CN118240014A - 具有抗皱效果的多肽、组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有抗皱效果的多肽、组合物及其应用，属于生物领域，本发明公开的抗皱效果的多肽，其包括SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列EEMQRRAD。本发明一些实例的多肽可以清除DPPH自由基、修复衰老细胞、促进人皮肤成纤维细胞HSF的生长，促进胶原蛋白表达，具有良好的抗皮肤衰老功效，可能在医美产品和抗衰老治疗中发挥重要作用。
Description
技术领域
本发明属于生物领域，具体涉及一种具有抗皱效果的多肽、组合物及其应用。
背景技术
人体皮肤伴随年龄的增长会逐渐衰老，同时由于外在因素，主要是紫外线照射也会对皮肤的DNA、蛋白质、脂质造成损害，导致皮肤中抗氧化剂的水平降低，进而造成皮肤衰老速度加快，衰老的外观主要表现在肤色变暗、长斑、皮肤粗糙、松弛、产生皱纹等，病理特征则表现在表皮变薄、基底膜损伤、真皮层胶原降解、弹性组织变性及毛细血管扩张(光老化皮肤基底膜的损伤、修复及其机制的研究进展.中国美容整形外科杂志.2020,31(08))。
随着经济水平的发展，人们对护肤产品的要求不断高，期待能够通过护肤产品有效解决皮肤衰老的多种问题，因此，为了获得或发现能够有效对抗皮肤衰老问题的产品，相关的研究越来越多。例如，中国发明CN114805601A公开了一种多肽类似物，所述多肽类似物为MYMD与阿基瑞林、棕榈酰五肽或SYN-AKE的融合肽，其中阿基瑞林残基、棕榈酰五肽残基或SYN-AKE残基通过酰胺键与MYMD连接，该发明将MYMD-1和抗皱及皮肤美容肽SYN-AKE、Pentapeptide或Argireline相结合，获得的多肽类似物具有双功能抗衰老的作用。
另外，为了获得理想效果，很多护肤品也通过同时添加多种活性成分来达到综合效果。例如，中国发明CN115364017A公开了一种胶原活性肽护肤组合物，主要成分包括：活性肽5-10％、植物提取物5-12％、纳米钛白粉1-3％、维生素E1-6％、保湿剂15-20％、甘油8-10％、余量去离子水。其中，活性肽为寡肽-1和三肽-1铜；植物提取物为紫草提取物和北美金缕梅提取物。该发明组合物利用活性肽促进胶原蛋白和弹力蛋白的合成，利用植物提取物提高护肤品对皮肤的修护作用，同时通过纳米钛白粉和维生素E获得防晒效果，延缓光老化。中国发明CN202211205397.9也公开了一种舒缓抗衰老护肤产品，利用乙酰基六肽还可以阻断神经对肌肉的连接，阻止皮肤形成皱纹，利用牛奶蛋白提取物中的牛奶中乳清蛋白促进肌肉生长，利用咖啡因的抗氧化活性清除对皮肤有害的自由基，利用冬虫夏草提取物和迷迭香酸的抗菌性，利用氨基酸和熊果酸增加该护肤品的舒缓性，从而使该护肤品同时具有抗衰和抑菌以及舒缓的效果。但是，由于每种物质的性质存在多样性，不同成分之间也可能发生相互反应而使原有活性减弱或丧失，从而导致产品的实际效果达不到预期的要求。
本领域技术人员面临的挑战在于如何开发出一种既能有效穿透皮肤屏障，又安全、高效的抗皱产品。为此，本发明提供了一种基于多肽的新型抗皱解决方案，旨在克服现有技术的局限性。通过精确的生物功能评估，本发明的多肽在实验中表现出显著的生物功能。
发明内容
本发明旨在解决现有抗皱技术中存在的局限性，并提供一种基于多肽的、具有显著抗皱效果的组合物及其应用，用于制备预防和/或治疗皮肤老化的护肤品、医美产品、或抗皱功效产品，可以单独使用或与其他护肤成分联合使用，以增强其抗皱和抗衰老效果。这一发明充分利用了多肽在皮肤护理和抗衰老领域的先进应用，通过精确的合成方法和生物功能评估，为抗皱护肤产品提供了科学基础。
肌肤衰老产生皱纹的主要原理包括胶原蛋白和弹力蛋白的减少、皮肤水分丧失、以及皮肤细胞活力下降。随着年龄的增长，皮肤自然生成的胶原蛋白和弹力蛋白逐渐降解，这导致皮肤失去弹性和紧致性，形成细纹和皱纹。此外，外部环境因素(尤其是紫外线照射)加速了这一过程，增加了氧化压力，进一步损害皮肤细胞和胶原蛋白的结构。开发高效、深层作用的，延缓皮肤老化和减少皱纹形成的抗衰老产品，是本领域技术人员所亟需解决的问题。多肽被认为是有效对抗皮肤衰老的关键成分，主要因为它们能够模拟皮肤细胞的自然生物信号，促进胶原蛋白和弹力蛋白的合成，这些蛋白质对于维持皮肤结构的完整性和弹性至关重要。此外，多肽还具有强效的抗氧化特性，可以中和自由基，减轻环境压力(如紫外线照射)引起的氧化损伤。
本发明针对这一问题，采用了Fmoc固相多肽合成法(实施例1)，精确地合成了具有优化序列的多肽，确保了它们的纯度和生物活性。本发明所提供多肽在实验研究中表现出显著的生物功能，如具有较高的DPPH自由基(DPPH·)清除率，表明它们能有效抵御氧化应激(实施例2)；本发明所提供多肽被证实能促进人皮肤成纤维细胞HSF的生长，有助于皮肤细胞的修复和更新(实施例3)；斑马鱼模型实验进一步验证了本发明多肽在促进胶原蛋白表达上的效果，从而对抗皮肤松弛和皱纹的形成(实施例4)。
