JP4695186B2

JP4695186B2 - Ａｇｅ阻害剤

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Publication number: JP4695186B2
Application number: JP2008503523A
Authority: JP
Inventors: ピエール、ポティエ; ノブミチ、アンドレ、ササキ; マリア、コンセプシオン、アチャブ、ガルシア、アルバレス; キアン、ワン‐チュー; リュードミラ、エルモレンコ; ジョアンナ、バカラ; ジゼル、フランク; ナイーマ、バクリム、ニリ
Original assignee: PHARMAMENS
Current assignee: PHARMAMENS
Priority date: 2005-03-31
Filing date: 2006-03-30
Publication date: 2011-06-08
Anticipated expiration: 2026-03-30
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Description

発明の背景

非酵素的糖化反応であるメイラード反応は、タンパク質中に存在するアミノ基と、カルボニル基を有する化合物、一般には糖、との縮合により開始される。この複雑な過程の最終段階で「終末糖化産物」（ＡＧＥ）と呼ばれる多数の産物が生じる。これらＡＧＥの形成は、結果としてタンパク質の架橋をもたらす。このような架橋は、コラーゲン、水晶体クリスタリン、フィブロネクチン、チューブリン、ミエリン、ラミニン、アクチン、ヘモグロビン、アルブミン、および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）関連脂質などの長寿命タンパク質で観察されている。ＡＧＥ修飾タンパク質は、加齢とともに徐々に増加し、それらが正常組織のリモデリングに寄与すると考えられている。さらに、ＡＧＥの形成増強および蓄積は、白内障(Nagaraj et al., J. Biol. Chem. (1996) 271, 19338)、***(Miyata et al., Kidney Int. (1999) 55, 389)、アテローム性動脈硬化症(Kume et al., Am. J. Pathol. (1995) 147, 654; Stitt et al., Mol. Med. (1997) 3, 617)、アルツハイマー病(Munch et al., Biochem. Soc. Trans. (2003) 31 (6), 1397; Luth et al., Cerebral Cortex (2005) 15(2), 211)、パーキンソン病(Webster et al., Neurotoxicity Res. (2005)/(172), 95)、炎症性疾患(Anderson et al., J. Clin. Invest. (1999) 104, 103)、加齢に伴うリウマチ障害、および、とりわけ、真性糖尿病の臨床的合併症(Brownlee, M. Ann. Rev. Med (1995) 461, 223; Brinkmann et al., J. Biol Chem. (1998) 273, 18714)の発生に関係していた。糖血症が高まり、その糖血症が持続性である糖尿病患者は、架橋タンパク質の増加したレベルを有し、そのことにより、関連タンパク質の構造および機能の改変を通じて組織損傷を引き起こす。さらに、ＡＧＥは膜受容体と結合し、細胞応答を刺激する。前世紀初頭のMaillardの発見以来、その架橋反応に関与する糖はグルコースであると考えられてきた。しかしながら、最近になって、in vivoおよびin vitroでの活性架橋剤としてのメチルグリオキサール（ＭＧ）、グリオキサール（ＧＯ）、および３−デオキシグルコソン（３−ＤＧ）などのα−ジカルボニル化合物に注目が集まってきている。ＭＧの主な供給源は、グルコース代謝産物であるトリオース−ジヒドロキシアセトンリン酸およびグリセルアルデヒド三リン酸の非酵素的脱リン酸化であると考えられている。ＭＧはまた、トリオースリン酸の自然分解によっても、またはトレオニンもしくはアセトンの代謝によっても形成され得る。ある研究では、グルコースの自動酸化によるα−ジカルボニルの生成も確認されている。α−ジカルボニルは、メイラード反応における重要な中間体であるアマドリ生成物として知られるケトアミンの変換中に生成され得ると考えられている。このケトアミンは、グルコースとアミンとの反応中に最初に形成されるシッフ塩基付加物の変換により生成される。加えて、細菌がＭＧを生産することが報告されている。また、多価不飽和脂肪酸の脂質過酸化反応によっても、ＭＧおよびＧＯなどの反応性カルボニル化合物やマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）および４−ヒドロキシノネナールなどの脂質に特有のものが生ずる。一般に、このような高反応性ジカルボニルは、タンパク質のアミノ基、グアニジン基およびスルフヒドリル基と結合し、Ｎ_ε−（１−カルボキシエチル）リジン（ＣＥＬ）、Ｎ_ε−（１−カルボキシメチル）リジン（ＣＭＬ）、メチルグリオキサール由来ヒドロイミダゾロンＮ_σ−（５−ヒドロ−５−メチル−４−イミダゾロン−２−イル）−オルニチン（ＭＧ−Ｈ_１）、グリオキサール由来ヒドロイミダゾロン（Ｇ−Ｈ_１）、アルグピリミジン、グリオキサール由来リジンダイマー、１，３−ジ（Ｎ^ε−リジノ）イミダゾリウム塩（ＧＯＬＤ）、およびメチルグリオキサール由来リジンダイマー、１，３−ジ（Ｎ^ε−リジノ）−４−メチルイミダゾリウム塩（ＭＯＬＤ）などのＡＧＥを不可逆的に形成する。これらのα−ジカルボニル化合物のin vivo作用機序は、生物におけるメイラード反応の進行を理解するために研究されてきた。糖尿病患者では、ＡＧＥの形成および蓄積の増加が起こるため、糖尿病の一連の長期合併症（腎症、網膜症、神経障害、潰瘍、ならびに微小血管合併症および大血管合併症など）が引き起こされる(Bucala et al., Diabetes Reviews (1995) 3, 258; Ulrich et al., Recent Prog. Horm. Res. (2001) 56, 1; Porta et al., Diabetologia (2002) 45, 1617; Lorenzi et al., Diabetologia (2001) 44, 791; Ziegler et al., Int. Rev. Neurobiol. (2002) 50, 451; Thornallay, P. J. Int. Rev. Neurobiol. (2002) 50, 37; Chiarelli et al., Diab. Nutr. Metab. (2000) 13, 192)。より詳細には、ＡＧＥによって引き起こされた腎組織損傷によって、進行性の腎機能低下が起こる(Makita Z., et al., N. Eng. J. Med. (1991) 325, 836)。実際、糖尿病患者（１型および２型）の間では、メチルグリオキサールの血漿中濃度が健常者より２〜６倍高いことが判明している(McLellan et al., Clin. Sci. (1994) 87, 21)。

酸化的ストレスは、加齢にも、慢性疾患（糖尿病、アテローム性動脈硬化症および関連血管疾患、リウマチ様多発関節炎、ならびに***など）の現行基準にも関係するもう１つの要因である。酸化的ストレスは、抗酸化体生成系および酸化体生成系間の大幅な不均衡と定義される。酸化的ストレスの増加は、リポタンパク質の修飾、転写だけでなく、細胞の機能や代謝への影響も大きい。酸化的ストレスは、酸素ラジカルの過剰生成に関連するいくつかの機構（グルコースや糖化タンパク質の自動酸化、および抗酸化酵素の糖化など）を通じて現れ得る。実際、ＭＧが糖化反応中に活性酸素種（ＲＯＳ）（フリーラジカル）を生み出すことが報告されている。このように、酸化的ストレスとＡＧＥ形成は密接に関連しているといえる。

通常、グリオキサラーゼ系（グリオキサラーゼＩおよびグリオキサラーゼII）およびアルドースレダクターゼは、これらのα−ジカルボニルのＤ−乳酸塩、グリコール酸塩およびアセトールへの解毒化を触媒する。しかしながら、この解毒代謝の機能不全は、生物において高反応性α−ジカルボニルにより形成されるＡＧＥの量の増加をもたらす。

ＡＧＥ形成を阻害することにより、加齢に伴う疾患の生理病理の進行を遅らせることができ、加齢の間の生活の質を改善することができる。よって、α−ジカルボニル化合物の薬理学的スカベンジングが糖尿病の合併症の予防における有益な治療戦略であると考えることができる。架橋の長期的な影響に対する早期の薬理学的介入が糖尿病の後期合併症の発生を予防するという事実に関して、多数の文献が存在する。ＡＧＥ形成阻害剤は、根底にある病理過程を治療できなくとも、根本的な障害から生じる合併症の発生を遅らせるはずである。ＡＧＥ形成阻害剤として特別に開発された薬物の中で、アミノグアニジン（ピマゲジン、ＡＧ）が最も多く研究され、最も多く使用されている薬剤である。ＡＧは、２つの重要な反応性官能基、すなわち、求核性ヒドラジン官能基−ＮＨＮＨ_２およびα−ジカルボニル指向性グアニジン官能基−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２を有する求核性化合物である。相互に結合されるこれらの２つの官能基は、一緒になって、メチルグリオキサール、グリオキサールおよび３−デソキシグルコソン(3-desoxyglucosone)の反応性二官能性スカベンジャーを形成する(Brownlee, et al., Science (1986) 232, 1629)。糖尿病の合併症に対するＡＧの有益な効果は、その大部分について糖尿病ラットモデルで確認されているが、ＡＧは周知の選択的一酸化窒素（ＮＯ）阻害剤であり、ＡＧによる糖尿病性腎症の進行の予防に関する臨床試験は安全上の懸念から中止された(Oturai et al., APMIS (1996) 104, 259; Monnier, V. M. Arch. Biochem. Biophys. (2003) 419, 1)。ピリドキサミン（ピリドン）は、糖尿病ラットにおける合併症をアミノグアニジンより高い有効性で予防することができる別の薬剤であり、脂質過酸化生成物およびα−ジカルボニル化合物をスカベンジすることができる(Metz et al., Archives of Biochemistry and Biophysics (2003) 419, 41)。メトホルミンは、２型糖尿病の管理に広く使用されている血糖降下薬であるが、メチルグリオキサールおよびグリオキサールのレベルも、in vivoおよびin vitroのいずれにおいても、トリアゼピノン(triazepinones)を形成することにより低下させる(Beisswenger et al., Diabetes Metab. (2003) 29, 6895)。しかしながら、ＡＧは、メトホルミンと比べてはるかに優れた（４５０倍）、メチルグリオキサールのスカベンジャーであることが証明されている(Battah et al., Intern, Congress Series 1245 (2002) 355)。ＡＧＥ形成阻害活性を有する他の化合物には、Ｄ−ペニシラミン(Wondrak Get al., Biochem. Pharmacol. (2002) 63, 361)、ＬＲ−９０、メチレンビス（４，４’−（２−クロロフェニルウレイドフェノキシイソ酪酸））(Rahbar et al., Arch. Biochem. Biophys. (2003) 419, 63)、チアミン（ベンフォチアミン）(Stracke et al., J. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes (2001) 109, 330)、カルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン）、哺乳類組織全体に広く分布する天然ジペプチド(Hipkiss A. R., Int. J. .Biochem. Cell Biol, (1998) 30, 863)、クルクミン(Sajithlal et al., G. Biochem. Pharmacol, (1998) 56, 1607) Curcuma longaから単離されたもう１つの天然化合物、２，３−ジアミノフェナジン（ＮＮＣ３９−００２８）(Soulis, et al., Diabetologia (1999) 42, 472)がある。ＡＧＥが加齢の間の生活の質に著しい影響を及ぼすとすれば、メチルグリオキサール、グリオキサールおよび３−デソキシグルコソンなどの高反応性α−ジカルボニル化合物をスカベンジすることができ、かつ低細胞毒性および低変異原性の有効な薬剤を開発する必要性が依然として存在する。

