JP4615881B2

JP4615881B2 - アニリン化合物の製造方法

Info

Publication number: JP4615881B2
Application number: JP2004072261A
Authority: JP
Inventors: 祐介濱田
Original assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Ihara Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 2004-03-15
Filing date: 2004-03-15
Publication date: 2011-01-19
Anticipated expiration: 2024-03-15
Also published as: JP2005255647A

Description

本発明は農医薬の中間体として有用なアニリン化合物の製造方法に関するものである。

従来、アニリン化合物を得る方法として、アセトアニリド化合物を脱アセチル化する方法が既に提案されている（特許文献1参照）。
国際公開公報ＷＯ０２／３２８８２Ａ１

しかし、更に高選択／高収率にアニリン化合物を製造する改良された方法が望まれていた。

上記のような状況に鑑み、本発明者がアニリン化合物を製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、意外にも、原料のアセトアニリド化合物と水酸化リチウムを、アルコールと芳香族炭化水素との混合溶媒中で反応させることにより、上記課題を解決でき、より高選択的かつ高収率で目的のアニリン化合物を製造し得ることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。

本発明方法により、アニリン化合物の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、原料として、入手容易なアセトアニリド化合物を用いて、簡便な操作で高選択的かつ高収率にアニリン化合物を製造できる。

以下、本発明について詳細に説明する。

本発明は、下記〔１〕項に記載の発明を提供することにより前記課題を解決したものである。

〔１〕一般式（１）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、各々独立にアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、アリール基、アリールアルキル基、アリールオキシ基、ハロゲン原子又は水素原子を示し、Ｒ₄は、アルキル基を示す。）

で表されるアセトアニリド化合物と水酸化リチウムを、アルコールと芳香族炭化水素との混合溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（２）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は前記と同じ意味を示す。）

で表されるアニリン化合物の製造方法。

〔２〕Ｒ_１及びＲ_３がアルコキシ基であり、Ｒ_２が水素である、〔１〕に記載のアニリン化合物の製造方法。

〔３〕Ｒ_１及びＲ_３がアルコキシ基であり、Ｒ_２が水素であり、Ｒ_４がメチル基である〔１〕に記載のアニリン化合物の製造方法。

一般式（１）で表されるアセトアニリド化合物（原料化合物）は公知の化合物であるか、あるいは、例えば対応するインドール化合物を原料としてＷＯ０２／３２８８２Ａ１などに準じて酸化開裂し、還元する方法などにより製造することができる化合物である。

まず、本発明方法の原料として用いる、一般式（１）で表されるアセトアニリド化合物（原料化合物）について説明する。

一般式（１）中のＲ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、各々独立に、炭素数１乃至６（以下、炭素数については、例えば炭素数が１乃至６である場合には、これを「Ｃ１〜Ｃ６」の様に略記する。）の直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等；直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、すなわち（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−基、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等、；アルコキシアルキル基、すなわち（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）で置換された（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基）（（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基）、具体的には、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等；ハロアルキル基、すなわち直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、すなわち、１以上のハロゲンで置換された直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、具体的には例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基、すなわち（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、具体的には例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等；アルキルカルボキミド基、すなわち（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド基、具体的には例えば、メチルカルボキサミド基、エチルカルボキサミド基等；ニトロ基；アリール基、具体的には例えばフェニル基等の芳香族炭化水素基或いはピリジル基等の芳香族複素環基；アリールアルキル基、すなわちアリール基が置換した（直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、具体的には例えば、フェニルメチル基、フェニルエチル基等；アリールオキシ基、すなわちアリール−Ｏ−基、具体的には例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基、ピリジルオキシ基等；ハロゲン原子、具体的には例えば、ブロモ基、クロロ基、フルオロ基、ヨ−ド基等；及び水素原子を示すことができる。

一方、一般式（１）中のＲ_４は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示すことができる。

従って、当反応に使用できる一般式（１）で表されるアセトアニリド化合物（原料化合物）としては、具体的に例えば、２’−〔１−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イル）−１―ヒドロキシメチル〕−６’−メトキシメチルアセトアニリド、２’−〔１−（４，６―ジエトキシピリミジン−２−イル）−１―ヒドロキシメチル〕−６’−メトキシメチルアセトアニリド、２’−〔１−（４，６―ジブトキシピリミジン−２−イル）−１―ヒドロキシメチル〕−６’−メトキシメチルアセトアニリド、２’−〔１−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イル）−１―ヒドロキシメチル〕−６’−エトキシメチルアセトアニリド、２’−〔１−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イル）−１―ヒドロキシメチル〕−６’−ブトキシメチルアセトアニリド等が挙げられるが、これらに限定されない。

水酸化リチウムは、原料たるに１モルに対して、通常１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜３．０当量の範囲であれば良い。水酸化リチウムは、１水和物等の水和物を用いることもできる。

本反応は、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６アルコールと、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素との任意の混合割合の混合溶媒を用いて行うことができる。

溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であれば良いが、一般式（１）で表される原料化合物１モルに対して通常０．1〜１０ｌ、好ましくは０．５〜２ｌの範囲であれば良い。

当反応の反応温度は、６０℃〜使用する溶媒の還流温度の範囲を例示できるが、好ましくは６０℃〜１００℃の範囲が良い。

当反応の反応時間は特に制限されないが、副生物抑制の観点等から、好ましくは１時間〜３０時間がよい。

当反応では、窒素雰囲気下で反応させるか、または溶媒還流下の条件で行うことが好ましい。

次に、実施例及び比較例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。

実施例１
２’−〔１−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イル）−１―ヒドロキシメチル〕−６’−メトキシメチルアニリンの製造
攪拌機、還流冷却器、および温度計を備えた５００ｍｌの四口フラスコに、２’−〔１−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イル）−１―ヒドロキシメチル〕−６’−メトキシメチルアセトアニリド１１１．２ｇ（０．３２ｍｏｌ）、メタノール４２ｍｌ、クロロベンゼン１６０ｍｌ、および水酸化リチウム・一水和物２６．９ｇ（０．６４ｍｏｌ）を順に加え、容器内を窒素で十分に置換した。窒素パージしながら加熱還流下で１４時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却して水５０ｍｌ加え、静置して分液処理した後、有機層３１５ｇを得た。この有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２’−〔１−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イル）−１―ヒドロキシメチル〕−６’−メトキシメチルアニリンが収率９０.１％で生成していた。

実施例２
実施例１で用いた同様の反応容器に、２’−〔１−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イル）−１―ヒドロキシメチル〕−６’−メトキシメチルアセトアニリド１１１．２ｇ（０．３２ｍｏｌ）、メタノール４２ｍｌ、キシレン１６０ｍｌ、および水酸化リチウム・１水和物２６．９ｇ（０．６４ｍｏｌ）を順に加え、容器内を窒素で十分に置換した。窒素パージしながら加熱還流下で１２時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却して水５０ｍｌを加え、静置して分液処理した後、有機層２８０ｇを得た。この有機層を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２’−〔１−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イル）−１―ヒドロキシメチル〕−６’−メトキシメチルアニリンが収率９０．５%で生成していた。

比較例１
攪拌機、還流冷却器、および温度計を備えた５０ｍｌの四口フラスコに、２’−〔１−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イル）−１―ヒドロキシメチル〕−６’−メトキシメチルアセトアニリド２．４３ｇ（７ｍｍｏｌ）、メタノール１４ｍｌ、および水酸化リチウム・一水和物０．５９ｇ（１４ｍｍｏｌ）を順に加え、容器内を窒素で十分に置換した。窒素パージしながら加熱還流下で２７時間攪拌した。反応終了後、高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、２’−〔１−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イル）−１―ヒドロキシメチル〕−６’−メトキシメチルアニリンが収率８７．０％で生成していた。

アニリン化合物の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、原料として、入手容易な一般式（１）で表されるアセトアニリド化合物を用いることが可能で、アセトアニリド化合物を高選択的に、しかも簡便な操作で高収率で製造でき、工業的な利用価値が高い。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、各々独立にアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、アリール基、アリールアルキル基、アリールオキシ基、ハロゲン原子又は水素原子を示し、Ｒ₄は、アルキル基を示す。）
で表されるアセトアニリド化合物と水酸化リチウムを、アルコールと芳香族炭化水素との混合溶媒中で反応させることを特徴とする、一般式（２）

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は前記と同じ意味を示す。）
で表されるアニリン化合物の製造方法。
Ｒ_１及びＲ_３がアルコキシ基であり、Ｒ_２が水素である、請求項１に記載のアニリン化合物の製造方法。
Ｒ_１及びＲ_３がアルコキシ基であり、Ｒ_２が水素であり、Ｒ_４がメチル基である、請求項１に記載のアニリン化合物の製造方法。