MX2010013867A - Derivados de isoquinolina e isoquinolinona bi- y policiclicos sustituidos. - Google Patents

Derivados de isoquinolina e isoquinolinona bi- y policiclicos sustituidos.

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Matthias Loehn
Katrin Lorenz
Sandrine Biscarrat
Olivier Duclos
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Sanofi Aventis
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Abstract

La invención se refiere a isoquinolinas e isoquinolinonas bi- y policiclicas sustituidas de la fórmula (I) (ver fórmula (I))) en donde R1 a R12 son como se definen en la solicitud, útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con Rho-quinasa y/o la fosforilación mediada por Rho-quinasa de fosfatasa de cadena ligera de miosina y composiciones que contienen compuestos de este tipo.

Description

RIVADOS DE ISOQUINOLINA E ISOQUINOLINONA LICÍCLICOS SUSTITUIDOS La presente invención se refiere a derivados de isoquin quinolinona bi- y policíclicos sustituidos, a su preparac paraciones farmacéuticas que contienen estos derivados y a su tratamiento y/o prevención de enfermedades relacionadas ibición de la Rho-quinasa y/o de la fosforilación mediada por l inasa de la fosfatasa de la cadena ligera de miosina.
La activación de una pequeña GTPasa RhoA tras la estim onista da lugar a la conversión de RhoA desde la forma inactiva P a la forma activa unida a GTP con una posterior unión y activa Rho quinasa. Se conocen dos isoformas, la Rho quinasa 1 y inasa 2. La Rho quinasa 2 se expresa en células del músc scular y en células endoteliales. La activación de la Rho-quinasa armacol., 2001 , 132, 111 -118. Nakahara, et al. Eur. J. Pharmac 9, 103-106) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica ( ruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-1987), hipertensión, hiper lmonar (Fukumoto et al. Heart, 2005, 91 , 391-392, Mukai et al. 97, 389, 990-994) e hipertensión ocular y regulación de la raocular (Honjo et al. Invest. Ophtalmol. Visual Sci. 2001 , 42, 13 función endotelial (Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 24 gina (Masumoto et al. Circulation 2002, 105, 1545-47, Shimokaw Cardiovasc. Pharmacol. 2002, 40, 751-761 ), nefropatía, incl fropatías inducidas por hipertensión, no inducidas por hiperte fropatías diabéticas, insuficiencia renal y enfermedad oclusiva riférica (PAOD) (Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 63 arto de miocardio (Demiryurek et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 52 0, Hattori et al. Circulation 2004, 109, 2234-2239), hipertrofia rdiaco (Yamakawa et al. Hypertension 2000, 35, 313-318; Liao et - eraldosteronismo, trastornos del sistema nervioso central, tal generación neuronal y lesión de la médula espinal (Hará et urosurg. 2000, 93, 94-101), isquemia cerebral (Uehara et al. 97, 389, 990-994; Satoh et al. Life Sci. 2001 , 69, 1441-1453; Hito e Sci. 2000, 67, 1929-1939; Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pha 00, 35, 203-211), vasoespasmo cerebral (Sato, et al. Circ Res 20 5-200; Kim et al. Neurosurgery 2000, 46, 440-447), dolor, p. e uropático (Tatsumi et al. Neuroscience 2005, 131 , 491-498; Inou ture medicine 2004, 10, 712-718), infección de tractos digestiv cterias (documento WO 98/06433), desarrollo y progreso del oplasia, en que la inhibición de la Rho quinasa ha demostrado in sarrollo y la metástasis de células tumorales (Itoh et al. Nature M 99, 5, 221-225; Somlyo et al. Biochem. Biophys. Res. Commun 9, 652-659), angiogénesis (Uchida et al. Biochem. Biophys mmun. 2000, 269, 633-640; Gingras, et al. Biochem J 2000, 34 3-208; Sánchez-Madrid et al., J Immunol. 2003, 171 ,102 nchez-Madrid, et al. J. Immunol. 2002, 168, 400-410), y resorció hellaiah et al. J. Biol. Chem. 2003, 278, 29086-29097), activac tema de transporte de intercambio de Na/H (Kawaguchi, et al. armacol. 2000, 403, 203-208), enfermedad de Alzheimer (Zho ience 2003, 302, 1215-1217), activación de aducina (Fukata et al. em., 1998, 273, 5542-5548), y en la señalización de SREB (elem ión de respuesta a esterol) y sus efectos sobre el metabolismo idos (Lin et al. Circ. Res., 2003, 92, 1296-304).
Por lo tanto, un compuesto que tiene un efecto inhibidor s o-quinasa y/o sobre la fosforilación mediada por la Rho-quinas fatasa de la cadena ligera de miosina es útil para el tratamient vención de enfermedades cardiovasculares y no cardiovascula que está implicada la Rho-quinasa como causa primaria o sec la enfermedad, tales como hipertensión, hipertensión pul rebral, isquemia cerebral, dolor, por ejemplo dolor neur generación neuronal, lesión de la médula espinal, enferme zheimer, parto prematuro, disfunción eréctil, disfunciones end teriosclerosis, hipertrofia prostética, diabetes y complicaciones betes, síndrome metabólico, reestenosis de vasos sang erosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, ost l como osteoporosis, infección del tracto digestivo con bacterias, sarrollo y progresión de cánceres, por ejemplo cánceres de lón, próstata, ovarios, cerebro y pulmón, y sus metástasis.
El documento WO 2001/64238 describe derivados de isoqui lfonamida, opcionalmente sustituidos con un grupo heterocíclico H2)i -0-(CH2)o-6-, a -(CH2)0-6-S-(CH2)o-6- o a -(CH2)0-6-, útile entes neuroprotectores.
El documento WO 2004/106325 (Schering AG) d ofármacos del inhibidor de la Rho quinasa fasudil que porta un gru [alquileno(C C6))]o-rY, en el que X puede ser oxígeno e Y puede lo o un grupo heterocíclico.
Hagihara et al. (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) de 6-benciloxi-isoquinolina para el tratamiento de infecciones prov r Helicobacter pylori.
El documento US 5.480.883 describe genéricamente ibidores del receptor de PDGF y/o EGF útiles para inhibir la prolif lular, compuestos de la fórmula "Ar I - X - Ar II", en la que X pu HRi)m-Z-(CHRi)n, por ejemplo Z-CH2) en donde Z puede ser O, rógeno o alquilo, Ar I puede ser, entre otros, una isoqui cionalmente sustituida y Ar II puede ser, entre otros, un terocíclico saturado monocíclico C3-7 opcionalmente sustituido.
El documento WO 2005/030791 (Merck & Co.) d néricamente como inhibidores de los canales de potasio tamiento de arritmias cardiacas, apoplejía, insuficiencia c tamiento de arritmias cardiacas, apoplejía, insuficiencia c ngestiva, etc., derivados de isoquinolina que pueden estar sus n hidroxilo en la posición 1 y que están opcionalmente sustituido sición 6 con un grupo (CReRf)pOR43, en donde p puede ser cero y r ejemplo, un resto cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustitui 51R52, en donde R51 y R52 pueden ser hidrógeno, alquilo (Ci-C6), 3 es un grupo R81 definido como un anillo heterocíclico mon turado o insaturado de 4-6 miembros con 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos tán sustituidos con un anillo de arilo o heteroarilo opciona stituido unido directamente en la posición 4.
El documento WO 2003/053330 (Ube) describe genéric rivados de isoquinolona de la fórmula Los documentos WO2008/077555 y WO 2008/077556 ( entís) también describen derivados de isoquinolina e isoquin stituidos en posición 6 en calidad de inhibidores de Rho-quinasa.
Los documentos WO2007/039563 y WO 2008/020081 (Or scriben derivados de isoquinolina sustituidos en posición 6 en cali ibidores de Rho-quinasa. pesar de que se han descrito varios inhibidores de Rho-quinasa stiendo la necesidad de compuestos adicionales que sean útile tamiento de enfermedades mediadas por Rho-quinasa.