本発明者らは、驚くべきことに、反応性α−ジカルボニル化合物をスカベンジすることにより終末糖化産物の形成を阻害することができる新規化合物群を見出した。

これらの化合物のいくつかは、それ自体は既に知られているが、それらの治療用途に関しては知られていない。

特許文献ＷＯ０２／１００３４４には、合成中間体：

が開示されており；
Jones et al.による論文(Tetrahedron Letters (1988), 29 (31), pages 3856-3856)には、合成中間体：

が開示されており；
Kasina et al.による論文(Journal of Medicinal Chemistry (1986), 29 (10), pages 1933-1940)には、合成中間体：

が開示されており；
Tada et al.による論文(Journal of Agricultural And Food Chemistry (1984), 32 (5), pages 992-996)には、式Ｉ（式中、Ｒ_２は水素原子を表し、ＸはＣ＝Ｏを表し、Ｒ_１は−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯＯＨを表し、かつｍ＝１、２または３である）のペプチドの香味について開示されており；
Shinoda et al.による論文(Peptide Chemistry (1984), volume date 1983, 21st, pages 43-46)には、塩辛い香味を有するペプチド：

および

が開示されている。

特許文献ＷＯ２００４／００２４１８にのみ、下式：

のペプチドとその治療用途について開示されているが、この文献はこのペプチドがＡＧＥ阻害剤であることを示していない。

さらに、本発明者らによって見出されたものと類似した誘導体、特に２，３−ジアミノプロピオン酸（ＤＡＰＡ）も、特許文献（ＷＯ９２／１４４５６）に開示されている。ＤＡＰＡは、多数のポリアミンの合成に関与する普遍的な酵素であるオルニチンデカルボキシラーゼによる脱炭酸に対して高度の感受性を示し、エチレンジアミンおよび／または２−アミノアセトアミドをもたらすと思われる。α−ジカルボニル化合物とスカベンジング剤の縮合生成物の尿を介した除去を促進する目的で、スカベンジャー分子における酸性官能基（−ＣＯＯＨまたはＳＯ_３Ｈなど）の存在は、非常に重要な要件である。そうでなければ、縮合生成物は腎尿細管による再吸収機構により循環中にとどまり、別の代謝反応後の放出α−ジカルボニルの危険性を伴うと思われる。オルニチンデカルボキシラーゼ代謝の観点からすれば、本発明者らによって見出された化合物は、尿中に排出される付加生成物を形成させることによってメチルグリオキサール、グリオキサールおよび３−デソキシグルコソンなどの反応性α−ジカルボニル化合物をスカベンジするために、ＤＡＰＡよりも効果的な薬剤として使用することができる。実際、ＤＡＰＡは、図１に示すように、ＭＧによるインスリンの修飾を妨げる。しかしながら、図７では、本発明による化合物であるＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ（９３％）、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ（８１％）、およびＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｉｌｅ（７９％）と比べて、ＤＡＰＡの細胞毒性が高いこと、および細胞の保護における有効性が低い（ＭＧとともにインキュベートした場合の細胞生存６８％）ことが示されている。加えて、ＤＡＰＡは変異原性であるようである。

よって、本発明は、次の一般式Ｉ：

（式中、
ＸはＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＨＯＨを表し、Ｒ_１は、１以上のハロゲン原子、有利にはフッ素によって、または１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよいアミノ酸を表し、かつｎ＝０、１または２であり、
あるいは、ＸはＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＨＯＨを表し、Ｒ_１は２つのアミノ酸を含むペプチドを表し、各アミノ酸は、１以上のハロゲン原子、有利にはフッ素、または１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよく、かつｎ＝０または１であり、
あるいは、ＸＲ_１はＰＯ_３ＨまたはＳＯ_３Ｈを表し、かつｎ＝０、１または２であり；
Ｒ_２はＨ、ＸＲ_１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アラルキル基、またはアリール基（ここで、アルキル基、アラルキル基およびアリール基は、アミン（ＮＨ_２）、カルボン酸基（ＣＯＯＨ）、１以上のハロゲン原子、有利にはフッ素、または１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよい）を表す）
の化合物、またはその医薬上許容される付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物（但し、
−式中、Ｒ_２が水素原子を表し、ＸがＣ＝Ｏを表し、Ｒ_１が−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯＯＨを表し、ｍ＝１、２または３であり、かつｎ＝０、１または２である化合物；
−次の式：

により表される化合物；
ならびに化合物：Ｌ−オルニチル−タウリン、Ｌ−ジアミノブチリル−タウリン、およびＬ−ジアミノプロピオニル−タウリンを除く）に関する。

本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基」との用語は、１〜６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のいずれものアルキル基を意味する。特に、この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル基に関するものとすることができる。

本発明において、「アリール基」との用語は、５〜８個の炭素原子の１以上の芳香環を意味し、場合によって、隣接しているかまたは縮合されていてもよい。特に、アリール基はフェニル基またはナフチル基、有利にはフェニル基であり得る。

本発明において、「アラルキル基」との用語は、上記のアルキル基を介して結合された上記のいずれものアリール基を意味する。特に、ベンジル基はアラルキル基である。

本発明において、化合物の「医薬上許容される付加塩」とは、医薬上許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有するいずれもの塩を意味する。このような塩には：
（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）で形成されるか；または有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタン−スルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸(2-naphtalenesulfonic acid)、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸など）で形成される酸付加塩；あるいは
（２）親化合物中に存在する酸プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンに置き換えられるか；または有機もしくは無機塩基と配位結合する場合に形成される塩
が含まれる。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが挙げられる。

有利な医薬上許容される塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、およびリン酸から形成される塩である。

当然のことながら、医薬上許容される塩への総ての言及には、特定の酸付加塩の、本明細書に定義したとおりの溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形（多形）が含まれる。

式ＩのＣ−１位（ＮＨ_２基とＸ基の接合部の炭素原子）の立体化学は、ＲもしくはＳ、またはそれらの混合であり得る。Ｃ−２位（ＮＨ_２基とＲ_２基の接合部の炭素原子）の立体化学は、ＲもしくはＳ、またはそれらの混合であり得る。

本発明において、「アミノ酸」とは、ＤまたはＬ型のあらゆる天然α−アミノ酸残基（例えば、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、およびバリン（Ｖａｌ））、ならびに非天然アミノ酸（例えば、β−アラニン、アリルグリシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、３−アミノ−アジピン酸、２−アミノ安息香酸、３−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ−１−カルボキシメチルピペリジン、１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸、４−アミノシクロヘキサン酢酸、１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサンカルボン酸、３−アミノシクロヘキサンカルボン酸、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタンカルボン酸１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸、４−（２−アミノエトキシ）−安息香酸、３−アミノメチル安息香酸、４−アミノメチル安息香酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、６−アミノヘキサン酸、１−アミノインダン−１−カルボン酸、４−アミノメチル−フェニル酢酸、４−アミノフェニル酢酸、３−アミノ−２−ナフトエ酸、４−アミノフェニル酪酸、４−アミノ−５−（３−インドリル）−ペンタン酸、（４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−メチルヘプタン酸、（Ｒ）−４−アミノ−５−メチルヘキサン酸、（Ｒ）−４−アミノ−６−メチルチオヘキサン酸、（Ｓ）−４−アミノ−ペンタン酸、（Ｒ）−４−アミノ−５−フェニルペンタン酸、４−アミノフェニルプロピオン酸、（Ｒ）−４−アミノピメリック酸((R)-4-aminopimeric acid)、（４Ｒ，５Ｒ）−４−アミノ−５−ヒロキシヘキサン酸((4R,5R)-4-amino-5-hyroxyhexanoic acid)、（Ｒ）−４−アミノ−５−ヒドロキシペンタン酸、（Ｒ）−４−アミノ−５−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−ペンタン酸、８−アミノオクタン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−ピロリジン−２−カルボン酸、アゼチジン−２−カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸、（Ｓ）−４，８−ジアミノオクタン酸、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン、γ−カルボキシグルタミン酸塩、β−シクロヘキシルアラニン、シトルリン、２，３−ジアミノプロピオン酸、馬尿酸、ホモシクロヘキシルアラニン(homocyclohexylalanine)、モロイシン(moleucine)、ホモフェニルアラニン、４−ヒドロキシプロリン、インドリン−２−カルボン酸、イソニペコチン酸、α−メチル−アラニン、ニコペチック酸(nicopetic acid)、ノルバリン、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、オルニチン、ペニシラミン、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、ピペコリン酸、プロパルギルグリシン、３−ピリジニルアラニン、４−ピリジニルアラニン、１−ピロリジン−３−カルボン酸、サルコシン、スタチン類、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、トラネキサム酸、４，４−ジフルオロプロリン、４−フルオロプロリン、α−（３，４−ジフルオロベンジル）−プロリン、γ−（３，４−ジフルオロベンジル）−プロリン、α−（トリフルオロメチル）フェニルアラニン、ヘキサフルオロロイシン、５，５，５−トリフルオロロイシン、６，６，６−トリフルオロノルロイシン、２−（トリフルオロメチル）ロイシン、２−（トリフルオロメチル）ノルロイシン、４，４，４−トリフルオロバリン、４，４，４，４’，４’，４’−ヘキサフルオロバリン、ペンタフルオロフェニルアラニン、２，３−ジフルオロフェニルアラニン、２，４−ジフルオロフェニルアラニン、２，５−ジフルオロフェニルアラニン、２，６−ジフルオロフェニルアラニン、３，４−ジフルオロフェニルアラニン、３，５−ジフルオロフェニルアラニン、３，３−ジフルオロ３−（４−フルオロフェニル）アラニン、２，３−ジフルオロフェニルグリシン、２，４−ジフルオロフェニルグリシン、２，５−ジフルオロフェニルグリシン、３，４−ジフルオロフェニルグリシン、４，４−ジフルオロエチルグリシン、４，４，４−トリフルオロエチルグリシン、およびヘキサフルオロノルロイシン）を意味する。また、この用語には、通常のアミノ保護基（例えば、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、または９−フルオレニルメチルカルボニル）を有する天然および非天然アミノ酸、ならびにカルボキシル末端で（有利にはＣ_１−Ｃ_１８アルキル基、エステル、フェニルアミドもしくはベンジルアミド、またはアミドにより（これらはそれぞれ、次式：−ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル）、−ＣＯＮＨフェニル、ＣＯＮＨベンジル、またはＣＯＮＨ_２のカルボキシル末端を与える））保護された天然および非天然アミノ酸も含まれる。有利には、本発明におけるアミノ酸は、保護されていないカルボキシル末端を有する。