在一实施方案中，所述多肽展现出高效的抗氧化活性。自由基是皮肤老化的主要因素之一，能够破坏皮肤细胞的DNA，蛋白质和脂质，导致细胞功能障碍和细胞死亡。多肽的抗氧化特性源于它们的化学结构，允许它们直接捕获和中和自由基，或增强细胞自身的抗氧化防御***，如提高抗氧化酶的活性。因此，这些多肽能够保护皮肤免受环境压力，如紫外线照射和污染造成的氧化损伤。长期来看，这有助于减缓皮肤老化的过程，改善皮肤的色泽和质感，减少色斑和皱纹的形成。所述多肽通过中和造成皮肤衰老的氧化应激因子，有效保护皮肤免受环境因素(如紫外线辐射)的损伤。这种强效的抗氧化能力对于抵抗与氧化应激相关的皮肤老化过程至关重要，有助于减缓皮肤老化速度，改善皮肤的整体健康和外观。
在一实施方案中，所述多肽能显著促进人皮肤成纤维细胞HSF的生长。多肽作为信号分子，能够通过与皮肤细胞表面的特定受体结合，激活细胞内的信号传导路径，从而刺激细胞的生长和***。这种机制可能涉及增加细胞内生长因子的表达或激活细胞周期相关蛋白。通过促进皮肤细胞的天然再生和修复过程，这些多肽有助于维持皮肤的健康状态，并对抗由于年龄增长或外部压力如环境污染和紫外线辐射引起的皮肤损伤。此外，支持皮肤细胞更新的能力，意味着多肽可能对于减少细纹和皱纹有积极的效果，从而保持皮肤的年轻和光泽。
在一实施方案中，所述多肽能有效提高col1a1a基因的相对表达量。胶原蛋白是皮肤弹性和坚韧度的关键组分，负责维持皮肤的紧致和平滑。在斑马鱼模型中，多肽能够提高col1a1a基因的表达量，这一基因编码胶原蛋白中的α1(I)链。这表明所述多肽可以刺激胶原蛋白的合成和积累，从而可能帮助减少皮肤松弛和皱纹的形成，恢复皮肤的紧致度。在护肤和医美领域，这种特性尤为宝贵，它提供了一种非侵入性的方法来改善皮肤质量和外观，特别是在抗衰老的应用中。因此，这些多肽在抗皱和改善皮肤外观方面具有显著的潜力。
综上所述，本发明的多肽不仅在细胞和分子层面上对抗皮肤衰老，而且通过提高胶原蛋白的表达和增强抗氧化防御机制，全面改善皮肤的外观和健康状况。这些多肽的综合效果使其成为改善和预防皱纹的理想选择，为开发高效、深层作用的抗衰老护肤产品开辟了新途径。
本发明提供的具有抗皱效果的多肽，其特征在于，所述多肽包括SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列EEMQRRAD，且所述多肽的氨基酸序列包括15-20个氨基酸。
在一优选例中，所述的多肽的氨基酸序列包括16-19个氨基酸。
在一优选例中，所述多肽的氨基酸序列在EEMQRRAD序列的N端增加1-20个氨基酸。
在一优选例中，所述多肽的氨基酸序列在EEMQRRAD序列的N端增加8-11个氨基酸。
在一优选例中，所述的多肽的氨基酸序列包括选自以下的氨基酸序列或其变体：
RADSRADCEEMQRRAD，SEQ ID NO:8、
YGRKKRRQRRREEMQRRAD，SEQ ID NO:9、
ACSSSPSKHCGEEMQRRAD，SEQ ID NO:10、
ACTGSTQHQCGEEMQRRAD，SEQ ID NO:11、或
TRCFRRCCEEMQRRAD，SEQ ID NO:12。
在一优选例中，所述多肽的氨基酸序列包括选自以下的氨基酸序列或其变体：
RADSRADCEEMQRRAD，SEQ ID NO:8、
ACSSSPSKHCGEEMQRRAD，SEQ ID NO:10、或
ACTGSTQHQCGEEMQRRAD，SEQ ID NO:11。
在一优选例中，所述多肽的N端或C端修饰有辅助基团，这些辅助基团被精心挑选，以增强多肽的整体性能和功能。优选地，这些辅助基团可以包括乙酰基、氨基、烷基、芳香基、脂肪酸基、糖基、磷酸基、硫酸基、聚乙二醇(PEG)基团或肽类链接基团。这些修饰基团有助于提高多肽的生物利用度、稳定性、溶解性或靶向特性，从而增强其在抗皱应用中的有效性。
在一优选例中，所述修饰基团为烷基，以提高多肽的脂溶性，促进皮肤吸收。而PEG基团的引入则能够提升多肽的水溶性和生物兼容性，使得多肽更易于应用于各种水基化妆品和护肤产品中。
在一优选例中，所述修饰基团为磷酸基或硫酸基，以增强多肽的亲水性和稳定性。这种修饰有助于在水环境中保持多肽的结构完整，从而保持其生物活性。
在一更优选例中，所述修饰基团为N端的乙酰基(Ac-)。乙酰基的引入不仅能有效保护多肽的C端免受水解和酶解作用，还能提高多肽的稳定性和生物活性。乙酰基修饰的多肽更适合长期储存和使用，对于商业化生产和应用来说至关重要。
在一更优选例中，所述多肽C端使用酰胺化封闭，进一步提高了分子的稳定性，使其更耐受生物体内的酶解作用，从而延长了多肽在体内的半衰期，这对于确保多肽抵达皮肤较深层次的目标细胞至关重要。
N端乙酰基修饰以及C端酰胺化封闭的多肽更适合长期储存和使用，对于商业化生产和应用来说至关重要，尤其是在抗皱和皮肤护理产品中的应用。
在一优选例中，所述的多肽氨基酸序列选自SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:5中的任一氨基酸序列或其变体。其中，SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:6的序列信息如下表1中。
表1多肽1-6的氨基酸序列表及液质联用鉴定结果
注：表中的-NH2指多肽的C端被酰胺化封闭。
在一实施方案中，本发明所述的多肽抗皱产品包括但不限于药物组合物、食品组合物、保健组合物、膳食补充剂等。具体而言，多肽可被制备成各种药物组合物，如片剂、胶囊、粉剂、微粒剂、溶液剂、锭剂、胶冻、乳膏制剂、醑剂、悬液、酊、泥敷剂、搽剂、洗剂和气雾剂等。这些药物组合物可以采用通常已知的制备技术制备，并且可以添加适当的药物辅料，如稳定剂、抗氧化剂和防腐剂，以保持产品的稳定性和有效性。