Una modalidad de la presente invención es un compuest mula (I) es un alquileno (C1-C4) unido al anillo de cicloalquilo, en el uileno (C1-C4) forma un segundo enlace a un átomo de e erente del anillo de cicloalquilo para formar un sistema de anillo bi donde en el sistema de anillo bicíclico uno o dos átomos de e tán reemplazados por un grupo independientemente seleccionad Ri3) S, SO 0 SO2; si m y s son 2, m es 3 y s es 1 , o m es 4 y s es 0, es CH2-CH-(CH2)2, el cual está unido con un CH2 al anillo de cicl os otros dos CH2 están unidos a diferentes átomos de carbono d cicloalquilo, si m es 3 y s es 3, son dos grupos metileno unidos a diferentes átomos de carb illo de cicloalquilo, en donde los grupos metileno del grupo C 2)2 están unidos a átomos de carbono del anillo de cicloalquilo y sistema de adamantano de la fórmula donde el sistema de anillo bicíclico o el sistema de adamanta tema de anillo que contiene heterocicloalquilo (C3-C8) no está su stá opcionalmente sustituido con R9; es I , lógeno, uilo (Ci-C6), alquilo (C^-C6), uileno (d-C6)-R\ uileno (Ci-C6)-C(0)N[R']2; uileno (Ci-C6), OH, O)O-alquilo (Ci-C6), O)OR', O)-alquilo (Ci-C6), O)R', NH2, O)-NH-alquenilo (C2-C6), O)-NH-alquinilo (C2-C6), O)NH-alquilo (d-Ce), O)NHR', O)-NH-alquileno (Ci-C6)-R', 0)N[alquilo (d-C6)]R\ O)Nfalquilo (Ci-C6)]2, uilen (Ci-CeJ-CÍOJ-R', uilen (Ci-C6)-C(0)NH2, uilen (C C6)-C(0)NH-R\ uilen (C C6)-C(0)NH-alquilo (C uilen (Ci-C6)-C(0)N[alquilo (Ci- Ce)k, uilen (C C6)-C(0)N[R']2, uilen (CrC6)-C(0)0-alquilo (C ¦Ce), O)O-alquilo (CrCe), O)OR', O)-alquilo (Ci-C6), O)R', O)NH-alquilo (d-C6), O)NHR', 0)N[alquilo (Ci-C6)]R', 0)N[alquilo (C C6)]2, ' s O, 1 , 2, 3 ó 4; es loalquilo (C3-C8), teroarilo (C5-C10), terocicloalquilo (C3-C8), lo (C6-Cio); donde en los restos R3 a R13 alquilo o alquileno está no sustituido cionalmente sustituido una o más veces con OH, OCH3, C 0)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(0)NH2, C(0)NHCH3 o C(0)N(C donde en los restos R3 a R13 cicloalquilo o heterocicloalquilo stituido o está opcionalmente sustituido una o más veces con alqu ), halógeno, OH, OCH3, C(0)OH, C(0)OCH3l NH2l NHCH3l N 0)NH2i C(0)NHCH3 o C(0)N(CH3)2; donde en los restos R3 a R13 alquilo o alquileno no está sustituido cionalmente sustituido una o más veces con halógeno; - - ??)(??2), ??2? NH-alquilo (d-C6), N[alquilo (d-C6)]2, NH-C(O) C6), NH-C(0)0-alquilo (d-C6), NH-S02-alquilo (C C6), NH-S do), NH-S02-heteroarilo (C5-do), NH-S02-heterocicloalquilo ( lquilo (Ci-C6)-C(0)-alquilo (d-C6), Nalquilo (Ci-C6)-C(0)0-alqui ), Nalquilo (C C6)-C(0)-NH-alquilo (d-C6)], arilo (C6-do), al CeJ-arilo (C6-Ci0), O-arilo (C6-do), O-alquileno (d-C6)-arilo ( teroarilo (C5-do), heterocicloalquilo (C3-C8), uileno (Ci-C6)-heteroarilo (C5-C10), alquileno (Ci-C6)-heterocicl alquileno (Ci-C6)-heteroarilo (C5-C10), O-alquileno ( terocicloalquilo (03-08), i donde el arilo (C6-do), heteroarilo (C5-do), heterocicloalquilo ( loalquilo (C3-C8) puede estar sustituido, una a tres veces, con un ependientemente seleccionado de halógeno, OH, N02, CN, 0 C6), alquilo (Ci-C6), NH2, NHalquilo (C C6), N[alquilo ( - - icionalmente sustituidos con un grupo que contiene arilo, hete terocicloalquiilo o cicloalquilo; S formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus macéuticamente aceptables.
En otra modalidad, la presente invención también se refier mpuesto de fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable, p mo un medicamento. También se refiere al uso de al me mpuesto de la fórmula (I) y/o su sal farmacéuticamente aceptable tamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por Rho-q es como hipertensión, hipertensión pulmonar, hipertensión inopatía, glaucoma, trastorno circulatorio periférico, enfermedad o erial periférica (PAOD), enfermedad cardiaca coronaria, ang cho, hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, enferm uémicas, insuficiencia de órganos isquémicos (lesión de órganos lmón fibroide, hígado fibroide, insuficiencia hepática, nefr ención se refiere, además, a un medicamento que compren ntidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o macéuticamente aceptable del mismo. Otro objeto de la p ención es un método para producir un compuesto de fórmula (I) El término alquilo, tal como se utiliza en alquilo (Ci-C2), alqu ) o alquilo (C1-C6) y los correspondientes sustituyentes alquil tienden como un residuo hidrocarbonado que puede ser lineal, e cadena lineal, o ramificado y que tiene 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6 átor rbono, respectivamente. Esto también se aplica si un grupo alq senta como un sustituyente en otro grupo, por ejemplo en un oxi (O-alquilo), S-alquilo o un grupo -O-alquileníC-i-CeHD-, un oxicarbonilo o un grupo arilalquilo. Son ejemplos de grupos tilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo y los n-isómeros de todo ipos, isopropilo, isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentil etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, isohexilo, sec-butilo, terc- - ientación E o Z. Los dobles enlaces pueden ser tanto interno minales.
Los grupos alquinilo (C2-C6) son residuos hidrocarburo, cuya carbonos es una cadena lineal o ramificada y comprende de mos de carbono y tiene, dependiendo de la longitud de la caden ies enlaces, por ejemplo etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (= propa butinilo. Los triples enlaces pueden ser tanto internos como termin Halógeno significa flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término heteroalquilo (Ci-C8) o los correspondientes sustit heteroalquileno (CrCs) se entienden como grupos alquilo (C uileno (C^-Cs), en donde al menos un átomo de c feriblemente uno o dos átomos de carbono, más preferiblem mo de carbono, está reemplazado por un grupo seleccionado de S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre puede Cionalemnte oxidados. El heteroátomo puede estar situado en c lohexenilo, que pueden estar unidos mediante cualquier áto rbono.
Un grupo arilo (C6-C10) significa un anillo aromático o un sist illos que comprende dos anillos aromáticos que están condens lazados de otra manera, o que comprende dos anillos aror ndensados, en donde un anillo está saturado o parcialmente sa decir, contiene al menos un enlace C-C sencillo, por ejemplo u ilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralon-, ind an-1-on-ilo. Un grupo arilo (C6-C10) preferido es fenilo.
Un grupo heterocicloalquilo (C3-C8) significa un sistema de añ rbono monocíclico saturado (no contiene dobles enlaces) que con 5, 6, 7 u 8 átomos en el anillo, en que uno o más átomos de e eden estar reemplazados por uno o más heteroátomos tales cor mplo, 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno mos de azufre o combinaciones de diferentes heteroátomos. Los -ditiolanilo, ditianilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, oxatiolanilo, por e -oxatiolanilo, morfolinilo o tiomorfolinilo, diazepanilo, por ejemp zepanilo.
Un grupo heterocicloa!quilo (C3-C8) preferido es mor rolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, oxetanilo o tetra h id rop i ra ni lo.
Heteroarilo (C5-C10) se refiere a un sistema de anillos m íclicos, en el que uno o más átomos de carbono pueden reempl r uno o más heteroátomos tales como, por ejemplo, 1 , 2, 3 ó 4 nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de a mbinaciones de diferentes heteroátomos. Los restos heteroarilo tar enlazados en cualquier posición, por ejemplo en la posi sición 2, posición 3, posición 4, posición 5, posición 6, posici sición 8. Grupos heteroarilo (C5-C10) pueden ser (1 ) un siste illos monocíclicos o bicíclicos aromáticos o (2) un sistema de íclicos, en donde un anillo es aromático y el segundo anillo zolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, diazolilo, isoxazoliio, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, triazolilo, pir imidinilo, piridazinilo, pirazolinilo, pirrolilo,1 ,2,3-tiadiazolilo, diazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo. idilo se refiere a 2-, 3- y 4-piridilo. Tienilo se refiere a 2- y 3-tienilo refiere a 2- y 3-furilo. También se incluyen los N rrespondientes de estos compuestos, por ejemplo, 1-oxi-2-, 3 idilo.
Las sustituciones en restos heteroarilo (C5-C10) pueden dars mos de carbono libres o sobre átomos de nitrógeno.
Ejemplos preferidos de residuos heteroarilo (C5-C10) son ben inolinilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isox zolilo, isotiazolilo, piridilo, triazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, piri idazinilo y tetrazolilo.
Un heteroarilo (C5-C10) preferido es un grupo heteroarilo ( En los residuos R3 a R13 los residuos arilo (C6-C10) y het 5-C10) están no sustituidos o, si no se especifica de otro modo cionalmente sustituidos, una o más veces, preferiblemente una ces con un grupo independientemente seleccionado de lógeno, OH, N02) N3, CN, C(0)-alquilo (d-C6), C(0)-arilo ( O)OH, C(0)Oalquilo (d-Ce), C(0)NH2> C(0)NHalquilo ( 0)N[alquilo (Ci-C6)]2, cicloalquilo (C3-C8), alquilo (Ci-C6)f al i-C6)-NHalquilo (d-C6), alquileno (d-C6)-N[alquilo (C C6)]2, al C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (d-C6), 0-C(0)-alquilo (C C6), 3H, S02-NH2j S02NHalquilo (d-C6), S02N[alquilo (C C6)]2l S C6); SO-alquilo (d-C6), S02-alquilo (Ci-C6), S02-N=CH-N NH)(NH2), NH2, NH-alquilo (d-C6), N[alquilo (C C6)]2) NH-C(0) C6), NH-C(O)O-alquik) (d-C6), NH-S02-alquilo (Ci-C6), NH-S -Cio), NH-S02-heteroarilo (C5-do), NH-S02-heterocicloalquilo ( - - - - - - - po, independientemente seleccionado de halógeno, OH, O alquilo (Ci-C6), alquilo (C C6), NH2, NHalquilo (Ci-C6), N[alqui )]2, S02CH3, C(0)OH, C(0)0-alquilo (d-C6), C(0)NH2, alquile )-0-alquilo (C Ce), alquileno (Ci-C6)-0-arilo (C6-C10) u O-al C6)-arilo (C6-Cio); en los que arilo (C6-C10) está sustituido vecinalmente con un alquilen(Ci-C4)-0, por lo que se forma, junto con los átomos de C os que están unidos los átomos de oxígeno, un anillo de 5-8 miem en donde los sustituyentes arilo de grupos arilo (C6-Cio), het Cio), heterocicloalquilo (C3-C8) o cicloalquilo (C3-C8) pueden n icionalmente sustituidos con un grupo que contiene arilo, hete terocicloalquiilo o cicloalquilo; Sustituyentes preferidos para grupos arilo (C6-Ci0) y heteroar 0) son OH, alquilo (C1-C4), O-alquilo (C1-C4), O-fenilo, O)O-alquilo (Ci-C6), C(0)OH, C(0)-alquilo (C1-C4), halógeno - - - = - - ma un anillo de 5-8 miembros junto con los átomos de carbono a tán fijados los átomos de oxígeno.
