JP4589298B2 - 新規化合物 - Google Patents
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- JJFADIPQVDQFNB-LBPRGKRZSA-N Cc1c(Cc2c(C(N(C3)OC[C@H]3O)=O)c(C(N(C)N=C3C4CC4)=O)c3[s]2)c(C)n[nH]1 Chemical compound Cc1c(Cc2c(C(N(C3)OC[C@H]3O)=O)c(C(N(C)N=C3C4CC4)=O)c3[s]2)c(C)n[nH]1 JJFADIPQVDQFNB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
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Description
R2はC1−6アルキルであり;
R3は、CO−GまたはSO2−G{ここで、Gは、窒素原子、および窒素に隣接して酸素および硫黄から選択される第二のヘテロ原子を含む、5員環もしくは6員環であって、所望により、ヒドロキシルおよびC1−4アルキルから選択される3個までの基によって置換されている}であり;
Qは、CR5R6{ここで、R5は、水素、C1−6アルキル、またはフッ素であり、そしてR6は、水素、OH、またはフッ素であるか、またはR5およびR6は一体となって=Oを形成し、ただしR6がOHである場合R5がフッ素であり得ない}であり;
R4は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、0から4個のヘテロ原子を含む、5員環から10員環の単環式もしくは二環式の芳香環系であり、該環系は、所望により、ハロゲン、C1−4アルキル、(ポリ)ハロ−C1−4−アルキル、C1−4アルコキシ、(ポリ)ハロ−C1−4−アルコキシ、C1−4アルキルスルホニル、(ポリ)ハロ−C1−4−アルキルスルホニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、メチルチオ、−NR7R8、−CO−NR7R8、−SO2NR7R8、または5員環もしくは6員環の芳香環系(ここで、3個までの環原子が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、そして、それ自身ハロゲン、C1−4アルキル、(ポリ)ハロ−C1−4−アルキル、C1−4アルコキシ、(ポリ)ハロ−C1−4−アルコキシ、C1−4アルキルスルホニル、(ポリ)ハロ−C1−4−アルキルスルホニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、メチルチオ、−NR7R8、−CO−NR7R8、−SO2−NR7R8から選択される、4個までの基によって置換されていてもよい)から独立して選択される、4個までの基によって置換されており;
R7とR8は、独立して、水素、C1−4アルキルであるか、または
R7とR8は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員環から7員環の飽和ヘテロ環式環を形成してもよい]
の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
適切には、R2は、C1−3アルキル、例えばメチルまたはエチルである。好ましくは、R2はメチルである。
適切には、Qは、CR5R6{ここで、R5は、水素、C1−6アルキルであり、そしてR6は水素である}である。好ましくは、QがCH2である。
好ましくは、R4が、所望により上記で定義した通りに置換されている、2個のヘテロ原子を含む5員環の芳香環である。R4の特定の例は、所望により置換されているピラゾール環である。好ましくは、R4は、置換されているピラゾール環である。
R12は、H、C1−6アルキル、またはハロC1−6アルキル、または5員環もしくは6員環の芳香環系(ここで、3個までの環原子が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であってもよい)から選択される}の基である。
特に、R10とR11は、共にC1−3アルキルであり、例えばメチルである。
適切には、R12は、H、C1−3アルキル(例えばメチル)、または5員環もしくは6員環の芳香環系(ここで、3個までの環原子は、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であってもよい)から選択される。R12が5員環から6員環の芳香環系である場合、特に該系の例は、ピリジル(例えば2−ピリジル)、ピリミジニル(例えば2−ピリミジニル)、またはチアゾリル(例えば2−チアゾリル)である。
本発明の態様において、R4は、アルキル(例えばC1−6アルキル)、またはハロC1−6アルキル(例えばトリフルオロメチル)置換基によって置換され、かつ/または2−ピリミジニルもしくは2−ピリジルによっても置換されている、ピラゾール環である。
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(1−メチルエチル)チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−7−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−7−エチル−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−シクロプロピル−2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−シクロプロピル−2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5−エチル−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(1−メチルエチル)チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−7−(2−メチルプロピル)−チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−7−エチル−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−シクロプロピル−2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−[[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(2−メチルプロピル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−7−(2−メチルプロピル)−2−[(1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イル)メチル]−チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[[3,5−ジメチル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−7−エチル−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[[3,5−ジメチル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−7−エチル−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−エチル−3−{[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル]カルボニル}−5−メチル−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(1−メチルエチル)チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1−(2−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(1−メチルエチル)チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1−(2−チアゾリル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(1−メチルエチル)チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
(a)R3がCOGである式(I)の化合物において、
カップリング剤の存在下で、式(II):
(b)R3がSO2−Gである式(I)の化合物において、
式(IV):
所望によりプロセス(a)または(b)の後、何れかの順番で、
・保護基を除去すること;
・薬学的に許容される塩を形成すること;
を含む方法を提供する。
あるいは、またはさらに、式(I)の化合物は、慣用の化学的方法を用いて、異なる式(I)の化合物に変換し得る。例えば、R4が、R12が水素である上記の式(i)である式(I)の化合物は、式(XV)
他の反応、特にR4の1つのR3を異なるこのような基に変換するための反応は、当業者に明らかであろう。
(1)[呼吸管]
以下を含む気道疾患:慢性閉塞性肺疾患(COPD);喘息、例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過剰応答);気管支炎;急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎;クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、および偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎;神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎および血管運動神経性鼻炎;サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、類肺繊維症(fibroid lung)および特発性間質性肺炎;
