JP4579156B2 - 免疫原組成物 - Google Patents
免疫原組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4579156B2 JP4579156B2 JP2005501818A JP2005501818A JP4579156B2 JP 4579156 B2 JP4579156 B2 JP 4579156B2 JP 2005501818 A JP2005501818 A JP 2005501818A JP 2005501818 A JP2005501818 A JP 2005501818A JP 4579156 B2 JP4579156 B2 JP 4579156B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sample
- ipv
- immunogenic composition
- polysaccharide
- vaccine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/04—Preserving or maintaining viable microorganisms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
- A61K39/13—Poliovirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/295—Polyvalent viral antigens; Mixtures of viral and bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/32011—Picornaviridae
- C12N2770/32611—Poliovirus
- C12N2770/32634—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Sampling And Sample Adjustment (AREA)
Description
本発明の免疫原組成物
本発明は、IPVと安定剤を含む、乾燥固体または高粘稠性液体の形態で製剤化された免疫原組成物であって、再構成後にIPVの抗原性および/または免疫原性を保持する、上記免疫原組成物を含む。IPVの乾燥固体または高粘稠性液体の製剤は、好ましくは再構成および接種後に、ポリオウイルスに対する免疫応答、好ましくは、防御免疫応答を生じさせることができる。
これ以外にも、IPVと安定剤を含む本発明の乾燥固体または高粘稠性液体製剤は、別のワクチン成分と製剤化することができる。好ましいワクチンは、IPVと細菌性多糖の乾燥固体または高粘稠性液体製剤であって、別のワクチン成分を含む液体製剤と混合することができる上記製剤を含む。液体成分で固体成分を再構成した後、完全ワクチンを注射により投与する。
以上説明した本発明の免疫原組成物は、ワクチンとして製剤化するのが好ましい。好ましくは、ワクチンは、免疫原に対する免疫応答を増強するのに十分な量のアジュバントを含む。適当なアジュバントとして、限定するものではないが、以下のものが挙げられる:水酸化アルミニウムおよびリン酸アルミニウムのようなアルミニウム塩、スクアレン混合物(SAF-1)、ムラミルペプチド、サポニン誘導体、マイコバクテリウム細胞壁製剤、モノホスホリルリピドA、ミコール酸誘導体、非イオン性ブロック共重合体界面活性剤、クイル(Quil)A、コレラ毒素Bサブユニット、ポルホルファゼンおよび誘導体、ならびに免疫刺激複合体(ISOCOM)、例えば、Takahashiらにより(1990)Nature 344:873-875に記載されているものなど。獣医学での使用や、動物における抗体の産生のためには、フロイントアジュバントのマイトジェン成分を用いることができる。
本発明の方法は、IPVと安定剤を含む組成物を保存し、IPVの抗原性を保持する組成物を提供することを目的とする。好ましくは、乾燥しようとするサンプルに、細菌性多糖を組み込む。
−安定剤の溶液中にIPVを懸濁または溶解させることにより保存サンプルを調製するが、その際、細菌性多糖および/またはガラス形成ポリオールが保存サンプル中に存在するのが好ましく;
−上記保存サンプルを、溶剤が該保存サンプルから消失するような温度および圧力条件に供し;
−上記保存サンプルが乾燥し、IPVの抗原性および/または免疫原性が保持される固体または高粘稠性液体を形成するまで溶剤を除去する。
−安定剤の溶液中にIPVを懸濁または溶解させることにより保存サンプルを調製するが、その際、細菌多糖および/またはガラス形成ポリオールが保存サンプル中に存在するのが好ましく;
−上記保存サンプルを、保存サンプルが泡を形成するような温度および圧力条件に供し;
−上記泡が乾燥し、IPVの抗原性および/または免疫原性が保持される固体を形成するまで溶剤を除去する。