Sustituyentes más preferidos para arilo (C6-Ci0) y heteroari 0) son OH, halógeno, CN, fenilo, O-fenilo, NH-C(0)-alquilo ( O)-alquilo (C1-C4), C(0)-Oalquilo (C1-C4), alquilo ((VC4), 0 C4), CONH2, S02-NH2) S02-a!quilo (C1-C4) o S02-N=CH-N i-C4)]2, alquilen (Ci-C4)-fenilo, alquilen (CrC4)-0-alquilo (C1 teroarilo (C5-C6), en donde el fenilo no está sustituido cionalmente sustituido, una a tres veces, de preferencia una v , halógeno, alquilo (C C4) u O-alquilo (C1-C4).
Sustituyentes, incluso más preferidos, para arilo (C6-teroarilo (C5-C10) son OH, halógeno, CN, fenilo, O -C(0)-alquilo (C1-C4), en especial NH-C(0)-CH3, C(0)-alquilo ( especial C(0)-CH3, C(0)-Oalquilo (Ci-C4f en especial C(O) uilo (C1-C4), en especial CH3 o CF3, O-alquilo (C C4), en espe - eferencia una vez, con OH, halógeno, alquilo (C1-C4), en especial 3, u O-alquilo (CrC4), en especial 0-CH3.
Sustituyentes los más preferidos para grupos arilo (C6- teroarilo (C5-C10) son OH, CN, halógeno, alquilo (C1-C4), en espec F3, Oalquilo (C1-C4), en especial O-CH3, o halógeno.
En los grupos fenilo monosustituidos el sustituyente pued uado en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4, prefirién sición 3 y la posición 4. Si un grupo fenilo porta dos sustituyente eden estar situados en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la p , en la posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. upos fenilo que portan tres sustituyentes, los sustituyentes uarse en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3, sición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la posición 3,4,5.
Las declaraciones anteriores en relación a los grupos fe lican igualmente a grupos divalentes obtenidos a partir de grupo - - - feriblemente sustituido de una a tres veces con un ha leccionado entre cloro o bromo, pero puede estar sustituido una ces con flúor, por ejemplo, estando perfluorado. Preferibleme lógeno es fluoro. Preferiblemente, alquileno no está halogenad feriblemente, un grupo alquilo o alquileno no está halogenado.
En los restos R3 a R13 alquilo o alquileno no está sustituido especifica de otro modo, está opcionalmente sustituido una o má n un grupo seleccionado independientemente de OH, OCH3, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2l CONHCH3 o CON(CH3)2. stituido, el número de sustituyentes está preferiblemente entre 1 , más preferiblemente 1 6 2, prefiriéndose aún más 1. Preferible alquileno no está sustituido con uno de estos grupos feriblemente, un alquilo o alquileno no está sustituido con uno d pos. Preferiblemente, los grupos alquilo o alquileno de R3, R4, R no están sustituidos. En una modalidad adicional, alquilo o alquil terocicloalquilo en R3 a R13 no está sustituido. En una mo ferida, un heterocicloalquilo no está sustituido. En otra mo loalquilo no está sustituido.
Los sustituyentes generales y preferidos de grupos arilo ( teroarilo (C5-C10, heterocicloalquilo (C3-C8) y cicloalquilo (C3-C8), definen antes, se pueden combinar con las definiciones gene feridas de R1 ( R3, R4, R5, Re, R7, Re, R9, R11, R12, R13, n, s, m gún se describe en las modalidades siguientes de un compu mula (I).
Las siguientes modalidades de un compuesto de fórmula racterizan adicionalmente y son parte de la presente invención.
En una modalidad de un compuesto de fórmula (I), R<[ es mpuesto se caracteriza por la fórmula (II) ia) El derivado de isoquinolina de fórmula (I), en la que luye el derivado tautomérico de 1-isoquinolona correspondiente racteriza por la fórmula (lllb) Las siguientes modalidades adicionales se refieren igualmen mpuestos de fórmula (I), (II), (Illa), (lllb) y (IV).
En una modalidad preferida, Ri es H u OH; más preferibleme OH.
En una modalidad, R3 es preferiblemente H, halógeno, alqu ) o NH-R'. En otra modalidad más preferida, R3 es H, hal -heteroarilo (C5-C6) no sustituido o sustituido, NH-heterocicloalqu ) no sustituido o sustituido, o NH-fenilo no sustituido. En una mo El asterisco (*) se refiere al sitio en el que el enlace se cone átomo C del anillo.
En una modalidad preferida, R4 es H, halógeno, alquilo (C uil (Ci-C2)-fenilo. En una modalidad más preferida, R es H, haló uilo (C1-C4) no sustituido o sustituido o alquil (C1-C2) fehblemente alquilo (C1-C4) no sustituido o alquil (Ci-C2)-fenilo. feriblemente, R4 es H.
En una modalidad preferida, R5 es H, CN, halógeno, alquilo sustituido o sustituido, arilo (C6-Ci0) no sustituido o sustit En una modalidad preferida, R7 es H, halógeno, nitrito, alqu ) no sustituido o sustituido, O-alquilo (C Ce) no sustituido o sustit no sustituido o sustituido. En una modalidad más preferida, lógeno, nitrito, alquilo (C1-C4) no sustituido o sustituido, O-alquilo sustituido o sustituido, fenilo no sustituido o sustituido, het 5-Ce) no sustituido o sustituido, o cicloalquilo (C3-C6) no susti stituido. Preferiblemente, alquilo (Ci-C6), fenilo o heteroarilo (C5 tán sustituidos.
En una modalidad incluso más preferida, R7 es H, fluoro, rno, metilo, etilo, metoxi, fenilo, nitrito, ciclopropilo o tienil feriblemente, R7 es H, fluoro, cloro, bromo, metilo o metoxi, en pa o cloro. Lo más preferiblemente, R7 es cloro.
En una modalidad preferida, Ra es H, Cl, F, metilo o etilo. dalidad más preferida, R8 es H.
En una modalidad preferida, R9 es R\ OH, halógeno, alquilo uilo (CrC6), C(0)NHR' o C(0)N[alquilo (Ci-C6)]2, en donde uileno y R' están no sustituidos o sustituidos.
Más preferiblemente, Rg es OH, halógeno, alquilo (Ci-C6), al -C6), COOH, CONH2, O-CH3, fenilo, heteroarilo ( terocicloalquilo (C3-C8), alquileno (Ci-C2)-fenilo, cicloalquilo (C3-nde alquilo, fenilo, cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo (C5-terocicloalquilo (C3-C8) no está sustituido o sustituido. Inclus feriblemente, Rg és OH, halógeno, alquilo (C-i-Ce), COOH, CO 3, fenilo, alquilen (Ci-C2)-fenilo, cicloalquilo (C3-C8), en donde ilo o cicloalquilo (C3-C8) está no sustituido o sustituido.
Lo más preferido, R9 es alilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilm propiloximetileno, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, fenilo o ben R9 puede unirse a cualquier átomo de carbono del anillo, incl posición en la que está unido el grupo enlazador L.
En una modalidad de un compuesto de fórmula (I) Rn y R ependientemente uno de otro, ) uilo (Ci-C6), uilen uilen (Ci-C6)-0-alquilo (CrC6), uilen O)NH-alquilo (C C6), O)NHR', 0)N[alquilo (C C6)]2, en donde alquilo (CrC6) y alquileno (C^Ce) están no sustituidos o sustituid En una modalidad preferida de un compuesto de fórmula (I 2 son, independientemente uno de otro, - donde alquilo (??-?ß), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (C1-C4), het C10), heterocicloalquilo (C3-C8), arilo (C6-C 0) están no sustit stituidos.
Preferiblemente, el grupo heterociclilo formado en Rn y rfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperazinilo. Más preferiblem upo heterociclilo es morfolinilo o piperazinilo.
En una modalidad más preferida de un compuesto de fórmul H, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8) o alquilen (C C^-cicloalqu ; y 2 es uilo (Ci-C6), loalquüo (C3-C8), uilen (Ci-C4)-cicloalquilo (C3-C8), uilen (Ci-C4)-heteroarilo (C5-C 0), - - - uilo (Ci-C6), loalquilo (C3-C8), uilen (Ci-C4)-cicloalquilo (C3-C8), uilen (Ci-C4)-heteroarilo (C5-C10), uilen (Ci-C4)-heterocicloalquilo (C3-C8), uilen (Ci-C4)-ahlo (C6-Ci0), o uilen (Ci-C6), donde alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquileno ( terocicloaiquilo (C3-C8), arilo (Ce-Cío) están no sustituidos o sustitu Más preferiblemente, Rn es H, alquilo (Ci-Ce) y 2 es H, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8), en donde alquilo (C loalquilo (C3-Ce) están no sustituidos o sustituidos, preferiblement sustituidos.