在一实施方案中，本发明所述的多肽抗皱产品为膏霜和乳液类型的剂型适用于直接涂抹于皮肤表面，为用户提供即时的滋润和抗皱效果。
在一实施方案中，本发明所述的多肽抗皱产品为水剂和凝胶类型的剂型，更加轻盈，适合油性或混合性肌肤。
在一实施方案中，本发明所述的多肽抗皱产品为油剂和粉剂类型的剂型，适合干性肌肤，提供深层滋养和长效保湿。
在一实施方案中，本发明所述的多肽抗皱产品为泥和气雾剂类型的剂型，为用户提供了更多的选择，适用于特定的护肤需求和场合。
在一实施方案中，本发明所述的多肽抗皱产品为贴类和冻干类的剂型，为本发明的多肽抗皱产品提供了创新的使用方式，使得活性成分能够更加直接和有效地作用于目标区域。
在一实施方案中，本发明所述的多肽抗皱产品为胶囊剂或片剂类型的剂型，提供了口服途径，通过内服来发挥抗衰老和抗皱的效果，从体内改善皮肤状态。
在一实施方案中，本发明所述的多肽组合物还可以包括药学上、食品上、保健品或膳食上可接受的载体。例如，可采用各种相容性固体或液体填料、凝胶物质或溶剂，这些载体应适合于人体使用，具有足够的纯度和低毒性。常用载体包括纤维素及其衍生物、多元醇如甘油、以及其他药学辅料如滑石、硬脂酸镁等。
在一实施方案中，本发明所述的多肽组合物施用方式没有特别限制，可包括但不限于口服、肠胃外(如静脉内、肌肉内)、局部施用等。在口服制剂中，可将多肽与常规的惰性赋形剂或载体混合，例如淀粉、乳糖、蔗糖或其它填料；并可添加粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、润湿剂、吸附剂和润滑剂等。固体剂型如片剂、胶囊剂等，还可采用包衣和壳材制备，以改善其稳定性和生物利用度。
在一实施方案中，本发明所述的多肽组合物用于口服施用或给药的液体剂型，包括但不限于乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂等，其中除了活性化合物外，还可包含各种惰性稀释剂、增溶剂、乳化剂、甜味剂、调味剂和香料。特别是在悬浮液中，可以添加悬浮剂以提高产品的稳定性和使用便捷性。
在一实施方案中，本发明所述的多肽可以与保湿剂组合使用，例如透明质酸、甘油、尿囊素、天然保湿因子(NMF)或聚谷氨酸。这些成分有助于增加皮肤的水分含量，提高皮肤的柔软度和弹性，从而增强多肽的抗皱效果。
在一实施方案中，本发明所述的多肽可与抗氧化剂结合，如维生素E、维生素C、绿茶提取物或辅酶Q10。这些抗氧化剂有助于中和皮肤中的自由基，减少环境因素导致的氧化损伤，进一步强化多肽的抗衰老功效。
在一实施方案中，本发明所述的多肽可包含稳定剂，例如维生素B3(烟酰胺)、维生素A衍生物或硫辛酸等，以保持多肽的稳定性和活性，延长其在产品中的有效期。
在一实施方案中，本发明所述的多肽可与乳化剂结合，例如卵磷脂、聚山梨醇酯或十八醇硬脂酸酯，以稳定产品的乳化体系，确保成分的均匀分布。
在一实施方案中，本发明所述的多肽可结合使用调理剂和植物提取物，如芦荟提取物、绿茶提取物或洋甘菊提取物，为用户提供皮肤舒缓和其他附加的护肤效益。
在一实施方案中，本发明所述的多肽可包含紫外线吸收剂或防晒剂，如二苯甲酮、氧化锌或二氧化钛等，提供防晒保护，减少紫外线对皮肤的伤害。
在一实施方案中，本发明所述的多肽可结合渗透促进剂，例如脂质体、纳米粒子或二甲基亚砜等，以增强多肽的皮肤渗透性，确保其有效成分能更深入地作用于皮肤。
在一实施方案中，本发明所述的多肽可与赋形剂和填料结合，例如硅酸、微晶纤维素或淀粉等，以改善产品的质地和外观。
在一实施方案中，本发明所述的多肽可包含香料和调味剂，以改善产品的气味，增强用户的使用体验。
本发明的多肽抗皱产品通过精心设计的多肽活性成分以及适当的辅料和载体的组合，提供了一种多功能、高效、安全的抗皱解决方案，适用于多种剂型和应用方式，满足不同人群的需求。
附图说明
图1示出多肽对DPPH·清除率的测定的实验结果。
图2示出多肽对人皮肤成纤维细胞(HSF)影响的结果，与空白对照组比较，其中，*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001，****表示p<0.0001。
图3示出多肽对斑马鱼col1a1a基因相对表达量影响的结果，与正常对照组比较，其中，*表示p<0.05，**表示p<0.01，***表示p<0.001，****表示p<0.0001。
具体实施方式
定义和说明
为了更容易理解本发明，以下具体定义了某些技术和科学术语。除非在本文中另有明确定义，本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本发明所属领域的一般技术人员通常理解的含义。应理解本发明不限于具体的方法、试剂、化合物、组合物或生物***，当然可以对以上进行变化。还应理解本申请所用术语仅为了描述具体的实施方式，并不旨在进行限制。
除非该内容被另外明确说明，否则本说明书以及所附权利要求中所用的单数形式"一个"、"一种"和"该"包括复数指代。因此，例如，提及"一种多肽"包括了两种或更多种多肽等的组合。
