、輸血又は治療因子の製造でヒト体液を用いることに起因するその後のHAV感染症を防ぐのに有用である。本発明の方法は、ヒトの組織又は臓器についてHAVの存在をスクリーニングして、移植治療においてそれらを用いないようにすることにも有用である。このように、上記の方法は、ヒト組織に由来するヒトの試料又は製品におけるHAV汚染を検出するのに特に重要である。
標準のホスホロアミダイト化学(Caruthers et al., 1987, Methods in Enzymol., 154: 287)を用いて配列番号109、111、113、119、123、126及び130のオリゴマーを合成して、周知の方法(米国特許第5,185,439号及び5,283,174号)を用いてリンカーを介してアクリジニウムエステル(AE)標識を付け、定型のクロマトグラフィー法(例、HPLC)を用いてプローブを精製した。プローブは、配列番号109、配列番号111、配列番号123及び配列番号130では残基11と12の間、配列番号113では残基12と13の間、配列番号126では残基10と11の間、そして配列番号119では残基9と10の間にAE標識した。本プローブオリゴマーを特定するために、プローブの予測Tmより低温で、各々を相補的なDNA及び/又はRNAオリゴマー(例えば、配列番号110と配列番号109、配列番号112と配列番号111、配列番号114と配列番号113、配列番号120と配列番号119、そして配列番号131と配列番号130)とハイブリダイズさせてから、標準的な方法を用いてTmを実験的に決定した。非結合プローブ中のAEと比較した、相補的なオリゴマーにハイブリダイズしたプローブ中のAE標識のディファレンシャル加水分解も、標準的な方法(米国特許第5,283,174号を参照)を用いて実験的に決定した。簡潔には、非結合プローブ中の標識の半分の加水分解に必要な時間と比較した、シグナルの半分がハイブリッドでのAE加水分解により失われるのに必要な時間の比を決定した。Tmは、配列番号109、111、113、119及び130のオリゴマーでは、相補的なDNAへハイブリダイズする場合、59℃〜66℃の範囲であり、配列番号109、111、123、126及び130のオリゴマーでは、相補的なRNAへハイブリダイズする場合、76℃〜81℃の範囲であった。ディファレンシャル加水分解の比は、配列番号109、111、113、119及び130のプローブでは、相補的なDNAへハイブリダイズする場合、12〜25の範囲であり、ディファレンシャル加水分解の比は、配列番号109、111、123、126及び130のプローブでは、相補的なRNAへハイブリダイズする場合、18〜104の範囲であった。別に、残基9と10の間で標識した配列番号121、残基13と14の間で標識した配列番号122、残基9と10の間で標識した配列番号124、そして残基11と12の間で標識した配列番号130のプローブで、同様のハイブリダイゼーション及びディファレンシャル加水分解試験を実施すると、プローブを相補的なRNAへハイブリダイズさせる場合、ディファレンシャル加水分解比は、43〜190の範囲であった。上記の結果は、これら合成プローブオリゴマーの全てがその相補的な標的配列に特異的にハイブリダイズして、増幅HAV配列を特異的に検出するのに有用な検出可能シグナルを産生することを示した。
標準のホスホロアミダイト化学を用いて合成して、標準的な方法を用いて精製した配列番号1〜7の捕捉オリゴマーについて、ヒト血漿試料中のウイルスから放出されるHAV RNAを捕捉する能力を試験した。HAV粒子を正常なヒト血漿(0.5ml)へ公知の濃度で加えて試料を作製し、HAV(例えば、各反応につき500〜1000)を含有する試料を等量の、各捕捉オリゴマーを個別に(4ピコモル/反応)、そしてポリdT磁気粒子を含有する標的捕捉試薬と混合した。本混合物を60℃で30分間、その後室温で30分間インキュベートして、HAV RNAを粒子へ捕捉するハイブリダイゼーション複合体を形成した。容器の外側へ磁場を10分間かけて、捕捉したHAV RNAが付いた磁気粒子を分離してから、溶液相を吸引して他の試料成分を除去して、ハイブリダイゼーション複合体の付いた粒子を連続して2回洗浄し、各々、1mlの洗浄緩衝液を室温で用いて、洗浄溶液を粒子の外へ吸引した。その後、実施例1に記載のように、ハイブリダイゼーション複合体の付いた粒子を、標識された検出プローブを含有するプローブ試薬(0.1ml)に懸濁させて、60℃で20分間インキュベートし、選択試薬(0.2ml)の添加、混合及び60℃で10分間のインキュベーションを続けた。化学発光シグナルの産生及び検出は、実質的に上記のように、200μlの検出試薬Iを加え、インキュベーション及び200μlの検出試薬IIを加えて混合物のpH中和、そしてルミノメーターを用いてRLUを測定して実施した。試験した捕捉オリゴマーの全てについて、バックグラウンド(HAVを含有しない同様の試料のRLU)より有意に高い陽性シグナルを検出して、試料中のHAV RNAの存在を検出した。本アッセイでは、捕捉オリゴマーの間の性能に有意差がほとんど示されなかった。