En una modalidad adicional, Rn es H y - El asterisco (*) se refiere al sitio en el que el enlace se cone átomo de N de la amina.
En una modalidad, R13 es H o alquilo (Ci-C6), que está no su está opcionalmente sustituido, más preferiblemente R13 es H o e no está sustituido o está opcionalmente sustituido con F¾. línea de puntos con el N indica la posición del resto NR R 2) En otra modalidad de un compuesto de fórmula (I), el adam mado con R6 se selecciona del grupo de e no está sustituido o está opcionalmente sustituido con restos Rg.
Preferiblemente, el biciclo o adamantano no está sustituido (n En una modalidad, el adamantano formado tiene la si tructura NR11 R12 está sustituido o está opcionalmente sustituido con restos R9.
Una modalidad preferida del adamantano formado con R6 ue tiene la fórmula Modalidades particulares de este resto son de la fórmula (XXI b) están inclu En otra modalidad, R6l junto con Rn o Ri2 y el átomo de N heterocicloalquilo (C3-C8) que está condensado o conectado en un sistema de anillos espirocíclicos para formar un residuo de la f donde dicho sistema de anillos está no sustituido o está opciona En una modalidad de un compuesto de fórmula (I), n es 0, s preferiblemente, n es 0 ó 1. Lo más preferiblemente, n es 0. una modalidad, L es 0(CH2)p. En una modalidad adicional CH2)p, S(0)(CH2)p o S02(CH2)p. En otra realiación, L es NH alquilo (Ci-C6)](CH2)p, N[cicloalquilo (Ca-CeJKChWp, N[alquilen ( lo](CH2)p o N[alquilen (Oi-C3)-heteroarilo (C5-C6)](CH2)p con NH lquilo (Ci-C6)-(CH2)p son más preferidos. Un N-alquilo (Ci-C6) p N-alquilo (C1-C4), más preferiblemente, NCH3 o NCH2CH3, prefiri s NCH3. En una modalidad preferida, L es 0(CH2)p. En otra mo ferida, L es S(CH2)p. En una modalidad adicional, L es NH(CH s preferido, L es O, S o NH, siendo O especialmente preferido.
Preferiblemente, p es 0, 1 , 2 ó 3, más preferiblemente firiéndose aún más 0.
Más preferiblemente, L es O, S o NH, preferiblemente L es O.
En una modalidad adicional, la presente invención se refier 5-amino-adamantan-2-iloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, [(7-amino-3-oxabiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7-cloroisoqum [(-7-amino-3-tiabiciclo[3.3.1]non-9-ii]oxi}-7-cloroisoquinon [(7-amino-3-(dioxo-tia)biciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7-cloroisoq a, 3,3-dióxido, o 1 -aza-espiro[4.5]dec-8-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona, S formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus macéuticamente aceptables.
En una modalidad adicional, un compuesto de fórmula lecciona del grupo que consiste en -6-(5-amino-adamantan-2-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, ns-e-ÍS-amino-adamantan^-iloxiJ^-cloro^H-isoquinolin-l-ona, [(7-endo,9-anti)-7-amino-3-oxabiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7- roisoquinolin-1 (2H)-ona, [(7-endo,9-sin)-7-amino-3-oxabiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7- - - En cualesquiera modalidades de la presente invención uno o os los grupos contenidos en los compuestos de fórmula (I) p ependientemente unos de otros, tener cualquiera de las defin feridas, más preferidas o las más preferidas de los grupos especi teriormente o cualquiera o alguna de las denotaciones especific tán comprendidas por las definiciones de los grupos y especi teriormente, siendo todas las combinaciones de las defin feridas, más preferidas o las más preferidas y/o denot pecíficas un objeto de la presente invención. Además, con res as las modalidades preferidas, la invención incluye los compue fórmula (I) en todas las formas estereoisómeras y mezclas de tereoisómeras en todas las proporciones, y sus macéuticamente aceptables.
El patrón de sustitución de isoquinolina se numera de acuer reglas de la IUPAC: La expresión sales farmacéuticamente aceptables de com la fórmula (I) se refiere a sus sales orgánicas e inorgánicas c scriben en Remington's Pharmaceutical Sciences (17a edición, 18 (1985)). Debido a la estabilidad física y química y a la solu ra los grupos ácidos se da preferencia, entre otras, a sales de tasio, calcio y amonio; para grupos básicos se da preferencia OS, a sales de ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico lico, ácido tartárico, ácido metilsulfónico, ácido clorhídrico, ifúrico, ácido fosfórico, o de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónic mplo en forma de hidrocloruros, hidrobromuros, fosfatos, s tanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, conatos, y sales de aminoácidos, de bases naturales o de rboxílicos. La preparación de sales farmacéuticamente acepta rtir de compuestos de la fórmula (I) que pueden formar sales, incl S formas estereoisómeras, se realiza de manera conocida per ido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulf ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido ncenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glu cólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosu ccínico, p-toluenosulfónico y tartárico. La sal hidrocloruro es ferida.
Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable tal cor mplo, el trifluoroacetato, pertenecen igualmente al ámbito d ención como productos intermedios útiles para preparar o purific macéuticamente aceptables y/o para usar en aplicacion apéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.
La presente invención incluye también derivados fisiológic cionales de un compuesto de fórmula (I). Un derivado fisiológic cional, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a cu rivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de la fórmula ( - La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en fo S formas estereoisoméricas, que incluyen racematos, antioméricamente enriquecidas, enantiómeros puros y diastereó zclas de los mismos en cualquier relación.
Los compuestos de la invención pueden existir tamb erentes formas polimórficas, por ejemplo como formas poii orfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compue invención pertenecen al ámbito de la invención y son un icional de la invención.
Si los radicales o sustituyentes pueden darse más de una ve mpuestos de la fórmula (I), todos pueden, independientemente u os, tener el significado establecido y ser idénticos o diferentes.
La presente invención también se refiere a los compuesto mula (I) y/o a sus sales farmacéuticamente aceptables para us entes farmacéuticos (o medicamentos), al uso de los compuesto pática, nefropatía, incluyendo nefropatía inducida por hipertens ucida por hipertensión y diabética, insuficiencia renal, riñón fi meruloesclerosis renal, hipertrofia de órganos, asma, enfer lmonar obstructiva crónica (COPD), síndrome de insufi piratoria en adultos, trastornos trombóticos, apoplejía, vasoes rebral, isquemia cerebral, dolor, por ejemplo dolor neur generación neuronal, lesión de la médula espinal, enferme heimer, parto prematuro, disfunción eréctil, disfunciones end eriosclerosis, hipertrofia prostática, diabetes y complicaciones betes, síndrome metabólico, reestenosis de vasos sang rosclerosis, inflamación, enfermedades autoinmunes, SIDA, ost como osteoporosis, infección del tracto digestivo con bacterias, sarrollo y progresión de cánceres, por ejemplo cánceres de lon, próstata, ovarios, cerebro y pulmón y sus metástasis.
En una modalidad adicional, la invención también se refiere decir, una o más sustancias de soporte (o vehículos) y/o adit cipientes) farmacéuticamente aceptables, s productos farmacéuticos se pueden administrar por vía or mplo, en forma de pildoras, comprimidos, comprimidos l mprimidos recubiertos, granulos, cápsulas de gelatina duras y bl luciones, jarabes, emulsiones, suspensiones o mezclas en aero bargo, la administración también se puede realizar por vía rec mplo, en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejem intravenosa, intramuscular o subcutánea, en forma de solucion ección o soluciones para perfusión, microcápsulas, implantes o por vía percutánea o tópica, por ejemplo, en forma de po luciones o tinturas, o en otras formas, por ejemplo, en for rosoles o pulverizadores nasales.
Las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la inven eparan de una manera conocida per se y familiar para los espec mplo, disoluciones inyectables, o de emulsiones o jarabes, por ej ua, disolución salina, alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, ertido, glucosa, aceites vegetales, etc. Son vehículos adecuad crocápsulas, implantes o varillas, por ejemplo, copolímeros d cólico y ácido láctico. Normalmente, las preparaciones farmac ntienen de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90% en p compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéutic eptables y/o sus profármacos. La cantidad del ingrediente activ mula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables y/ ofármacos en las preparaciones farmacéuticas es normaíme roximadamente 0,5 a aproximadamente 1000 mg, preferibleme roximadamente 1 a aproximadamente 500 mg.
Además de los ingredientes activos de la fórmula (I) y/o su macéuticamente aceptables y de sustancias de soport paraciones farmacéuticas pueden contener uno o más aditivo eparación farmacéutica. Por ejemplo, un compuesto muy pote a duración de acción más corta se puede combinar con un com acción prolongada de menor potencia. La flexibilidad permiti pecto a la elección de sustituyentes en los compuestos de la fórr rmite mucho control sobre las propiedades biológicas y fisico-q los compuestos y de este modo permite la selección d mpuestos deseados. Asimismo, además de por lo menos un com la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptabl paraciones farmacéuticas también pueden contener uno redientes terapéutica o profilácticamente activos distintos.
Cuando se utilizan los compuestos de la fórmula (I) la dosis riar dentro de límites amplios y, como es habitual y es conocid dico, debe ser apropiada para las dolencias individuales en cad rticular. Depende, por ejemplo, del compuesto específico emple naturaleza y gravedad de la enfermedad a ser tratada, del ativamente grandes, en varias administraciones, por ejemplo en ministraciones separadas. Como es habitual, dependiend mporta miento individual puede ser necesario desviarse hacia a cia abajo de la dosis diaria indicada.