术语“氨基酸”指同时包含氨基和羧基官能团的分子，α-氨基酸的氨基和羧基连接在同一个碳原子(α碳)上。α碳可以另外有1-2个有机取代基。氨基酸包含L和D同分异构体和消旋混合物。如无特别说明，本公开中多肽序列中的氨基酸残基都是L同分异构体即L-氨基酸，D-氨基酸在氨基酸名称或缩写前加小写字母“d”表示，如dK。
本公开中多肽的氨基酸组成可以改变而基本不影响其生物活性。例如，一个多肽序列可以包含一个或多个保守氨基酸取代。保守氨基酸取代是一个氨基酸残基被另一个有相似侧链的氨基酸残基取代。文献中根据氨基酸残基侧链的性质对氨基酸残基进行分类。含有碱性侧链氨基酸残基包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸；包含酸性侧链及其酰胺侧链氨基酸残基包括天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；小脂肪族、非极性或弱极性侧链氨基酸残基包括甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸；大脂肪族、非极性侧链氨基酸残基包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸；芳香族氨基酸残基包括苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸；含硫侧链氨基酸残基包括半胱氨酸、甲硫氨酸。
术语“辅助基团”指改变多价呈递物和/或多价呈递物组成部分(例如，框架部分，功能团部分，间隔基团等)特性的基团部分。可以改变的性质包括，例如，溶解性(在水，脂肪，脂类，生物体液等中的)，疏水性，亲水性，框架的柔性，抗原性，分子大小，分子重量，体内半衰期，体内分布，生物相容性，免疫原性，稳定性，结合到多价靶上的强度等。
本领域技术人员理解，尽管不是全部，但这些特性有许多相互之间基本上是重叠的，而且辅助基团将影响这些特性的改变。例如，人们期望在多价呈递物的框架上引入一个或多个聚(乙二醇)(PEG)基团将提高亲水性和水溶性，增加分子量和分子大小，而且，取决于未PEG化的(unPEGylated)框架的本性，会增加体内保留时间。此外，人们期望PEG能降低抗原性，并且通过结合于溶剂分子(如水)上的氢来提高聚合呈递物的整个刚性。框架的特性与能够影响这些特性的辅助基团之间相似的重叠区域对本领域技术人员来说是显而易见的。
能够提高多价呈递物的水溶性和/或亲水性的辅助基团被实际用于本发明。因此，使用辅助基团来提高多价呈递物的水溶性和/或亲水性属于本发明范围，这些辅助基团包括，例如，聚(乙二醇)，醇，多元醇(如甘油，丙氧基甘油，糖类，包括单糖，低聚糖和多糖类，等等)，羧化物，聚羧化物(如聚谷氨酸，聚丙烯酸等)，胺，聚胺(如聚甘氨酸，聚(氮丙啶)等)。
同样属于本发明范围的是辅助基团的用途，这些辅助基团使得多价呈递物能够被掺入囊中，如脂质体或胶粒。术语“脂类”指所有能够形成双层的脂肪酸衍生物，它使得在脂类材料的亲水部分朝向水相的同时疏水部分朝向双层。亲水性源于磷酸根，羧酸根，硫酸根，氨基，巯基，硝基等基团的存在。包含了，例如，但不限于，长链饱和或不饱和脂肪烃基团后的呈递物就获得了疏水性，而且这些基团可以被一个或多个芳香，环脂或杂环基团取代。优选的脂类是磷酸甘油酯和(神经)鞘脂类，具有代表性的实例包括磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨，酸磷脂酰肌醇，磷脂酸，棕榈酰油酰磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰胆碱，溶血磷脂酰-乙醇胺，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二油酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰-磷脂酰胆碱或二亚油酰磷脂酰胆碱。其它无磷化合物，如鞘脂类和糖鞘脂类化合物也属于脂类基团。另外，上述两性脂类也可以与其它脂类，包括甘油三酯和甾醇类，混合后使用。
通过审慎地选择辅助基团来改变多价呈递物的抗原性也属于本发明范围。在某些应用中可能需要降低多价呈递物的抗原性。如上所述，掩蔽基团，如聚(乙二醇)，是本领域已知的能够降低单价和多价分子抗原性的基团。在其它应用中(人们)可能需要提高多价呈递物的抗原性，因此，就激发了免疫反应。在这些应用中辅助基团可以包括本领域已知的能够提高半抗原免疫原性的基团。适于提高多价呈递物免疫原性的基团包括，但不限于，钥孔嘁血蓝素(KLH)和牛血清白蛋白(BSA)这样的蛋白质。其它能够提高多价呈递物抗原性的基团将是本领域技术人员已知的。
术语“组合物”或“制剂”表示含有一种或多种本申请所述多肽与其他组分的混合物，所述其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
术语“水剂”是指使用水作为溶剂的液体制剂。在一些方案中，水性液体制剂是不需冻干、喷雾干燥和/或冷冻来维持稳定性(例如化学和/或物理稳定性和/或生物活性)的制剂。
术语“冻干类制剂”也称冻干粉针剂，是指用冷冻干燥法制得的注射用无菌粉末。
本申请所用的“约”在指代可测量数值(如量、持续时间等)时意在涵盖相对于具体数值±20％或±10％的变化，包括±5％、±1％和±0.1％，因为这些变化适于进行所公开的方法。
