JP4663233B2 - ベンジル脱離系を利用する高分子チオール結合プロドラッグ - Google Patents
ベンジル脱離系を利用する高分子チオール結合プロドラッグ Download PDFInfo
- Publication number
- JP4663233B2 JP4663233B2 JP2003543529A JP2003543529A JP4663233B2 JP 4663233 B2 JP4663233 B2 JP 4663233B2 JP 2003543529 A JP2003543529 A JP 2003543529A JP 2003543529 A JP2003543529 A JP 2003543529A JP 4663233 B2 JP4663233 B2 JP 4663233B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- independently
- alkyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(C(CC(*)=O)N)=O Chemical compound CC(C(CC(*)=O)N)=O 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
本発明の一態様において、次の式(Ia)および(Ib)で示される化合物を提供する。
および
(Ib)
R1は、高分子残基であり;
Y1は、O、S、またはNR10であり;
Mは、O、S、またはNR11であり;
(m)は、ゼロまたは正の整数、好ましくは、1または2であり;
(a)は、ゼロまたは1であり;
(w)は、ゼロまたは1であり;
E1は、
E2〜4は、独立して、H、E1、または
(n)および(p)は、独立して、0または正の整数であり;
Y2〜3は、独立して、O、S、またはNR15であり;
R2〜11およびR15は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜12分枝状アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ、およびC1〜6ヘテロアルコキシよりなる群から選択され;
D1およびD2は、独立して、OH、
{ここで、
(v)および(t)は、独立して、0または1であり;
L1およびL2は、独立して選択されるヘテロ二官能性リンカーであり;
Y4〜5は、独立して、O、S、およびNR16よりなる群から選択され;
R12〜14およびR16は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜12分枝状アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ、およびC1〜6ヘテロアルコキシよりなる群から選択され;
Arは、式(I)に組み入れられたときに多置換芳香族炭化水素基または多置換複素環式基を形成する成分であり; そして
B1およびB2は、独立して、脱離基、OH、およびスルフヒドリル含有成分の残基よりなる群から選択される}
である〕
で示される部分が置換されている。したがって、高分子残基(R1)がアルファおよびオメガ末端結合基の両方を含む場合、二官能性化合物が形成されるので、本明細書中でB1またはB2と記された生物学的活性剤、薬物、またはタンパク質を2当量、4当量、またはそれ以上送達できるようになる。そのような二官能性ポリマー輸送形の例は、以下の式(III):
で表される。
A. 式(Ia)および(Ib)
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、式:
(Ia) R1-E1
および
(Ib)
R1は、高分子残基であり;
Y1は、O、S、またはNR10であり;
Mは、O、S、またはNR11であり;
E1は、
E2〜4は、独立して、H、E1、または
(a)は、ゼロまたは1であり;
(m)は、ゼロまたは正の整数であり;
(w)は、ゼロまたは1であり;
(n)および(p)は、独立して、0または正の整数であり;
Y2〜3は、独立して、O、S、またはNR12であり;
R2〜12は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜12分枝状アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ、およびC1〜6ヘテロアルコキシよりなる群から選択され;
D1およびD2は、独立して、OH、
R'4およびR'5は、R4を定義したときと同一の群から選択され、E35〜38は、先に記載のE1〜4を定義したときと同一の群から選択されるが、ただし、この定義の範囲内では、D1およびD2は、以下に定義されるD'1およびD'2に変更されるものとする。この実施形態の範囲内では、D'1およびD'2は、独立して、OH、式(IV)、(V)、または
で示される部分でありうるものであり;
式(IV)および(V)の残りの変数は、次のように定義される:
(v)および(t)は、独立して、0または1であり;
L1およびL2は、独立して選択されるヘテロ二官能性リンカーであり;
Y4〜5は、独立して、O、S、およびNR16よりなる群から選択され;
R12〜14およびR16は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜12分枝状アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ、およびC1〜6ヘテロアルコキシよりなる群から選択され;
Arは、式(I)に組み入れられたときに多置換芳香族炭化水素基または多置換複素環式基を形成する成分であり; そして
B1およびB2は、好ましくは、独立して、OHおよびスルフヒドリル含有成分の残基の中から選択される。他の実施形態では、B1〜2は、独立して選択される脱離基でありうる}
である〕
で示される化合物を提供する。
(IIIa) E1-R1-E1
で表される。
ごく当然のことながら、上述した多重末端分枝は、ビス系にも同じように適用され、末端上の生物学的活性成分は、同一のSH含有成分であってもよいし、異なるSH含有成分であってもよい。
R1以外の記号R(たとえば、R2〜R11など)は、それぞれ、好ましくは水素または低級(たとえば、C1〜6)アルキルであり;
(m)は、1または2であり;
(v)は、ゼロまたは1であり;
(t)は、1であり;
L1は、-(CH2CH2O)2-であり;そして
L2は、-CH2-、-CH(CH3)-、CH[CH2CH(CH3)2]-、-CH2C(O)NHCH(CH3)-、-(CH2)2-、-CH2 C(O)NHCH2-、CHC(O)NHCH[CH2CH(CH3)2]、-(CH2)2-NH-、または-(CH2)2-NH-C(O)(CH2)2NH-のうちの1つである。
式(I)について説明する。見てわかるように、Arは、式(I)に組み入れられたときに多置換芳香族炭化水素基または多置換複素環式基を形成する成分である。重要な特徴は、Ar成分が本質的に芳香族性であるということである。一般に、芳香族性をもたせるには、環状分子の平面の上側および下側の両方の「雲」内にπ電子を共有しなければならない。さらに、π電子の数は、ヒュッケル則(4n+2)を満たさなければならない。当業者であればわかるであろうが、きわめて多数の成分が、成分の芳香族性の必要条件を満たすので、本発明に使用するのに好適である。いくつかのとくに好ましい芳香族基としては、以下の基が挙げられる。
血漿中において加水分解のt1/2が排出のt1/2よりも小さくなるように、本発明のプロドラッグ化合物をデザインする。
上記のように、R1は好ましくは実質上非抗原性であるポリマー残基である。本発明の好ましい態様においては、R1は、ビス系を形成し得る上記のキャッピング基Aをさらに含む。そのようなポリマーの好適な例としては、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレンオキシドが挙げられる。PEGおよびその誘導体は一般式