Además, los compuestos de la fórmula (I) se pueden usa ductos intermedios de síntesis para la preparación de mpuestos, en particular de otros principios activos farmacéutic n obtenibles a partir de los compuestos de la fórmula I, por ejem roducción de sustituyentes o modificación de grupos funcionales.
Compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de la si ñera: Compuestos de la fórmula general (I) se pueden ensamblar un resto isoquinolina adecuadamente sustituido y un resto cicl ina adecuadamente sustituido.
Isoquinolinas e isoquinolonas, tales como (i) o (ii), que po splazamiento del cloro por un alcohol en condiciones de carácter como metóxido de sodio en metanol o conversión en la correspo -isoquinolona, por ejemplo mediante tratamiento con acetato de ácido acético a temperatura elevada. Se entiende que el grupo h la posición 6 de (ii) se puede liberar en una fase adecuad tesis, p. ej. por tratamiento de un correspondiente derivado 6-met idos de Lewis, tal como cloruro de aluminio o tribromuro de b tiende, además, que 2H-isoquinolonas se pueden convertir en 1 quinolonas adecuadamente protegidas mediante una diversi todos, p. ej. tratamiento de las correspondientes 2H-isoquinolon entes alquilantes, tal como bromuro de bencilo o yoduro de me sencia de una base adecuada, tal como carbonato de tilamina en un disolvente adecuado, tal como tolueno o nversión de dichas 2H-isoquinolonas en sus derivados de diante tratamiento con un agente clorante, tal como oxiclo Una posible síntesis de una isoquinolinona (v) sustitui loalquilamina se describe a continuación de una manera a m mplo, pero no limita la presente invención. Las isoquino stituidas con cicloalquilamina (por ejemplo compuesto v) se tetizar a través de una diversidad de métodos. El siguiente es neral 1 ilustra algunas de las rutas posibles para acceder quinolonas, pero no limita la presente invención. es como hidrógeno, alquilo, alcoxi o haluro, se pueden hacer rea n amino-alcoholes sustituidos con R / R 2 adecuados, en dond 2 son, independientemente uno de otro, por ejemplo hidrógeno, a grupo protector tal como, por ejemplo, Boc o Cbz, en presencia se, tal como DBU, carbonato de cesio o hidruro de sodio, a tempe e oscilan entre la temperatura ambiente y 100 °C, para rrespondientes derivados (iv). Opcionalmente, esta conversión berse realizado ya en etapas anteriores de la síntesis (por ej ciendo reaccionar un compuesto intermedio adecuado). Se entien o puede requerir en algunos casos protección de isoquinolo tegidas sobre el nitrógeno u oxígeno del resto isoquinolona por m ecuados, tal como reacción con haluros de alquilo o ecuadamente sustituidos en presencia de una base.
Alternativamente, los aminoalcoholes se pueden acoplar a 6- quinolonas, tales como (ii), bajo inversión del centro de C un disolvente adecuado y en presencia de un agente de elimina ua, tal como, tamices moleculares o un ortoéster adecuado. Est ino puede tener que liberarse en una etapa inicial, por ejemplo m retirada ácida de grupos Boc. Además, un grupo amino puede ciéndolo reaccionar con un cloruro de ácido adecuado en prese a base, tal como trietilamina o base de Hünig, o haciéndolo rea n un ácido carboxílico adecuado en presencia de una base, ta tilamina o base de Hünig, y un reactivo de acoplamiento tal com BOP o TOTU. caso de uso de isoquinolonas protegidas, se requiere la escisión upos de protección usados para liberar la isoquinolona deseada ( eración, sin embargo, puede realizarse antes o después de la et inación reductora, dependiendo de la naturaleza del aldehído ado y del grupo de protección usado. rivados de isoquinolona tales como (v) pueden obtenerse como quemas generales ilustran algunas rutas posibles para accede inas, pero no limitan la presente invención. Está dentro de las a una persona experta en la técnica reemplazar los compuestos ejemplo mostrados en los esquemas y el reactivo a modo de do en el texto por compuestos alternativos apropiados o reac itir o añadir etapas de síntesis cuando sea apropiado.
La síntesis de un cicloalquil-aminoalcohol (iii) se describe a m mplo en el esquema 2, pero no limita el alcance de los sustituye presente invención. puede acceder a un resto cicloalquilamina (iii), por ejemplo a p a dicetona adecuada, que está mono-cetalizada, para dar un com ) mediante tratamiento con un diol adecuado, tal como etilengli sencia de un ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico. Se entien ) también se puede obtener, por ejemplo, por mono-desprotecció rrespondiente dicetal o por oxidación de un precursor de cción con agentes reductores adecuados, tales como borohid io en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol o THF. quema 2 Por ejemplo, la funcionalidad hidroxi de un compuesto (iii) se idad de enlazador L = SO y SO2). Se puede acceder respondientes aminas a través de una etapa de aminación red rtiendo de cetonas, tales como el compuesto (viii), utilizando ecuadas, en presencia de un agente reductor tal como tri rohidruro de sodio, borohidruro de sodio o cianoborohidruro de s sencia de un agente sustractor de agua, tales como t leculares o un orto-éster adecuado. cer reaccionar alcoholes protegidos (xii) con un reactivo tal como propanosulfinamida para dar una correspondiente sulfimina (xiii), puede hacer reaccionar, adicionalmente, con un r anometálico adecuado, tal como aril-litio o reactivos de Grignar r aminas de tipo (xiv), las cuales se pueden luego der icionalmente.
Otra opción es construir derivados de ácidos carrboc íclicos o policíclicos, que contienen restos ceto o restos ceto prot es como (xv) mediante una reacción de Curtius, p. ej. convi imero el ácido en una azida de acilo mediante tratamiento con un rante, tal como cloruro de sulfurilo o cloruro de tionilo y subsi acción con una fuente de azida, tal como azida de sodio, olvente adecuado y subsiguiente reacción de dicho cloruro de peratura elevada, para dar el correspondiente isocianato, que r atrapado con un alcohol adecuado, tal como alcohol bencílico p En general, los grupos protectores que aún pueden estar pr los productos obtenidos en la reacción de acoplamiento se spués por procedimientos convencionales. Por ejemplo, los tectores de tere-butilo, en particular un grupo terc-butoxicarbon una forma de protección de un grupo amino puede desprotege cir, convertirse en el grupo amino por tratamiento con luoroacético. Como ya se ha explicado, después de la reacc oplamiento también se pueden generar grupos funcionales a p upos precursores adecuados. Además, a continuación puede re a conversión en una sal farmacéuticamente aceptable o un prof un compuesto de fórmula (I) por procedimientos conocidos.
En general, una mezcla de reacción que contiene un com al de la fórmula (I) o un intermedio se elabora y, si se de ntinuación el producto se purifica por procedimientos ha nocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un com Los siguientes ejemplos ilustran las diversas modalidade esente invención y son parte de la presente invención. benciloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina 7-cloro-6-fluoro-2H-isoquinolin-1-ona (preparada de acuerd cumento WO 2007/012422; 52,2 g) se disolvió en THF (1 L). ición de carbonato de plata (145,5 g) y bromuro de bencilo (40,6 zcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noc adieron otros 6,2 ml_ de bromuro de bencilo, y la mezcla se agitó 6-fluoro-7-metil-2H-isoquinolin-1 -ona (preparada segú scribe en el documento WO2007012421 , 13,2 g, mmol) se diso rahidrofurano (175 mL). Después de la adición de carbonato d ,2 g), se añadió gota a gota bromuro de bencilo (15,3 g). La me itó durante la noche. La mezcla se calentó a 70°C y se añadiero s de bromuro de bencilo. El calentamiento se continuó hasta qu servó más conversión. La mezcla se recogió en acetato de etilo, br celite, se evaporó y el residuo se recogió en una pequeña c acetato de etilo. El precipitado formado se retiró por filtración p itó durante 15 min a la temperatura ambiente. Luego se añadió ta 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxa-borolano (5,4 mL, 28,9 m .). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura am tes de separar los componentes volátiles al vacío. El residuo se S veces en metanol y se evaporó, después se iiofilizó en agua p lil-4-amino-adamantan-1-ol (3) en forma de una mezc stereoisómeros. Rt = 1 ,05 min, 1 ,79 min (Método 2). Masa dét 0,3 (M+H+). ropil-4-amino-adamantan-1 -ol (4) Una solución de 4-alil-4-amino-adamantan-1-ol (3, 3,6 g, 17,4 A una solución de 5-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-adamanta 00 g, 3,57 mmol) en tetrahidrofurano (2,5 mL) se añadió etó nio(IV) (1 ,12 mL, 5,35 mmol, 1 ,5 eq.) y 2-metil-2-propanosulfi 4 mg, 3,74 mmol, 1 ,05 eq.). La mezcla resultante se agitó durant lujo y durante 16 h a la temperatura ambiente, antes de que se un volumen igual de solución de NaHC03 acuosa satura itación rápida, y se filtró a través de celite. La torta de filtración n acetato de etilo y la capa acuosa se separó y se extrajo dos ve etato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre filtraron y se concentraron en vacío para dar 1 ,00 g del compue lo (5). Rt = 2,25 min (Método 3). Masa detectada: 384,3 (M+H+). éter dietílico (10 mL) se añadió gota a gota a una solución 0, ruro de fenilmagnesio en éter dietílico (17,2 mL, 8,60 mmol, 2 friada previamente a -78°C. La solución de reacción se dejó C sta temperatura ambiente durante una noche. Se añadi uivalente de cloruro de fenilmagnesio (1 ,8 M en éter dietílico, 2, mezcla de reacción se agitó durante 2 h adicionales. La reac frió hasta 0°C, se enfrió bruscamente mediante la adición gota a lución de Na2S04 acuosa saturada, se secó sobre MgS0 , se filt ncentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografí \ de sílice para producir 1 ,41 g del compuesto del título (6) en fo a mezcla diastereoisomérica. Rt = 5,19 min (Método 4). Masa dét 2,2 (M+H+). enil-4-amino-adamantan-1 -ol (7) Los siguientes productos se sintetizaron en forma de una me stereoisómeros en forma de sus hidrocloruros, según se descri síntesis de 7, partiendo de [5-(terc.-butil-dimetil-silaniloxi)-ada )-ilideno]-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (5) pectivos reactivos de Grignard. 38 mL de ácido sulfúrico fumante se dispusieron en un ma s bocas y se calentaron hasta 60 °C. 1 ,5 g de 5-hi amantanona, disueltos en ácido fórmico (8,5 mi), se añadieron ta en el curso de 2 h. Se añadieron otros 9 mL de ácido fórmi go de un periodo 2 h y se continuó con la agitación a 60 °C duran a temperatura ambiente durante una noche. Bajo enfriamiento co mezcla de reacción se vertió sobre 100 mL de metanol seco, se temperatura ambiente durante 2 h y, subsiguientemente, se verti O mL de hielo. La capa acuosa se extrajo con con diclorometa ces, y la capa orgánica reunida se secó sobre sulfato de sodi aporó hasta sequedad para dar 1 ,64 g del producto deseado. Rt n (5). Masa detectada: 209,2 (M+H+). Ácido 4-oxo-adamantano-1-carboxílico (11 ) Y .0 aporó hasta sequedad para dar 1 ,4 g de (11 ) en forma de un sóli 7 min (Método 3). Masa detectada: 195,2 (M+H+).