术语“稳定剂”表示药学上可接受的赋形剂，其在制造，储存和应用过程中保护活性药物成分和/或制剂免受化学和/或物理降解。稳定剂包括但不限于如以下定义的糖，氨基酸，盐，多元醇和他们的代谢产物，例如氯化钠、氯化钙、氯化镁、甘露醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、精氨酸或其盐(如盐酸精氨酸)、甘氨酸、丙氨酸(α-丙氨酸、β-丙氨酸)、甜菜碱、亮氨酸、赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、4-羟基脯氨酸、肌氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、奥品类(opines)、丙氨奥品、章鱼碱、甘氨奥品(strombine))和三甲胺的N-氧化物(TMAO)、人血清白蛋白(hsa)、牛血清白蛋白(bsa)、α-酪蛋白、球蛋白、α-乳白蛋白、LDH、溶菌酶、肌红蛋白、卵清蛋白和RNAaseA。部分稳定剂，如氯化钠、氯化钙、氯化镁、甘露醇、山梨醇、蔗糖等也可起到控制渗透压的作用。在本发明中具体地使用的稳定剂选自多元醇、氨基酸、盐、糖中的一种或一种以上。优选的盐为氯化钠，优选的糖为蔗糖和海藻糖，优选的多元醇为山梨醇和甘露醇。优选的氨基酸为精氨酸或其盐(如盐酸精氨酸)、甘氨酸、脯氨酸。优选的稳定剂为氯化钠、甘露醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、盐酸精氨酸、甘氨酸、脯氨酸、氯化钠-山梨醇、氯化钠-甘露醇、氯化钠-蔗糖、氯化钠-海藻糖、盐酸精氨酸-甘露醇、盐酸精氨酸-蔗糖。
术语“表面活性剂”一般包括保护蛋白质例如抗体免受空气/溶液界面诱导的应力、溶液/表面诱导的应力的影响以减少抗体的聚集或使制剂中颗粒物的形成最小化的试剂。示例性的表面活性剂包括但不限于非离子型表面活性剂例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80)、聚乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯-聚丙烯二醇、聚氧乙烯-硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚、例如聚氧乙烯单月桂基醚、烷基苯基聚氧乙烯醚(Triton-X)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆，Pluronic)、十二烷基硫酸钠(SDS)。
待用于人体或动物体的制剂必须为无菌的。这可容易地通过无菌滤膜过滤实现。
实施例
材料与方法
本发明涉及的HaCaT细胞由武汉普诺赛公司提供(产品编号：CL0090)，HSF细胞由广州吉妮欧生物科技有限公司提供(产品编号：JNO-H0599)。使用的培养基包括Gibco公司提供的DMEM培养基，胎牛血清和胰蛋白酶，以确保细胞培养的优化条件。CCK8试剂由biosharp提供(产品编号：BS350D)，用于细胞增殖和细胞毒性试验。N-乙酰基-半胱氨酸由Sigma提供(产品编号：A9165)，用于细胞保护和实验控制。2,2-联苯基-1-苦基肼基由陶术生物提供，用于抗氧化实验。
在化学和生物实验方面，除非特别说明，本发明使用的所有试剂均为分析纯，溶剂均由上海泰坦公司提供。为了实现多肽的高效纯化，使用了尺寸为5.0cm的反相C18制备柱(46mm×250mm)。高效液相色谱(HPLC)分析使用赛默飞公司的仪器，而质谱分析则采用Waters质谱仪进行。
实验室设备方面，包括超净工作台(BAKER)，二氧化碳培养箱(HF240)，离心机(eppendorf)，倒置显微镜(Nikon)，酶标仪(TECAN)。这些设备和材料的选择旨在确保实验的准确性和可靠性，为本发明提供坚实的实验支持。
实施例1：多肽1的合成
本实施例采用Fmoc固相多肽合成法合成特定序列的多肽“Arg-Ala-Asp-Ser-Arg-Ala-Asp-Cys-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-Ala-Asp-NH2”(简写为RADSRADCEEMQRRAD-NH2)。以Fmoc-Asp(OtBu)-OH作为起始基团，由羧基端向氨基端方向合成，按照前述氨基酸顺序依次连接。
步骤1：合成主肽树脂
首先，将1.47克Wang Resin(载量0.47mmol/g)加入含有N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的反应柱中进行溶胀，持续30分钟。然后，从C端开始，使用Fmoc-Asp(OtBu)-OH作为起始基团，叔丁氧羰基(OtBu)来防止侧链参与偶联反应。通过偶联剂和活化剂(HOBT、DMAP)，加入DIC进行2小时的反应，以得到Fmoc-Asp(OtBu)-Wang Resin树脂。随后，依次添加多肽1的其余氨基酸的Fmoc保护形式，包括Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH等。每次添加新氨基酸前，使用20％的哌啶/DMF溶液去除前一氨基酸的Fmoc保护基团，并通过水合茚三酮监测偶联效果，确保反应的顺利进行。