有利には、本発明におけるアミノ酸は、Ｃ_１−Ｃ_１８アルキルエステル（−ＣＯＯ（Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル））、好ましくはＣ_１３−Ｃ_１８アルキルエステル（−ＣＯＯ（Ｃ_１３−Ｃ_１８アルキル））の形態で保護されたカルボキシル末端を有する。

有利には、そのアミノ酸は、Ｎ末端により式Ｉの化合物のＸ基に連結されている。有利には、そのように形成された結合は以下のとおりである：−Ｘ−ＮＨ−Ｒ（式中、Ｒはそのアミノ酸分子の残りの部分を表す）。

有利には、本発明におけるアミノ酸は、１以上のハロゲン原子（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、もしくはＦ）、有利にはフッ素、または１以上のＣＦ_３基によって置換されている。有利には、この置換はそのアミノ酸のアルキルまたはアリール部分に存在する。さらに有利には、その窒素原子は置換されない。ハロゲン原子による、特にフッ素原子による、またはＣＦ_３基による置換の主な利点は、得られる化合物のバイオアベイラビリティ、特に、それらの細胞膜透過特性および結合特性の向上にある。

有利には、そのアミノ酸は、アラニン、バリン、イソロイシン、プロリン、ロイシン、フェニルアラニン、グリシン、β−アラニン、ノルロイシン、アスパラギン酸、リジン、またはｔｅｒｔ−ロイシンの中から選択され、有利にはアラニン、バリン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、ロイシン、ノルロイシン、またはｔｅｒｔ−ロイシンの中から選択される。

有利には、フェニルアラニンのフェニル基は、１以上のハロゲン原子、有利にはフッ素によって、または１以上のＣＦ_３基によって、有利にはパラ位において、パラ位ほど有利ではないがオルト位またはメタ位において置換されている。

有利には、ノルロイシンのブチル基は、１以上のハロゲン原子、有利にはフッ素によって、または１以上のＣＦ_３基によって置換されている。

本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_１８アルキル基」との用語は、１〜１８個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のいずれものアルキル基を意味する。特に、この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシル基に関するものとすることができる。

本発明において、「２つのアミノ酸を含むペプチド」との用語は、以下で定義するとおりの２つのアミノ酸の、またはペプチジル残基のいずれもの配列を意味する。その配列は直鎖状または環状であり得る。例えば、環状ペプチドは調製することもでき、あるいは、配列中の２つのシステイン残基間のジスルフィド架橋の形成によっても生じ得る。有利には、そのペプチドはＮ末端により式Ｉの化合物の残りの部分に連結されている。ペプチド誘導体は、以下の実施例に記載されているものなどの当技術分野で公知のいずれの従来の（液相または固相による）方法によっても調製することができる。本願において具体的に記載したペプチド配列は、アミノ末端を左側にし、カルボキシル末端を右側にして表記されている。有利には、そのペプチドは、Ａｌａ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｐｒｏ、またはＡｌａ−Ｖａｌの中から、有利にはＬ−Ａｌａ−Ｇｌｙ、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ、Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｒｏ、またはＬ−Ａｌａ−Ｌ−Ｖａｌの中から選択される。

有利には、本発明による化合物は、ＸがＣ＝Ｏ、ＣＨ_２、またはＣ＝Ｓを表すものである。

有利には、本発明による化合物は、Ｒ_２がＨまたはＸＲ_１、有利にはＸＲ_１を表すものである。

一つの具体的な実施態様では、本発明による化合物は、Ｒ_１が、アミノ酸、有利には、アラニン、バリン、イソロイシン、プロリン、ロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、またはｔｅｒｔ−ロイシンの中から選択されるアミノ酸を表すものとされる。

有利には、本発明による化合物は、ＸがＣ＝Ｏであり、ｎ＝０であり、かつＲ_１がアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、ノルロイシン、フェニルアラニン、またはｔｅｒｔ−ロイシンであるものである。

有利には、本発明による化合物は、Ｒ_２がＸＲ_１またはＨであり、かつｎ＝０であるものである。

本発明のもう１つの具体的な実施態様では、本発明による化合物は、次の一般式II：

［式中、
Ｒ_１は−ＮＨ−Ｒ_３−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_４または

を表し、
Ｒ_３は、
−ハロゲン原子、有利にはフッ素、−ＣＦ_３、フェニル、フェノール、−ＣＯＯＨ、アミン、または１以上のハロゲン原子、有利にはフッ素によって、もしくは１以上のＣＦ_３基によって置換されたフェニル基の中から選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１２アルキル基、有利にはＣ_１−Ｃ_６アルキル基；または
−アミン、ＯＨ基、１以上のハロゲン原子、有利にはフッ素、または１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよいフェニル基
を表し、かつ
Ｒ_４はＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３０アルコキシ、有利にはＣ_１−Ｃ_２０アルコキシを表し；
Ｒ_２はＨ、ＣＯＲ_１、または１以上のハロゲン原子、有利にはフッ素によって、もしくは１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表し；
ｎ＝０、１または２であり；
Ｙは酸素または硫黄原子、有利には酸素原子を表す］
により表される化合物、またはその医薬上許容される付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物とされる。

本発明において、「Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基」との用語は、１〜１２個の炭素原子の直鎖または分岐鎖のいずれものアルキル基を意味する。特に、この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシル基に関するものとすることができる。

「Ｃ_１−Ｃ_３０アルコキシ」との用語は、いずれもの−Ｏ−Ｒ基（式中、Ｒは本明細書に定義したとおりのＣ_１−Ｃ_３０アルキル基である）を意味する。アルコキシ基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。

有利には、本発明による化合物はｎ＝０であるものである。

有利には、Ｒ_２＝ＨまたはＣＯＲ_１である。

一つの具体的な実施態様では、本発明による化合物は、

の中から選択される化合物、またはその医薬上許容される付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物とされる。

本発明はまた、食物中のタンパク質の劣化を防ぐための、本発明による化合物の使用にも関する。

前記食物は動物または植物起源のものであり得る。本発明による化合物は、前記食物において有効な量で、その食物中に含まれるタンパク質の劣化および分解を防ぐために投与される。このような使用は、その食物を消費および保存することを可能とし、かつそれらの栄養価および官能特性を維持する期間を増加させる。

さらに、本発明は、本発明による化合物と、医薬上または化粧料上許容される賦形剤とを含んでなる医薬組成物または化粧料組成物に関する。

本発明は、薬物として用いるための、次の一般式Ｉ：

（式中、
ＸはＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＨＯＨを表し、Ｒ_１は、１以上のハロゲン原子、有利にはフッ素によって、または１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよいアミノ酸を表し、かつｎ＝０、１または２であり、
あるいは、ＸはＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＨＯＨを表し、Ｒ_１は２つのアミノ酸を含むペプチドを表し、各アミノ酸は、１以上のハロゲン原子、有利にはフッ素、または１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよく、かつｎ＝０または１であり、
あるいは、ＸＲ_１はＰＯ_３ＨまたはＳＯ_３Ｈを表し、かつｎ＝０、１または２であり；
Ｒ_２はＨ、ＸＲ_１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アラルキル基、またはアリール基（ここで、アルキル基、アラルキル基およびアリール基は、アミン（ＮＨ_２）、カルボン酸基（ＣＯＯＨ）、１以上のハロゲン原子、有利にはフッ素、または１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよい）を表す）
の化合物、またはその医薬上許容される付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物（但し、化合物：

を除く）に関する。

有利には、薬物として用いるための本発明による化合物は、次の一般式II：

［式中、
Ｒ_１はＮＨ−Ｒ_３−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_４または

を表し、
Ｒ_３は、
−ハロゲン原子、有利にはフッ素、−ＣＦ_３、フェニル、フェノール、−ＣＯＯＨ、アミン、または１以上のハロゲン原子、有利にはフッ素によって、もしくは１以上のＣＦ_３基によって置換されたフェニル基の中から選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１２アルキル基、有利にはＣ_１−Ｃ_６アルキル基；または
−アミン、ＯＨ基、１以上のハロゲン原子、有利にはフッ素、または１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよいフェニル基
を表し、かつ
Ｒ_４はＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３０アルコキシ、有利にはＣ_１−Ｃ_２０アルコキシを表し；
Ｒ_２はＨ、ＣＯＲ_１、または１以上のハロゲン原子、有利にはフッ素によって、もしくは１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表し；
ｎ＝０、１または２であり；
Ｙは酸素または硫黄原子、有利には酸素原子を表す］
により表される化合物、またはその医薬上許容される付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物である。

有利には、薬物として用いるための本発明による化合物は、

、またはその医薬上許容される付加塩、異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物の中から選択される。

一つの具体的な実施態様では、本発明における薬物は、反応性カルボニル化合物のスカベンジャー、有利には終末糖化産物形成の阻害剤とされる。

有利には、本発明における薬物は、終末糖化産物の形成またはタンパク質の架橋に起因する状態または疾患の予防および／または治療を目的とし、生物の加齢の悪影響（この悪影響は終末糖化産物の形成またはタンパク質の架橋である）の予防および／または治療を目的とし、あるいは患者における糖尿病から生じる合併症（この合併症は終末糖化産物の形成またはタンパク質の架橋から生じるものである）の進行の遅延または停止を目的とするものである。

有利には、本発明における薬物は、患者における、リウマチ様多発関節炎、アルツハイマー病、***、神経変性疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病の微小血管合併症および大血管合併症（糖尿病性網膜症、および糖尿病性腎症に起因する腎不全を含む）、微小血管症および大血管症、白内障、透析関連またはアルツハイマー病関連アミロイドーシス、パーキンソン病、歯肉炎、虫歯、頬歯科病態(bucco-dental conditions)、糖尿病性潰瘍、慢性腎不全、慢性腎臓透析、炎症性疾患、加齢に伴うリウマチ障害、ならびにポルフィリン症の中から選択される疾患の治療、予防および／または進行の遅延、ならびに早期癌の治療を目的とするものである。