Ester bencílico del ácido (4-oxo-adamantan-1-il)-carbámico (12) 0,7 g de ácido 4-oxo-adamantano-1-carboxílico (11 ) se code S veces con tolueno y se disolvieron en 5,5 mL de tolueno se adieron 1 ,1 mL de trietilamina. A 0°C, se añadieron gota a gota difenilfosforil-azida. La mezcla se dejó calentar hasta temp ibíente y luego la mezcla se dispuso en un baño precalentado a mezcla se calentó hasta que cesó el desprendimiento de gas (ap Se añadieron 1 ,9 mL de alcohol bencílico y la agitación se con (13a) (13b) Se disolvieron 865 mg de éster bencílico del ácido amantan-1-il)-carbámico (12) en 15 mL de THF y se añadieron borohidruro sódico a 0 °C. Se continuó agitando durante 2 h, y l zcla de reacción se acidificó mediante la adición de HCI 2 M. La reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo y la capa o nida se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El aceite result metió a separación por HPLC para dar 463 mg del producto dese ma de una mezcla cis/trans junto con 119 mg del derivado cis (13 del derivado trans (13b). 13a: Rt = 1 ,37 min (Método 3). tectada: 302,3 (M+H+). 13b: Rt = 1 ,39 min (Método 3). Masa dét Se disolvieron 1 13 mg de (13a) en 13,5 ml_ de metano adieron 15 mg de Pd al 10% sobre carbón vegetal. Se cont itación bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 h hasta com reacción. El catalizador se retiró por filtración y la capa o ultante se evaporó para dar 63 mg del producto deseado. Rt = 0, létodo 3). Masa detectada: 168,2 (M+H+).
De una manera análoga, (13b) y la mezcla cis/trans (13) sprotegerse para dar los aminoalcoholes respectivos (14b lizados para el acoplamiento. ntesis de 6-(4-amino-adamantan-1-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinoli jemplo 1 y Ejemplo 2) 5-(1 -benciloxi-7-cloro-isoquinolin-6-iloxi)-adamantan-2-ilamina (15 biente, se añadió una solución de 1-benciloxi-7-cloro-6 quinolina (1 , 1 ,0 gt 3,48 mmol) en dimetilacetamida (7 mL) y la a continuó a temperatura ambiente hasta que la reacción se comp acción se enfrió bruscamente mediante la adición de agua (15 zcla de reacción se extrajo dos veces con una mezcla de dicloro -propanol (3:1). Las capas orgánicas reunidas se evaporaron, se ua y la mezcla se sometió a liofilización para retirar las cantidade dimetilacetamida. El producto bruto obtenido se purificó m matografía de resolución instantánea (Si02, metanol al 0% ? lorometano) para proporcionar 473 mg del compuesto del título e una mezcla diastereoisomérico. Rt = 1 ,35 min, 1 ,55 min (Mét sa detectada: 435,2 (M+H+). 6-(4-amino-adamantan-1-iloxi)-7-cIoro-2H-isoquinolin-1-ona (Ejem emplo 2) rificación mediante HPLC preparativa y la liofilización a partir de agua dió 10 mg del diastereoisómero puro de Ejemplo 1 y 11 emplo 2 en forma de sus respectivos hidrocloruros junto con icional en forma de una mezcla de isómeros. Ejemplo 1 : Rt = 2 étodo 4). Masa detectada: 345,1 (M+H+); Ejemplo 2: 2,38 min ( . Masa detectada: 345,1 (M+H+). No se asignó la estereoquímica r Los siguientes ejemplos se sintetizaron en forma rocloruros a partir de los respectivos aminoadamantanoles, quirían en el comercio (para el Ejemplo 13), su síntesis descrit ara el Ejemplo 3- 1 y 14 y 15) o se sintetizaron según se describ 1-benciloxi-7-cloro-6-fluoro-isoquinolina (1 ) utilizando un proceso gún se describe, por ejemplo, para el Ejemplo 1. En el caso del , como bloque de construcción de isoquinolina se utilizó 1 -ben til-6-fluoro-isoquinolina (2). los diastereoisómeros no pudieron ser separados en una fa Producto Isómero Nombre químico 6-(4-amino- 4-propil- adamantan- 1-iloxi)-7- cloro-2H- isoquinolin- 1-ona, 1 6-(4-amino- 4-metil- adamantan- 1-iloxi)-7- cloro-2H- isoquinolin- Producto Isómero Nombre químico 1 6-(4-amino- 4-fenil- adamantan- 1-iloxi)-7- cloro-2H- isoquinolin- 1-ona 6-(4-amino- 4-fenil- adamantan- 1-iloxi)-7- cloro-2H- isoquinolin-? - Producto Isómero Nombre [M+ o. químico 2 1 +2 6-(4- 435 bencilamino- 0 H adamantan- 1-iloxi)-7- cloro-2H- isoquinolin- 1-ona 3 6-(3-amino- 345 ?.,.?? adamantan- 1-iloxi)-7- HNY c| cloro-2H- 0 isoquinolin- 1-ona ·- Producto Isómero Nombre [M+ o. químico 2 trans-6-(5- 345 amino- adamantan- 2-iloxi)-7- cloro-2H- isoquinolin- 1-ona NH2 1+2 6-(5-amino- 325 adamantan- 2-iloxi)-7- metil-2H- 0 isoquinolin- 1-ona Una mezcla de trietilamina (10,1 mi, 72 mmol) y 3,6-dihid rolidinil)-2H-tiopirano (12,9 g, 76 mmol, preparada de acuerdo oceso descrito en Tetrahedron Asymmetry 1997, 1811-18 etonitrilo anhidro (55 mi) se calentó a reflujo y luego se añadió 3-(bromometil)propionato de etilo (14,6 g, 53 mmol) en acetonitrilo s ), gota a gota, a lo largo de un periodo de 45 min. La mezcla de r ultante se sometió a reflujo durante otras 1 ,5 horas, y después s sta la temperatura ambiente antes de añadir una solución d ético acuosa al 10% (5,2 mi). La mezcla se sometió después a rante 1 hora y se evaporó hasta sequedad. Al residuo se lmuera, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, los e ánicos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filt concentraron en vacío para proporcionar éster etílico del ácido 9 -biciclo[3.3.1]nonano-7-carboxílico en forma de un aceite pardo (1 - Una mezcla de ácido 9-oxo-3-tia-biciclo[3.3.1]nonano-7-carboxílic 1 1 mmol), trietilamina (1 ,7 mi, 12 mmol) y difenil-fosforil-azida (2,6 ol) en tolueno seco (20 mi) se agitó a la temperatura ambiente horas, después se sometió a reflujo durante otras 2 horas y s sta la temperatura ambiente. Se añadió alcohol bencílico (1 1 ,4 ol) y la solución se sometió a reflujo durante una noche y se e sta sequedad. Al residuo se añadió agua y la capa acuosa se extr etato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sul lio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida par ducto bruto. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre ice (ciclohexano:acetato de etilo 1 :1) para proporcionar éster b l ácido (9-oxo-3-tia-biciclo[3.3.1 ]non-7-il)-carbámico bruto (16, 4, ,6 min (Método 6), masa detectada: 306,1 (M+H+). endo)-7-amino-3-oxabiciclo[3.3.1 ]nonan-9-ol (17) i rante 2 días, se añadió una porción adicional de borohidruro d ,340 g, 9 mmol) y se continuó agitando durante 4 horas. La me ncentró luego a presión reducida y se añadió agua fría al resid mo diclorometano. Después de extracción de la fase acuo lorometano, la capa orgánica reunida se secó sobre sulfato d hidro, se filtró y concentró a presión reducida. El producto b rificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano:ace lo 40:60) para proporcionar éster bencílico del ácido (9-hidro iclo[3.3.1 ]non-7-il)-carbámico en forma de un sólido blanco (0,84 Una solución de éster bencílico del ácido (9-hidro iclo[3.3.1 ]non-7-il)-carbámico (0,19 g, 0,63 mmol) en HCI 6 N ( mmol) se sometió a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reac frió después hasta la temperatura ambiente y se co-evaporó con ra dar el compuesto del título en forma de su hidrocloruro en form ol). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente a noche, y luego se sometió a reflujo durante 3 horas antes de a porción de ácido 3-cloroperbenzoico (0,75 g, 4,3 mmol). La me cción se sometió a reflujo durante otras 3 horas, y luego se verti ua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó c lución de sulfito de sodio y agua antes de secar sobre sulfato d hidro, se filtró y se concentró a presión reducida para proporci ducto bruto, el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purif icional. A 1 ,15 g del material obtenido en metanol anhidro (170 adió hidróxido de paladio (al 20% sobre carbono activado, 0,093 zcla de reacción se agitó vigorosamente bajo una atmósf rógeno (1 bar) durante 4 horas antes de filtrarla. Al filtrado se róxido de paladio (0,47 g) y la suspensión resultante se agitó b ósfera de hidrógeno (3 bares) durante una hora antes de filtr rado se concentró en vacío para proporcionar 0,58 g del compue Partiendo de 1 -(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)pirrolidina (o uiendo un proceso publicado en Tetrahedron Asymmetry 1997, 20), se preparó el compuesto del título de una manera simil cuencia de reacción descrita para la síntesis de (7-endo)-7-ar abiciclo[3.3.1]nonan-9-ol (17). Masa detectada: 157 (m/?, El).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron en forma de hiroclo rtir de los respectivos aminoadamantanoles y 1-benciloxi-7-oro-isoquinolina (1), utilizando un proceso similar al descrito mplo 01. Los isómeros cis/trans se separaron después del acopla la etapa a) mediante cromatografía sobre gel de iclorometano/metanol) en forma de las isoquinolinonas O otegidas.
