JP4730094B2

JP4730094B2 - 抗真菌剤

Info

Publication number: JP4730094B2
Application number: JP2005502765A
Authority: JP
Inventors: 英機小比田
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-02-20
Filing date: 2004-02-19
Publication date: 2011-07-20
Anticipated expiration: 2024-02-19
Also published as: WO2004073715A1; TW200501959A; JPWO2004073715A1

Description

【０００１】
本発明は、塩酸アモロルフィンの効力が増強された抗真菌組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
水虫は一般的に治りにくいといわれているが、それは長期間薬剤を塗布し続けなければならないことに起因する。患者の多くは冬場に菌の活動が緩和になると水虫の症状が治まることから、自己判断で薬剤塗布を中断してしまい、薬剤の治療効果が十分発揮できないからである。
【０００３】
したがって短期間で優れた効果を現す抗真菌剤を提供できれば水虫の治療に有効であるが、従来十分満足できるものは無かった。
【０００４】
塩酸アモロルフィンは、我が国でも現在汎用されている抗真菌剤の一つである。塩酸アモロルフィンは、モルホリン系抗真菌剤に分類され、従来のイミダゾール系、チオカルバメート系、ベンジルアミン系、アリルアミン系とは異なる新しい構造を有する。作用機序は真菌細胞壁エルゴステロールの生合成の阻害にあり、その作用点は△14レダクターゼ反応および△8→△7イソメラーゼ反応の２段階を選択的に阻害することにより強い抗真菌活性を示す。
【０００５】
塩酸アモロルフィンは白癬菌属、カンジダ属をはじめ、小胞子菌属、表皮菌属、アスペルギルス属、ペニシリウム属などの病原性真菌に対し幅広い抗菌スペクトルをもち、特に皮膚糸状菌に対するＭＩＣ値は非常に低い。
【０００６】
しかし、塩酸アモロルフィンも水虫を完治させるためには長期間の継続した投与が必要であり、十分な治療効果が得られないことが多かった。そのため、より優れた効果を有する抗真菌剤が求められていた。
【０００７】
従来、アモロルフィンについては、その持効性の向上を目的とした技術（日本国特開2001-335487）などが知られているが、その相乗効果を発現させる成分については報告されていない。
【発明の開示】
【０００８】
本発明者らは、白癬菌属に効力を有する抗真菌剤について種々検討した結果、抗真菌剤としてアモロルフィンとある種の成分を同時に配合することにより、優れた抗真菌効果を発揮することを見出し本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、１．塩酸アモロルフィンおよび以下の(１)〜(９)から選ばれた少なくとも１種を含む抗真菌剤。(１)硝酸ミコナゾール、(２)シクロピロクスオラミン、(３)トルナフテート、(４)サリチル酸、(５)塩酸クロルヘキシジン、(６)塩化ベンゼトニウム、(７)塩化デカリニウム、(８)ヒノキチオール、(９)ジンクピリチオン２．塩酸アモロルフィンの配合量が製剤全体の０．１〜１質量％である１記載の抗真菌剤。３．塩酸アモロルフィンおよび以下の(１)〜(９)から選ばれた少なくとも1種の成分の、抗真菌剤製造のための使用。(１)硝酸ミコナゾール、(２)シクロピロクスオラミン、(３)トルナフテート、(４)サリチル酸、(５)塩酸クロルヘキシジン、(６)塩化ベンゼトニウム、(７)塩化デカリニウム、(８)ヒノキチオール、(９)ジンクピリチオンである。
【００１０】
本発明において、塩酸アモロルフィンの配合量は、製剤全体（エアゾール剤の場合は原液中）の０．１〜１質量％であり、好ましくは０．２〜０．８質量％である。
【００１１】
同時配合する成分の配合量はその成分により異なり、塩酸アモロルフィン１質量部に対して、(１)硝酸ミコナゾールの配合量は０．２〜５質量部、(２)シクロピロクスオラミンの配合量は、０．２〜５質量部、好ましくは０．５質量部〜２質量部、(３)トルナフテートの配合量は、０．４〜１０質量部、好ましくは１〜４質量部、(４)サリチル酸の配合量は、０．２〜５質量部、好ましくは０．５〜２質量部、(５)塩酸クロルヘキシジンの配合量は、０．１〜５質量部、好ましくは０．５〜２質量部、(６)塩化ベンゼトニウムの配合量は０．０１〜５質量部、好ましくは０．０５〜２質量部、(７)塩化デカリニウムの配合量は、０．０１〜５質量部、好ましくは０．０５質量部〜２質量部、(８)ヒノキチオールの配合量は０．０１〜０．５質量部、好ましくは０．０５質量部〜０．２質量部、(９)ジンクピリチオンの配合量は、０．１〜５．０質量部、好ましくは１．０〜５．０質量部である。
【００１２】
本発明の組成物は、必要に応じて通常の添加剤などを混合して常法により、液剤、ローション剤、乳剤、チンキ剤、軟膏剤、クリーム剤、水性ゲル剤、油性ゲル剤、エアゾール剤、パウダー剤などの外用製剤とすることができる。
【００１３】
本発明において配合できる成分としては、水溶性成分として、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、エタノール、マクロゴール類などがあげられる。本発明において配合できる油性成分として、アジピン酸ジイソプロピル、ステアリルアルコール、セタノール、スクワラン、中鎖トリグリセライドなどがあげられる。本発明において配合できる高分子として、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、エチルセルロースなどがあげられる。本発明において配合できるｐＨ調整剤として、クエン酸、水酸化ナトリウム、ジイソプロパノールアミンなどがあげられる。本発明において配合できる抗酸化剤として、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、エリソルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウムなどがあげられる。本発明において配合できる界面活性剤として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノパルミテート、グリセリンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、レシチンなどがあげられる。本発明において配合できる安定化剤として、ＥＤＴＡ−２Ｎａなどがあげられる。