正常ヒト血漿中のHAV試料を実質的に実施例2に記載のように調製して、HAVゲノムの選択した標的領域を増幅して検出するアッセイのために様々な捕捉オリゴマーの組合せを用いてHAV RNAを捕捉した。本ゲノムの0〜305残基の標的領域については捕捉工程で配列番号2、3及び4を使用した。ゲノムの4714〜4765残基の標的領域については捕捉工程で配列番号4、5、6及び7を使用した。ゲノムの5495〜5788残基の標的領域については捕捉工程で配列番号1及び6を使用した。ゲノムの5788〜6069残基の標的領域については捕捉工程で配列番号2を使用した。ゲノムの6952〜7413残基の標的領域については捕捉工程で配列番号1、4、5及び7を使用した。捕捉工程は実質的に実施例2に記載のように実施した。
表1:試料中のHAVを試験するためのオリゴマーの組合せ
本実施例は、HAV陽性血漿試料中のHAV核酸を検出したアッセイを用いる。試料を調製するために、ヒト血漿中のHAVの市販ストックをHAV陰性血漿へ希釈して、25、30、100、300及び500HAVコピー/mlの試料を得た;陰性対照は、HAVなしの血漿であった。各アッセイでは、20回の反復試料で実施して、捕捉オリゴマーの配列番号4(6.5ピコモル/反応)及び配列番号5(1.3ピコモル/反応)を含有する0.4mlの標的捕捉試薬と0.5mlの試料を混合して、標的捕捉工程は、60℃で20分のインキュベーションを用いること以外は、実質的に実施例3に記載のように実施した。各アッセイで、HAV RNAに結合した配列番号4及び5の捕捉オリゴマーを含むハイブリダイゼーション複合体が付いた洗浄済みの磁気粒子を、増幅オリゴマーを(配列番号36は13ピコモル/反応で、配列番号96は20ピコモル/反応で)含有する75μlの増幅試薬を含有する増幅反応物に使用した。上記のように、各混合物をオイル層で覆い、60℃で10分インキュベートし、酵素試薬(25μl)を加えて、本混合物を41.5℃で60分間インキュベートして、HAV標的配列を増幅できるようにした。増幅した配列は、2−メチル−AE標識化検出プローブを(配列番号121及び122、各々25μlのプローブ試薬中0.007〜0.13ピコモル/反応で)用いて、これを増幅HAV配列へのプローブのハイブリダイゼーションのために60℃で15分間インキュベートして検出した。その後、250μlの選択試薬を加えて、本混合物を60℃で10分インキュベートして、非結合プローブ上の標識を加水分解し、上記のように検出試薬I及びIIを用いて検出を実施し、化学発光(RLU)を産生して、ルミノメーター(LEADERTMHM Plus,Gen−Probe社)で測定した。本結果は、本アッセイが、25HAV/mlを含有する試料で約80〜100%、30HAV/mlを含有する試料で約90〜100%、100HAV/mlを含有する試料で約98〜100%、そして300及び500HAV/mlを含有する試料で100%の感度であることを示した。陰性対照(HAVを含有しない)では、陽性結果が検出されなかった。上記の結果は、本アッセイが臨床試料中のHAVを1mlの試料につき約25コピーのHAVの感度で検出することを示す。
本アッセイには、実質的に実施例1〜4に記載のHAVを検出する標的捕捉、増幅及び検出の工程が含まれ、本試料中の他の標的、ヒトパルボウイルスB19を捕捉、増幅及び検出するための他のオリゴマーを含む。HAVを検出するための捕捉オリゴマーは配列番号4及び5であり、増幅オリゴマーは配列番号36及び96であり、そして検出プローブは配列番号121及び122であり、実質的に実施例4に記載のように用いた。パルボウイルスB19の核酸を検出するには、パルボウイルスB19を検出するための既報のアッセイ(米国特許公開公報番号US−2003−0124578−A1)と同様に、配列番号169の捕捉プローブ、配列番号170及び171の増幅オリゴマー、残基5と6の間で標識した配列番号173と残基9と10の間で標識した配列番号174の検出プローブを用いる。既知量のHAV及びパルボウイルスB19が含まれるように0.5mlの正常ヒト血漿の試料を調製し、捕捉オリゴマー(配列番号4、5及び169)を含有する0.4mlの標的捕捉試薬と混合する。実質的に実施例2に記載のように標的捕捉工程を実施して、上記のHAV特異的及びパルボウイルス特異的な増幅オリゴマーを用いること以外は、実質的に実施例3及び4に記載のように、精製したウイルス標的を同じ増幅反応混合物中で増幅させる。