−安定剤の溶液中にIPVと、好ましくは細菌性多糖を懸濁または溶解させることにより保存サンプルを調製し;
−上記保存サンプルを撥水性の内部表面を有する容器に入れ;
−上記保存サンプルの入った容器を、該保存サンプルが泡を形成するような温度および圧力条件に供し;
−上記泡が乾燥し、IPVの抗原性および/または免疫原性が保持される固体を形成するまで溶剤を除去する。
−安定剤の溶液中にIPVと、好ましくは細菌性多糖を懸濁または溶解させ、この混合物を凍結させることにより、少なくとも部分的に凍結した保存サンプルを調製し;
−上記少なくとも部分的に凍結した保存サンプルを、該保存サンプルが泡を形成するような温度および圧力条件に供し;
−上記泡が乾燥し、IPVの抗原性および/または免疫原性が保持される固体を形成するまで溶剤を除去する。
−安定剤の溶液中にIPVと、好ましくは細菌性多糖を懸濁または溶解させることにより保存サンプルを調製し;
−上記保存サンプルを、該保存サンプルが少なくとも部分的に凍結するような減圧に供し;
−上記少なくとも部分的に凍結した保存サンプルを、該保存サンプルが泡を形成するような温度および圧力条件に供し;
−上記泡が乾燥し、IPVの抗原性および/または免疫原性が保持される固体を形成するまで溶剤を除去する。
−安定剤の溶液中にIPVを懸濁または溶解させることにより保存サンプルを調製し;
−上記保存サンプルが、泡立って泡を形成したり、また好ましくは凍結したりすることなく、蒸発により溶剤が消失するような温度および圧力条件に前記保存サンプルを供し;
−上記サンプルが乾燥し、IPVの抗原性および/または免疫原性が保持される高粘稠性液体を形成するまで溶剤を除去する。
本発明の方法に用いようとする安定剤は、ガラス形成ポリオールを含むのが好ましい。適当な物質には、限定するものではないが、炭水化物および非炭水化物ポリオールなどのすべてのポリオールが含まれる。好ましくは、安定化ポリオールは、変性、凝集もしくはその他の手段による活性の実質的な低減なしに、活性薬剤を貯蔵することを可能にする。特に適切な物質として、糖、糖アルコール、および炭水化物誘導体が挙げられる。好ましくは、ガラス形成ポリオールは、炭水化物またはその誘導体であり、グルコース、マルツロース、イソ−マルツロース、ラクツロース、スクロース、マルトース、ラクトース、イソ−マルトース、マルチトール、ラクチトール、パラチニト、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、メレチトースもしくはデキストラン、最も好ましくはトレハロース、スクロース、ソルビトール、ラフィノース、マニトール、ラクトース、ラクチトールもしくはパラチニトが挙げられる。
様々な混合物と多様な容器形状およびサイズを同時に処理することができる。理想的には、用いる容器サイズは、初期混合物を含み、形成されたその乾燥製剤の容量を収容するのに十分なものである。典型的には、これは、ガラス形成材料の質量、容器の表面積、泡が生じるか否かを決定する温度および圧力条件によって決定される。ガラス形成材料の質量は、粘稠なシロップをもたらし、随意に、泡形成するのに十分なものでなければならないが、これは、事実上容器表面の単位面積当たりの最小質量として解釈される。この比は、用いる混合物および容器によって変動するが、当業者であれば、本明細書に記載する手順に従い、経験に基づき容易に決定することができる。ホイートン(Wheaton)成形およびチューブカットバイアルを含む上記のような容器のいずれを用いてもよい。
保存サンプルは、IPVと安定剤を水に溶解/懸濁させて、水溶液をつくることにより製造される。好ましくは、保存サンプル中に、5〜98容量%、さらに好ましくは80〜98容量%、最も好ましくは85〜98容量%で水が存在する。
本発明の方法は、不活性化ポリオウイルス(IPV:好ましくは、ワクチン分野で標準的であるように、1、2および3型を含み、最も好ましくはソークポリオワクチン)を保存するために用いられる。IPVは、20〜80、好ましくは40または8D-抗原単位の1型(Mahoney)、4〜20、好ましくは8または16 D-抗原単位の2型(MEF-1)および20〜64、好ましくは32または64 D-抗原単位の3型(Saukett)を含む。IPVワクチン製剤は、好ましくは別のワクチン成分を含む水溶液での再構成後に注射するのが適している。
一実施形態では、本発明の方法は、安定剤の存在下、好ましくは細菌性多糖の存在下でIPVを乾燥することを含む。この方法では、保存サンプルを低い温度および圧力条件に供する。温度は20℃または0℃以下、好ましくは−10℃または−20℃以下、さらに好ましくは−40℃または−60℃以下まで下げる。圧力は、1mバール以下、好ましくは、0.5、0.1mバール以下、さらに好ましくは0.05または0.01mバール以下まで下げる。低下させた温度および圧力条件を少なくとも10、12、16、20、好ましくは24、36、さらに好ましくは48または72時間維持する。保存サンプルが乾燥して固体を形成するまで溶剤を除去する。