さらに有利には、本発明における薬物は経口経路による投与を目的とするものである。

さらに、本発明は、反応性カルボニル化合物をスカベンジする薬物、有利には終末糖化産物形成の阻害剤の調製のための、有利には、
−終末糖化産物の形成またはタンパク質の架橋に起因する状態または疾患の予防および／または治療を目的とし、生物の加齢の悪影響の予防および／または治療（前記悪影響は終末糖化産物の形成またはタンパク質の架橋である）を目的とし、または患者における糖尿病から生じる合併症の進行の遅延または停止（前記合併症は終末糖化産物の形成またはタンパク質の架橋から生じるものである）を目的とする薬物；あるいは
−患者における、リウマチ様多発関節炎、アルツハイマー病、***、神経変性疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病の微小血管合併症および大血管合併症（糖尿病性網膜症、および糖尿病性腎症に起因する腎不全を含む）、微小血管症および大血管症、白内障、透析関連またはアルツハイマー病関連アミロイドーシス、パーキンソン病、歯肉炎、虫歯、頬歯科病態、糖尿病性潰瘍、慢性腎不全、慢性腎臓透析、炎症性疾患、加齢に伴うリウマチ障害、ならびにポルフィリン症の中から選択される疾患の治療、予防および／または進行の遅延、ならびに早期癌の治療を目的とする薬物
の調製のための、上記の一般式ＩまたはIIの化合物の使用に関する。

本発明はまた、終末糖化産物の形成またはタンパク質の架橋に起因する状態または疾患の予防および／または治療、生物の加齢の悪影響の予防および／または治療（前記悪影響は終末糖化産物の形成またはタンパク質の架橋である）、または患者における糖尿病から生じる合併症の進行の遅延または停止（前記合併症は終末糖化産物の形成またはタンパク質の架橋から生じるものである）のための方法；患者における、リウマチ様多発関節炎、アルツハイマー病、***、神経変性疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病の微小血管合併症および大血管合併症（糖尿病性網膜症、および糖尿病性腎症に起因する腎不全を含む）、微小血管症および大血管症、白内障、透析関連またはアルツハイマー病関連アミロイドーシス、パーキンソン病、歯肉炎、虫歯、頬歯科病態、糖尿病性潰瘍、慢性腎不全、慢性腎臓透析、炎症性疾患、加齢に伴うリウマチ障害、ならびにポルフィリン症の中から選択される疾患の治療、予防および／または進行の遅延、ならびに早期癌の治療のための方法であって、かかる処置を必要とする患者における上記の本発明による一般式ＩまたはIIの化合物の有効量の投与を含んでなる方法に関する。

よって、本発明は、本発明による化合物を含んでなる薬物または医薬組成物に関する。

この組成物または薬物は、ヒトをはじめとする哺乳類における投与のために製剤化することができる。投薬は治療や治療しようとする疾患に応じて異なる。この組成物または薬物は、消化経路または非経口経路による投与に適するように提供される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所、または直腸投与用の本発明による医薬組成物または薬物では、有効成分を、従来の医薬担体との混合物として、単位用量形で動物またはヒトに投与することができる。好適な単位用量形としては、経口投与用の形態（錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤、および経口液剤、または懸濁剤など）、舌下および口腔投与形態、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内、眼内、または直腸投与形態が挙げられる。

固体の組成物または薬物を錠剤形態で調製する場合には、主な有効成分を医薬担体（ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアガム、またはこれらの類似物など）と混合する。錠剤は、スクロースまたは他の好適な材料でコーティングすることができ、あるいは、活性を延長または遅延させるように、かつ所定量の有効成分を継続的に放出するように処理することができる。

ゼラチンカプセル製剤は、有効成分を希釈剤と混合すること、および得られた混合物を軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルに入れることにより得られる。

シロップまたはエリキシル形態の製剤は、有効成分を、甘味料および防腐剤、ならびに香味剤および適した色を提供する薬剤とともに含有することができる。

水分散性粉剤または顆粒剤は、有効成分を、分散剤、湿潤剤、または懸濁剤との混合物として、さらに香味矯正剤(flavor correctors)または甘味料との混合物として含有することができる。

直腸投与には、直腸の温度で溶解する結合剤（カカオ脂またはポリエチレングリコールなど）とともに調製された坐剤が用いられる。

非経口、鼻腔内または眼内投与では、好適な製剤としては、薬理学的に適合する分散剤および／または湿潤剤を含む水性懸濁液、等張食塩水、または滅菌注射剤が挙げられる。

有効成分はまた、マイクロカプセル形態で、所望により１以上の担体添加剤(carrier additives)とともに製剤化することもできる。

有効成分はまた、局所経路によっても投与することができる。

本発明はまた、表皮および真皮乳頭層の老化防止および再構築有効成分としての、ならびに／またはシワ取り有効成分としての本発明による化合物の化粧料的使用にも関する。

本発明による化合物は皮膚に対して張筋効果を有する。これらの化合物は経口または局所経路により投与することができる。

本発明による化粧料組成物または医薬組成物は、局所経路による投与用に製剤化することができる。これらの組成物は、このタイプの投与に一般的に用いられる形態、すなわち、特にローション、フォーム、ゲル、分散液、スプレー、シャンプー、美容液、マスク、ボディミルク、またはクリーム（例えば、有効成分の特性および接近性を向上させるために、特に皮膚浸透を可能にする賦形剤を含む）の形態で提供することができる。これらの形態は、中性ヒドロキシプロピルセルロースゲルまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有するゲルからなる単相ビヒクルであり得る。また、クリーム、および親油性相中に分散された親水性相を含む二相ビヒクルを調製することもできる。

本発明による組成物に加えて、この組成物または薬物は、一般に、水または溶媒（例えば、アルコール、エーテル、またはグリコールなど）を含有する生理学的に許容される媒質を含有する。これらはまた、化粧料上または医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。このような賦形剤は、有効成分との好適な適合性を示す化合物の中から選択することができる。このような賦形剤の例としては、天然水溶性ポリマー（多糖類（キサンタンガム、イナゴマメガム、ペプチンなど）またはポリペプチドなど）、セルロース誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、ならびに合成ポリマー、ポロキサマー(poloxamers)、カルボマー(carbomers)、ＰＶＡ、またはＰＶＰが挙げられる。

最後に、当業者は、この化粧料組成物または医薬組成物に、様々な補助溶媒添加剤(co-solvent excipient)（エタノール、グリセロール、ベンジルアルコール、保湿剤（グリセロール）、拡散剤(diffusion agents)（Transcutol、尿素）または抗菌性保存剤（０．１５％ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル）など）を添加することを選択してよい。前記組成物はまた、界面活性剤、安定剤、乳化剤、増粘剤、相補的効果もしくは場合によって相乗効果を与える他の有効成分、微量元素、精油、香料、着色剤、コラーゲン、化学もしくは無機フィルター、水和剤、または温泉水も含み得る。

本発明はまた、本発明による化合物を含んでなる組成物の適用による皮膚の化粧料的老化防止処置のための方法に関する。

本願の範囲内で用いられる略語は以下のとおりである：ＤＡＰＡ＝２，３−ジアミノプロピオン酸、ＤＡＢＡ＝２，３−ジアミノ酪酸（それと異なるという詳述がない場合）または２，４−ジアミノ酪酸、ＤＡＳＡ＝ジアミノコハク酸、ＥＤＣ＝１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

本発明は添付の図を参照してより良く理解されるであろう。

本発明による化合物を製造するための一般的な方法は、工程（ａ）、または工程（ａ）および（ｂ）、または工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、または工程（ａ）および（ｄ）、または工程（ａ）、（ｄ）および（ｅ）を含み、それらの工程は以下のとおりである：
−ａ）アミノ酸またはペプチドアルキルエステルとＮ−保護ジアミノ酸（例えば、ｎの値に従いＤＡＰＡ、ＤＡＢＡ、ＤＡＳＡ、ＯｒｎまたはＬｙｓ）との、有機溶媒、有利にはジクロロメタン中での、有利には活性エステルを形成させる試薬（ＥＤＣおよびＨＯＢｔなど）を用いることによる、例えば、有利には室温での攪拌下でのカップリング；
−ｂ）工程（ａ）で得られたアルキルエステルの、有利にはＬｉＯＨを用いた、有利には溶媒ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、またはＨ_２Ｏ中でのアルカリ加水分解、その後の、純粋な酸を得るための、有利にはｐＨ５のＫＨＳＯ_４水溶液を用いた酸性化；
−ｃ）工程（ｂ）で得られた酸のＮ−保護基の、有利には３ＭＨＣｌ−ジオキサン（またはＴＨＦ）を用いた脱保護、および揮発成分の除去；
−ｄ）工程（ａ）で得られたペプチドへの、有利には不活性雰囲気下でのローソン試薬の添加によるチオアミドの調製、および有利には８０℃での２時間の加熱；
−ｅ）工程（ｄ）で得られた、ジ−Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブチルエステル保護基を有するチオアミドの、有機溶媒、有利にはジクロロメタン中のＴＦＡの低温、有利には０℃での添加による脱保護。

有利な実施態様では、本発明による化合物は以下に記載する方法、すなわち、工程（１）の実施、または工程（１）および（２）の実施、または工程（１）、（２）および（３）の実施、または工程（１）および（４）の実施、または工程（１）、（４）および（５）の実施、に従って製造することができる。

１．Ｎ−保護カルボン酸とアミノ酸アルキルエステルとのカップリング反応
ジクロロメタン（５．０ｍｌ）中の、適切に（好ましくはＢｏｃ基により）Ｎ−保護したジアミノ酸（例えば、ＤＡＰＡ、ＤＡＢＡ、ＤＡＳＡ、Ｏｒｎ、またはＬｙｓ）（１．０ｍｍｏｌ）とアミノ酸アルキルエステル（１．１ｍｍｏｌ）との溶液に、活性エステルを形成させる試薬（例えば、ＥＤＣ（１．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１．１ｍｍｏｌ））を添加し、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、その水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１ＮＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３、およびブラインで連続洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジペプチドを得た。

２．アルキルエステルのアルカリ加水分解
室温のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２ＯまたはＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ中のアルキルエステル（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルカリ性溶液（好ましくは１．０ｍｍｏｌＬｉＯＨ）を添加した。その反応混合物を、その後、出発物質であるエステルの総てが消失するまで（およそ一晩）攪拌した。反応混合物をｐＨ５のＫＨＳＯ_４水溶液で酸性化した後、有機溶媒（好ましくはＣＨ_２Ｃｌ_２）で抽出した。その有機相を乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、減圧下で蒸発させて、粗酸を得た。その粗酸はさらに精製せずにそのまま次の反応に用いられる。