A2'-O-(CH2CH2O)x-(CH2)n3-A2
[式中、(x)は、重合度(つまり、約10〜約2,300)またはポリマー鎖中の繰り返し単位の数を表し、ポリマーの分子量によって決まり、(n3)は、0または正の整数であり、(A2)は、本明細書に定義する通りのキャッピング基(つまり、アミノ、カルボキシ、ハロ、C1-6アルキル、またはその他の活性化基)であり、(A'2)は(A2)と同じであるか、もしくは別の(A2)基である]で表される。ポリプロピレングリコール、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第5,643,575号明細書に記載されたもののような分岐PEG誘導体、「star-PEG's」およびShearwater Polymers, Inc. カタログ「ポリエチレングリコールの誘導体(Polyethylene Glycol Derivatives)」(1997-1998年)に記載されたような多分岐PEGもまた有用である。各々の開示内容は参照により本明細書に組み入れられる。水溶性ポリマーは、ここでは、Mを介して結合部位に結合するように官能化され得ると理解されるだろう。例として、本発明のプロドラッグのPEG部分は、限定するものではないが、以下の化合物:
-C(=Y')-(CH2)n3-O-(CH2CH2O)x-A2、-C(=Y')-Y''-(CH2)n3-O-(CH2CH2O)x-A2および-C(=Y')-NR'6-(CH2)n3-0-(CH2CH20)x-A2
[式中、Y'およびY''は独立してOまたはSであり、A2、(n3)、および(x)は、上記に定義した通りであり、R'6はR6を定義する群と同一の群から選択される]のうちの一つであり得る。1999年4月16日に出願された同一譲受人の米国特許出願第09/293,624号および米国特許第6,153,655号も参照のこと。
式(I)および(II)に示されるように、B1およびB2は、独立して選択されるSH含有成分の残基である。好適なSH含有成分のリストには、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、または以下に示されるような他の物質などの生物学的活性物質が包含されるが、これらに限定されるものではない。
R30は、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、または式:
で示される炭水化物のうちの1つであり;
R31は、HまたはNH2であり;そして
X3は、CHまたはNである〕
B1またはB2が脱離基であるこれらの態様では、好適な脱離基としては、N-ヒドロキシベンゾトリアゾリル、ハロゲン、N-ヒドロキシフタルイミジル、p-ニトロフェノキシ、イミダゾリル、N-ヒドロキシスクシンイミジル; チアゾリジニルチオンのような成分、または当業者に自明である他の良好な脱離基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用され説明されている合成反応については、当業者であれば過度の実験を行わなくとも理解されよう。
代表的なポリマープロドラッグの合成について実施例で説明する。しかしながら、一般的には、プロドラッグ輸送系の好ましい一調製方法では、最初にポリマー残基を分枝基に結合させる。それとは別に、生物学的活性成分または薬物、たとえば、薬物-SH(式IのB1またはB2)を、ポリマーへの結合位置に二官能性スペーサーが含まれていてもよいBE成分に結合させる。次に、末端分枝を含有する高分子残基を、最終生成物を形成するのに十分な条件下で、薬物-BE部分と反応させる。
(v)および(t)は、独立して、0または1であり;
L1およびL2は、独立して選択されるヘテロ二官能性リンカーであり;
Y4〜5は、独立して、O、S、およびNR16よりなる群から選択され;
R12〜14およびR16は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C3〜12分枝状アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ、およびC1〜6ヘテロアルコキシよりなる群から選択され;
Arは、式(I)に組み入れられたときに多置換芳香族炭化水素基または多置換複素環式基を形成する成分であり; そして
B1'は、スルフヒドリル含有成分の残基である〕
で示される化合物を、式(IX):
E5は、
E6〜8は、独立して、H、E5、または
ここで、D3およびD4は、独立して、OH、または非保護アミンと反応することのできる脱離基、または
で示される部分でありうる}
である〕
で示される化合物と、反応させることを含む。
本発明のさらなる態様は、任意に診断タグを上記の輸送エンハンサーに結合することで調製された本発明のコンジュゲートを提供し、ここでこのタグは診断またはイメージング目的のために選択される。従って、任意の適切な基(例えば、アミノ酸残基)を、任意の当技術分野で標準である放射性同位体、放射線不透過性ラベル、 磁気共鳴ラベル、または磁気共鳴画像に適切なその他の非放射性同位体ラベル、蛍光タイプのラベル、可視色を呈するラベルおよび/または紫外線、赤外線、または電気化学的な刺激下で蛍光を放ちうるラベルに結合させることによって適切なタグを調製して、外科的処置中および処置後に、腫瘍組織の画像化することができる。場合によっては、コンジュゲートされた治療効果のある成分に診断タグを組み入れるおよび/または結合させ、動物またはヒト患者の体内で治療目的の生物活性物質の分布をモニターすることができる。
本発明のさらに他の態様は、哺乳動物における種々の病状の処置方法を提供する。当業者には自明なことであろうが、本発明のプロドラッグは、非修飾生物学的有効化合物を使用するときと同一もしくは類似の疾患もしくは障害を処置するために利用されるかまたは同一もしくは類似の診断目的のために適用される。
概要
すべての反応を乾燥した窒素またはアルゴンの雰囲気下で行った。さらなる精製を行うことなく市販の試薬を使用した。使用前、すべてのPEG化合物を真空下でまたは共沸蒸留(トルエン)により乾燥させた。明記されていないかぎり、溶媒としてジュウテリオクロロホルムを用いてVarian MercuryVX-300装置により1Hスペクトルを取得した。13C NMRスペクトルは、Varian MercuryVX-300により75.46MHzで取得した。化学シフト(δ)は、テトラメチルシラン(TMS)の位置から低磁場側に百万分率(ppm)で報告されおり、結合定数(J値)は、ヘルツ(Hz)単位で与えられている。
移動相としてメタノール-水の1:1混合物(v/v)を用いてイソクラティック条件下でサイズ排除カラム(PolySep-GFC-P3000, Phenomenex)により分析用HPLCを行った。UV検出器により254nmでピーク溶出をモニターした。遊離のPEGが存在するかを検出するために、さらにPEG化生成物の存在を確認するために、蒸発光散乱検出器(ELSD)(Model 5000 ELSD (Alltech))を利用した。ELSDおよびUV分析に基づいて、いずれの最終PEG化生成物にも、原料の薬物は含まれておらず、そのHPLC純度は≧95%であった。
PEG誘導体中の6-メルカプトプリン含有率を決定するために、H2O中の90% MeOH(v/v)における6-メルカプトプリンのUV吸光度を277nmにおいて0.02μmol/mL〜0.10μmol/mLの範囲の5つの異なる濃度で測定した。吸光度vs濃度の標準プロットから6-メルカプトプリンの吸収係数εを計算したところ、21.6であった(1.0cmの光路を用いて277nmにおいて1mg/mLで測定したときのO.D.)。PEG化6-メルカプトプリン誘導体を0.006μmol/mL(40,000のMWに基づく)のおよその濃度でH2O中の90% MeOH(v/v)に溶解させ、277nmにおけるこれらの化合物のUV吸光度を測定した。この値を用いてかつ以上で得られた吸収係数εを利用して、サンプル中の6-メルカプトプリンの濃度を決定した。この値をサンプル濃度で割ることにより、サンプル中の6-メルカプトプリンのパーセントを求めた。6-TGサンプルを同じ方法で分析した。