ウイルス標的配列の増幅に続き、検出工程は、上記のようなHAV特異的プローブとパルボウイルス特異的プローブを用いるが、異なるウイルス標的のプローブは異なるAE化合物で標識して、ディファレンシャル速度論を用いて、検出工程において異なるシグナルの検出を可能にする(米国特許第5,658,737号に記載)。本アッセイにおいて、HAVとパルボウイルス19のいずれの核酸も、両方の標的を含有する試料中に検出される。HAVの検出のアッセイの感度は約25コピー/mlであり、即ち、25、30、100、300及び500コピーのHAVを1mlに含有する試料の80%〜100%で陽性シグナルを検出する。試料中のパルボウイルスB19の検出のアッセイ感度は150国際単位/ml(IU/ml)程度低く、即ち、150IU/mlを含有する試料の20%〜40%で陽性シグナルを検出する。本アッセイは、400以上のパルボウイルスB19 IU/mlを信頼し得るほどに検出する、即ち、400、600、800、1600及び3000IU/mlを含有する試料で70%〜100%の陽性検出である。上記の結果は、HAVと(やはり特異的に検出される)他のウイルス、パルボウイルスB19が試料に含まれる場合にもHAV核酸が特異的に検出されることを示す。
Claims (24)
- HAV標的領域を増幅するための少なくとも2つのオリゴマーの組合せであって、以下:
少なくとも配列番号139又は配列番号140の配列を含む配列番号138の配列に含まれる23〜26ntのオリゴマー;
配列番号142〜146の少なくとも1つの配列を含有する配列番号141の配列に含まれる19〜25ntの範囲の大きさのオリゴマー;および
配列番号21〜27のいずれか1つのHAV標的特異部分を含む50〜53ntの範囲の大きさのプロモータープライマーオリゴマー;
からなる群より選ばれる、前記組合せ。 - 配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号143、配列番号144及び配列番号145からなる群より選択される、請求項1の少なくとも2つのオリゴマーの組合せ。
- 請求項2の少なくとも2つのオリゴマーの組合せであって、ここで該少なくとも2つのオリゴマーの組合せが、配列番号21〜27からなる群より選択される第1の増幅オリゴマーならびに配列番号15〜18および80〜85からなる群より選択される第2の増幅オリゴマーを含む、組合せ。
- 請求項3の少なくとも2つのオリゴマーの組合せであって、ここで該少なくとも2つのオリゴマーの1つが配列番号16であり、もう1つが配列番号22である、組合せ。
- 請求項3の少なくとも2つのオリゴマーの組合せであって、ここで該少なくとも2つのオリゴマーの1つが配列番号16であって、そしてここで該組合せがさらに配列番号2、3、および4からなる群より選択される少なくとも1つの捕捉オリゴマーを含む、組合せ。
- 請求項3の少なくとも2つのオリゴマーの組合せであって、ここで該オリゴマーの1つが配列番号16であって、そしてここで該組合せがさらに配列番号109および111からなる群より選択される少なくとも1つの検出プローブを含む、組合せ。
- 請求項3の少なくとも2つのオリゴマーの組合せであって、ここで該少なくとも2つのオリゴマーの1つが配列番号22であって、そしてここで該組合せがさらに配列番号2、3、および4からなる群より選択される少なくとも1つの捕捉オリゴマーを含む、組合せ。
- 請求項3の少なくとも2つのオリゴマーの組合せであって、ここで該少なくとも2つのオリゴマーの1つが配列番号22であって、そしてここで該組合せがさらに配列番号109および111からなる群より選択される少なくとも1つの検出プローブを含む、組合せ。
- 少なくとも1つの捕捉プローブオリゴマーをさらに含む、請求項1の少なくとも2つのオリゴマーの組合せであって、ここで該少なくとも1つの捕捉プローブオリゴマーが(i)配列番号1〜7からなる群より選択されるか、または(ii)固定化プローブに結合する配列もしくは部分に共有結合した標的特異配列であって、該標的特異配列は配列番号8〜14からなる群より選択される、組合せ。
- 請求項9の少なくとも2つのオリゴマーの組合せであって、ここで該少なくとも1つの捕捉プローブオリゴマーが(i)配列番号2、3、および4からなる群より選択されるか、または(ii)固定化プローブに結合する配列もしくは部分に共有結合した標的特異配列であって、該標的特異配列は配列番号9、10、および11からなる群より選択される、組合せ。
- 配列番号109および配列番号111からなる群より選択される少なくとも1つの検出プローブオリゴマーをさらに含む、請求項1の少なくとも2つのオリゴマーの組合せ。