(2)[骨および関節]
リウマチ性関節炎、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症;
(3)[皮膚]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎およびその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症および春季結膜炎;
(4)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹;
(5)[その他の組織および全身性疾患]
多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(AIDS)、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、I型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、らい腫性らい、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑;
(6)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、および角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応;および慢性移植片対宿主病;および
(7)癌;
である。
別の態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
(i) 蒸発はロータリーエバポレーターによって真空で行い、残渣固体(例えば乾燥剤)を除去した後に、後処理を行った;
(ii) 操作は、環境温度、すなわち18〜25℃の範囲で、不活性ガス(例えばアルゴンもしくは窒素)雰囲気下で行われた;
(iii) 収率は、例示のためにのみ示してあり、必ずしも達成し得る最大値ではない;
(iv) 式Iの最終生成物の構造を、核(一般的にプロトン)磁気共鳴(NMR)および質量スペクトル法によって確認した;プロトン磁気共鳴化学シフト値をδスケールで測定し、ピーク多重度を下記のように示す:s, singlet; d, doublet; t, triplet; m, multiplet; br, broad; q, quartet, quin, quintet;
(v) 中間体は、一般的に、完全には同定されず、純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、質量スペクトル(MS)、赤外吸収(IR)、またはNMR分析によって評価された。
ジメチルホルムアミド DMF
テトラヒドロフラン THF
下記の実施例は本発明を説明している。
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(1−メチルエチル)チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン
THF(300ml)中のチオフェン−3−カルボン酸(26.65g)の溶液に、2M リチウム ジイソプロピルアミド(229ml)を、0〜5℃で、窒素下で撹拌しながら滴下し、得られた混合物を15分間撹拌した。THF(150ml)中のN−メトキシ−N,2−ジメチルプロパンアミド(30g)の溶液を、1時間に渡って滴下した。添加が完了した際、反応混合物を室温に至らしめ、2時間撹拌した。それを水に注ぎ、層を分離し、水相をエーテルで洗浄した。水相を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た(38.91g)。
δ 1HDMSO 1.10 (6H, d), 3.30 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.85 (1H, d).
エタノール(200ml)中のパートa)の生成物(38.91g)およびメチルヒドラジン(11.48ml)の溶液から製造し、それを2時間還流し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/i−ヘキサン(1:4)で、次に酢酸エチル/i−ヘキサン(1:1)で溶出し、副題化合物を固体として得た(33.09g)。
MS (ESI) 209 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.39(6H, d), 3.13 (1H, septet), 3.85 (3H, s), 7.59 (1H, d), 7.75 (1H, d).
酢酸(100ml)および水(100ml)中のパートb)の生成物(33.09g)の溶液から製造し、それを臭素(8.16ml)で、5分間に渡って、窒素下で撹拌しながら滴下して処理した。混合物を70℃で6時間加熱し、次に冷却し、亜硫酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/i−ヘキサン(1:19)で、次に酢酸エチル/i−ヘキサン(1:4)で溶出し、副題化合物を固体として得た(13.0g)。
MS (ESI) 287 and 289 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.35 (6H, d), 3.01 (1H, septet), 3.82 (3H, s), 7.71 (1H, s).
DMF(22ml)中の1−(ジフェニルメチル)−3,5−ジメチル−(1H)−ピラゾール(25.0g)の熱溶液に、塩化ホスホリル(8.87ml)を、窒素下で撹拌しながら滴下し、得られた混合物を100℃で3時間加熱した。それを冷却し、水およびジクロロメタンで希釈し、50% 水酸化ナトリウムで、氷/水で冷却しながら塩基性にした。それをジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/i−ヘキサン(1:19)で、次に酢酸エチルで溶出し、副題化合物を固体として得た(12.61g)。
δ 1HDMSO 2.49 (3H, s), 3.58(3H, s), 6.91 (1H, s), 7.19-7.22 (4H, m), 7.29-7.38 (6H, m), 9.89 (1H, s).
THF(100ml)中の、パートc)の生成物(13.0g)の溶液に、2M リチウム ジイソプロピルアミド(24.9ml)を、0〜5℃で、窒素下で撹拌しながら滴下し、得られた混合物を20分間撹拌した。THF(50ml)中のパートd)の生成物(14.4g)の溶液を滴下し、混合物を室温に至らしめ、3時間撹拌した。それを重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/i−ヘキサン(1:4)で、次に酢酸エチル/i−ヘキサン(1:2)で溶出し、副題化合物を固体として得た(17.42g)。
MS (ESI) 577 and 579 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.30 (6H, d), 2.00 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.13 (1H, septet), 3.65 (3H, s), 5.88 (1H, d), 6.51 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.10-7.12 (2H, m), 7.17-7.20 (2H, m), 7.25-7.35 (6H, m).
ジクロロメタン(36ml)およびトリフルオロ酢酸(72ml)中のパートe)の生成物(17.42g)の溶液に、トリエチルシラン(36ml)を加え、混合物を40℃で窒素下で48時間撹拌しながら加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、そして水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。固体残渣をi−ヘキサンでトリチュレートし、濾過によって集め、乾燥し、副題化合物を得た(16.19g)。
MS (ESI) 561 and 563 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.23 (6H, d), 2.04 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.98 (1H, septet), 3.66 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.16-7.18 (4H, m), 7.27-7.36 (6H, m).
無水THF(200ml)中のパートf)の生成物(16.19g)の溶液に、2M 塩化イソプロピルマグネシウム溶液(15.87ml)を、0〜5℃で窒素下で撹拌しながら滴下し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。次にそれを二酸化炭素を流して2時間クエンチし、混合物を室温に至らしめた。それを減圧下で濃縮し、そして1M 塩酸で希釈した。それを酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た(15.18g)。
MS (ESI) 527 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.26 (6H, d), 2.03 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.07 (1H, septet), 3.82 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.15-7.20 (4H, m), 7.28-7.38 (6H, m), 16.24 (1H, s, br).