加水分解速度は、(a)0.1M酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液と(b)アセトニトリルとからなるグラジエント移動相を用いたC8逆相カラム(Zorbax(登録商標) SB-C8)を利用して取得した。1mL/分の流量を使用し、6-メルカプトプリンのクロマトグラムを254nmでUV検出器を用いてモニターした。血漿中における加水分解を調べるために、誘導体を20mg/mLの濃度でアセトニトリルに溶解させた。溶液を100μLずつバイアルに分配し、真空中で溶媒を除去した。残渣に100μLの血漿を添加してから、混合物を10秒間渦攪拌した。種々の時間にわたり37℃で溶液をインキュベートした。メタノール-アセトニトリルの混合物(1:1, v/v, 400μL)を適切な間隔でバイアルに添加し、混合物を1分間渦攪拌し、続いて、0.45μmの濾過膜に通して濾過した(場合により、続いて、0.2μmの濾過膜に通して2回目の濾過を行った)。濾液の40μLのアリコートをHPLCに注入した。ピーク面積に基づいて、原料化合物およびPEG誘導体の量を推定し、線形回帰分析を用いてPEG誘導体の消失から異なる媒質中における各化合物の半減期を計算した。
DCM(ジクロロメタン)、DMAP(4-(ジメチルアミノ)ピリジン)、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)、DSC(N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート)、EDC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)、IPA(2-プロパノール)、TBDMS-Cl(tert-ブチルジメチルシリルクロリド)、TFA(トリフルオロ酢酸)。
化合物4
DMF(50mL)中の4-ヒドロキシメチルフェノール(3, 9.3g, 75mmol)の溶液を無水窒素ガスで10分間フラッシングし、続いて、TBDMS-Cl(12.44g, 82mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却させ、続いて、DMF(25mL)中のTEA(30.36g, 300mmol)の溶液を添加した。反応溶液を室温で一晩攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を水(100mL)とDCM(200mL)との間で分配させてDCM中に生成物を2回抽出した。有機層を合せて無水MgSO4で脱水し、続いて、真空中で溶媒を除去し、生成物4(16.3g, 91%)を得た: 13C NMR δ-5.344 (2 Si x CH3), 18.285 (Si-C(CH3)3), 25.850 (Si-C(CH3)3), 64.840 (Ar-CH2O), 115.221 (Ar-C2), 127.842(Ar-C3), 132.962 (Ar-C4), 155.248 (Ar-C1)。
化合物7
ピリジン(983mg, 12.43mmol)をCHCl3(140mL)中の4(2.7g, 11.3mmol)およびDSC(3.18g, 12.43mmol)の懸濁液に添加し、混合物を一晩還流させ、続いて、室温まで冷却させた。モノ-Boc-ジアミンスペーサー(6, 3.398g, 13.7mmol)を溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し、続いて、0.1N HCl(3×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、真空中で溶媒を除去した。残渣をヘキサン(100mL)に溶解させ、続いて、不溶性不純物を濾過した。ヘキサン濾液を濃縮して生成物7(5.1g, 88%)を得た: 13C NMR δ -5.469 (2 x Si-CH3), 18.235 (Si-C(CH3)3), 25.790 (Si-C(CH3)3), 28.263 (O-C(CH3)3), 40.230 (CH2NH), 40.917 (CH2NH), 64.392 (Ar-CH2O), 69.892 (CH2O), 70.192 (CH2O), 70.253 (CH2O), 79.305 (OC(CH3)3), 121.371 (Ar-C2), 126.943 (Ar-C3), 138.482 (Ar-C4), 149.960 (OC(=O)NH), 154.936 (OC(=O)NH), 156.096 (Ar-C1)。
化合物8
化合物7(5g, 9.76mmol)をアセトニトリル(30mL)および水(30mL)に溶解させ、続いて、HOAc(90mL)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、続いて、溶媒を除去した。残渣をDCM(300mL)に溶解させ、水(3×300mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水した。溶媒を真空中で除去して生成物8(4.1g, 80%)を得た: 13C NMR δ 28.233 (OC(CH3)3), 40.184 (CH2NH), 40.871 (CH2NH), 64.484 (Ar-CH2O), 69.811-70.191 (4 x CH2O), 79.228 (OC(CH3)3), 121.661 (Ar-C2), 127.950 (Ar-C3), 138.177 (Ar-C4), 150.418 (OC(=O)NH), 154.875 (OC(=O)NH), 156.111 (Ar-C1)。
化合物9
塩化チオニル(314mg, 2.64mmol)を0℃でピリジン(356mg, 4.5mmol)およびDCM(30mL)中の8(360mg, 0.9mmol)の溶液に添加した。混合物を0〜20℃で3時間攪拌し、続いて、水(3×30 mL)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で脱水し、溶媒を真空中で除去し、生成物9(320mg, 85%)を得た: 13C NMR δ 28.449, 40.385, 41.103, 45.680, 69.846, 70.295, 121.782, 129.513, 134.295, 150.872, 154.295, 155.833。
化合物10
EDC・HClをDMF(40mL)中の6-MP一水和物(1, 1.66g, 9.77mmol)およびK2CO3(1.35g, 9.77mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で1時間攪拌し、続いて、9(3.7g, 8.88mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌し、濾過し、そして濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3中の0〜20% MeOH, v/v)により残渣を精製して0.7g(15%)の生成物10を得た: 13C NMR δ 28.442, 32.346, 40.397, 41.127, 69.979, 70.299, 79.592, 121.935, 130.319, 134.722, 141.890, 150.405, 151.900, 151.990, 155.126, 156.342。分析(C24H32N6O6S) C, H, N。
化合物11