３．Ｎ−保護基の脱保護
３ＭＨＣｌ−ジオキサン（またはＴＨＦ）中のＮ−保護ジペプチドカルボン酸（１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３〜９時間攪拌した。揮発成分を蒸発除去して、ジペプチド塩酸塩を得た。

４．チオアミドの調製
アルゴン雰囲気下、室温で、トルエン（１０ｍｌ）中の上記ジペプチド（工程１）（２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（１．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。その反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２、その後、１０／１ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ）により精製して、対応するチオアミドを得た。

５．ジ−Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ブチルエステル保護を有するチオアミドの脱保護
０℃のジクロロメタン（５ｍｌ）中の、ジ−Ｂｏｃ保護を有するチオアミドｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍｌ）を添加し；得られた溶液を０℃で一晩保存した。揮発成分を蒸発除去して、トリフルオロ酢酸塩形態のジチオペプチドを得た。

次の実施例を非限定的な例として示す。

本発明による次の化合物を、上記方法を実行することにより調製した。

実施例１：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．３７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．４９（ｍ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １７６．６，１６７．３，５３．０，５１．７，４１．４，４０．６，２６．１，２３．４，２１．５；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_９Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２１８．１５０５；実測値：２１８．１５１２．
［α］_Ｄ ^２６＋３．４１（ｃ１．０，６ＮＨＣｌ）

実施例２：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｄ−Ｌｅｕ・２ＨＣｌ

［α］_Ｄ ^２２＋７．８（ｃ１．０Ｈ^２Ｏ）
［α］_Ｄ ^２６＋３９．５９（ｃ１．０，６ＮＨＣｌ）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．４３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，３ｍ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １７５．９，１６０．０，５２．３，５０．７，３９．６，３９．１，２４．５，２２．０，２０．９；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_９Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２１８．１５０５；実測値：２１８．１５５２．

実施例３：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ・２ＴＦＡ

［α］_Ｄ ^２２＋２０（ｃ０．５ＭｅＯＨ）；
［α］_Ｄ ^２４＋１．１３（ｃ１．０，６ＮＨＣｌ）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．５１−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｏ）δ １７６．６，１６６．８，５２．６，５１．１，４０．３，３９．７，２５．１，２２．７，２１．１；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋，２４０［Ｍ＋Ｎａ］^＋；
Ｃ_９Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２１８．１５０５；実測値：２１８．１５１２、Ｃ_９Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３Ｎａの理論値（Ｍ＋Ｎａ）２４０．１３２４；実測値：２４０．１３６４．

実施例４：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−ＬｅｕＯＭｅ・２ＴＦＡ

［ａ］_Ｄ＋３．８（ｃ１．２，ＭｅＯＨ）；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．５５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．６１（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤ_２ＯＤ）δ １７５．０，１６７．４，５３．４，５２．８，５１．９，４１．３，４０．９，２５．９，２３．３，２１．６；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋，２５４［Ｍ＋Ｎａ］^＋；
Ｃ_１０Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２３２−１６６１；実測値：２３２．１６６０．

実施例５：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−ＬｅｕＯＭｅ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．４６（ｔ，Ｊ＝７．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ_２ＯＤ）δ １７５．０，１６７．１，５３．４，５２．９，５１．８，４１．４，４０．８，２６．０，２３．３，２１．６；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_１０Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２３２．１６６１；実測値：２３２．１６６０．
［α］_Ｄ ^２４＋６．２（ｃ０．７，ＭｅＯＨ）

実施例６：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−ＩｌｅＮＨ _２・２ＨＣｌ

［ａ］_Ｄ＋２５（ｃ０．５，ＭｅＯＨ）；
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤ_２ＯＤ）δ １７６．３，１６７．６，６０．６，５１．３，４１．２，３７．８，２５．５，１６．３，１２．０；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１７［Ｍ＋Ｈ］^＋，２３６［Ｍ＋Ｎａ］^＋；
Ｃ_９Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_２のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２１７．１６６５；実測値：２１７．１６７４、Ｃ_９Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２Ｎａの理論値（Ｍ＋Ｎａ）２３９．１４８４；実測値：２３９．１４９９．

実施例７：Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｄ−Ｌｅｕ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．３８−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
［ａ］_Ｄ −１１．７（ｃ１．０，Ｈ_２Ｏ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋；２４０［Ｍ＋Ｎａ］^＋；
Ｃ_９Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２１８．１５０５；実測値：２１８．１５３７

実施例８：Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｄ−Ａｌａ・２ＨＣｌ

［ａ］_Ｄ −２１．９（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）；
［ａ］_Ｄ ^２６−６．１５（ｃ１．０，６ＮＨＣ１）
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．５３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７６．７，１６６．５，５１．２，４９．９，４０．３，１６．６；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７６［Ｍ＋Ｈ］^＋；
分析、Ｃ_６Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_３Ｃｌ_２の理論値：Ｃ，２９．０５；Ｈ，６．０９；Ｎ，１６．９４；Ｃｌ，２８．５８；実測値：Ｃ，２８．６７；Ｈ，６．２４；Ｎ，１６．６７；Ｃｌ，２７．６４．

実施例９：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ａｌａ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．５１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７６．８，１６６．５，５１．２，４９．９，４０．３，１６．６；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７６［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_６Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値、（Ｍ＋Ｈ）１７６．１０３５；実測値：１７６．１０３７．
［α］_Ｄ ^２６＋７．８３（ｃ１．０，６ＮＨＣｌ）

実施例１０：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｄ−Ａｌａ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．３３−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．３９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７６．０，１６６．０，５０．９，４９．５，３９．８，１６．３；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７６［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_６Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）１７６．１０３５；実測値：１７６．１０４４．
［α］_Ｄ ^２６＋６４．５６（ｃ１．０，６ＮＨＣｌ）

実施例１１：Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ａｌａ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．４９−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７６．４，１６６．３，５１．３，４９．８，４０．１，１６．６；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７６［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_６Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）１７６．１０３５；実測値：１７６．１０４３．
［α］_Ｄ ^２６ −６０．９（ｃ１．０，６ＮＨＣｌ）

実施例１２：（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＡＢＡ−Ｌ−Ｌｅｕ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｑ，Ｊ＝４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７５．９，１６５．６，５４．４，５２．０，４７．９，３９．０，２４．３，２２．０，２０．５，１４．０；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_１０Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２３２．１６６１；実測値：２３２．１６６３．
［α］_Ｄ ^２２＋９．６（ｃ０．２，Ｈ_２Ｏ）

実施例１３：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｇｌｙ−ＯＣ _１６Ｈ _３３・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１７，４．０７（ＡＢｑ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，２６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １７１．６，１６７．５，６７．０，５１．９，４２．３，４１．２，３３．１，３０．８，３０．７，３０．５，３０．４，２９．７；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２１Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）３８６．３３８３；実測値：３８６．３３５２．
［α］_Ｄ ^２６ −５．９８（ｃ０．５，ＭｅＯＨ）

実施例１４：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＣ _１６Ｈ _３３・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．３４−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．１６−１．０５（ｍ，２６Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １７４．６，１６７．２，６７．２，５３．０，５１．８，４１．４，４０．９，３３．２，３０．９，３０．６，３０．６，３０．６，３０．４，２９．７，２７．０，２６．１，２３．８，２３．４，２１．８，１４．６；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_２５Ｈ_５２Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）４４２．４００９；実測値：４４１．３９８３．
［α］_Ｄ ^２６＋１３．１（ｃ２．０，ＭｅＯＨ）

実施例１５：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−（Ｓ）−Ｌｅｕ・２ＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．５３（ｍ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １９４．５，１７４．９，５８．０，５４．６，４１．５，３８．８，２４．７，２２．０，２０．７；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３４［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_９Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_２ＳのＨＲＭＳ理論値：２３４．１２７６；実測値：２３４．１３０６．
［α］_Ｄ ^２６＋６０．６（ｃ２．５，ＭｅＯＨ）

実施例１６：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−（Ｓ）−Ｌｅｕ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １９４．５，１７４．８，５７．９，５４．６，４１．５，３８．８，２４．７，２２．０，２０．７；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３４［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_９Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_２ＳのＨＲＭＳ理論値：２３４．１２７６；実測値：２３４．１３０６．
［α］_Ｄ ^２６＋９０．６（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）

実施例１７：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｇｌｙ−２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７３．１，１６６．５，５０．５，４１．６，３９．５；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６２［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_５Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）１６２．０８７９；実測値：１６２．０８６４．
［α］_Ｄ ^２５＋２８（ｃ１．８，Ｈ_２Ｏ）

実施例１８：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｉｌｅ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ，４．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，１Ｈ）；１．４５（ｍ，１Ｈ）；１．２７（ｍ，１Ｈ）；０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７５．５，１６６．８，５８．８，５１．１，４０．３，３７．０，２５．３，１５．７，１１．６；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋，２４０［Ｍ＋Ｎａ］^＋；
Ｃ_９Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値：２１８．１５０５；実測値：２１８．１５３７．
［α］_Ｄ ^２６＋２２．４（ｃ１．２，Ｈ_２Ｏ）

実施例１９：Ｌ−ＤＡＰＡ−β−Ａｌａ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １７４．０，１６６．６，５２．１，４１．１，３６．９，３４．２；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７６［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_６Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）１７６．１０３５；実測値：１７６．１０６８；
［α］_Ｄ ^２６＋３．８（ｃ０．５，Ｈ_２Ｏ）

実施例２０：Ｄ−ＤＡＰＡ−β−Ａｌａ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １７４．０，１６６．６，５２．１，４１．１，３６．９，３４．２；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７６［Ｍ＋Ｈ］^＋；
実施例２１：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｐｈｅ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３２（ｍ，５Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １７５．１，１６７．２，１３８．２，１３０．３，１２９．７，１２８．１，６８．２，５６．２，５１．７，４１．３，３７．５；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２５２．１３４８；実測値：２５２．１３４１．
［α］_Ｄ ^２６＋４１．８（ｃ１．０，Ｈ_２Ｏ）

実施例２２：Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３２（ｍ，５Ｈ）；４．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １７５．１，１６７．２，１３８．２，１３０．３，１２９．７，１２８．１，６８．２，５６．２，５１．７，４１．３，３７．５；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２［Ｍ＋Ｈ］^＋，２６９［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］^＋；
Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２５２．１３４８；実測値：２５２．１３４９．
［α］_Ｄ ^２６ −３８．０（ｃ１．９，Ｈ_２Ｏ）