Producto Nombre químico [M+H Producto Nombre químico [M+H 6-{[(7-endo,9-sin)-7- 335 amino-3- 0 oxabiciclo[3.3.1]non- 9-il]ox¡}-7- cloroisoquinolin- 1(2H)-ona 6- {[(7-endo,9-anti)- 351 7- amino-3- 0 tiabiciclo[3.3.1]non- 9-¡l]oxi}-7- cloroisoquinolin- 1(2H)-ona - - - - - fe Producto Nombre químico [M+H o. 9-¡l]oxi}-7- cloroisoquinolin- 1 (2H)-ona, 3,3- d ¡óxido -aza-espiro[4.5]decan-8-ol (20) Una solución de 669 mg (1 ,62 mmol) de 9-bencil-11-yodo-1 ,4 za-diespiro[4.2.4.2]tetradecano (preparada partiendo de 1 ,4 piro[4.5]decan-8-ona de acuerdo con el proceso publicado en J. al., Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8387) en metanol (30 mL) se trató de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono activado, y la me matografía de resolución instantánea (S1O2, acetato de etilo al 0% en heptano) dió 180 mg (0,74 mmol) de 1-bencil piro[4.5]decan-8-ona, la cual se disolvió en etanol (10 ml_) y s sta 0°C. Luego se añadió borohidruro de sodio (14 mg, 0,37 m .). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temp biente y se agitó durante 2 h antes de concentrarla y repartirl lorometano y solución de bicarbonato de sodio acuosa satura zcla se agitó vigorosamente durante 15 min, antes de separar la a fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano y dos ve a mezcla de diclorometano y 2-propanol (3:1). Las fases or nidas se concentraron en vacío para dar trans-1-bencil piro[4.5]decan-8-ol bruto. alcohol se disolvió en ácido acético (15 pL) que contenía etanol ( trató con 15 mg de paladio sobre carbón vegetal (10%). La me itó en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) hasta que la conver 6-(1-aza-espiro[4.5]dec-8-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona emplo 22) se sintetizó en forma de su hidrocloruro a partir de t a-espiro[4.5]decan-8-ol (20) y 1 -benciloxi-7-cloro-6-fluoro-isoq , utilizando el proceso descrito para el Ejemplo 1. Rt = 2,01 min ( Masa detectada: 333,1 (M+H+). todos todo 1 : se estacionaria: Col YMC Jsphere 33 x 2 adíente: ACN + TFA al 0,05%: H20+TFA al 0,05% de 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3, jo: 1 mL/min todo 2: de 4:96 (0 min) a 95:5 (2,0 min) a 95:5 (2, jo: 1 mL/min todo 4: se estacionaria: Col YMC Jsphere 33 x 2,1 adíente: ACN + TFA al 0,05%: H20+TFA al 0,05% de 2:98 (0 min) a 2:98 (1 min) a 95:5 (5 m a 95:5 (6,25 min) jo: 1 mL/min todo 5: se estacionaria: Col YMC-Pack Pro C18 RS 33 x 2,1 adíente: H20+ FA al 0,1 %: AcN+ FA al 0,1 % de 95:5 (0 min) a 5:95 (2,5 min) a 5:95 (3 jo: 1 mL/min H20+NH4OAc (5 mM)+ACN al 3%: ACN: de 100:0 (0 min) a 0:100 (5,5 min) a 0: 0,8 mL/min Columna Gemini C18, 30 x 4,6 mm, 3 µ?? H20+ FA al 0,1 %: AcN+ FA al 0,1 % de 95:5 (0 min) a 0:100 (5,5 min) a 0:1 1 mL/min Columna Acquity BEH C18, 50 x 2,1 m Se adquirió ROCK II recombinante humana activa (restos 11 CK-II humana recombinante con una señal N-terminal His6) de bH, Schwalbach, Alemania. El sustrato peptídico, flúore RRRLSSLRA-COOH, se obtuvo en JPT Peptide Technologies, emania. La adenosina-5'-trifosfato (ATP), albúmina de suero SA), dimetilsulfóxido (DMSO), ácido 4-(2-hidroxietil)piper nosulfónico (Hepes), Brij-35, ditiotreitol (DTT) y Pluronic F quirieron de Sigma-Aldrich, Munich, Alemania. El Tris(hidro inometano (Tris), cloruro de magnesio, NaOH, HCI 1 M y E tuvieron de Merck Biosciences, Darmstadt, Alemania. El inhibi oteasa "completo" procedía de Roche Diagnostics, Mannheim, Ale S compuestos de ensayo se diluyeron a las concentraciones apr tampón 1 (Tris-HCI 25 mM, pH 7,4, MgCI2 5 mM, DTT 2 mM, 02% (p/v), Pluronic F-68 al 0,01 % y DMSO al 3%). La enzima diluyó a una concentración de 100 ng/ mi en el tampón 2 (Tris-aliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA). La fosforilación del strato se detectó después en un instrumento Caliper 3000 esenci mo se describe por Pommereau et al (J. Biomol. Screening 200 9-416). Las condiciones de separación fueron las siguientes: Pr psi, voltaje corriente arriba -1562 V, voltaje corriente abajo -mpo de captación de muestra 200 ms. En cada placa se proces ralelo controles positivos (tampón 1 en lugar de compuesto) y ne mpón 1 en lugar de compuesto y tampón 2 en lugar de ROCK II).