Boc前駆体(10, 180mg, 0.34mmol)をDCM(4mL)およびTFA(2mL)に溶解させ、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、続いて、エーテルの添加により固体を沈澱させ、それを濾過後にエーテルで洗浄し、生成物(175mg, 95%)を得た: 13C NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 15.142, 32.481, 39.518, 40.769, 40.891, 66.015, 66.656, 69.892, 69.984, 70.106, 70.152, 121.804, 130.199, 134.320, 142.547, 149.599, 150.332, 151.797, 155.521, 159.429。
化合物13
DCM(5mL)中のトリエチルアミン(5mL、35.87mmol)の溶液を、1時間かけて0℃で、DCM(10mL)中の4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルベンジルアルコール(12, 1.0g, 6.58mmol)およびTBDMS-Cl(1.61g, 10.7mmol)の溶液に徐々に添加した。最終溶液を室温まで加温し、室温で一晩攪拌した。TLCにより反応の終了を確認し、溶媒を真空中で除去し、残渣をDCMに溶解させ、続いて、水で4回洗浄し、1.5g(86%)の生成物13を得た: 1H NMR δ 0.00 (s, 6H, 2 x CH3), 0.84 (s, 9H, 3 x CH3), 2.11 (s, 6H, 2 x Ar-CH3), 4.50 (s, 3H, Ar-CH2OH), 6.82 (s, 2H, 2 x Ar-H); 13C NMR δ -3.25, 15.91, 18.48, 26.01, 64.91, 122.84, 126.93, 132.85, 151.15。
化合物15
トリホスゲン(0.68g, 1.91mmol)およびピリジン(0.949g, 12mmol)をクロロホルム(100mL)中の13(1.33g, 5.00mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で6時間攪拌し、続いて、6(5.0g, 9.8mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を0.1N HCL(3×10mL)、水(10mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水し、続いて、真空中で溶媒を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の30〜40% EtOAc)により残渣を精製して2.5g(93%)の生成物15を得た: 13C NMR δ -5.235 (2 x Si-CH3), 16.359, 18.483 (Si-C(CH3)3), 26.036, 28.455 (Si-C(CH3)3), 30.989 (O-C(CH3)3), 40.423 (CH2NH), 41.178 (CH2NH), 64.478 (Ar-CH2O), 70.209 (CH2O), 70.376 (CH2O), 70.516 (CH2O), 79.438 (OC(CH3)3), 126.402, 130.792, 138.639, 147.151, 154.486, 156.227 (Ar-C)。
化合物16
化合物15を実施例3の条件に付して収率38%で16を調製した: 13C NMR δ 16.282, 28.442, 40.423, 41.204, 65.012, 70.171, 70.414, 70.516, 79.528, 127.439, 131.305, 138.345, 147.740, 154.409, 156.252。
化合物17
アセトン(5mL)およびアセトニトリル(5mL)中の16(800mg, 1.88mmol)、Ph3P(740mg, 2.82mmol)、およびCCl4(1.74g, 11.28mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(1:1エチルアセテート-ヘキサン, v/v)により残渣を精製し、400mg(96%)の生成物17を得た: 13C NMR δ 14.213, 16.264, 28.412, 40.692, 41.193, 45.954, 70.055, 70.350, 70.462, 79.479, 128.832, 131.500, 134.562, 148.199, 153.958, 156.563。
化合物18
DMF(40mL, 1時間攪拌することにより)中の6-MP一水和物(1, 0.17g, 1.0mmol)およびK2CO3(0.14g, 1.0mmol)の溶液に化合物17(0.4g, 0.9mmol)を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをDCMで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3中の0〜10% MeOH, v/v)により残渣を精製し、0.34g(67%)の生成物18を得た: 13C NMR (CDCl3 + CD3OD) δ 16.438, 16.460, 28.525, 40.477, 41.221, 70.321, 70.560, 79.872, 125.483, 128.508, 128.944, 129.604, 131.584, 132.258, 132.946, 147.651, 152.117。
化合物19
化合物18を実施例6の条件に付して収率95%で19を調製した: 1H NMRデータにより反応の終了を確認した。
化合物21
一般的手順
Boc-AA-OSu(20a〜c, 6.5 mmol)をDCM(400mL)中のp-アミノベンジルアルコール(8.0g, 6.5mmol)の溶液に添加し、溶液を室温で一晩攪拌し、続いて、-20℃まで冷却させた。沈殿を濾過し、濾液を水(200mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水した。溶媒を真空中で除去し、残渣を熱EtOAcから再結晶させ、生成物(21a〜c)を得た。
化合物22
実施例4に記載されているように21a〜cから調製した。
化合物23
Mでは6-MPを、MRでは6-MPRを、Tでは6-TGを用いて、実施例11に記載されているように22a〜cから調製した。
化合物24
実施例6に記載されているように23a〜cから調製した。
化合物26
一般的手順
無水DCM(60mL)およびDMF(30mL)中の24(3.4mmol)、25(3.7mmol)、およびDMAP(14.8mmol)の混合物にEDC・HCl(7.4mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃〜室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をエチルアセテートに再溶解させて水(2×150mL)で洗浄し、無水MgSO4で脱水した。溶媒を真空中で除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、26を得た。
79.783, 120.460, 130.107, 133.617, 137.616, 142.302, 152.147, 157.322, 167.701, 171.944。
化合物27
実施例6に記載されているように26から調製した。
化合物29
無水DCM(50mL)中のT-PEG(28, mw. 40,000, 5.0g, 0.125mmol)、11(180mg, 0.329mmol)、およびDIEA(64.65mg, 0.5mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をIPA(500mL)から2回再結晶させ、生成物29(4.5g, 4.5%)を得た。UVアッセイにより測定された6-MPの量は、0.74% wt/wtであった: 13C NMR δ 32.120, 38.539, 41.042, 42.850, 69.746-70.897 (PEG), 121.543, 130.054, 134.562, 142.413, 150.194, 151.795, 154.632, 170.025。
