JP4633123B2 - イソニコチン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、式ＩａまたはＩｂ
（式中、Ｒは低級アルキルである）
の化合物、およびその薬学的に許容される付加塩の製造方法に関する。
の化合物、およびその薬学的に許容される付加塩の製造方法に関する。
式ＩａまたはＩｂの化合物は、アデノシンＡ２ａ受容体の拮抗剤または代謝型グルタミン酸受容体２の拮抗剤としての薬学的に活性な化合物を製造するための有用な中間体生成物である。これらは、細胞代謝の様々な局面での制御および種々の中枢神経系作用の調節において重要である（WO 01/97786、WO 03/043636、およびWO 02/083665）。
本発明の目的は、式ＩａまたはＩｂのイソニコチン酸誘導体を安価な出発化合物から製造する新規な方法を提供することである。
驚くべきことに、本目的は、スキーム１に示す方法により達成される：
新規な方法は、当該技術において既知の方法(R. Johnson, T. Lovet and T. Stevens, Journal of the Chemical Society 796, 1970; J. Bardhan, Journal of the Chemical Society 2223, 1929; J. LoCicero and R. Johnson, Journal of the American Chemical Society, 74, 2094-7; 1952)と比較し、容易で、安価でかつ効率が良いという利点を有する。
新規な方法は、
ａ）式II
ａ）式II
の化合物を、リチウムジエチルアミドでリチウム化し、式III
のリチウム化化合物にする工程、
ｂ）式IIIの化合物をＤＭＦと反応させ、式IV
ｂ）式IIIの化合物をＤＭＦと反応させ、式IV
の化合物を生成する工程、
ｃ）式IVの化合物をＯ３およびＨ２Ｏ２で酸化し、式Ｉａ
ｃ）式IVの化合物をＯ３およびＨ２Ｏ２で酸化し、式Ｉａ
の化合物を生成する工程、
ｄ）必要であれば、式Ｉａの化合物を式ＲＯＨのアルコールでエステル化し、式Ｉｂ
ｄ）必要であれば、式Ｉａの化合物を式ＲＯＨのアルコールでエステル化し、式Ｉｂ
（式中、Ｒは上記に定義されたとおりである）
の化合物を生成する工程、
を含む。
の化合物を生成する工程、
を含む。
用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状飽和アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等である。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。より好ましい低級アルキル基は、メチルである。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機および有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
工程ａ）
工程ａ）は、式IIの２，４−ジメチル−ピリジンを、リチウム化剤、例えばリチウムジエチルアミドでリチウム化して、式IIIのリチウム化化合物にすることを含む。
工程ａ）は、式IIの２，４−ジメチル−ピリジンを、リチウム化剤、例えばリチウムジエチルアミドでリチウム化して、式IIIのリチウム化化合物にすることを含む。
通常、反応を、有機溶媒中、例えばエーテル、炭化水素またはＴＨＦ中で、好ましくはＴＨＦ中で実施する。
反応温度は、通常−７０℃〜０℃、好ましくは−７０℃〜−５０℃の範囲内である。
反応時間は、一般には０．５〜３時間、好ましくは１時間である。
工程ｂ）
工程ｂ）は、式IIIの化合物をＤＭＦと反応させ、式IVの化合物を生成することを含む。
工程ｂ）は、式IIIの化合物をＤＭＦと反応させ、式IVの化合物を生成することを含む。
通常、反応を式IIIの化合物の有機溶液中で実施し、ＤＭＦを加える。
反応温度は、通常−７０〜０℃、好ましくは−６０℃〜−４０℃の範囲内である。
反応は、一般には０．５〜３時間後、好ましくは１時間後に終了する。
反応工程ａ）およびｂ）の一般原則は、J. Ragan, B. Jones, C. Meltz and J. Teixeira, Synthesis, 483 (4) 2002に記載されている。
工程ｃ）
工程ｃ）は、式IVの化合物をＯ３およびＨ２Ｏ２で酸化し、式Ｉａの化合物を生成することを含む。
工程ｃ）は、式IVの化合物をＯ３およびＨ２Ｏ２で酸化し、式Ｉａの化合物を生成することを含む。
工程ｃ）の反応を、通常、１〜１０％程度の少量の水を含む、有機溶媒中、例えば有機酸、アルコール、塩素化炭化水素またはエステル中で、好ましくは５％の水を含む酢酸中で実施する。水を含有することで、特にプロトン性溶媒の存在下で、反応混合物中の危険な過酸化物の蓄積を防ぐ。オゾン分解を、０℃〜５０℃、好ましくは１５℃〜２０℃の温度範囲で、通常０．５〜３時間、好ましくは１時間実施する。
反応混合物を更にＨ２Ｏ２で、通常０．５〜３時間の時間範囲で酸化させる。
付加的な酸の非存在下において、Ｈ２Ｏ２を用いる酸化は３０〜１００℃の温度範囲で、好ましくは５０℃の加熱を必要とする。