エタノール(100ml)および蟻酸(50ml)中のパートg)の生成物(15.18g)の溶液に、窒素下で、触媒量の10% パラジウム/アルミナを加え、混合物を環境温度で18時間撹拌した。触媒を濾過によって除き、新しい触媒を窒素下でろ液に加え、混合物を24時間撹拌した。それを濾過し、溶媒を減圧下で除去し、副題化合物を固体として得た(8.23g)。
MS (ESI) 361 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.24 (6H, d), 2.08 (6H, s), 3.10 (1H, pent), 3.81 (3H, s), 4.36 (2H, s).
アセトニトリル(250ml)中の、パートh)の生成物(7.13g)、(S)−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩(2.73g)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.33g)の懸濁液に、トリエチルアミン(12.12ml)を、次にジエチル クロロホスフェート(3.16ml)を加え、混合物を環境温度で窒素下で18時間撹拌した。それを減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/メタノール(49:1)で、次に酢酸エチル/メタノール(19:1)で溶出し、表題化合物を固体として得た(2.1g)。
MS (APCI) 432 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.23-1.26 (6H, m), 2.07-2.11 (6H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.48-4.16 (9H, m), 4.67-4.79 (1H, m), 5.51-5.55 (1H, m), 12.16 (1H, s, br).
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−7−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
5−メチル−7−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン(WO 99 29695)から、実施例1のパートc)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS(ESI) 301 and 303 [M+H]+
δ 1HCDCl3 0.98 (6H, d), 2.19 (1H, septet), 2.59 (2H, d), 3.82 (3H, s), 7.69 (1H, s).
パートa)の生成物から、実施例1のパートe)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
δ 1HDMSO 0.94-0.96 (6H, m), 1.99 (3H, s), 2.11 (1H, septet), 2.26 (3H, s), 2.61-2.68 (2H, m), 3.66 (3H, s), 5.88 (1H, d), 6.53 (1H, d), 6.91 (1H, s), 7.10-7.20 (4H, m), 7.25-7.38 (6H, m).
パートb)の生成物から、実施例1のパートf)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS(ESI) 575 and 577 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.88 (6H, d), 1.99 (3H, s), 1.99-2.04 (1H, m), 2.15 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.15-7.37 (6H, m).
パートc)の生成物から、実施例1のパートg)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS(ESI) 541 [M+H]+
パートd)の生成物から、実施例1のパートh)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS(ESI) 375 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.89 (6H, d), 2.07-2.13 (7H, m), 2.62 (2H, d), 3.81 (3H, s), 4.34 (2H, s).
パートe)の生成物から、実施例1のパートi)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS(APCI) 446 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.89-0.91 (6H, m), 2.04-2.12 (7H, m), 2.55-2.58 (2H, m), 3.48-4.16 (9H, m), 4.63-4.80 (1H, m), 5.52 (1H, s, br).
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−7−エチル−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
DCM(250ml)中の、塩化プロパノイル(15ml)の溶液に、窒素下で、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(17g)およびトリエチルアミン(72ml)を、0℃で、撹拌しながら加えた。得られた混合物を5時間に渡って室温に至らしめ、次に濾過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、次にジエチルエーテルでトリチュレートした。得られたろ液を減圧下で蒸発させ、副題化合物を油状物として得た(17.7g)。
δ 1HCDCl3 1.14 (3H, t), 2.43 (2H, q), 3.08 (3H, s), 3.67 (3H, s).
チオフェン−3−カルボン酸およびパートa)の生成物から、実施例1のパートa)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
δ 1HCDCl3 1.91 (3H, t), 3.18 (2H, q), 7.64 (1H, d), 7.98 (1H, d).
パートb)の生成物から、実施例1のパートb)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
δ 1HCDCl3 1.38 (3H, t), 2.86 (2H, q), 3.85 (3H, s), 7.60 (1H, d), 7.75 (1H, d).
DCM(50ml)中のパートc)の生成物(4.8g)の溶液から、それをメタンスルホン酸(0.8ml)および1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(3.5g)で処理して製造した。混合物を窒素下で暗所で20時間撹拌した。さらなるメタンスルホン酸(0.8ml)および1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(3.5g)を加え、混合物をさらに20時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液(×2)で、次に塩水で連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン/酢酸エチル(9:1)で、次にイソヘキサン/酢酸エチル(8:2)で溶出し、副題化合物を固体として得た(3g)。
δ 1HCDCl3 1.35 (3H, t), 2.77 (2H, q), 3.82 (3H, s), 7.70 (1H, s).
パートd)の生成物から、実施例1のパートe)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 563 and 565 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.35 (3H, t), 2.15 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.81 (2H, q), 3.80 (3H, s), 6.04 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.08-7.17 (4H, m), 7.26-7.35 (6H, m).
パートe)の生成物から、実施例1のパートf)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 547 and 549 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.28 (3H, t), 2.10 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.74 (2H, q), 3.80 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.15 (4H, m), 7.33 (6H, m).
パートf)の生成物から、実施例1のパートg)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 513 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.34 (3H, t), 2.07 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.79 (2H, q), 3.93 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.17 (4H, m), 7.32 (6H, m).
パートg)の生成物から、実施例1のパートh)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 347 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.22 (3H, t), 2.08 (6H, s), 2.79 (2H, q), 3.81 (3H, s), 4.32 (2H, s).
パートh)の生成物から、実施例1のパートi)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 418 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.23 (3H, m), 2.05 (3H, m), 2.13 (3H, m), 2.74 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.51-4.16 (6H, m), 4.61-4.82 (1H, m), 5.55 (1H, m).
7−シクロプロピル−2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
塩化シクロプロパンカルボニルから、実施例3のパートa)の手順に従って製造し、副題化合物を油状物として得た。
δ 1HCDCl3 0.81 (2H, m), 0.99 (2H, m), 2.14 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.67 (3H, s).
チオフェン−3−カルボン酸およびパートa)の生成物から、実施例1のパートa)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
δ 1HCDCl3 1.31 (2H, m), 1.48 (2H, m), 2.59 (1H, m), 7.70 (1H, d), 7.98 (1H, d).
パートb)の生成物から、実施例1のパートb)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 207 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.02 (2H, m), 1.08 (2H, m), 2.02 (1H, m), 3.78 (3H, s), 7.59 (1H, d), 7.75(1H, d).
飽和重炭酸ナトリウム溶液(150ml)中のパートc)の生成物(9.0g)の速く撹拌した溶液から、臭素(6.7ml)で処理して製造した。25分後、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液を滴下し、撹拌しながら、超音波処理し、固体を形成させた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶出し、副題化合物を固体として得た(8.0g)。
δ 1HCDCl3 1.04 (4H, m), 1.84 (1H, m), 3.77 (3H, s), 7.69 (1H, s).
パートd)の生成物から、実施例1のパートe)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 575 and 577 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.05 (4H,m), 1.92 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.15 (4H, m), 7.32 (6H, m).
パートe)の生成物から、実施例1のパートf)の手順に従って、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 559 and 561 [M+H]+
δ 1HCDCl3 0.98 (4H, m), 1.83 (1H, m), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.61 (1H, s), 7.16 (4H, m), 7.31 (6H, m).
パートf)の生成物から、実施例1のパートg)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 525 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.06 (4H, m), 1.87 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.56 (2H, s), 6.63 (1H, s), 7.18 (4H, m), 7.35 (6H, m).
パートg)の生成物から、実施例1のパートh)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 359 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.95 (4H, m), 2.18 (6H, s), 2.20 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.39 (2H, s).
パートh)の溶液から、実施例1のパートi)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 430 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.92 (4H, m), 2.03 (3H, m), 2.14 (3H, m), 3.32 (3H, s), 3.50-4.14 (6H, m), 4.56-4.79 (1H, m), 5.54 (1H, m).
7−シクロプロピル−2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5−エチル−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
エタノール(150ml)中の実施例4のパートb)の生成物(12.0g)の懸濁液から、それをトリエチルアミン(19ml)およびシュウ酸エチルヒドラジン(9.9g)で処理して製造した。混合物を6時間還流し、放冷し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物を1N 水酸化ナトリウム溶液およびジクロロメタンの層間に分配した。有機層を分離し、1N 水酸化ナトリウム溶液で、塩水で、次に水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を油状物として得た(10.8g)。
MS (ESI) 221 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.02 (2H, m), 1.11 (2H, m), 1.38 (3H, t), 2.02 (1H, m), 4.24 (2H, q), 7.58 (1H, d), 7.75(1H, d).
パートa)の生成物から、実施例4のパートd)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 299 and 301 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.04 (4H, m), 1.37 (3H, t), 1.84 (1H, m), 4.20 (2H, q), 7.70 (1H, s).
パートb)の生成物から、実施例1のパートe)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 895 and 591 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.01 (2H,m), 1.05 (2H, m), 1.37 (3H, t), 1.92 (1H, m), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.19 (2H, m), 6.06 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.09 (2H, m), 7.12 (2H, m), 7.31 (6H, m).
パートc)の生成物から、実施例1のパートf)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 573 and 575 [M+H]+
δ 1HCDCl3 0.97-1.05 (4H, m), 1.35 (3H, t), 1.82 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.94 (2H, s), 4.19 (2H, q), 6.61 (1H, s), 7.16 (4H, m), 7.35 (6H, m).
パートd)の生成物から、実施例1のパートg)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 539 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.04 (4H, m), 1.39 (3H, t), 1.88 (1H, m), 2.06 (3H, s), 2.15 (3H, s), 4.28 (2H, q), 4.56 (2H, s), 6.65 (1H, s), 7.17 (4H, m), 7.34 (6H, m).
パートe)の生成物から、実施例1のパートh)の手順に従って、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 373 [M+H]+
ジクロロメタン(4ml)中のパートf)の生成物(260mg)の溶液から製造し、それを(S)−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩(105mg)で、PyBrOP(285mg)で、そしてトリエチルアミン(0.23ml)で処理し、室温で3日間撹拌した。反応混合物を、直接シリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン/メタノール 98:2で、次にジクロロメタン/メタノール 96:4で溶出し、次に分取逆相HPLCにより、アセトニトリル/水性アンモニアを用いて精製し、表題化合物を固体として得た(80mg)。
MS (ESI) 444 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.93 (4H, m), 1.37-1.43 (3H, m), 1.97-2.16 (7H, m), 3.58-3.94 (9H, m), 5.39-5.60 (1H, m), 12.17 (1H, bs).
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(1−メチルエチル)チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン
ジクロロメタン(15ml)中の、N−ヒドロキシフタルイミド(5.3g)、[(2S)−2−メチルオキシラン−2−イル]メチル 3−ニトロベンゼンスルホネート(5.9g)、およびトリエチルアミン(10.6ml)の混合物を窒素下で環境温度で24時間撹拌した。反応混合物をシリカのカラムに注ぎ、ジクロロメタンで溶出し、副題化合物を無色の固体として得た(3.1g)。
MS (APCI) 234 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.63 (3H, s), 2.69 (1H, d), 2.76 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.21 (1H, d), 7.73-7.78 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m).
パートa)の生成物(3.0g)を、濃塩酸(12ml)で処理し、環境温度で2時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンの層間に分配し、有機物を乾燥し、クロマトグラフィー(EtOAc)によって精製し、副題化合物を無色の固体として得た(3.3g)。
δ 1HDMSO 1.29(3H, S), 3.67 (1H, d), 3.76 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.15 (1H, d), 7.86 (4H, s), 5.24 (1H, s).
メタノール(25ml)中のパートb)の生成物(3.3g)の溶液から、それをトリエチルアミン(3.4ml)で処理し、窒素下で1時間還流して製造した。混合物を濃縮乾固し、シリカのクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンからジクロロメタン中5% メタノールで溶出した。アセトニトリルから二回再結晶することによって、生成物のキラル純度を上げ、副題化合物を無色の固体として得た(1.92g)。
HPLC: (9010THIP.M) 50mm chiracel AD column, ee >99%
δ 1HCDCl3 1.52 (3H, s), 3.59 (1H, d), 3.81 (1H, d), 3.88 (1H, d), 4.04 (1H, s), 4.34 (1H, d), 3.92 (3H, s), 7.45 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 8.00 (1H, d).
2N 塩酸(30ml)中のパートc)の生成物(4.9g)の溶液から、それを窒素下で4時間還流した。冷却後、沈殿物を濾過によって除去し、ろ液を真空で乾固するまで濃縮して製造した。残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、副題化合物を白色の固体として得た(1.79g)。
δ 1HDMSO 1.42 (3H, s), 3.29 (1H, d), 3.41 (1H, dd), 3.87 (1H, d), 4.05 (1H, dd).
DCM(5ml)中の、パートd)の生成物(85mg)と、実施例1のパートh)の生成物(201mg)と、PyBrOP(285mg)の溶液に、トリエチルアミン(0.23ml)を加え、混合物を室温で窒素下で18時間撹拌した。それを真空で濃縮し、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/メタノール(50:1)で溶出し、表題化合物を固体として得た(129mg)。
MS (APCI) 446 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.18-1.44 (9H, m), 2.08 (6H, d), 2.98-3.10 (2H, m), 3.57-4.00 (8H, m), 5.40 (0.66H, s), 5.76 (0.33H, s), 12.15 (1H, s, br).
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−7−(2−メチルプロピル)−チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン
実施例2のパートe)の生成物から、実施例6のパートe)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS(APCI) 460 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.90 (6H, d), 1.27-1.44 (3H, m), 2.04-2.12 (7H, m), 2.55-2.59 (2H, m), 3.57-3.93 (9H, m), 5.40 (0.66H, s), 5.59 (0.33H, s), 12.16 (1H, s).
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−7−エチル−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
トリフルオロ酢酸(10ml)中の実施例3のパートg)の生成物(1.0g)から、20時間還流した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン(×3)で共沸した。残渣を、水で、次にエーテルでトリチュレートし、固体を集め、乾燥し、副題化合物を固体として得た(580mg)。
MS (ESI) 347 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.22 (3H, t), 2.01 (6H, s), 2.80 (2H, q), 3.83 (3H, s), 4.39 (2H, s).
パートa)の生成物から、実施例6のパートe)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 432 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.21 (3H, m), 1.25-1.44 (3H, m), 2.07 (6H, bs), 2.75 (2H, m), 3.63-3.94 (9H, m), 5.39-5.60 (1H, m), 12.16 (1H, bs).
7−シクロプロピル−2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
実施例4のパートh)の生成物から、実施例6のパートe)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 444 [M+H]+
δ 1HDMSO 0.93 (4H, m), 1.37-1.43 (3H, m), 1.97-2.16 (7H, m), 3.58-3.94 (9H, m), 5.39-5.60 (1H, m), 12.17 (1H, m).
3−[[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(2−メチルプロピル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン
無水THF(5ml)中の実施例2のパートa)の生成物(0.22g)の溶液に、2.0M LDA(0.44ml)を、−78℃で窒素下で撹拌しながら加えた。20分後、無水THF(5ml)中の1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキシアルデヒド(0.23g)の溶液を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。それを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、i−ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出し、副題化合物を得た(0.2g)。
MS (ESI) 587 and 589 [M+H]+.
DCM(0.5ml)中のパートa)の生成物(0.2g)の溶液に、トリエチルシラン(0.5ml)およびトリフルオロ酢酸(1.0ml)を加え、混合物を40℃で24時間撹拌した。それを真空で濃縮し、炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、i−ヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出し、副題化合物を得た(0.17g)。
MS (ESI) 571 and 573 [M+H]+.
δ 1HCDCl3 0.94 (6H, d), 2.12 (1H, septet), 2.52 (2H, d), 3.82 (3H, s), 4.30 (2H, s), 7.14-7.19 (1H, m), 7.47-7.61 (3H, m), 7.66 (1H, s), 7.76 (1H, dd), 8.20 (2H, d), 8.45 (1H, dd).
無水THF(8ml)中の、パートb)の生成物(0.17g)の溶液に、2.0M 塩化 イソプロピルマグネシウム(0.164ml)を、0℃で加え、混合物を5分間撹拌した。それに二酸化炭素を45分間流してクエンチした。それを水に注ぎ、希塩酸で酸性にし、DCMで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た(0.16g)。
MS (ESI) 537 [M+H]+.
メタノール(5ml)中のパートc)の生成物(0.16g)の溶液を、水酸化カリウム(50mg)で処理し、1.5時間還流した。それを真空で濃縮し、希塩酸で酸性にし、DCMで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た(0.10g)。
MS (ESI) 397 [M+H]+.
DCM(2ml)中の、パートd)の生成物(50mg)の懸濁液に、撹拌しながら、窒素下で、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(39mg)を加え、15分後にEDCI(48mg)を加え、混合物を1時間撹拌した。(S)−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩(32mg)およびトリエチルアミン(53μl)を加え、混合物を終夜撹拌した。それを水で希釈し、DCMで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル/メタノール(50:1)で溶出し、表題化合物を固体として得た(19mg)。
MS(APCI) 468 [M+H]+.
δ 1HDMSO 0.85-0.87 (6H, m), 1.99-2.05 (1H, septet), 2.50 (2H, m), 3.55-3.62 (1H, m), 3.66 (3H, d), 3.73-3.78 (1H, m), 3.95-3.98 (1H, m), 4.14-4.19 (1H, m), 4.30-4.39 (2H, m), 4.67 (0.4H, m), 4.81 (0.6H, m), 5.55 (1H, s, br), 7.00-7.03 (1H, m), 7.45-7.49 (1H, m), 7.89-7.94 (1H, m), 8.20-8.21 (1H, m), 11.59 (1H, s).
3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−7−(2−メチルプロピル)−2−[(1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イル)メチル]−チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン
実施例2のパートa)の生成物から、および1,3,5−ピラゾール−4−カルボキシアルデヒドから、実施例10のパートa)の方法によって製造し、副題化合物を得た。
MS (ESI) 439 and 441 [M+H]+.
δ 1HDMSO 0.93-0.96 (6H, m), 2.01 (3H, s), 2.13 (1H, septet), 2.17 (3H, s), 2.59-2.69 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.66 (3H, s), 5.84 (1H, d), 6.43 (1H, d).
パートa)の生成物から、実施例10のパートb)の方法によって製造し、副題化合物を得た。
MS (ESI) 423 and 425 [M+H]+.
δ 1HDMSO 0.88 (6H, d), 2.01 (3H, s), 2.05 (1H, septet), 2.17 (3H, s), 2.50-2.54 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.93 (3H, s).
パートb)の生成物から、実施例10のパートc)の方法によって製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 389 [M+H]+.
δ 1HDMSO 0.88 (6H, d), 2.00 (3H, s), 2.06 (1H, septet), 2.14 (3H, s), 2.56 (2H, d), 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.36 (2H, s), 16.20 (1H, s, br).
パートc)の生成物から、実施例10のパートe)の方法によって製造し、表題化合物を固体として得た。
MS (APCI) 460 [M+H]+.
δ 1HDMSO 0.90 (6H, d), 2.00-2.14 (7H, m), 2.56 (2H, d), 3.48-4.16 (12H, m), 4.60-4.82 (1H, m), 5.50-5.60 (1H, m).
2−[[3,5−ジメチル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−7−エチル−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
実施例3のパートb)の生成物から、実施例4のパートd)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 273 and 275 [M+H]+.
δ 1HCDCl3 1.35 (3H, t), 2.77 (2H, q), 3.82 (3H, s), 7.70 (1H, s).
ジメチルホルムアミド(200ml)中の、2,4−ペンタンジオン(10.5ml)の溶液に、炭酸カリウム(42.5g)を、次に二硫化炭素(9.3ml)を加えた。得られた混合物に1,3−ジブロモプロパンを40分に渡って滴下した。混合物を環境温度で窒素雰囲気下で20時間撹拌した。次に氷/水(200ml)を加え、懸濁液を1時間撹拌した。固体を濾過によって集め、水で洗浄し、次にエタノールから再結晶し、副題化合物を固体として得た(23.3g)。
MS (ESI) 217 [M+H]+.
δ 1HCDCl3 2.28 (2H, pentet), 2.34 (6H s), 2.95 (4H, t).
乾燥メタノール中のパートb)の生成物(23.3g)の氷冷した懸濁液に、削り状マグネシウム(9.0g)を少しずつ加え、得られた混合物を、環境温度で、窒素雰囲気下で、18時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、次に水(500ml)を加え、撹拌しながら、混合物を濃塩酸でpH1まで酸性にした。水性混合物をジクロロメタン(×2)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶出し、次にイソプロピルアルコールから再結晶し、副題化合物を固体として得た(4.0g)。
δ 1HCDCl3 2.03 (2H, m), 2.25 (6H s), 2.78 (2H, m), 2.94 (2H, m), 4.32 (1H, d), 4.51 (1H, d).
エタノール(20ml)中の、パートc)の生成物(2.8g)および2−ピリジルヒドラジン(1.55g)の溶液から、それを環境温度で19時間撹拌し、1時間還流した。蒸発後、残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン/酢酸エチル(8:2)で溶出し、副題化合物を固体として得た(1.4g)。
MS (ESI) 292 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.92 (1H, s), 2.16 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.88 (2H, dt), 3.06 (2H, m), 5.26 (1H, s), 7.17 (1H, m), 7.77 (2H, m), 8.42 (1H, m).
アセトニトリル(80ml)および水(10ml)中のパートd)の生成物の溶液から、N−ブロモスクシンイミド(1.22g)を0℃で添加して製造した。得られた混合物を1.5時間撹拌し、次にさらにN−ブロモスクシンイミド(0.5g)を加え、混合物をさらに1.5時間撹拌した。さらにN−ブロモスクシンイミド(0.2g)を加え、混合物をさらに45分間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を、水で、次に塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 202 [M+H]+
δ 1HDMSO 2.43 (3H, s), 2.83 (3H, s), 7.46 (1H, m), 7.83 (1H, d), 8.04 (1H, td), 8.55 (1H, m), 10.10 (1H, s).
THF(10ml)中のパートa)の生成物(930mg)の溶液に、新しく製造したリチウム ジイソプロピルアミド(ヘキサン中n−ブチル リチウム(1.6ml)およびTHF(10ml)中のジイソプロピルアミン(0.62ml))を、−78℃で、窒素下で撹拌しながら滴下し、得られた混合物を20分間撹拌した。THF(10ml)中のパートe)の生成物(705mg)の懸濁液を滴下し、混合物を室温に至らしめ、3時間撹拌した。それを重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、副題化合物を固体として得た(800mg)。
MS (ESI) 474 and 476 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.28 (3H, t), 2.12 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.82 (2H, quartet), 3.66 (3H, s), 5.98 (1H, m), 6.67 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.76 (1H, m), 7.95 (1H, m), 8.46 (1H, m).
パートf)の生成物から、実施例1のパートf)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 458 and 460 [M+H]+.
δ 1HDMSO 1.19 (3H, t), 2.17 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.73 (2H, quartet), 3.67 (3H, s), 4.07 (2H, s), 7.35 (1H, m), 7.83 (1H, m), 7.96 (1H, m), 8.47 (1H, m).
無水THF(20ml)中のパートg)の生成物(485mg)の溶液に、2M 塩化イソプロピルマグネシウム溶液(0.58ml)を、0〜5℃で窒素下で撹拌しながら滴下し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。それに二酸化炭素を2.5時間流してクエンチし、混合物を室温に至らしめた。2M 塩酸を加え、1M 水酸化ナトリウム溶液で再度pH 3に調節した。水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルでトリチュレートし、副題化合物を固体として得た(175mg)。
MS (ESI) 424 [M+H]+.
δ 1HDMSO 1.18 (3H, t), 2.15 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.82 (2H, quartet), 3.83 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.35 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.94 (1H, m), 8.48 (1H, m).
パートh)の生成物から、実施例5のパートg)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 495 [M+H]+.
δ 1HDMSO 1.22 (3H, t), 2.15 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.66 (2H, m), 3.30 (3H, m), 3.49-4.18 (6H, m), 4.56-4.81 (1H, m), 5.52 (1H, m), 7.32 (1H, dt), 7.81 (1H, d), 7.96 (1H, dt), 8.45 (1H, d).
2−[[3,5−ジメチル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−7−エチル−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
実施例12のパートh)の生成物から、実施例6のパートe)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 509 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.22 (3H, t), 1.33-1.44 (3H, m), 2.17 (3H, m), 2.57 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.56-4.10 (9H, m), 5.27-5.58 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.94 (1H, m), 8.46 (1H, m).
7−エチル−3−{[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル]カルボニル}−5−メチル−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
実施例3のパートc)の生成物から、実施例4のパートd)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 273/275 [M+H]+.
δ 1HCDCl3 1.35 (3H, t), 2.77 (2H, q), 3.82 (3H, s), 7.70 (1H, s).
パートa)の生成物から、実施例10のパートa)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 559/561 [M+H]+.
δ 1HDMSO 1.16 (3H, t), 2.79 (2H, q), 3.65 (3H, s), 6.62 (1H, m), 7.06(1H, m), 7.33 (1H, m), 7.62 (2H, m), 7.74 (1H, m), 7.84(1H, s), 8.02 (1H, dd), 8.10 (2H, m), 8.38 (1H, m).
パートb)の生成物から、実施例10のパートb)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 543/545 [M+H]+.
δ 1HDMSO 1.18 (3H, t), 2.65 (2H, q), 3.64 (3H, s), 4.42 (2H, s), 7.35 (1H, m), 7.61 (2H, m), 7.71 (1H, m), 7.95(1H, s), 7.98 (1H, dd), 8.07 (2H, m), 8.39 (1H, m).
パートc)の生成物から、実施例10のパートc)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 509 [M+H]+
δ 1HDMSO 1.25 (3H, m), 2.73 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.82 (2H, s), 7.26 (1H, m), 7.63 (3H, m), 7.74 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.04 (2H, m), 8.37 (1H, m).
メタノール(10ml)中のパートd)の生成物(0.23g)の溶液を、水酸化カリウム(76mg)で処理し、3時間還流した。それを真空で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。水層を氷酢酸を用いてpH5まで酸性にし、酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、副題化合物を固体として得た(0.064g)。
MS (ESI) 369 [M+H]+.
ジメチルホルムアミド(2ml)中の、パートe)の生成物(0.08g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.037g)の溶液に、トリエチルアミン(0.135ml)を、次にジエチル クロロホスフェート(0.035ml)を加え、混合物を環境温度で窒素下で1.5時間撹拌した。(4S)−4−メチル−4−イソオキサゾリジノール塩酸塩(0.033g)を加え、混合物を環境温度で窒素下で20時間撹拌した。それを飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、DCM(×3)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、DCM/メタノール(98:2)で、次にDCM/メタノール(96:4)で溶出し、表題化合物を固体として得た(0.05g)。
MS (ESI) 454 [M+H]+.
δ 1HDMSO 1.17 (3H, m), 1.32-1.46 (3H, m), 2.70 (2H, q), 3.65 (3H, m), 3.72-3.83 (4H, m), 4.36 (2H, m), 5.23-5.62 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.92 (1H, m), 8.20 (1H, dd), 11.58 (1H, bs).
2−[(3,5−ジメチル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
実施例1のパートc)の生成物から、実施例12のパートf)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (APCI) 489 and 491 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.35 (6H, d), 2.35 (3H, s), 2.75 (1H, s), 2.87 (1H, bs), 3.07 (1H, m), 3.80 (3H, s), 6.21 (1H, s), 7.21 (1H, m), 8.78 (2H, m).
パートa)の生成物から、実施例1のパートf)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 472 and 474 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.28 (6H, d), 2.26 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.94 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.01 (2H, s), 7.19 (1H, m), 7.81 (1H, m), 7.88 (1H, dd), 8.44 (1H, m).
パートb)の生成物から、実施例12のパートh)の手順に従って製造し、副題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 438 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.30 (6H, d), 2.23 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.05 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.20 (1H, dd), 7.83 (1H, td), 7.91 (1H, d), 8.45 (1H, dd), 16.82 (1H, s).
パートc)の生成物から、実施例5のパートg)の手順に従って製造し、表題化合物を固体として得た。
MS (ESI) 523 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.31 (6H, m), 1.51 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.00 (1H, m), 3.44 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.81 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.11 (2H, dd), 4.56 (1H, d), 6.13 (1H, s), 7.18 (1H, t), 7.82 (2H, m), 8.44 (1H, d).
2−[(3,5−ジメチル−1−(2−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
MS (ESI) 524 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.31 (6H, t), 1.52 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.66 (3H, s), 2.97 (1H, m), 3.40 (1H, d), 3.83 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.13 (2H, dd), 4.56 (1H, d), 6.12 (1H, b), 7.19 (1H, t), 8.77 (2H, d).
2−[(3,5−ジメチル−1−(2−チアゾリル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(1−メチルエチル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン
MS (ESI) 529 [M+H]+
δ 1HCDCl3 1.31 (6H, t), 1.51 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.00 (1H, m), 3.41 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.80 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.09 (2H, dd), 4.55 (1H, d), 6.10 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.53 (1H, d).
PMA/イオノマイシン刺激末梢血単核細胞増殖の阻害
PMA/イオノマイシン刺激末梢血PBMC増殖のためのアッセイを、96ウェル平底マイクロタイター・プレートにおいて行った。化合物は、ジメチルスルホキシド中の10mM ストック溶液として調製した。これをRPMIで50倍希釈し、この溶液から連続希釈液を調製した。10μlの50倍希釈ストック溶液、またはその希釈液を、ウェルに加え、アッセイにおいて、9.5μMから開始して濃度を下げた。それぞれのウェル中に、10% ヒト血清、2mM グルタミンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを加えたRPMI 1640培地中の、1人のドナー由来のヒトの末梢血から得た1×105個のPMBCを置いた。ホルボール ミリスチン酸酢酸エステル(PMA)(0.5ng/ml 最終濃度)と、イオノマイシン(500ng/ml 最終濃度)を、加えられたRPMI 1640培地(上記)中のこれらの細胞に加え、アッセイの最終体積を0.2mlとした。細胞を、37℃で、5% 二酸化炭素での加湿雰囲気中で、72時間インキュベートした。3H−チミジン(0.5μCi)をインキュベーションの最後の6時間に加えた。次に、細胞に取り込まれた放射活性のレベルを決定し、これを増殖の測定とする。
Claims (13)
- 式(I):
R2はC1−6アルキルであり;
R3は、CO−GまたはSO2−G{ここで、Gは、窒素原子、および窒素に隣接して酸素および硫黄から選択される第二のヘテロ原子を含む、5員環もしくは6員環であって、所望により、ヒドロキシルおよびC1−4アルキルから選択される3個までの基によって置換されている}であり;
Qは、CR5R6{ここで、R5は、水素、C1−6アルキル、またはフッ素であり、そしてR6は、水素、OH、またはフッ素であるか、またはR5およびR6は一体となって=O基となり、ただしR6がOHである場合R5がフッ素であり得ない}であり;
R4は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、0から4個のヘテロ原子を含む、5員環から10員環の単環式もしくは二環式の芳香環系であり、該環系は、所望により、ハロゲン、C1−4アルキル、(ポリ)ハロ−C1−4−アルキル、C1−4アルコキシ、(ポリ)ハロ−C1−4−アルコキシ、C1−4アルキルスルホニル、(ポリ)ハロ−C1−4−アルキルスルホニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、メチルチオ、−NR7R8、−CO−NR7R8、−SO2NR7R8、または5員環もしくは6員環の芳香環系(ここで、3個までの環原子が、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であってもよく、そして、それ自身ハロゲン、C1−4アルキル、(ポリ)ハロ−C1−4−アルキル、C1−4アルコキシ、(ポリ)ハロ−C1−4−アルコキシ、C1−4アルキルスルホニル、(ポリ)ハロ−C1−4−アルキルスルホニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ヒドロキシメチル、メチルチオ、−NR7R8、−CO−NR7R8、−SO2−NR7R8から選択される、4個までの基によって置換されていてもよい)から独立して選択される、4個までの基によって置換されており;
R7とR8は、独立して、水素、C1−4アルキルであるか、または
R7とR8は、それらが結合している窒素原子と一体となって、5員環から7員環の飽和ヘテロ環式環を形成してもよい]
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。 - R1がC1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がメチルである請求項1または2に記載の化合物。
- R3がCO−Gである請求項1から3の何れか1項に記載の化合物。
- QがCH2である、請求項1から4の何れか1項に記載の化合物。
- R4が、所望により請求項1で定義した通りに置換されている、2個のヘテロ原子を含む5員環の芳香環である、請求項1から5の何れか1項に記載の化合物。
- R10とR11がメチルである、請求項7に記載の化合物。
- 2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(1−メチルエチル)チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−7−(2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−7−エチル−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−シクロプロピル−2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−シクロプロピル−2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5−エチル−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(1−メチルエチル)チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−7−(2−メチルプロピル)−チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−7−エチル−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−シクロプロピル−2−[(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−[[(4S)−4−ヒドロキシイソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(2−メチルプロピル)−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−7−(2−メチルプロピル)−2−[(1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イル)メチル]−チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[[3,5−ジメチル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−7−エチル−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[[3,5−ジメチル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル]−7−エチル−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル]−5−メチル−チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
7−エチル−3−{[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルイソオキサゾリジン−2−イル]カルボニル}−5−メチル−2−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)チエノ[2,3−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(1−メチルエチル)チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1−(2−ピリミジニル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(1−メチルエチル)チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
2−[(3,5−ジメチル−1−(2−チアゾリル)−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−3−[[(4S)−4−ヒドロキシ−4−メチル−2−イソオキサゾリジニル]カルボニル−5−メチル−7−(1−メチルエチル)チエノ[2,3,−d]ピリダジン−4(5H)−オン;
およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に定義した式(I)の化合物。 - 治療に使用するための、請求項1から9の何れか1項に定義した化合物。
- 医薬担体と共に請求項1から9の何れか1項に定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 請求項1に定義した式(I)の化合物を製造する方法であって、
(a) R3がCOGである式(I)の化合物において、
式(II):
(b) R3がSO2−Gである式(I)の化合物において、
式(IV):
所望により、プロセス(a)または(b)の後に、何れかの順序で、
・保護基を除去すること;
・薬学的に許容される塩を形成すること;
を含む方法。 - 式(I)の化合物におけるR3またはR4を、それぞれ異なるR3またはR4に変換する段階をさらに含む、請求項12に記載の方法。
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