化合物31
一般的手順
無水DCM(15mL)およびDMF(5mL)中のPEG-cmc-アスパラギン酸-OH(30, 0.05 mmol)、TFA NH2-スペーサー 6-MP (11, 19, または27, 0.4 mmol)、およびDMAP(1.6mmol)の混合物にEDC・HCl(0.8mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃〜室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をIPAから再結晶させ、生成物31を得た。
化合物33
無水DCM(50mL)およびDMF(5mL)中のPEG-cmc-アスパラギン酸-アスパラギン酸-OH (32, 4.0g, 0.1mmol)、27bM(800mg, 1.2mmol)、およびDMAP(586mg, 4.8mmol)の混合物にEDC・HCl(461mg, 2.4mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃〜室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をIPAから再結晶させ、生成物33(3.5g, 3.5%)を得た。UVアッセイにより測定された6-MPの量は、2.57% wt/wtであった: 13C NMR (CD3Cl + CD3OD) δ 18.876, 24.016, 30.814, 32.878, 37.808, 39.845, 64.928, 69.802-71.431 (PEG), 120.784, 130.222, 134.028, 137.946, 143.115, 152.356, 171.443, 171.822。
in vitro実験
細胞系および細胞傷害性アッセイ. P388/0細胞系を用いてIC50(細胞の増殖を50%阻害する薬物濃度)を調べる試験を、すでに報告されているとおりに、そのままの条件で行った。簡潔に述べると、IC50を決定するために、各ウェル50μLあたり2×103細胞の密度でマイクロウェルプレート中に細胞を接種した。5% CO2を有する加湿されたインキュベーター中、37℃で、プレートを3日間インキュベートした。10μL/ウェルのAlamar Blue (Alamar Biosciences, Inc., Sacramento, CA)を添加することにより細胞増殖を測定し、プレートを37℃でさらに4時間インキュベートした。吸光度vs希釈係数のプロットから各化合物のIC50値を決定した。動物への埋植用のすべての細胞培養物を5% CO2/95% O2の加湿雰囲気中で37℃に保持し、毎週一回、継代培養した。すべての細胞系に対して定期的にマイコプラズマ試験を行ったところ、マイコプラズマは含まれていなかった。結果を表1に示す。
M109腫瘍モデルを用いたin vivo実験
in vivo埋植に供すべく、ドナーマウス由来のM109細胞(NCI)の増殖および増大を組織培養により行った。10% FBSおよび1%ストレプトマイシン/ペニシリンを有するEMEM培地中で細胞を増殖させ、5% CO2を有する37℃のインキュベーター中に保持し、毎週2回、分割した。細胞をトリプシン処理し、採取し、洗浄し、計数し、PBS中に調製し、動物施設に送った。最小の遅延時間で埋植が行われるまで、細胞を氷上で保持した。約5×106細胞/mLの細胞懸濁液を使用した。100μLの上記細胞懸濁液をBalb/Cマウスの皮下に埋植した(0日目)。1日目および4日目に、処置剤を静脈内に投与した。化合物の用量は、6-MPの含有率に基づくものであった。次に、グループのメジアン腫瘍体積が2000mm3を超えるまで、毎週2回、体重および腫瘍体積を測定した。カリパスを用いて2つの寸法を測定することにより各マウスの腫瘍体積を求めた。式: 腫瘍体積 = (長さ×幅2)/2を用いて計算した。処置されたマウスvs対照(ビヒクルなし)マウスで腫瘍増殖を比較することにより、薬効を決定した。次の2つのタイプの終点を比較の基準として使用した: (a) 対照グループのメジアン腫瘍体積が約800〜1100mm3に達したときに測定された腫瘍体積のパーセント差(%T/C)(指数増殖期)、(b) 対照グループのメジアン腫瘍体積が約2000mm3であるときの上記値。
非修飾6-MPは、M109充実性腫瘍の増殖の阻害に効果がなかった。これに対して、いくつかのPEG-6-MPコンジュゲートは、対照と比較して、腫瘍増殖の約80%の減少を引き起こした(表2)。6-TGのPEGコンジュゲートを用いたときにも、同様に抗腫瘍活性の増加を生じた。
L1210腫瘍モデルを用いたin vivo実験
マウス白血病細胞系L1210/O(マウスリンパ性白血病)に対するin vivo活性に関して、6-MPおよびプロドラッグ型6-MPのスクリーニングを行った。Southern Research Institute (Birmingham, Alabama)から細胞系を入手し、10%ウマ血清で補足されたDMEM中で増殖させた。毎週2回、L1210/O細胞を継代培養し、対数期培養物(生存率≧95%)をすべてのin vivo実験に使用した。7〜8週齢の雌CD2F1マウス(Taconic Farms, Germantown , NY)を試験に使用した。1週間の順化を行った後、指定の0日目にL1210/0細胞(5×105細胞/マウス)をマウスの腹腔内に埋植した。マウスをランダムに実験グループに割り当てた(8〜10匹/グループ)。グループは、対照、6-MP、およびPEG-6-MPコンジュゲートを含むものであった。6-MPは、3% DMSO中に可溶化させ、イントラリピド中に懸濁させ、腹腔内に2日ごとに合計6回投与した。PEG-6-MPは、リン酸塩緩衝液(pH5.8)に溶解させ、静脈内に4日ごとに合計3回投与した。対照グループには、ビヒクル(イントラリピドまたはリン酸塩緩衝液)を投与した。40日間までマウスを監視し、寿命の増加(ILS)のパーセントとして処置を評価した。
Claims (10)
- 式(Ib)
R1は、2,000〜100,000の重量平均分子量を有するポリエチレングリコールを含み;
Y1は、O、S、またはNHであり;
Mは、O、S、またはNHであり;
E1は、
E2は、Hまたは
E3及びE4は、Hであり;
(a)は、ゼロまたは1であり;
(m)は、ゼロ、1または2であり;
(w)は、1であり;
(n)および(p)は、ゼロであり;
Y2〜3は、独立して、O、S、またはNHであり;
R2〜9は、独立して、水素、C1〜6アルキル、またはC3〜12分枝状アルキルであり;
D1およびD2は、独立して、OH、
R'4およびR'5は、独立して、水素、C1〜6アルキル、またはC3〜12分枝状アルキルであり;
E35は
E36は、Hまたは
E37及びE38は、Hであり;
D'1およびD'2は、独立して、OH、
R"4およびR"5は、独立して、水素、C1〜6アルキル、またはC3〜12分枝状アルキルであり;
E45は、
E46は、Hまたは
E47及びE48は、Hであり;
D"1およびD"2は、独立して、OH、
であり;
(v)および(t)は、独立して、0または1であり;
L1は、(CH2CH2O)2であり;
L2は、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH[CH2CH(CH3)2]-、-CH2 C(O)NHCH(CH3)-、-(CH2)2-、-CH2C(O)NHCH2-、-CHC(O)NHCH[CH2CH(CH3)2]-、-(CH2)2-NH-、および-(CH2)2-NH-C(O)(CH2)2NH-よりなる群から選択され;
Y4〜5は、独立して、O、S、およびNHよりなる群から選択され;
R12〜14は、独立して、水素、C1〜6アルキル、およびC3〜12分枝状アルキルよりなる群から選択され;