追加の酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、好ましくは塩酸、硫酸またはギ酸の存在下において、続くＨ２Ｏ２を用いる酸化を周囲温度で行ってもよい。Ｈ２Ｏ２を最初から、または、オゾン分解反応の後で加えてもよい。これにより、加えた水がＨ２Ｏ２水溶液（好ましくは〜５％の水含有量を同様に構成する約１当量）により置き換えられ、最初から水の存在および第２段階の追加の酸化剤の両方を提供する。
工程ｄ）
工程ｄ）は、式Ｉａの化合物を式ＲＯＨのアルコールでエステル化し、式Ｉｂの化合物を生成することを含む。
工程ｄ）は、式Ｉａの化合物を式ＲＯＨのアルコールでエステル化し、式Ｉｂの化合物を生成することを含む。
式ＲＯＨのアルコールでエステル化し、式Ｉｂの化合物を生成するのは、通常、鉱酸または鉱酸をその場で発生させる物質、例えばＳＯＣｌ２の存在下で、アルコール中で、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、２−ブタノールまたはｔ−ブタノール中で、好ましくはメタノール中で実施される。
反応温度は主に、使用するアルコールの沸点に依存して、一般には６０℃〜１５０℃の範囲内である。
反応時間は、一般には１〜２４時間後、好ましくは１時間後に終了する。
下記の実施例は、本発明を限定することなくより詳細に説明するものである。
実施例１
ジメチル−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ビニル］−アミンの製造
ジメチル−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ビニル］−アミンの製造
２，４−ルチジン１１．０５ｇ（０．１mol）を、ＴＨＦ ５０ml中に溶解した。溶液を冷却し、温度を−７０〜−５０℃に維持しながら撹拌した。ｎＢｕＬｉ ８１．２５ml（０．１３mol）を０．２５時間かけて加えた。暗赤色の溶液を更に０．５時間撹拌し、次にジエチルアミン１５．１４ml（０．１４５mol）を一度に加えて橙色の懸濁液を生成した。０．５時間後、ＤＭＦ １５．５ml（０．２mol）を加えた。赤褐色の溶液を１時間撹拌し、次に５０％飽和塩化アンモニウム水溶液５０mlで急冷した。周囲温度まで加温し、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）（３×１００ml）で抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏ ５０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下（４５℃／４５０〜２０mbar）で濃縮して、赤橙色の油状物（１４．８ｇ、９１％）を得たが、これは次の工程で直接使用するには十分に純粋（気液クロマトグラフィー（ＧＬＣ）９８面積％）であった。
実施例２
ｉ）２−メチル−イソニコチン酸の製造（酸添加無し、５０℃）
ｉ）２−メチル−イソニコチン酸の製造（酸添加無し、５０℃）
ジメチル−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ビニル］−アミン１．６３ｇ（１０mmol）をＨ２Ｏ １mlを含む酢酸１９mlに溶解した。約１５〜２０℃に維持して撹拌した赤色の溶液に、Ｏ３（〜８５mmol／時）を１時間通した。反応物は穏やかに発熱し、外見は橙色（１０分）から黄色の溶液（１５分）へ、次に黄色（２０分）から白色の懸濁液（３０分）へと変化した。過酸化物試験が実質的に陰性になるまで過剰量のオゾンをアルゴンでパージした。３０％Ｈ２Ｏ２水溶液１．０２ml（１０mmol）を一度に加え、得られた黄色の懸濁液を５０℃で２時間撹拌し、その間に白色の懸濁液を形成した。トルエンの助けを借りて、水性酢酸溶媒を減圧下（４５℃／１００〜５０mbar）で除去した。白色の残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）２５ml中に４０℃でしばらくの間、次に周囲温度で３０分間温浸した。生成物を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、４５℃／２５mbarで２時間乾燥した：ベージュ色の結晶１．１７ｇ（８５％）（ＧＬＣ９８面積％、トリメチルシリルエステルとして）。
ii）２−メチル−イソニコチン酸の製造（酸添加有り、周囲温度）
反応手順をｉ）に従って実施した。アルゴンでパージした後、９８％ギ酸水溶液１．１６ml（３０mmol）及び３０％Ｈ２Ｏ２水溶液１．０２ml（１０mmol）を一度に加え、懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。溶媒をトルエンの助けを借りて減圧下（４５℃／８０〜２０mbar）で除去した。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）２５ml中で４０℃でしばらくの間、次に周囲温度で３０分間温浸した。生成物を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、４５℃／２５mbarで２時間乾燥した：淡橙色の結晶１．１７ｇ（ＧＬＣ９９面積％、トリメチルシリルエステルとして）。
iii）２−メチル−イソニコチン酸硫酸塩の製造
オゾン分解手順を２mmol規模で３０％Ｈ２Ｏ２水溶液１当量の存在下、ｉ）に従って実施した。アルゴンでパージした後、濃硫酸０．１２ml（２．１mmol）を一度に加え、黄色の懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒をトルエンの助けを借りて減圧下（４５℃／８０〜２０mbar）で除去した。残渣をＴＨＦ ５ml中で５０℃でしばらくの間、次に周囲温度で３０分間温浸した。生成物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、４５℃／２０mbarで１時間乾燥した：淡黄色の結晶０．４３ｇ（９２％）（ＨＰＬＣ８２面積％）。
iv）２−メチル−イソニコチン酸塩酸塩の製造
反応手順を２mmol規模でiii）に従って実施した。アルゴンでパージした後、３７％塩酸水溶液１．１ml（２当量）を一度に加え、懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒をトルエンの助けを借りて減圧下（４５℃／８０〜２０mbar）で除去した。残渣をＴＨＦ ５ml中で５０℃でしばらくの間、次に周囲温度で３０分間温浸した。生成物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、４５℃／２０mbarで１時間乾燥した：ピンク色の結晶０．３３ｇ（９４％）（ＨＰＬＣ８８面積％、ＧＬＣ９８面積％、トリメチルシリルエステルとして）。
実施例３
２−メチル−イソニコチン酸メチルの製造
２−メチル−イソニコチン酸メチルの製造
反応手順を１０mmol規模で実施例２のiv）に従って実施したが、最初のオゾン分解工程の後に３７％塩酸水溶液（２当量）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１当量）を加えた。粗生成物をＭｅＯＨ １０mlに懸濁させ、懸濁液を約５℃まで冷却し、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）１．６２ml（２２mmol）を注意深く加えた。反応混合物を６５℃で１時間加熱し、その間に黄色の懸濁液が橙色の溶液に変換された。溶媒を減圧下（４５℃／２００〜２０mbar）で除去し、残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）２０mlと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０mlに分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下（４５℃／１５０〜２０mbar）で濃縮して、赤橙色の油状物（１．１９ｇ、７９％、ＧＬＣ１００面積％）を得た。
Claims (15)
- 式ＩａまたはＩｂ
の化合物、およびその薬学的に許容される付加塩の製造方法であって、
ａ）式II
式III
ｂ）式IIIの化合物をＤＭＦと反応させ、
式IV
ｃ）式IVの化合物をＯ３およびＨ２Ｏ２で酸化し、
式Ｉａ
ｄ）必要であれば、式Ｉａの化合物を式ＲＯＨのアルコールでエステル化し、
式Ｉｂ
の化合物を生成する工程、
を含む方法。 - Ｒがメチルであることを特徴とする、請求項１の方法。
- リチウム化剤がリチウムジエチルアミドであることを特徴とする、請求項１の方法。
- 工程ａ）を有機溶媒中で−７０℃〜０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１の方法。
- 有機溶媒がＴＨＦであり、温度が−７０℃〜−５０℃であることを特徴とする、請求項４の方法。
- 工程ｂ）が、式IIの化合物をＤＭＦと−７０℃〜０℃の温度で反応させることを含むことを特徴とする、請求項１の方法。
- 温度が−６０℃〜−４０℃であることを特徴とする、請求項６の方法。
- 工程ｃ）において、オゾン分解を水１〜１０％を含む有機溶媒中で０℃〜５０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１の方法。
- 有機溶媒が酢酸であり、水含有量が５％であり、温度が１５℃〜２０℃であることを特徴とする、請求項８の方法。
- 工程ｃ）において、Ｈ２Ｏ２を用いる酸化を追加の酸の非存在下で３０℃〜１００℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１の方法。
- 温度が４０℃〜６０℃であることを特徴とする、請求項１０の方法。
- 工程ｃ）において、Ｈ２Ｏ２を用いる酸化を追加の酸の存在下で周囲温度で実施することを特徴とする、請求項１の方法。
- 追加の酸が、塩酸、硫酸またはギ酸であることを特徴とする、請求項１２の方法。
- 工程ｄ）を、アルコール中で鉱酸または鉱酸を発生する物質の存在下、６０℃〜１５０℃の温度で実施することを特徴とする、請求項１の方法。
- アルコールがメタノールであり、鉱酸を発生させる物質がＳＯＣｌ２であり、温度が６０℃〜７０℃であることを特徴とする、請求項１４の方法。
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