【００１４】
本発明の組成物は白癬菌に対して優れた抗真菌効果を有するので、水虫、いんきんたむし又はぜにたむしに対して優れた治療効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下実施例および試験例により、本発明を詳細に説明する。
【実施例１】
【００１６】
（クリーム）塩酸アモロルフィン０．５５７５ｇ硝酸ミコナゾール１．０ｇリドカイン２．０ｇポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート４．０ｇソルビタンモノステアレート２．０ｇ１，３−ブチレングリコール１５．０ｇ中鎖脂肪酸トリグリセリド１５．０ｇグリセリンモノステアレート２５．０ｇＥＤＴＡ−２Ｎａ０．１ｇ精製水全１００ｇ水相成分（１，３−ブチレングリコール、ＥＤＴＡ−２Ｎａ、精製水）および油層成分（塩酸アモロルフィン、硝酸ミコナゾール、リドカイン、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、中鎖脂肪酸トリグリセリド、グリセリンモノステアレート）をそれぞれ加温後混合し、通常の方法でクリーム１００ｇを製造した。
【実施例２】
【００１７】
（ゲルクリーム）塩酸アモロルフィン０．５５７５ｇヒノキチオール０．１ｇリドカイン２．０ｇポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート１．０ｇプロピレングリコール１０．０ｇ中鎖脂肪酸トリグリセリド５．０ｇステアリルアルコール１．０ｇカルボキシビニルポリマー０．５ｇジイソプロパノールアミン適量ＥＤＴＡ−２Ｎａ０．１ｇ精製水全１００ｇ油相成分（塩酸アモロルフィン、ヒノキチオール、リドカイン、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ステアリルアルコール）を加温溶解し、プロピレングリコールを加え、さらに、精製水により膨潤させたカルボキシビニルポリマーに油相を加え乳化後、精製水に溶解した中和剤およびＥＤＴＡ−２Ｎａを添加し、ゲルクリームを製造した。
【実施例３】
【００１８】
（ゲルクリーム）塩酸アモロルフィン０．５５７５ｇ塩化デカリニウム０．１ｇリドカイン２．０ｇグリチルリチン酸ニカリウム０．５ｇ塩化ベンザルコニウム０．０５ｇｌ−メントール
１．０ｇポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート３．０ｇ１，３−ブチレングリコール５．０ｇステアリルアルコール５．０ｇ白色ワセリン５．０ｇ中鎖脂肪酸トリグリセリド５．０ｇカルボキシビニルポリマー１．０ｇＥＤＴＡ−２Ｎａ０．１ｇジイソプロパノールアミン適量精製水全１００ｇ油相成分（塩酸アモロルフィン、リドカイン、ｌ−メントール、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、白色ワセリン、ステアリルアルコール、流動パラフィン）を加温溶解し、精製水により膨潤させたカルボキシビニルポリマーに油相を加え乳化後、１，３−ブチレングリコールおよび精製水に溶解した塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、グリチルリチン酸ニカリウム、ジイソプロパノールアミンおよびＥＤＴＡ−２Ｎａを添加し、ゲルクリームを製造した。
【実施例４】
【００１９】
（ローション）塩酸アモロルフィン０．５５７５ｇ塩化ベンゼトニウム０．１ｇリドカイン２．０ｇグリチルリチン酸ジカリウム０．５ｇポリエチレングリコール４００１０．０ｇエタノール５０．０ｇ精製水全１００ｍｌ上記処方で、常法によりローション剤を製造した。
【実施例５】
【００２０】
（ローション）塩酸アモロルフィン０．５５７５ｇ塩化ベンゼトニウム０．１ｇリドカイン２．０ｇグリチルリチン酸ニカリウム０．５ｇ塩化ベンザルコニウム０．０５ｇｌ−メントール１．０ｇポリエチレングリコール４００１０．０ｇカルボキシビニルポリマー０．２ｇポリビニルピロリドン１．０ｇエタノール４５．０ｇジイソプロパノールアミン適量精製水全１００ｍｌ上記処方で、常法によりローション剤を製造した。
【実施例６】
【００２１】
（エアゾール剤）原液：塩酸アモロルフィン２７．８９５ｇトルナフテート５０ｇグリチルリチン酸ジカリウム２５ｇエタノール２５００ｇ精製水全５０００ｍｌ噴射剤：ＤＭＥ５０００ｍｌエタノール、精製水の基剤に他の原液成分を溶解して原液を製造した。容器に充填後、バルブを装着し、噴射剤を充填してエアゾール剤を製造した。
【００２２】
試験例１塩酸アモロルフィンと各検体の組み合わせによりＦＩＣインデックス（Fractional Inhibitory Concentration index）を測定し、相加・相乗効果を測定した。
【００２３】
検体として、硝酸ミコナゾール、シクロピロクスオラミン、トルナフテート、サリチル酸、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウム、ヒノキチオールおよびジンクピリチオンを用いた。
【００２４】
感受性試験は日本医真菌学会（標準化委員会）提案微量液体希釈法にて行った。感受性測定用培地として、0.165M MOPS-RPMI1640を用いた。
【００２５】
薬剤を含む培地に約１０⁵分生子／mlに調製した菌液を接種、２８℃、にて最長７日間培養した。抗菌力の判定は発育コントロールが明らかに赤変した時点で目視にて行った。陰性コントロールと同様の青色を示すウエルの最小濃度をＭＩＣ値（最小発育阻止濃度、μg／ml）とした。チェッカーボード法によりＦＩＣインデックス（Fractional Inhibitory Concentration index）を算出した
蚕仄亜─攷遙院
【００２６】