実施例２３：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．２９（ｍ，１Ｈ）；０．９７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７５．５，１６６．９，５９．５，５１．１，４０．３，３０．４，１９．０，１７．６；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０４［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_８Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値：２０４．１３４８；実測値２０４．１３６５．
［α］_Ｄ ^２６＋２２．２（ｃ２．０，Ｈ_２Ｏ）

実施例２４：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｄ−ＤＡＰＡ・３ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．６０（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．６５（ｍ，３Ｈ）；３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７１．６，１６７．６，５１．８，５１．５，４０．２，４０．１；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_６Ｈ_１５Ｎ_４Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値：１９１．１１４４；実測値：１９１．１１４６．
［α］_Ｄ ^２６ −４３．４（ｃ．０．４，Ｈ_２Ｏ）

実施例２８：（２Ｓ，３Ｒ）−ＤＡＳＡ−１−Ｇｌｙ−４−Ｇｌｙ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．６１（ｓ，１Ｈ）；４．４３（ｓ，１Ｈ）；４．０６，４．０４（２ｓ，４Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７２．９，１７２．７，５２．７，４２．５；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋；２８５［Ｍ＋Ｎａ］^＋；
Ｃ_８Ｈ_１５Ｎ_４Ｏ_６のＨＲＭＳ理論値：２６３．０９９２；実測値：２６３．０９７０．
［α］_Ｄ ^２６ −２．２（ｃ１．５，Ｈ_２Ｏ）

実施例２９：（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＡＳＡ−１−Ｌ−Ｖａｌ−４−Ｌ−Ｖａｌ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．７８（ｍ，１Ｈ）；４．６５（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ）；２．１２（ｍ，２Ｈ）；０．８５（ｍ，１２Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７５．７，１７４．８，５９．２，５９．０，５２．８，５２．３，３０．０，２９．７，１８．４，１８．３，１７．２，１６．９；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋，３６９［Ｍ＋Ｎａ］^＋；
Ｃ_１４Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_６ＮａのＨＲＭＳ理論値：３６９．１７５０；実測値：３６９．１７６０．
［α］_Ｄ ^２６ −３８．８（ｃ０．５，Ｈ_２Ｏ）

実施例３０：（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＡＳＡ−１−Ｌ−Ｉｌｅ−４−Ｌ−Ｉｌｅ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．７８（ｍ，１Ｈ）；４．６２（ｍ，１Ｈ）；４．４０（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，６Ｈ）；０．８５（ｍ，１２Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７３．９，１７３．１，１６４．９，１６３，７，５６．３，５４．８，５２．０，５１．８，３９．４，２４．５，２４．４，２２．５，２２．２，２０．５；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］^＋，３９７［Ｍ＋Ｎａ］^＋；
Ｃ_１６Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_６ＮａのＨＲＭＳ理論値：３９７．２０６３；実測値：３９７．１９９５．
［α］_Ｄ ^２６ −１８．７（ｃ０．３，ＭｅＯＨ）

実施例３１：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｐｒｏ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．６２（ｍ，１Ｈ）；４．３９（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７３．１，１６４．９，５９．６，５２．６，４６．０，３９．２，２８．２，２２．３；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０２［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_８Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値：２０２．１１９２；実測値２０２．１１９６．
［α］_Ｄ ^２６ −７２．２（ｃ１．３，Ｈ_２Ｏ）

実施例３４：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ・２ＨＣｌ

実施例３５：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｖａｌ・２ＨＣｌ

実施例３６：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ｐｒｏ・２ＨＣｌ

実施例３７：Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｇｌｙ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．４２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７２．７，１６６．４，５０．５，４１．４，３９．５；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６２［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_５Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）１６２．０８７９；実測値：１６２．０８６３．
［α］_Ｄ ^２５ −２８．８（ｃ１．３，Ｈ_２Ｏ）

実施例３８：Ｌ−ＤＡＰＡ−ＧｌｙＯＭｅ．２ＴＨＦ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．３９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １７１．９，１６７．５，５３．１，５１．９，４２．１，４１．０；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７６［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_６Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）１７６．１０３５；実測値：１７６．１００５．
［α］_Ｄ ^２５＋２４．０（Ｃ１．１，Ｈ_２Ｏ）

実施例３９：Ｌ−ＤＡＰＡ−ＧｌｙＮＨ _２・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．４３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７３．１，１６６．７，５０．６，４２．１，３９．４；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_５Ｈ_１３Ｎ_４Ｏ_２のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）１６１．１０３９；実測値：１６１．１０４２．
［α］_Ｄ ^２５＋３８．６（ｃ０．２３，Ｈ_２Ｏ）

実施例４０：Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｄ−Ａｓｐ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７４．２，１７３．２，１６５．９，５０．６，４９．４，３９．４，３５．１；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_７Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_５のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２２０．０９３３；実測値：２２０．０９０３．
［α］_Ｄ ^２５ −３２．４（ｃ０．７，Ｈ_２Ｏ）

実施例４１：Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｐｈｅ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ７．２５（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７４．４，１６５．８，１３６．３，１２９．２，１２８．８，１２７．３，６６．６，５４．６，５０．４，３９．６；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２５２．１３４８；実測値：２５２．１３５７．
［α］_Ｄ ^２５ −４２．３（ｃ１．０，Ｈ_２Ｏ）

実施例４２：Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｄ−Ｐｈｇ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ７．３２（ｓ，５Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７３．２，１６５．５，１３４．４，１２９．３，１２７．８，５７．６，５０．４，３９．６；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３８［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２３８．１１９２；実測値：２３８．１１９０．
［α］_Ｄ ^２５ −８１．４（ｃ１．０，Ｈ_２Ｏ）

実施例４３：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｎｌｅ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．３５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，４Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７５．６，１６６．１，５７．１，５３．６，５０．４，３９．６，２９．９，２７．０，２１．５，１３．０；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_９Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２１８．１５０５；実測値：２１８．１５１８．
［α］_Ｄ ^２５＋６．８（ｃ０．５，Ｈ_２Ｏ）

実施例４４：Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｄ−Ｌ−Ｎｌｅ・２ＨＣｌ

実施例４５：Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｙｓ・３ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７４．９，１６６．１，５３．５，５０．７，３９．５，３９．２，２９．７，２６．３，２２．１；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_９Ｈ_１０Ｎ_４Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２３３．１６１４；実測値２３３．１６２４．
［α］_Ｄ ^２５ −４１．０（ｃ０．６，Ｈ_２Ｏ）

実施例４６：Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），１．７−１．５（ｍ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７６．０，１６６．０，５２．４，５０．７，３９．６，３９．１，２４．５，２２．０，２０．９；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_９Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２１８．１５０５；実測値：２１８．１５０６．
［α］_Ｄ ^２５ −２．５（ｃ１．４，Ｈ_２Ｏ）

実施例４７：Ｌ−ＤＡＰＡ−（ＣＨ _２）−Ｌ−Ｖａｌ・２ＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．７４（クインテット（ｑｕｉｎｔｅｔ），Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １７５．９，６８．３，４９．７，４９．１，４１．６，３２．１，１８．９，１８．８；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_８Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）１９０．１５５６；実測値：１９０．１５５２．
［α］_Ｄ ^２６＋３．０（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）

実施例４８：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ａｓｐ・２ＴＦＡ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ４．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（６２．５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７４．５，１７３．８，１６７．１，５１．８，５０．８，４１．２，３６．２；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_７Ｈ_１４Ｎ_３Ｏ_５のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２２０．０９３３；実測値：２２０．０９５０．
［α］_Ｄ ^２６＋３６．６（ｃ１．０，ＭｅＯＨ）

実施例４９：Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｌ−（４−トリフルオロメチル）−Ｐｈｅ・ＯＨ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７４．１，１６５．７，１４０．７，１３０．０，１２９．６（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），１２５．５，１２５．０（ｑ，Ｊ＝２７１．１Ｈｚ），５４．３，５０．７，３９．５，３６．３；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_１３Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）３２０．１２２２；実測値：３２０．１２３６．

実施例５０：Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｌ−ε−トリフルオロメチル−Ｎｌｅ・ＯＨ・２ＨＣｌ

実施例５１：Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｎｌｅ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ４．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７５．６，１６６．０，５３．８，５０．６，３９．４，２９．９，２７．１，２１．６，１３．０；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_９Ｈ_２０Ｎ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２１８．１５０５；実測値：２１８．１５０６．
［α］_Ｄ ^２５ −４３．０（ｃ１．４，Ｈ_２Ｏ）

実施例５２：Ｄ−ＤＡＰＡ−ＤＬ−ｐ−フルオロＰｈｅ・２ＨＣｌ

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．５Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．２Ｈｚ，０．５Ｈ）；
^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ １７４．３，１７４．２，１６５．８，１６５．７，１６２．８（ｄ，Ｊ＝２４３．７Ｈｚ），１３３．０，１３２．８，１３１．７，１３１．６，１１６．３，１１６．０，５４．７，５４．５，５０．７，３９．５，３５．７，３５．５；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
Ｃ_１２Ｈ_１７ＦＮ_３Ｏ_３のＨＲＭＳ理論値（Ｍ＋Ｈ）２７０．１２５４；実測値：２７０．１２５５．

実施例５３：生化学的結果と生物学的結果
本発明による新規化合物の有効性は以下の方法で示される。

メチルグリオキサールによるインスリンの修飾と本発明による化合物の抑制効果：これらの生成物と従来技術の阻害剤との比較
ヒトインスリン（Ｉｎｓ）を生理条件下でメチルグリオキサール（ＭＧ）とともにインキュベートすると、図１に示されるように、２４時間後、インスリンは完全に修飾されている（Ｉｎｓ＋ＭＧ）。

もう一方で、インスリンを、生理条件下、等モル量の本発明によるＡＧＥ阻害剤の存在下でメチルグリオキサールとともにインキュベートすると、図１に示されるように、２４時間後、ＭＧによるインスリンの修飾はかなり減少している。

図２は、いくつかの既知反応性ジカルボニルスカベンジャーの、ＭＧによるインスリン修飾の抑制における有効性を示している。

ＨＰＬＣ分析により、本発明によるＡＧＥ阻害剤のいくつかはメチルグリオキサールをスカベンジし、そうでない場合には、メチルグリオキサールによりインスリンが修飾され得ることが明らかに実証されている（図３）。ソマトスタチン−１４（２Ｌｙｓ含有）およびリボヌクレアーゼ（ＲＮアーゼ）Ａ（１０Ｌｙｓおよび４Ａｒｇ含有）に対する本発明によるＡＧＥ阻害剤の効果のいくつかの例は、それぞれ図４および５に示される。