可通过末端原料氨基酸的选择，实现C端酰胺化封闭，以确保C端的稳定性，并防止C端的非特异性水解；可通过与乙酰化试剂(例如乙酸酐)反应，引入乙酰基修饰到N端，防止非特异性水解或氧化，并提高多肽的稳定性；可通过烷基卤化物与氨基酸N端的氨基反应来引入烷基，增加多肽的脂溶性，有助于皮肤吸收；在合成过程中或合成完成后引入聚乙二醇(PEG)，磷酸基、硫酸基等基团，提高多肽的水溶性和血液中的溶解度。
步骤2：脱除多肽全保护
在完成主肽链的合成后，使用裂解液(TFA、DODT、间甲酚、H2O按体积比为92.5：2.5：2.5：2.5的比例事先配好，冰箱中冷冻2h)处理多肽树脂，以脱除所有保护基团。按10mL裂解液/g多肽树脂，将裂解液加入干燥的多肽树脂中，在室温下进行3小时的裂解反应。裂解完成后，将滤液缓慢倒入冰的甲基叔丁基醚中形成沉淀。经过去除上清液、离心和洗涤步骤，得到粗品化合物。
步骤3：精制纯化粗品化合物
将裂解后的粗品化合物溶解于乙腈和水的混合溶液中，然后利用反相C18制备型HPLC柱进行纯化。使用含有三氟乙酸的45％乙腈水溶液作为洗脱液，以0.33％/min的速度逐渐增加乙腈比例，流速为10mL/min将该柱洗脱60分钟，收集含有多肽的组分，得到HPLC纯度大于90％的样品。重复一次HPLC纯化，用31％乙腈/20mM磷酸二氢钠水溶液用1M的氢氧化钠溶液调pH至6.5为起始，0.33％/min的速度逐渐增加乙腈比例，流速为10mL/min将该柱洗脱60分钟，收集含有多肽的组分，冷冻抽干，得到高纯度的多肽产品。
步骤4：产物确认
最后，采用液质联用技术进行多肽的结构和纯度确认。利用含有0.1％甲酸的5％ACN/H2O作为起始流动相，以6％/min的速度增加ACN比例，流速为0.4mL/min进行洗脱分析。这一过程能够确定多肽的理论分子量和MS鉴别值(M+2H)4+，以验证其结构和纯度。多肽1理论分子量为1906.85，而MS鉴别值(M+2H)4+为477.7，从而确认其为目标化合物。
参考实施例1的合成方法，以相应的原料，可合成表1中多肽2-6。该合成方法确保了多肽的氨基酸序列按照预定的顺序被精确合成，并通过后续的裂解、提纯和分析步骤，可以获得高纯度且结构正确的多肽产品。这种方法适用于实验室规模的多肽合成，并可根据需要扩展到更大的合成规模。
实施例2DPPH·清除率的测定
在本实施例中，采用的DPPH·清除率测定实验是一种广泛用于评估抗氧化剂活性的经典方法。DPPH(2,2-二苯基-1-苦基肼基)是一种稳定的自由基化合物，其最显著的特点是在517nm处有很强的吸收峰，而这一吸收峰会在捕获自由基后减弱。因此，通过测量在特定波长下吸光度的变化，可以定量地评估抗氧化剂对DPPH·的清除能力，从而反映其抗氧化活性。
分组方法：
样品组：将多肽1-6的PBS溶液(浓度为10mg/mL)分别与1mM DPPH无水乙醇溶液等体积混合。
对照组：将PBS溶液与1mM DPPH无水乙醇溶液等体积混合。
空白组：将同量的多肽、PBS溶液分别与无水乙醇溶液等体积混合。
实验方法：
使用PBS溶液溶解多肽1-6分别配制成10mg/mL的溶液。接着，配制1mM浓度的DPPH无水乙醇溶液。取50μL多肽PBS溶液与50μL DPPH无水乙醇溶液混合于96孔板中，然后进行振荡，室温下静置反应30分钟。在517nm的波长下测定样品组的吸光度值A。空白组以等体积无水乙醇溶液替代DPPH溶液，对照组以等体积PBS替代多肽溶液。
数据处理与结果分析：
数据处理：使用如下公式计算样品组多肽对DPPH·的清除率。
DPPH·清除率＝[1-(Ai-Aj)/Ao]×100％
式中，Ao为对照组吸光度；Ai为样品组吸光度；Aj为空白组吸光度。
使用GraphPad Prism软件绘制样品组和空白对照组的DPPH·清除率的柱状图(图1)。图中，空白对照的DPPH·清除率＝[1-(Ao-Aj)/Ao]×100％。
结果分析：根据图1的数据，结果显示，在5mg/mL的浓度下，多肽1和多肽4的DPPH·清除率超过了80％，这表明它们具有较强的抗氧化能力。抗氧化剂可以通过中和自由基，防止或减缓由自由基引起的氧化应激，进而保护皮肤组织免受损伤，延缓衰老过程。因此，多肽1和4在防止由紫外线、环境污染物或其他氧化应激引起的皮肤老化方面可能具有显著效果。相比之下，多肽2、5和6的清除率虽然略低，但仍超过了60％，显示出良好的抗氧化效果。这些多肽仍然可以作为抗氧化剂在护肤品中发挥作用，尽管它们的效力可能不如多肽1和4。然而，多肽3的DPPH·清除率相对较低，这可能是由于其结构特征不如其他多肽那样有效地与DPPH·反应。
本实施例不仅证明了本发明多肽的抗氧化能力，而且为其在抗衰老领域的应用提供了科学依据。这些多肽在对抗自由基损伤、保护皮肤细胞免受氧化压力的同时，还有助于维持皮肤的生理功能和外观，特别是在延缓皮肤老化和减少皱纹形成方面显示出了潜在的优势。因此，这些多肽是发展新型抗衰老护肤产品的有力候选成分。
实施例3多肽1-6对人皮肤成纤维细胞(HSF)的促生长作用