- 請求項1に記載の少なくとも2つのオリゴマーの組合せを含むキット。
- 試料中のHAVの存在を検出する方法であって:
HAVを含有する試料中の他の成分からHAV核酸を精製する工程;
選択HAV標的領域に特異的な少なくとも2つの増幅オリゴマーを含むインビトロ増幅反応を用いて、精製したHAV核酸又はそれから作製されるcDNA中のHAV標的配列を増幅して、選択HAV標的領域の増幅産物を生成する工程であって、該少なくとも2つの増幅オリゴマーは
少なくとも配列番号139又は配列番号140の配列を含む配列番号138の配列に含まれる23〜26ntのオリゴマー;配列番号142〜146の少なくとも1つの配列を含有する配列番号141の配列に含まれる19〜25ntの範囲の大きさのオリゴマー;および配列番号21〜27のいずれか1つのHAV標的特異部分を含む50〜53ntの範囲の大きさのプロモータープライマーオリゴマー;
からなる群より選択される、前記工程;並びに
増幅産物の少なくとも一部と特異的にハイブリダイズする検出プローブを用いて増幅産物を検出する工程
とを含む、前記方法。 - 請求項13の方法であって、ここで精製工程が、少なくとも1つの捕捉プローブオリゴマーと試料を接触させ、ここで該少なくとも1つの捕捉プローブオリゴマーが(i)配列番号1〜7からなる群より選択されるか、または(ii)固定化プローブに結合する配列もしくは部分に共有結合した標的特異配列であって、該標的特異配列が配列番号8〜14からなる群より選択され、そしてここで該捕捉プローブオリゴマーがHAV RNA中の配列に特異的にハイブリダイズしてHAV RNAとのハイブリダイゼーション複合体を形成して、そしてHAV RNAを含有するハイブリダイゼーション複合体を他の試料成分から分離する、請求項13の方法。
- 増幅工程が、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、配列番号25、配列番号26、配列番号27、配列番号51、配列番号52、配列番号53、配列番号54、配列番号55、配列番号56、配列番号57、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、配列番号85、配列番号143、配列番号144及び配列番号145からなる群より選択される、少なくとも2つのオリゴマーを用いて配列を増幅し;ここで検出工程は、増幅産物に特異的にハイブリダイズする少なくとも1つの検出プローブを用いる、請求項13の方法。
- 請求項13の方法であって、ここで該検出工程において、検出オリゴマーが配列番号109および111からなる群より選択される、方法。
- 請求項15の方法であって、ここで該少なくとも2つの増幅オリゴマーが、配列番号21〜27からなる群より選択される第1の増幅オリゴマー、ならびに配列番号15〜18および80〜85からなる群より選択される第2の増幅オリゴマーを含む、方法。
- 請求項17の方法であって、ここで該少なくとも2つの増幅オリゴマーの1つが配列番号16であり、もう1つが配列番号22である、方法。
- 請求項17の方法であって、ここで該少なくとも2つの増幅オリゴマーの1つが配列番号16であり、そしてここで前記精製工程が、配列番号2、3、および4からなる群より選択される少なくとも1つの捕捉オリゴマーと試料とを接触させる、方法。
- 請求項17の方法であって、ここで該少なくとも2つの増幅オリゴマーの1つが配列番号16であり、そしてここで前記検出プローブが配列番号109および111からなる群より選択される、方法。
- 請求項17の方法であって、ここで該少なくとも2つの増幅オリゴマーの1つが配列番号22であり、そしてここで前記精製工程が、配列番号2、3、および4からなる群より選択される少なくとも1つの捕捉オリゴマーと試料とを接触させる。方法。
- 請求項17の方法であって、ここで該少なくとも2つの増幅オリゴマーの1つが配列番号22であり、そしてここで前記検出プローブが配列番号109および111からなる群より選択される、方法。
- 請求項17の方法であって、ここで前記精製工程が、少なくとも1つの捕捉オリゴマーを前記試料に導入することによってHAV核酸を捕捉する工程を含む、方法。
- 請求項23の方法であって、ここで該少なくとも1つの捕捉オリゴマーが(i)配列番号2、3、および4からなる群より選択されるか、または(ii)固定化プローブに結合する配列もしくは部分に共有結合した標的特異配列であって、該標的特異配列は配列番号9、10、および11からなる群より選択される、方法。
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