Arは、
(b)および(d)は、独立して、0または1であり;
R20およびR21は、独立して、水素またはC1〜6アルキルである)
を含む芳香族炭化水素であり; そして
B1およびB2は、独立して、OH;またはペニシラミン、2-チオウラシル、カプトプリル、チオプロニン、チオペンタールナトリウム、および
R30は、H、C1〜6アルキル、アルコキシ、または式:
で示される炭水化物のうちの1つであり;
R31は、HまたはNH2であり;そして
X3は、CHまたはNである]
よりなる群から選択される、硫黄で結合したスルフヒドリル含有生物学的活性化合物である(但し、E1およびE2の少なくとも1つは前記スルフヒドリル含有生物学的活性化合物を有する)}
である〕
で示される化合物。 - Y1〜Y5がそれぞれOである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、-O-(CH2CH2O)xを含み、そしてxが、その重量平均分子量が少なくとも20,000であるという条件を満たす正の整数である、請求項5に記載の化合物。
- R1が、5,000〜50,000の重量平均分子量を有する、請求項1に記載の化合物。
- B1が硫黄で結合したスルフヒドリル含有生物学的活性化合物である請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- B1およびB2が硫黄で結合したスルフヒドリル含有生物学的活性化合物である請求項2に記載の化合物を含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34491201P | 2001-11-09 | 2001-11-09 | |
US60/344,912 | 2001-11-09 | ||
US36732002P | 2002-03-25 | 2002-03-25 | |
US60/367,320 | 2002-03-25 | ||
PCT/US2002/035871 WO2003041642A2 (en) | 2001-11-09 | 2002-11-08 | Polymeric thiol-linked prodrugs employing benzyl elimination systems |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010093856A Division JP2010195810A (ja) | 2001-11-09 | 2010-04-15 | ベンジル脱離系を利用する高分子チオール結合プロドラッグ |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005513006A JP2005513006A (ja) | 2005-05-12 |
JP2005513006A6 JP2005513006A6 (ja) | 2005-08-04 |
JP2005513006A5 JP2005513006A5 (ja) | 2006-01-05 |
JP4663233B2 true JP4663233B2 (ja) | 2011-04-06 |
Family
ID=26994160
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003543529A Expired - Fee Related JP4663233B2 (ja) | 2001-11-09 | 2002-11-08 | ベンジル脱離系を利用する高分子チオール結合プロドラッグ |
JP2010093856A Pending JP2010195810A (ja) | 2001-11-09 | 2010-04-15 | ベンジル脱離系を利用する高分子チオール結合プロドラッグ |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010093856A Pending JP2010195810A (ja) | 2001-11-09 | 2010-04-15 | ベンジル脱離系を利用する高分子チオール結合プロドラッグ |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7262164B2 (ja) |
EP (1) | EP1450844A4 (ja) |
JP (2) | JP4663233B2 (ja) |
AU (1) | AU2002359364A1 (ja) |
CA (1) | CA2465090C (ja) |
WO (1) | WO2003041642A2 (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003039479A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Enzon, Inc. | Polymeric thiol-linked prodrugs |
WO2005070921A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Polyethylene glycol conjugates of heterocycloalkyl carboxamido propanoic acids |
WO2006015318A2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-09 | Biogen Idec Inc. | Antibody conjugated to a drug moiety via a poptidic linker |
US20070128118A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-07 | Nitto Denko Corporation | Polyglutamate-amino acid conjugates and methods |
CN101678123B (zh) | 2007-05-09 | 2014-07-16 | 日东电工株式会社 | 包含疏水性化合物和聚氨基酸结合物的组合物 |
US20090092664A1 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Polymer-metal chelator conjugates and uses thereof |
PT2448938E (pt) | 2009-06-29 | 2014-07-31 | Incyte Corp | Pirimidinonas como inibidoras de pi3k |
US8680108B2 (en) * | 2009-12-18 | 2014-03-25 | Incyte Corporation | Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors |
US8759359B2 (en) * | 2009-12-18 | 2014-06-24 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors |
JP5816678B2 (ja) | 2010-04-14 | 2015-11-18 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | PI3Kδ阻害剤としての縮合誘導体 |
WO2011163195A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors |
EP2655374B1 (en) | 2010-12-20 | 2019-10-23 | Incyte Holdings Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors |
WO2012125629A1 (en) | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as pi3k inhibitors |
WO2012135009A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Incyte Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors |
JP6067709B2 (ja) | 2011-09-02 | 2017-01-25 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Pi3k阻害剤としてのヘテロシクリルアミン |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
TWI636046B (zh) | 2013-05-17 | 2018-09-21 | 美國禮來大藥廠 | 苯氧基乙基二氫-1h-異喹啉化合物 |
US10077277B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-09-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors |
PT3831833T (pt) | 2015-02-27 | 2023-02-06 | Incyte Corp | Processos para a preparação de um inibidor pi3k |
WO2016183060A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
US9988401B2 (en) | 2015-05-11 | 2018-06-05 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a PI3K inhibitor |
WO2019010231A1 (en) * | 2017-07-05 | 2019-01-10 | Duke University | APPARATUS AS TARGETED PRODRUGS FOR PROSTATE CANCER AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5050365A (ja) * | 1973-08-27 | 1975-05-06 | ||
JPS5268126A (en) * | 1975-12-01 | 1977-06-06 | Union Carbide Corp | Carbamateecarbamoyl fluoride compound |
JPS61100596A (ja) * | 1984-10-22 | 1986-05-19 | ヘキスト アクチエンゲゼルシヤフト | 新規なペプチド類 |
JPH04257549A (ja) * | 1990-09-20 | 1992-09-11 | Union Carbide Chem & Plast Co Inc | N,n,n−三置換窒素含有化合物の接触的製造方法 |
JPH05132431A (ja) * | 1990-03-28 | 1993-05-28 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 高分子化薬剤およびその製造法 |
WO1995010860A1 (en) * | 1993-10-13 | 1995-04-20 | Valence Technology, Inc. | Solid electrolytes containing oxyalkylene solvents and/or oxyalkylene polymers and electrolytic cells produced therefrom |
WO1998025934A1 (fr) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives dc 107 (2) |
WO1999030727A1 (en) * | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2944902A (en) * | 1956-07-30 | 1960-07-12 | Eastman Kodak Co | Sensitization of photographic emulsions with ionic polyalkylene oxide salts |
US4772586A (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-20 | Medical College Of Ohio | Novel derivatives of arginine vasopressin antagonists |
US5112739A (en) * | 1988-08-02 | 1992-05-12 | Polaroid Corporation | Enzyme controlled release system |
US5130126A (en) * | 1990-07-09 | 1992-07-14 | Nippon Oil & Fats Co., Ltd. | Polymer-drug conjugate and a method of producing it |
US5681811A (en) * | 1993-05-10 | 1997-10-28 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
US5932462A (en) * | 1995-01-10 | 1999-08-03 | Shearwater Polymers, Inc. | Multiarmed, monofunctional, polymer for coupling to molecules and surfaces |
US6255361B1 (en) * | 1995-11-21 | 2001-07-03 | Acushnet Company | Golf ball compositions and method of making same |
US6765019B1 (en) | 1999-05-06 | 2004-07-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Permeable, water soluble, non-irritating prodrugs of chemotherapeutic agents with oxaalkanoic acids |
WO2003039479A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Enzon, Inc. | Polymeric thiol-linked prodrugs |
-
2002
- 2002-11-08 WO PCT/US2002/035871 patent/WO2003041642A2/en active Application Filing
- 2002-11-08 JP JP2003543529A patent/JP4663233B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 AU AU2002359364A patent/AU2002359364A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-08 EP EP02793896A patent/EP1450844A4/en not_active Withdrawn