【００２７】
判定は、２より大きいものを拮抗作用、２〜１のものを相加作用、１以下のものを相乗効果として併用効果の判定をした。
【００２８】
得られたＦＩＣインデックスの結果を表１に示した。
【００２９】
【表１】

【００３０】
表から明らかなように、全ての薬剤で水虫の代表的な菌種に対して相乗効果を有することがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明により、塩酸アモロルフィンの作用をより高めることができたので、皮膚糸状菌に対して極めて効力の強い抗真菌剤を提供することが可能になった。

Claims

塩酸アモロルフィンおよび以下の(１)〜(５)から選ばれた少なくとも１種を含む抗真菌剤、(１)硝酸ミコナゾール、(２)塩酸クロルヘキシジン、(３)塩化ベンゼトニウム、(４)ヒノキチオール、(５)ジンクピリチオン。
塩酸アモロルフィンおよび硝酸ミコナゾールを含む抗真菌剤。
塩酸アモロルフィンおよび塩酸クロルヘキシジンを含む抗真菌剤。
塩酸アモロルフィンおよび塩化ベンゼトニウムを含む抗真菌剤。
塩酸アモロルフィンおよびヒノキチオールを含む抗真菌剤。
塩酸アモロルフィンおよびジンクピリチオンを含む抗真菌剤。
塩酸アモロルフィンの配合量が製剤全体の０．１〜１質量％である請求項１〜６のいずれかに記載の抗真菌剤。
塩酸アモロルフィンおよび以下の(１)〜(５)から選ばれた少なくとも１種の成分の、抗真菌剤製造のための使用、(１)硝酸ミコナゾール、(２)塩酸クロルヘキシジン、(３)塩化ベンゼトニウム、(４)ヒノキチオール、(５)ジンクピリチオン。
塩酸アモロルフィンおよび硝酸ミコナゾールからなる組成物の、抗真菌剤製造のための使用。
塩酸アモロルフィンおよび塩酸クロルヘキシジンからなる組成物の、抗真菌剤製造のための使用。
塩酸アモロルフィンおよび塩化ベンゼトニウムからなる組成物の、抗真菌剤製造のための使用。
塩酸アモロルフィンおよびヒノキチオールからなる組成物の、抗真菌剤製造のための使用。
塩酸アモロルフィンおよびジンクピリチオンからなる組成物の、抗真菌剤製造のための使用。