本発明による新規化合物、ＭＧスカベンジャーの、ＡＧＥ形成に対する阻害能力の電気泳動研究
リボヌクレアーゼＡおよびリゾチーム（１０ｍｇ／ｍｌ）を、メチルグリオキサール（１０ｍＭ）の存在下で、または等モル量のメチルグリオキサールと本発明による阻害剤の１つの存在下で、３７℃でインキュベートする。インキュベーションの４８時間後、タンパク質をポリアクリルアミドゲル電気泳動（８％〜１６％ＳＤＳＰＡＧＥゲル）により分析する。

結果を解析したところ、メチルグリオキサールの存在下で、リボヌクレアーゼＡおよびリゾチームが大幅な修飾を示すということが示されており、これはダイマー型タンパク質の出現により示される。

本発明による阻害剤、すなわち、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ（実施例１）、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｉｌｅ（実施例１８）、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ（実施例２３）、Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｄ−Ａｌａ（実施例８）、（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＡＳＡ−Ｌ−Ｌｅｕ（実施例２９）、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｇｌｙ（実施例１７）、またはＬ−ＤＡＢＡ−Ｌ−Ｌｅｕ（実施例１２）の１つの添加により、メチルグリオキサールによってもたらされるこれらの構造修飾からの保護が提供される。本発明による阻害剤の存在により、メチルグリオキサールをスカベンジすることによって架橋タンパク質の形成が大部分回避される。

メチルグリオキサールおよび本発明による様々な阻害剤での処理後のリボヌクレアーゼＡの酵素活性は、Greiner-Stoffele et al. (Anal. Biochem. (1996) 240, 24)のメチレンブルーＲＮＡ染色技術を用いて測定される。

これらの結果は以下の表１にまとめている。

分光測光法により６８８ｎｍで測定した酵素反応速度により、メチルグリオキサールによりもたらされる酵素活性の阻害が本発明による阻害剤の存在下でかなり減少することが分かる。

リボヌクレアーゼＡまたはリゾチームについて、阻害剤としてアミノグアニジン（ＡＧ）を用いて（電気泳動および酵素活性測定による）比較分析を行う。これらの結果によれば、本発明による阻害剤がＡＧよりもはるかに効果的であることが明確に示される。

リゾチーム（６Ｌｙｓおよび１１Ａｒｇ含有）では、リボヌクレアーゼＡと同じ条件下で実施した試験において同じ傾向が認められる。

ＭＧはタンパク質のリジン残基およびアルギニン残基と反応し、修飾されたポリペプチドの電荷を変化させる。このことは非変性状態でＭＧで処理したグリオキサラーゼＩの電気泳動によって実証された。グリオキサラーゼＩのＭＧ（１０ｍＭ）への２４時間の曝露は、タンパク質の陽極への移動性、すなわち、ε-アミノ基およびグアニジノ基からの正電荷の損失および負電荷の増加と一致する変化を高める。本発明による阻害剤（Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ（実施例１）またはＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｉｌｅ（実施例１８））をインキュベーション混合物に含めると、これらの化合物が存在することにより負電荷の増加が抑えられる。

α−オキソアルデヒド解毒系において重要なタンパク質であるグリオキサラーゼＩのメチルグリオキサールの存在下でのインキュベーションにより、そのタンパク質が修飾される。この修飾により電荷の変化が生じ、対照と比べて酵素活性の５０％低下が起こる。

本発明による化合物（Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−ＬｅｕまたはＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｉｌｅ）の添加は、メチルグリオキサールによってもたらされる阻害を抑制し、構造修飾から保護する。

電気泳動により得られた比較結果により、アミノグアニジン（ＡＧ）は、（本発明による）ＡＧＥ阻害剤よりも、ＭＧによるリボヌクレアーゼＡ構造修飾に対するこれらの化合物の保護効果に関して、ずっと効果が低いということが分かる。本発明によるＡＧＥ阻害剤、すなわち、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ（実施例１）およびＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｉｌｅ（実施例１８）、またはＡＧ（１０ｍＭ）を、ＭＧおよびリボヌクレアーゼＡとともに３７℃で４０時間インキュベートする。

本発明および従来技術のＭＧスカベンジャー、ならびに／またはメチルグリオキサールの存在下でのＥＡ細胞の増殖
試験に用いる細胞は、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）と肺癌細胞（Ａ５４９）との交雑により得られた内皮細胞であるＥＡ．ｈｙ９２６細胞系由来のものである。ＥＡ．ｈｙ９２６内皮細胞を、１０％ウシ胎児血清を補充した「ダルベッコ改変イーグル培地」（ＤＭＥＭ）中でインキュベートする。細胞は１２−ウェルプレートでインキュベートする。各ウェルには最初１００，０００細胞を含める。細胞増殖は、細胞を、様々な阻害剤候補（１ｍＭ）および／またはメチルグリオキサール（６００μＭ）を添加したまたは添加していない２ｍｌの培養培地中、５％ＣＯ_２を含む湿潤雰囲気下、３７℃で４８時間インキュベートすることにより行う。

細胞数は次の方法により評価する：
臭化（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）アッセイを用いて細胞を染色する。ＭＴＴは細胞内に浸透し、そこでホルマザンへと変換される。生成したホルマザンの量は生細胞数に比例する。

これらの結果は、処理していない対照細胞数に対する処理後の細胞数の相対百分率［１００＊ＯＤ（処理細胞）／ＯＤ（対照細胞）］として表される。検出は、ＵＶ／可視分光測光法により５７０ｎｍで実施する。

原理：ＭＴＴ（黄色）は細胞に浸透し、生細胞のミトコンドリアデヒドロゲナーゼ酵素によるそのテトラゾリウム環の開裂により、青色の不溶性化合物であるホルマザンへと変換される。ホルマザンはイソプロパノールにより可溶化される。細胞数は生成したホルマザンの量およびその吸光度に比例する。

図６に示されるように、メチルグリオキサール（ＭＧ）は細胞増殖を抑制する。

これらの結果は以下の表２にまとめている。

既知ＭＧスカベンジャーであるアミノグアニジン（ＡＧ）の添加は、このプロセスを見事に抑制する。本発明による化合物、特にＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ（実施例２３）、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ（実施例１）、およびＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｉｌｅ（実施例１８）でも同じ傾向を観察することができる。カルノシンおよびメトホルミンなどの他の既知ＭＧスカベンジャーは、この試験において効果が低いことが分かった。ＭＧによる細胞増殖の抑制と比較した、本発明による化合物の抑制効果のさらなる例を図７に示している。

これらの結果から、本発明による化合物はＥＡ細胞に対して毒性がないことが示される。これは、特にＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ・２ＨＣｌ（実施例２３）、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ・２ＨＣｌ（実施例１）、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｉｌｅ・２ＨＣｌ（実施例１８）、（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＡＳＡ−Ｌ−Ｖａｌ・２ＨＣｌ（実施例２９）、およびＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ・２ＴＦＡ（実施例３）についても言え、それらの場合の細胞数は、いずれの生成物も添加せずに増殖している対照細胞数と比べて１５％に満たない低下である。分子のジアミノ部分の組成は毒性に関係しておらず、関連する塩も同様である。実際、Ｌ−ＤＡＰＡ、（２Ｓ，３Ｓ）ＤＡＳＡ、およびＤ−ＤＡＰＡ、ならびにＨＣｌおよびＴＦＡ塩は、毒性および非毒性生成物の両方に見られる。化合物に毒性がないことが、ＭＧ単独で増殖している細胞と比べて、それらのＭＧ−スカベンジング活性を高めるという点に着目することができる。分析化合物で増殖している細胞数と、ＭＧおよび分析化合物の存在下で増殖している細胞数との相対値間の差により、ＭＧスカベンジャーとしての生成物の役割を評価することができる。本発明による８つの化合物、すなわち、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ・２ＨＣｌ（−３）（実施例２３）、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ・２ＨＣｌ（−１３）（実施例１）、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｉｌｅ・２ＨＣｌ（−９）（実施例１８）、（２Ｓ，３Ｓ）−ＤＡＳＡ−Ｌ−Ｖａｌ・２ＨＣｌ（−１５）（実施例２９）、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ・２ＴＦＡ（−１８）（実施例３）、Ｌ−ＤＡＢＡ−Ｌ−Ｌｅｕ・２ＨＣｌ（−４）（実施例１２）、およびＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｐｈｅ・２ＨＣｌ（−６）（実施例２１）は、特にこの活性を有する。他の２つの化合物、すなわち、Ｄ−ＤＡＰＡ−Ｄ−Ａｌａ・２ＨＣｌ（＋１）（実施例８）およびＬ−ＤＡＰＡ−Ｇｌｙ・２ＨＣｌ（＋３）（実施例１７）もまたスカベンジング活性を示すが、その一方で、それらの細胞毒性はより高い（それぞれ、３９％および４３％）。メトホルミンは、このメトホルミン分子がこの濃度において極低毒性であったとしても、弱いスカベンジャーであるということを指摘することができる。

本発明による２つの化合物：Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ（実施例１）およびＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ（実施例２３）の変異原性試験
ヒト肝臓Ｓ９画分および７種のサルモネラ菌(Salmonella)株において、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ（実施例１）およびＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ（実施例２３）について、単独およびメチルグリオキサールとの組み合わせにおいてＡｍｅｓ試験を行った。

Ａｍｅｓ試験に用いた濃度は以下のとおりであった：
−Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ単独またはＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ単独：１０μＭ、１μＭ、および０．１μＭ．
−Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ／メチルグリオキサール混合物またはＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ／メチルグリオキサール混合物：１０μＭ、１μＭ、および０．１μＭ．
−メチルグリオキサール：１０μＭ．

その結果は以下の表３にまとめている。

単独またはメチルグリオキサールとの組み合わせにおいて試験したいずれの物質（Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−ＬｅｕまたはＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ）も、試験濃度において、ＴＡ９８、混合株、またはヒト肝臓Ｓ９画分に対して変異原性ではなかった。ヒト肝臓Ｓ９画分によって生じた代謝産物は、試験濃度において、変異原性ではなかった。