- 2002-11-08 CA CA002465090A patent/CA2465090C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 US US10/290,694 patent/US7262164B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-04-15 JP JP2010093856A patent/JP2010195810A/ja active Pending
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5050365A (ja) * | 1973-08-27 | 1975-05-06 | ||
JPS5268126A (en) * | 1975-12-01 | 1977-06-06 | Union Carbide Corp | Carbamateecarbamoyl fluoride compound |
JPS61100596A (ja) * | 1984-10-22 | 1986-05-19 | ヘキスト アクチエンゲゼルシヤフト | 新規なペプチド類 |
JPH05132431A (ja) * | 1990-03-28 | 1993-05-28 | Nippon Oil & Fats Co Ltd | 高分子化薬剤およびその製造法 |
JPH04257549A (ja) * | 1990-09-20 | 1992-09-11 | Union Carbide Chem & Plast Co Inc | N,n,n−三置換窒素含有化合物の接触的製造方法 |
WO1995010860A1 (en) * | 1993-10-13 | 1995-04-20 | Valence Technology, Inc. | Solid electrolytes containing oxyalkylene solvents and/or oxyalkylene polymers and electrolytic cells produced therefrom |
WO1998025934A1 (fr) * | 1996-12-13 | 1998-06-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives dc 107 (2) |
WO1999030727A1 (en) * | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2465090C (en) | 2010-02-02 |
CA2465090A1 (en) | 2003-05-22 |
WO2003041642A2 (en) | 2003-05-22 |
EP1450844A2 (en) | 2004-09-01 |
JP2010195810A (ja) | 2010-09-09 |
JP2005513006A (ja) | 2005-05-12 |
AU2002359364A1 (en) | 2003-05-26 |
WO2003041642A3 (en) | 2004-04-01 |
US7262164B2 (en) | 2007-08-28 |
EP1450844A4 (en) | 2009-07-29 |
US20030157052A1 (en) | 2003-08-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4663233B2 (ja) | ベンジル脱離系を利用する高分子チオール結合プロドラッグ | |
JP2005513006A6 (ja) | ベンジル脱離系を利用する高分子チオール結合プロドラッグ | |
JP4675028B2 (ja) | トリメチルロック型テトラパルテートプロドラッグ | |
EP1362053B1 (en) | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same | |
JP4824404B2 (ja) | 脂肪族生物分解性リンカーに基づく放出可能なポリマー複合体 | |
US6720306B2 (en) | Tetrapartate prodrugs | |
JP2009197023A (ja) | ヒドロキシアパタイト標的化ポリ(エチレングリコール)および関連重合体 | |
US20090311182A1 (en) | Macromolecular Delivery Systems for Non-Invasive Imaging, Evaluation and Treatment of Arthritis and Other Inflammatory Diseases | |
US20020161052A1 (en) | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same | |
ES2331562T3 (es) | Profarmacos de agentes anticancerigenos que emplean acidos aromaticos sustituidos. | |
EP3458103A1 (en) | Conjugates and conjugating reagents | |
JP2009531478A (ja) | 新規な活性化ポリ(エチレングリコール)及び関連ポリマー並びにそれらの適用 | |
JP2004518776A (ja) | テトラパルテートプロドラッグ | |
EP1450822B1 (en) | Polyalkylene oxide conjugates of thiol-containing drugs | |
JP2005512991A6 (ja) | 高分子チオール結合プロドラッグ | |
US20030092608A1 (en) | Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor | |
US10945997B2 (en) | Polymer derivative of macrolide immunosuppressant | |
CN117122695A (zh) | 一种靶向活化cd44分子的透明质酸功能化偶联物及制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051020 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051020 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090609 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090903 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090910 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091104 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091215 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100415 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100602 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100803 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101020 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101214 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110105 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140114 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |