JP4628365B2 - 免疫組織化学的方法 - Google Patents
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Description
Hall、Science 264:1413−1414、1994 Moniaら、Proc.Natl.Acad.Sci 93:15481−15484、1996 Antibodies:A Laboratory Manual Okaら、Cancer Res.55:4182−4187、1995
本発明は、生体マーカーの免疫組織化学的同定方法に向けられる。例えば、本発明は、Rafキナーゼ阻害剤の生体マーカーとしての腫瘍細胞中のホスホERK(pERK)レベルの使用に関する。
[発明の詳細な記述]
本発明は、記述される特定の方法論、プロトコル、細胞系、動物種若しくは属、構築物および試薬に制限されず、そしてそうしたものは変動しうることが理解されるべきである。本明細書で使用される専門用語は特定の態様を記述する目的上のみであり、そして付属として付けられる請求の範囲によってのみ制限されるであろう本発明の範囲を制限することを意図していないこともまた理解されるべきである。
定義
便宜性のため、本明細、実施例および付属として付けられる請求の範囲で使用されるある種の用語および句の意味を下に提供する。
臨床医学における生物学的マーカー
特定の処置に対する個々の患者の臨床応答を予測するため(医学応答マーカー)および所定の処置に好都合に応答することが最もありそうな被験体ならびに応答することがありそうでない(そして従って代替処置について考慮すべきである)者を同定するための代理マーカーとして利用しうる腫瘍の特徴若しくは生体分子の同定は、臨床実務で役に立つであろう。加えて、こうしたマーカーは、特定の治療に応答する(若しくは応答しない)患者の群を同定するため、ならびに応答者および非応答者に共通の特質および表現型を同定するために臨床試験で使用しうる。
データ解析方法
染色のパターン若しくは分布に関する記述を、解析を補助するために包含しうる。例えば、得点0(陰性):染色が観察されない、若しくは膜染色が腫瘍細胞の10%未満で観察される。得点1+(陰性):かすかな若しくはようやく認識可能な膜染色が腫瘍細胞の10%超で検出される。細胞は膜の一部でのみ染色されている。得点2+(弱陽性):弱いないし中程度の完全な膜染色が腫瘍細胞の10%超で観察される。得点3+(強陽性):強い完全な膜染色が腫瘍細胞の10%超で観察される。
キット
本発明の別の態様は、病理学的組織サンプル中のpERK標的分子の同定での使用のためのキットを包含する。例えば、該キットは、標的分子を免疫学的に認識する第一のすなわち一次抗体、第一の抗体を免疫学的に認識しかつ検出の手段に複合されている第二のすなわち二次抗体を包含する抗体溶液を包含しうる。該キットはまた、検出可能な反応生成物を生じさせるための試薬も包含しうる。あるいは、標的分子を認識する一次抗体を酵素で標識しうる。標識抗体は酵素よりもむしろビオチンで標識しうる。その後、追加の一段階において、酵素標識したアビジン若しくはストレプトアビジンをサンプルに導入しかつビオチニル化した抗体に結合させうる。
[実施例]
腫瘍生検サンプルを処置を開始する前の基礎(baseline)に収集し、そして追加のサンプルを処置周期の間の多様な時間点で収集する。サンプルは同一の腫瘍部位から収集する。腫瘍サンプルは免疫組織化学による分析の前にパラフィン包埋する。
A.手動染色手順
スライド切片を、およそ95℃に加熱したクエン酸緩衝液(0.01M、pH6.0)中にスライドを置くこと、およびその後スライドを高の電子レンジ(microwave on high)におよそ2〜3分間入れることにより脱パラフィン化する。緩衝液およびスライドを含む容器をその後、予熱した蒸し器におよそ30分間入れた。完了の場合に、加熱した緩衝液中にスライドを留まらせ、そしておよそ30分間室温に馴化した。スライドをその後蒸留水中ですすいだ。このすすぎの後に、スライドを1.5%過酸化水素溶液中で10分間ブロッキングし、蒸留水中で洗浄し、そしてその後PBS(0.01M、pH7.4)中でおよそ5分間洗浄した。
B.自動染色手順
スライド切片を、およそ95℃に加熱したクエン酸緩衝液(0.01M、pH6.0)中にスライドを置くこと、およびその後該スライドを高の電子レンジにおよそ2〜3分間入れることにより脱パラフィン化する。緩衝液およびスライドを含む容器をその後、予熱した蒸し器におよそ30分間入れた。完了の場合に、加熱した緩衝液中にスライドを留まらせ、そしておよそ30分間室温に馴化した。スライドをその後、DAKO洗浄緩衝液(例えば、Wilhelmら、Cancer Res.64:7099−7109、2004(そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる)を参照されたい)中ですすいだ。
C.抗ホスホERK抗体で染色した組織切片の評価
スライドを定性的および半定量的に評価する。定性的評価は、染色強度を評価すること、正に染色する細胞および染色に関与する細胞内区画を同定すること、ならびに全体的なスライドの質を評価することよりなる。個別の評価を腫瘍細胞および腫瘍細胞間質で実施する。染色の強度は以下の尺度、すなわち、陰性、±(あいまい)、1+(弱い)、2+(中程度)、3+(強い)若しくは4+(極めて強い)に基づき等級付けした。染色の強度は試料全体の評価により決定する。標的抗原発現の半定量的評価を、後に続くところの各標的抗原を発現する試料全体を通じての細胞のパーセントに基づく等級付け体系を使用して実施する:陽性の標的抗原発現を伴う0〜5%=<5%;6〜25%=第一四分位(1Q);26〜50%=第二四分位(2Q);51〜75%=第三四分位(3Q);76〜100%=第四四分位(4Q)。定量的評価のため、各組織切片をBioquant TCW98画像解析装置を使用して評価する。例えば、5個の重ならない視野/組織を選択し、そしてBioquantソフトウェアを作動するPCに基づくコンピュータに接続したOlympus BX−60顕微鏡およびOptronics DEI−750カラーディジタルカメラを使用して電子的に記録する。20倍拡大視野あたりのサンプリングした組織面積あたりの個々の免疫染色事象の総数を測定する。これらの測定から収集したデータを、組織切片あたりの染色密度(すなわち組織の単位面積あたりの染色事象の数[染色された細胞数/mm2])として提示する。
著効(CR):腫瘍の全部の臨床的および放射線学的証拠の消失(標的および非標的双方)。
やや有効(MR):参照の基礎の最長径(LD)の総和と解釈する標的病変のLDの総和の30%未満の低下。
Claims (15)
- Rafキナーゼ阻害剤による抗癌処置に対する患者の応答のモニター方法であって、
(a)該Rafキナーゼ阻害剤での処置前に該患者から採取した第一の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルを測定する段階;
(b)該Rafキナーゼ阻害剤での処置後に該患者から採取した少なくとも1個の第二の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルを測定する段階;および
(c)第二の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルを、第一の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルと比較する段階
を含んでなり;
第一の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルと比較した第二の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルの変化が、該Rafキナーゼ阻害剤での抗癌処置の有効性を示す、
上記方法。 - 前記患者が、肺癌、腎癌、膵癌、肝癌、胃腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌および黒色腫から選択される癌と診断された患者である、請求項1に記載の方法。
- pERK発現レベルが免疫組織化学により評価される、請求項1に記載の方法。
- 前記第一及び第二の生物学的サンプルが腫瘍生検である、請求項1に記載の方法。
- Rafキナーゼ阻害剤による癌処置の可能性を決定する方法であって、
(a)患者から採取した第一の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルを測定する段階;
(b)健常者サンプルから採取した最低1個の第二の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルを測定する段階;および
(c)第一の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルを、第二の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルと比較する段階
を含んでなり;
第二の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルと比較した第一の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルの変化が、Rafキナーゼ阻害剤による癌処置の可能性の決定因である、
上記方法。 - 前記癌が、肺癌、腎癌、膵癌、肝癌、胃腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌および黒色腫から選択される、請求項5に記載の方法。
- pERK発現レベルが免疫組織化学により評価される、請求項5に記載の方法。
- 前記第一の生物学的サンプルが腫瘍生検である、請求項5に記載の方法。
- 癌の処置のためのRafキナーゼ阻害剤の発見方法であって、
(a)Rafキナーゼ阻害剤での処置前に第一の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルを測定する段階;
(b)Rafキナーゼ阻害剤での処置後に少なくとも1個の第二の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルを測定する段階;および
(c)第二の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルを、第一の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルと比較する段階
を含んでなり;
第一の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルと比較した第二の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルの変化が、該Rafキナーゼ阻害剤の癌の処置における有効性を示す、
上記方法。 - pERK発現レベルが免疫組織化学により評価される、請求項9に記載の方法。
- 前記癌が、肺癌、腎癌、膵癌、肝癌、胃腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌および黒色腫から選択される、請求項9に記載の方法。
- Rafキナーゼ阻害剤による抗癌処置に適格な患者の選択方法であって、
(a)患者から採取した第一の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルを測定する段階;
(b)第一の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルを、健常者サンプルから採取した第二の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルと比較する段階
を含んでなり;
第二の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルと比較した第一の生物学的サンプル中のpERKの発現のレベルの変化が、Rafキナーゼ阻害剤による抗癌処置に対するその患者の応答の前兆である、
上記方法。 - 患者が、癌が肺癌、腎癌、膵癌、肝癌、胃腸癌、甲状腺癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌および黒色腫から選択される癌と診断されている、請求項12に記載の方法。
- pERK発現レベルが免疫組織化学により評価される、請求項12に記載の方法。
- 前記第一の生物学的サンプルが腫瘍生検である、請求項12に記載の方法。
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