メチルグリオキサール（ＭＧ）によるインスリン（Ｉｎｓ）の修飾についての、本発明による二塩酸塩形態のジカルボニルスカベンジャーの比較効果およびＤＡＰＡとの比較を示す図である。インスリンの割合は、ジカルボニルスカベンジャーの存在下または不在下でのメチルグリオキサールとのインキュベーション後のものである。インスリン（０．０３４ｍＭ）は、in vitroで１０ｍＭリン酸バッファー、ｐＨ７．４５（０．１ＭＮａＣｌ含有）中、ジカルボニルスカベンジャー（４．０８ｍＭ）の存在下でメチルグリオキサール（３．４ｍＭ）とともに３７℃で２１時間インキュベートする。インスリン濃度は、ＨＰＬＣ（図３の場合と同じ条件）により測定する。メチルグリオキサールによるインスリンの修飾についての、従来技術のジカルボニルスカベンジャーの比較効果を示す図である。試験条件は図１に記載のものと同一である。アスタリスク（^＊）の付いた化合物は塩酸塩形態で用いられる。本発明による２つの化合物、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ（実施例１）およびＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ（実施例２３）についてＨＰＬＣにより得られた、メチルグリオキサールによるインスリン修飾の結果を示す図である。これらの修飾が抑制されたことが認められる。ＨＰＬＣ条件は以下のとおりである：Ｃ−１８、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ３００（４．６ｘ２５０ｍｍ）カラム、注入量１００μｌの反応混合物；流量１ｍｌ／分；温度４０℃；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：６０／４０ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；５０％Ｂ〜５５％Ｂ１５分内の直線勾配；検出：２１５ｎｍのＵＶ：ＰＤＡ（２２０ｎｍで得られたクロマトグラム）。本発明の２つの化合物、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ（実施例１）およびＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ（実施例２３）について、ＨＰＬＣにより得られた、メチルグリオキサールによるソマトスタチン−１４修飾の結果を示す図である。ＨＰＬＣ条件は以下のとおりである：Ｃ−１８、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ３００（４．６ｘ２５０ｍｍ）カラム、注入量反応混合物の１００μｌ；流量１ｍｌ／分；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：８０／２０ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；直線勾配：２０％Ｂ〜６０％Ｂ１５分内および６０％Ｂの定組成１０分間；周囲温度；検出：ＰＤＡ（２１５ｎｍで得られたクロマトグラム）。本発明による化合物はメチルグリオキサールによる修飾を抑制する。この図では、（ａ）はソマトスタチン−１４単独の結果であり；（ｂ）はソマトスタチン−１４＋メチルグリオキサールの結果であり；（ｃ）はソマトスタチン−１４＋メチルグリオキサール＋Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ（実施例２３）の結果であり、および（ｄ）はソマトスタチン−１４＋メチルグリオキサール＋Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ（実施例１）の結果である。これらの結果を得るために、ソマトスタチン−１４（０．０３ｍｍ）をin vitroで１０ｍＭリン酸バッファー、ｐＨ７．４５（０．１ＭＮａＣｌ含有）中、本発明による化合物（４．３ｍＭ）の存在下（（ｃ）および（ｄ））または不在下（ｂ）で、メチルグリオキサール（３．６ｍＭ）とともにまたはなし（ａ）で、３７℃で２４時間インキュベートする。本発明の３つの化合物、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｉｌｅ（実施例１８）、Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ（実施例２３）、およびＬ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ（実施例１）について、ＨＰＬＣにより得られた、メチルグリオキサールによるＲＮアーゼＡ修飾の結果を示す図である。ＨＰＬＣ条件は以下のとおりである：Ｃ−１８、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ３００（４．６ｘ２５０ｍｍ）カラム、注入量１／１０希釈した反応混合物の１００μｌ；流量１ｍｌ／分；温度４０℃；溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：６０／４０ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；２０％Ｂ〜８０％Ｂ２０分内の直線勾配；検出：２１５ｎｍのＵＶ：ＰＤＡ（２２５ｎｍで得られたクロマトグラム）。本発明による化合物はＲＮアーゼＡの修飾を抑制する。この図では：（ａ）はＲＮアーゼＡの結果であり；（ｂ）はＲＮアーゼＡ＋メチルグリオキサールの結果であり；（ｃ）はＲＮアーゼＡ＋メチルグリオキサール＋Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｉｌｅ（実施例１８）の結果であり；（ｄ）はＲＮアーゼＡ＋メチルグリオキサール＋Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｖａｌ（実施例２３）の結果であり；（ｅ）はＲＮアーゼＡ＋メチルグリオキサール＋Ｌ−ＤＡＰＡ−Ｌ−Ｌｅｕ（実施例１）の結果である。これらの結果を得るために、ＲＮアーゼＡ（０．０８ｍＭ）をin vitroで１００ｍＭリン酸バッファー、ｐＨ７．４５中、本発明による化合物（３８ｍＭ）の存在下（（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ））または不在下（ｂ）で、メチルグリオキサール（３２ｍＭ）とともにまたはなし（ａ）で、３７℃で２１時間インキュベートする。図６および図７は、本発明による化合物および従来技術の化合物、特にアミノグアニジン（ＡＧ）およびジアミノプロピオン酸（ＤＡＰＡ）の存在下における、メチルグリオキサール（ＭＧ）の存在下または不在下でのＥＡ内皮細胞増殖を示す図である。図６および図７は、本発明による化合物および従来技術の化合物、特にアミノグアニジン（ＡＧ）およびジアミノプロピオン酸（ＤＡＰＡ）の存在下における、メチルグリオキサール（ＭＧ）の存在下または不在下でのＥＡ内皮細胞増殖を示す図である。

Claims

次の一般式Ｉ：

（式中、
ＸはＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＨＯＨを表し、Ｒ_１は、１以上のハロゲン原子によって、または１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよいアミノ酸を表し、かつｎ＝０、１または２であり、
あるいは、ＸＲ_１はＰＯ_３ＨまたはＳＯ_３Ｈを表し、かつｎ＝０、１または２であり；
Ｒ_２はＨ、ＸＲ_１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アラルキル基、またはアリール基（ここで、アルキル基、アラルキル基およびアリール基は、アミン（ＮＨ_２）、カルボン酸基（ＣＯＯＨ）、１以上のハロゲン原子、または１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよい）を表す）
の化合物、またはその医薬上許容される付加塩、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物（但し、
−式中、Ｒ_２が水素原子を表し、ＸがＣ＝Ｏを表し、Ｒ_１が−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯＯＨを表し、ｍ＝１、２または３であり、かつｎ＝０、１または２である化合物；
−次の式：

により表される化合物；
ならびに化合物：Ｌ−オルニチル−タウリン、Ｌ−ジアミノブチリル−タウリン、およびＬ−ジアミノプロピオニル−タウリンを除く）。
Ｘが、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ_２またはＣ＝Ｓを表す、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２が、ＸＲ_１またはＨを表す、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ_１が、アラニン、バリン、イソロイシン、プロリン、ロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、またはｔｅｒｔ−ロイシンの中から選択されるアミノ酸を表し、かつｎ＝０、１または２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
次の一般式II：

（式中、
Ｒ_１は−ＮＨ−Ｒ_３−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_４または

を表し、
Ｒ_３は、
−ハロゲン原子、−ＣＦ_３、フェニル、フェノール、−ＣＯＯＨ、アミン、または１以上のハロゲン原子によって、もしくは１以上のＣＦ_３基によって置換されたフェニル基の中から選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１２アルキル基；または
−アミン、ＯＨ基、１以上のハロゲン原子、または１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよいフェニル基
を表し、かつ
Ｒ_４はＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３０アルコキシを表し；
Ｒ_２はＨ、ＣＯＲ_１、または１以上のハロゲン原子によって、もしくは１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル基を表し；
ｎ＝０、１または２であり；
Ｙは酸素または硫黄原子を表す）
により表される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される付加塩、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物。
ｎ＝０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
次の式：

の中から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される付加塩、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物。
食物中のタンパク質の劣化を防ぐための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物と、医薬上または化粧料上許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物または化粧料組成物。
薬物として用いるための、次の一般式Ｉ：

（式中、
ＸはＣ＝Ｏを表し、Ｒ_１は、１以上のハロゲン原子によって、または１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよいアミノ酸を表し、かつｎ＝０、１または２であり；
Ｒ_２はＨ、ＣＨ_３基または

を表す）
の化合物、またはその医薬上許容される付加塩、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物（但し、
−式中、Ｒ_２が水素原子を表し、ＸがＣ＝Ｏを表し、Ｒ_１が−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＣＯＯＨを表し、ｍ＝１、２または３であり、かつｎ＝０、１または２である化合物；
−次の式：

により表される化合物；
ならびに化合物：Ｌ−オルニチル−タウリン、Ｌ−ジアミノブチリル−タウリン、およびＬ−ジアミノプロピオニル−タウリンを除く）。
次の一般式II：

［式中、
Ｒ_１はＮＨ−Ｒ_３−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_４または

を表し、
Ｒ_３は、
−ハロゲン原子、−ＣＦ_３、フェニル、フェノール、−ＣＯＯＨ、アミン、または１以上のハロゲン原子によって、もしくは１以上のＣＦ_３基によって置換されたフェニル基の中から選択される１以上の基によって置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_１２アルキル基；または
−アミン、ＯＨ基、１以上のハロゲン原子、または１以上のＣＦ_３基によって置換されていてもよいフェニル基
を表し、かつ
Ｒ_４はＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３０アルコキシを表し；
Ｒ_２はＨ、ＣＯＲ_１、またはＣＨ_３基を表し；
ｎ＝０、１または２であり；
Ｙは酸素原子を表す］
により表される、請求項１０に記載の化合物、またはその医薬上許容される付加塩、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物。
次の式：

の中から選択される、請求項１０または１１に記載の化合物、またはその医薬上許容される付加塩、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体、ならびにそれらの混合物。
前記薬物が、反応性カルボニル化合物のスカベンジャーである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
前記薬物が、終末糖化産物の形成またはタンパク質の架橋に起因する状態または疾患の予防および／または治療を目的とし、生物の加齢の悪影響（この悪影響は終末糖化産物の形成またはタンパク質の架橋である）の予防および／または治療を目的とし、あるいは患者における糖尿病から生じる合併症（この合併症は終末糖化産物の形成またはタンパク質の架橋から生じるものである）の進行の遅延または停止を目的とするものである、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
前記薬物が、患者における、リウマチ様多発関節炎、アルツハイマー病、***、神経変性疾患、アテローム性動脈硬化症、糖尿病の微小血管合併症および大血管合併症（糖尿病性網膜症、および糖尿病性腎症に起因する腎不全を含む）、微小血管症および大血管症、白内障、透析関連またはアルツハイマー病関連アミロイドーシス、パーキンソン病、歯肉炎、虫歯、頬歯科病態、糖尿病性潰瘍、慢性腎不全、慢性腎臓透析、炎症性疾患、加齢に伴うリウマチ障害、ならびにポルフィリン症の中から選択される疾患の治療、予防および／または進行の遅延、ならびに早期癌の治療を目的とするものである、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
前記薬物が、経口経路による投与を目的とするものである、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
表皮および真皮乳頭層の老化防止および再構築有効成分としての、ならびに／またはシワ取り有効成分としての、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の化粧料的使用。