成纤维细胞在皮肤的结构和功能中发挥着核心作用，它们不仅是胶原蛋白和其他基质蛋白的主要生产者，而且在伤口愈合和皮肤再生过程中起到关键作用。通过促进成纤维细胞的增殖，可以有效增强皮肤的修复能力，从而对抗皮肤的衰老过程。本实施例旨在研究多肽1-6在0.2mM浓度下对人皮肤成纤维细胞HSF的促生长作用。采用CCK8实验方法，通过比较不同多肽处理组和对照组的细胞活力，来评估多肽对HSF细胞增殖的影响。
分组方法：
样品组：接种HSF细胞，且含有0.2mg/mL多肽1-6的DMEM溶液。
培养基组：仅含有DMEM培养基，不接种细胞，且不添加多肽。
空白对照组：未添加多肽，其它条件与样品组相同。
实验方法：
将HSF细胞以10000个/孔的密度接种于96孔板中，每孔100μL，于37℃、5％ CO2恒温培养箱中孵育24h，移除孔中溶液，加入以DMEM为溶剂配制的0.2mg/mL多肽溶液，每孔100μL，作为样品组；同时设置设置仅含培养基的培养基组和不添加多肽、仅含细胞的空白对照组，每组各设置5个平行孔。在细胞培养箱孵育48h后，弃去原培养基，PBS洗涤2次，加入含10％ CCK8的DMEM培养基，避光孵育4h。在酶标仪450nm处测定吸光度，计算细胞活力值(细胞存活率)。
数据处理与结果分析：
数据处理：使用如下公式计算样品组HSF细胞活力。
细胞存活率(％)＝(A1-A)/(A0-A)*100％，
式中，A1为样品组吸光值；A为培养基组吸光值；A0为空白对照组吸光值。
使用GraphPad Prism软件绘制样品组和对照组的细胞存活率柱状图(图2)。
结果分析：根据图2中数据，结果分析显示，多肽1在0.2mg/mL浓度下显著增加了HSF细胞的存活率，其促进细胞活力的作用非常显著，并具有统计学意义(p<0.01)。这可能是由于多肽1能够激活细胞内的生长信号途径，或是直接参与细胞周期的调控，从而促进细胞增殖。多肽2、3和4也表现出了增强HSF细胞活力的作用，其效果虽然不及多肽1，但相对于空白对照组也有了显著性提升(p<0.05)。这表明这些多肽也可能通过类似的机理或其他机制，如增加细胞对营养因子的吸收，提高抗氧化防御能力等，促进了HSF细胞的生长。然而，多肽6的结果显示没有显著性差异，意味着其在促进细胞活力方面的效果并不显著。这可能是由于其结构特征或氨基酸序列与其他多肽不同，从而影响了其与细胞内特定靶点的相互作用。
这些实验结果表明，多肽1、2、3和4具有潜在的促进皮肤成纤维细胞增殖和维护皮肤健康的能力，显著促进HSF细胞的生长，细胞存活率超过空白对照组的100％，而多肽5、6的效果并不显著。特别是多肽1显示出了最强的效果。这为开发新的抗衰老护肤成分提供了有力证据，并可能在医美产品和抗衰老治疗中发挥重要作用。
实施例4多肽1-6对斑马鱼col1a1a基因表达影响评价
皮肤的生长、修复、营养以及弹性、张力都与胶原蛋白有关，它的流失会使皮肤光滑度下降，产生皱纹。在四足动物中，I型胶原蛋白是一个三聚体，主要由两个α1链和一个α2链组成，分别由col1a1a和col1a2基因编码，在***和骨中执行胶原蛋白相关生物功能。在斑马鱼中存在三种I型胶原基因，分别编码α1(I)、α2(I)和α3(I)链的col1a1a、col1a1b和col1a2。因此，通过检测col1a1a或(和)col1a1b或(和)col1a2基因相对表达量可表明样品是否具有抗皱功效。本研究通过检测col1a1a基因相对表达量评价样品的抗皱功效。
试验体系：
动物模型为野生型AB品系斑马鱼，鱼龄为受精后4天(4dpf)。
分组方法：
样品组：给予0.3mM多肽处理，培养24h；
正常对照组：未给予多肽处理，其他培养条件与样品组相同；
每组各30尾斑马鱼(三次生物学重复，N＝3)。
实验方法：
随机选取4dpf的斑马鱼于6孔板中，每孔30尾。水溶给予样品终浓度为0.3mM，同时设置正常对照组，每孔容量为3mL(三次生物学重复，N＝3)。在28℃条件下避光孵育24h。提取各实验组斑马鱼总RNA，合成cDNA，利用q-PCR检测β-actin和目标基因的基因表达。用β-actin作为基因表达的内参，计算目的基因的RNA相对表达量。
数据处理与结果分析：
数据处理：采用如下公式计算目的基因的RNA相对表达量：
RNA相对表达量＝2ΔΔC(t)
ΔΔC(t)＝ΔC(t)正常对照组-ΔC(t)样品组
ΔC(t)＝C(t)目的基因-C(t)β-actin
式中，ΔΔC(t)是一个标准化值，反映了特定基因相对表达量的变化。ΔC(t)表示目标基因与内参基因表达量的差异，用于标准化目标基因的表达量，以减少实验操作变量带来的误差。ΔC(t)样品组为实验样品组样本的目标基因和内参基因的C(t)值(阈值循环)差值；ΔC(t)正常对照组为对照组样本的目标基因和内参基因的C(t)值差值；C(t)目的基因为实验中目标基因达到检测阈值所需的循环次数。C(t)β-actin为内参基因(在本实例中为β-actin)达到检测阈值所需的循环次数。
使用GraphPad Prism软件绘制样品组和正常对照组的目的基因的RNA相对表达量柱状图(图3)。其中，正常对照组的ΔΔC(t)＝ΔC(t)正常对照组-ΔC(t)正常对照组＝0，RNA相对表达量＝1。
实验结果：图3所示斑马鱼col1a1a基因相对表达量。由实验结果可知，在0.3mM的多肽测试浓度下，多肽1、4能显著提高斑马鱼中col1a1a基因的表达量(p<0.0001)，这与皮肤弹性和防止皱纹形成的胶原蛋白的合成直接相关。其中，多肽1和4在这些实验中表现出特别强的效果，这一极其显著的统计结果不仅表明多肽1和4对col1a1a基因表达的强效提升，也预示它们可能在临床应用中提供显著的抗皱效果。