Los siguientes productos/compuestos se testaron en dicho ando la forma respectiva (sal o base libre) obtenida como mplos descritos anteriormente y se midieron las siguientes activid Ejemplo pCI50 N° 1 ++++++ Ejemplo pCI50 N° 11 ++++++ 12 +++++ 13 +++++ 14 +++++++ 15 +++++++ 16 +++++++ 17 ++++++ 18 ++++++ 19 ++++++ 20 ++++++ 21 +++++ 22 ++++++

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula (I) donde es H, OH o NH2; es H, halógeno, CN, alquilo (d-C6), OH, NH2 o NHR'; es H, halógeno, hidroxi, CN, alquilo (Ci-C6), R' o alquilen (C C6)-es H, halógeno, CN, alquilo (Ci-C6), o R'; es H, halógeno, CN, alquilo (C C6), O-alquilo (C C6), R' o S02-es H, halógeno o alquilo (Ci-C6); es CH2-CH-(CH2)2, el cual está unido con un CH2 al anillo de cicl os otros dos CH2 están unidos a diferentes átomos de carbono d cicloalquilo, si m es 3 y s es 3, son dos grupos metileno unidos a diferentes átomos de carb illo de cicloalquilo, en donde los grupos metileno del grupo C H2)2 están unidos a átomos de carbono del anillo de cicloalquilo y sistema de adamantano de la fórmula donde L puede estar unido a cualquier átomo de carbono secun ciario, R6, junto con R y el átomo de N forman un heterocicloalquilo e está conectado en forma de un sistema de anillo espirocíclic i donde el sistema de anillo bicíclico o el sistema de adamanta tema de anillo que contiene heterocicloalquilo (C3-C8) no está su está opcionalmente sustituido con Rg; es J lógeno, uilo (CrC6), alquilo (Ci-C6), uileno uenilo (C2-C6), uinilo (C2-C6), uileno (CrC6)-0-R\ uileno (Ci-CeJ-CHlR'fo uileno (CrC6)-C(0)-R', uileno (C C6)-C(0)NH2, O)R', NH2 O)-NH-alquenilo (C2-C6), O)-NH-alquinilo (C2-C6), O)NH-alquilo (Ci-C6), O)NHR', O)-NH-alquileno (Ci-C6)-R', 0)N[alqu¡lo (Ci-C6)]2, O)-alquileno (CrC6)-R', o O)O-alquileno (CrC6)-R'; 1 y R^ son, independientemente entre sí, quilo (Ci-C6), uilen Ci-C6 -R\ uilen (Ci-C6)-C(0)0-alquilo (Ci-C6), O)O-alquilo (Ci-C6), O)OR', O)-alquilo (Ci-C6), 0)R\ O)NH-alquilo (Ci-C6), O)NHR', 0)N[alquilo (CrC6)]R', 0)N[alquilo (Ci-C6)]2, O)-alquilen O)O-alquile o 1 y R12, junto con el átomo de N al que están unidos, forman u terocicloalquilo (C3-C8); 3 es H o alquilo (C1-C6); s 0, 1 , 2, 3 ó 4; es 1 , 2, 3 ó 4; donde en los restos l¾ a R13 alquilo o alquileno está no sustituid cionalmente sustituido una o más veces con OH, OCH3, C 0)OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, C(0)NH2, C(0)NHCH3 o C(0)N(C donde en los restos R3 a R13 cicloalquilo o heterocicloalquilo stituido o está opcionalmente sustituido una o más veces con alqu ), halógeno, OH, OCH3, C(0)OH, C(0)OCH3) NH2, NHCH3) N 0)NH2i C(0)NHCH3 o C(0)N(CH3)2; donde en los restos R3 a R13 alquilo o alquileno no está sustituid cionalmente sustituido una o más veces con halógeno; donde en los restos R3 a R13 arilo (C6-Ci0) y heteroarilo (C5-C10 sustituidos o están opcionalmente sustituidos, una o más veces, po independientemente seleccionado de halógeno, OH, N02, O)-alquilo (C C6), C(0)-arilo (C6-Ci0), C(0)OH, C(0)Oalquilo ( 0)NH2, C(0)NHalquilo (C C6), C(0)N[alquilo (C^C6)]2, cicl 3-08), alquilo (CrC6), alquileno (C C6)-NHalquilo (CrCe), al C6)-N[alquilo (Ci-C6)]2, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), 0 teroarilo (C5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8), alquileno (Ci-C6)-het 5-C10), alquileno (CrC6)-heterocicloalquilo (C3-C8), alquileno (CrC6)-heteroarilo (C5-C10), O-alquileno ( terocicloalquilo (C3-C8), donde dicho arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), heterocicloalqu ) o cicloalquilo (C3-C8) puede estar sustituido, una a tres veces, po, independientemente seleccionado de halógeno, OH, NO alquilo (d-Ce), alquilo (Ci-C6), NH2) NHalquilo (CrCe), N[alqui )]2( S02CH3, C(0)OH, C(0)0-alquilo (C^Ce), C(0)NH2, alquile )-0-alquilo (Ci-C6), alquileno (Ci-C6)-0-arilo (C6-Ci0) u O-al i-C6)-arilo (C6-C10); en los que arilo (C6-Ci0) está sustituido vecinalmente con un alquilen(Ci-C4)-0, con lo que se forma, junto con los átomos de C os que están unidos los átomos de oxígeno, un anillo de 5-8 miem en donde los sustituyentes arilo de grupos arilo (C6-C10), het -Cio), heterocicloalquilo (C3-C8) y cicloalquilo (C3-C8) pueden n Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicació que Ri es OH y se caracteriza por la fórmula (Illa) Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el qu 2. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 que R3 es H, halógeno, alquilo (Ci-C6) o NHR', en donde alquilo ' están no sustituidos o sustituidos. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 que R3 es H. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 que R es H, halógeno, alquilo (C Ce) o alquilen (Ci-C2)-fenilo, en uilo (C1-C6) o fenilo están no sustituidos o sustituidos. Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 que R4 es H. . Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones donde R7 es H, halógeno, alquilo (d-Ce), O-alquilo (C C6), o nde alquilo (C Ce) o R' están no sustituidos o están sustituidos. . Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones el que R7 es cloro. . Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones el que R8 es H. . Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones en el que R9 , lógeno, O)NHR', O)-NH-alquinilo (CrC6), O)-NHalquileno (d-C6)-R\ o 0)N[alquilo (C C6)]2; donde alquilo (C1-C6), alquileno (C1-C6) o R' están no sustit stituidos. . Un compuesto de acuerdó con una de las reivindicaciones donde R9 es OH, halógeno, alquilo (C^Ce), R\ alquileno (C uenilo (C2-C6), COOH, CONH2, C(0)NH-alquilo (Ci-C6), C(0) 0)N[alquilo (Ci-C6)]2, en donde alquilo, alquileno y R' es stituidos o sustituidos. . Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones donde R9 es OH, halógeno, alquilo (Ci-C6), COOH, CONH2, nilo, alquilen (Ci-C2)-fenilo, cicloalquilo (C3-C8), en donde alquilo, loalquilo (C3-C8) está no sustituido o está sustituido. uilo (Ci-C6), loalquilo (C3-C8), uilen (Ci-C4)-cicloalquilo (C3-C8), uilen (Ci-C4)-heteroarilo (C5-C10), uilen (Ci-C4)-heterocicloalquilo (C3-C8), uilen (CrC )-arilo (C6-C10), uilen (C C6)-0-alquilo (C C6), O)NH-alquilo (Ci-C6), o 1 y R12, junto con el átomo de N al que están unidos, forman u terocicloalquilo (C3-C8); donde alquilo (C C6), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (C1-C4), het -C10), heterocicloalquilo (C3-C8) o arilo (C6-C10) están no sustit stituidos. . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicació , en el que uilen (C C4)-0-alquilo (Ci-C6), donde alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), alquileno (C C4), het 5-C10), heterocicloalquilo (C3-C8) o arilo (C6-Ci0) están no sustit stituidos. . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicació , en el que 1 es H y 2 es H, alquilo (C^Ce) o cicloalquilo (C3-C8), donde alquilo (CrC6) o cicloalquilo (C3-C8) está no sustituido stituido. . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicació . Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones . Un compuesto según una de las reivindicaciones adamantano formado con Re se selecciona de (XXe) donde el sistema de anillos que contiene heterocicloalquilo (C3 tá sustituido o está opcionalmente sustituido con R9. . Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones el que m es 2, y s es 2. . Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones el que m es 3, y s es 1. . Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones el que n es 0. . Un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones el que p es 0. . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccion upo consistente en: 4-amino-adamantan-1 -iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona, 4-alil-4-amino-adamantan-1-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 4-amino-4-propil-adamantan-1-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 4-amino-4-metil-adamantan-1-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 4-amino-4-fenil-adamantan-1-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 4-amino-4-ciclopropil-adamantan-1-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1- 4- bencilamino-adamantan-1-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 3-amino-adamantan-1 -iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona, 5- amino-adamantan-2-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, 5-amino-adamantan-2-iloxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona, . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , seleccion upo consistente en: -6-(5-amino-adamantan-2-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, ns-6-(5-amino-adamantan-2-iloxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona, [(7-endo,9-anti)-7-amino-3-oxabiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7- roisoquinolin-1 (2H)-ona, [(7-endo,9-sin)-7-amino-3-oxabiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7- roisoquinolin-1 (2H)-ona, [(7-endo,9-anti)-7-amino-3-tiabiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7-cioroisoq H)-ona, [(7-endo,9-sin)-7-amino-3 iabiciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7-cloroisoqu H)-ona, y [(7-endo,9-anti)-7-amino-3-(dioxo-tia)biciclo[3.3.1]non-9-il]oxi}-7- roisoquinolin-1 (2H)-ona, 3,3-dióxido, S formas estereoisoméricas y/o tautoméricas y/o sus macéuticamente aceptables. . Uso de al menos un compuesto de la fórmula (I) y/o macéuticamente aceptable de acuerdo con una de las reivindicac 33 para el tratamiento y/o prevención de hipertensión, hiper lmonar, hipertensión ocular, retinopatía, glaucoma, trastorno circ riférico, enfermedad oclusiva arterial periférica (PAOD), enfe rdiaca coronaria, angina de pecho, hipertrofia cardiaca, insufi rdiaca, enfermedades isquémicas, insuficiencia de órganos isqu sión de órganos diana), pulmón fibroide, hígado fibroide, insufi pática, nefropatía, insuficiencia renal, riñon fibroide, glomeruloes nal, hipertrofia de órganos, asma, enfermedad pulmonar obs nica (COPD), síndrome de insuficiencia respiratoria en stornos trombóticos, apoplejía, vasoespasmo cerebral, is ebral, dolor, degeneración neuronal, lesión en la médula fermedad de Alzheimer, parto prematuro, disfunción eréctil, disfu docrinas, arteriesclerosis, hipertrofia prostética, diabet mplicaciones de la diabetes, síndrome metabólico, reestenosis d dula espinal, disfunción eréctil, restenosis de los vasos sanguí sarrollo y progreso del cáncer. . Un medicamento que comprende una cantidad eficaz de al compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacológicamente acepta smo según una de las reivindicaciones 1 a 33, exci macéuticamente tolerados y vehículos y, en caso apropiado, icionales y/u otros ingredientes activos.
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