此外，多肽2和3也显示出了提高col1a1a基因表达量的能力，其效果具有统计学意义，这表明它们对于抗皱也有积极作用，尽管其效力不如多肽1和4那么强。然而，对于多肽5和6，在相同的测试浓度下，它们在提升col1a1a基因表达方面未达到统计学显著性，这可能意味着在当前的实验条件下它们的抗皱效果不够明显，或需要更高浓度或更长时间来展现其潜在的效果。
综上所述，实验结果揭示了多肽1、4在提高胶原蛋白表达量方面具有强大的潜力，对于开发新型的抗皱产品具有重要意义。这些多肽通过促进col1a1a基因的表达，有望成为强效的皮肤抗老化成分，为皮肤保持年轻提供一种新的策略。
以上是对本发明所作的进一步详细说明，不可视为对本发明的具体实施的局限。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的简单推演或替换，都在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种具有抗皱效果的多肽，其特征在于，所述多肽包括SEQ ID NO:7所示的氨基酸序列EEMQRRAD，所述多肽的氨基酸序列包括12-25个氨基酸，优选包括16-19个氨基酸。
2.根据权利要求1的多肽，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列在EEMQRRAD序列的N端增加1-20个氨基酸，优选增加8-11个氨基酸；
优选地，所述多肽选自以下的氨基酸序列或其变体：
RADSRADCEEMQRRAD，SEQ ID NO:8、
YGRKKRRQRRREEMQRRAD，SEQ ID NO:9、
ACSSSPSKHCGEEMQRRAD，SEQ ID NO:10、
ACTGSTQHQCGEEMQRRAD，SEQ ID NO:11、或
TRCFRRCCEEMQRRAD，SEQ ID NO:12；
优选地，所述多肽的氨基酸序列包括选自以下的氨基酸序列或其变体：RADSRADCEEMQRRAD，SEQ ID NO:8、
ACSSSPSKHCGEEMQRRAD，SEQ ID NO:10、或
ACTGSTQHQCGEEMQRRAD，SEQ ID NO:11。
3.根据权利要求1或2所述的多肽，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列N端或C端包括修饰；
优选地，所述修饰能够提高多肽的脂溶性、促进多肽被皮肤吸收、提升多肽的水溶性、提升多肽生物兼容性、增强多肽的亲水性、增强多肽的稳定性、提高多肽的生物活性、和/或保护多肽的免受水解和/或酶解作用；
优选地，所述修饰为修饰有辅助基团，所述辅助基团选自乙酰基、氨基、烷基、芳香基、脂肪酸基、糖基、磷酸基、硫酸基、聚乙二醇(PEG)基团或肽类链接基团中的一种或多种；
优选地，所述修饰选自：C端酰胺化封闭和/或N端修饰乙酰基。
4.根据权利要求1-3任一项所述的多肽，其特征在于，所述多肽包括选自SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:5中的任一氨基酸序列或其变体。
5.根据权利要求1-4任一项所述的多肽，其特征在于，所述多肽能够有效对抗和/或修复皮肤损失和/或老化；
优选地，所述多肽的作用包括但不限于：中和造成皮肤衰老的氧化应激因子、促进人皮肤成纤维细胞的生长，或促进胶原蛋白的基因表达；
优选地，所述中和造成皮肤衰老的氧化应激因子为中和自由基；
优选地，所述自由基为DPPH自由基；
优选地，所述人皮肤成纤维细胞为人皮肤成纤维细胞(HSF)；
优选地，所述胶原蛋白的基因为I型胶原蛋白基因；
优选地，所述I型胶原蛋白基因为col1a1a、col1a1b、col1a2中的一种或多种；
优选地，所述I型胶原蛋白基因为col1a1a。
6.编码根据权利要求1-5任一项所述的多肽的核酸分子。
7.含有权利要求6所述的核酸的载体。
8.含有权利要求7所述的载体的细胞。
9.一种组合物，包括辅料和活性成分，其特征在于，所述活性成分包括权利要求1-5任一所述的多肽、或权利要求6所述的核酸分子、或权利要求7所述的载体、或权利要求8所述的细胞；
优选地，所述辅料包括稀释剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂和稳定剂。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述组合物的制剂形式为适用于口服、涂抹或皮下注射的方式施用的剂型。
11.根据权利要求9或10所述的组合物，其特征在于，所述组合物的剂型包括膏霜、乳液、水剂、凝胶、油剂、粉剂、泥、气雾剂、贴类、冻干类、胶囊剂或片剂中的一种或多种。
12.权利要求1-5任一所述的多肽、或权利要求6所述的核酸分子、或权利要求7所述的载体、或权利要求8所述的细胞、或权利要求9或10所述的组合物在制备具有抗皱功效的产品中的应用；优选地，所述具有抗皱功效的产品为药物组合物、个人护理用品、化妆品、医美产品中的一种或多种。
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