本発明の好ましい方法は、保存サンプルを上記のような圧力および温度条件に供することにより、サンプルが発泡を開始し、泡を形成するようにすることを含む。
本発明の泡乾燥方法の後続の段階は、泡が乾燥し、固体を形成するまで溶剤を除去することを含む。本発明の一実施形態では、これは、泡形成を達成するために用いられる圧力および温度条件を維持することにより達成される。例えば、温度設定を0℃以上、好ましくは2℃〜10℃、10℃〜20℃;20℃〜30℃;30℃〜35℃;35℃〜40℃、最も好ましくは5℃〜25℃の温度に維持しながら、圧力を8、7、6、好ましくは5、4、3、さらに好ましくは2、1.5、1、最も好ましくは0.8または0.5mバール以下に維持する。これらの温度および圧力条件を1、2、3、4、5、6、8、10、12、18時間以上維持することにより、溶剤の含有率が10、8、5、4、好ましくは3、2もしくは最も好ましくは1%(w/w)以下の固体を取得する。
本発明の方法は、随意に、サンプルを凍結することを含む。泡乾燥の前にサンプルを凍結することは、バッチ内のサンプル同士の再現性を高めるという利点がある。これは、すべてのサンプルが、凍結されるという同じ物理的条件から工程を開始するためである。保存サンプルは、完全または部分的に凍結させることができる。
本発明の特に好ましい方法は、安定剤、好ましくは細菌性多糖の存在下で、IPVを凍結または泡形成にさらすことを避ける穏やかな方法を用いてIPVを乾燥することを含み、これにより乾燥工程の間にIPVが被るストレスを低減し、かつ高度の抗原性が保持される。
凍結または泡形成のない乾燥の方法は、保存サンプルを凍結したり、泡形成のために泡立たせたりすることなく、該サンプルが蒸発により溶剤を消失するような圧力および温度条件に保存サンプルを供することを含む。
続く本発明の方法の段階は、泡形成および好ましくは凍結することなく保存サンプルが乾燥して、粘稠な液体を形成するまで、溶剤を除去することを含む。
この方法は、棚温度を1℃以内に調節することができるHeto Drywinner 8-85凍結乾燥機を用いて実施したが、その際、冷却器の最終温度は−85℃であり、圧力を放出弁で調節し、生成物の温度を測定するのに6つの熱電対が利用可能である。
水にスクロースを溶解させて1%、5%、10%および20%溶液を得ることにより、サンプルを調製した。全工程中棚温度を15℃に維持した凍結乾燥機にサンプルを入れた。圧力を初め200mバールまで下げ、このレベルに10分維持した後、さらに50mバール、5mバール、2.5mバール、0.75mバール、0.4mバールおよび0.2mバールまで減圧した。各圧力レベルを20分維持することにより温度を均衡させてから、熱電対を用いてサンプルの温度を読み取った。様々なスクロース濃度のサンプルに熱電対を装着した。表1に記録した温度は、温度の平均値である。
存在するスクロースの濃度とは無関係に、サンプルはすべて1.66〜1.11mバールで凍結した。様々な圧力で測定した温度は、三重点曲線から推定されるものに非常に近かった。従って、スクロースの存在は、様々な圧力でのサンプルの温度に大きな影響を与えるものではないようだ。
0%、5%、10%、15%、20%、25%および50%スクロースを含む保存サンプルを調製した。全工程中棚温度を15℃に維持した凍結乾燥機にサンプルを入れた。圧力を初め200mバールまで下げ、このレベルに10分維持した後、さらに減圧した。さらに0.1mバールまで減圧することにより、サンプルを完全に凍結させた。続いて、次の実験では、圧力を0.788mバール、0.812mバールもしくは3.5mバールまで上昇させた。これらの条件を3.5mバールおよび0.812mバール実験では3時間、0.788mバール実験では6時間維持した。各サンプルの物理的特徴を評価した。
表2からわかるように、3.5mバールの圧力では、確実な泡の形成には50%という高いスクロース濃度が必要であった。対照的に、0.8mバールの低圧では、10〜25%の低いスクロース濃度で、確実な泡形成が可能であった。低いスクロース濃度の使用は、例えば、ワクチンに用いようとする保存サンプルに有利であると考えられる。従って、0.8mバールと10〜25%のスクロース含有率を用いる方法が好ましい。
5%、10%、15%および25%スクロースを含む保存サンプルを調製し、バイアルに添加した。これらバイアルのうちいくつかはシリコーン処理済である。一実験では、全工程中棚温度を15℃に維持した凍結乾燥機にサンプルを入れた。圧力を初め200mバールまで下げ、このレベルに10分維持した後、さらに減圧した。さらに2.8mバールまで3時間減圧した。この間、圧力は、水蒸気の存在が減少するにつれ2.00mバールまで低下した。各サンプルの物理的特徴を評価した。
シリコーン処理は、サンプルの脱気に効果があった。200mバールまでの減圧により、シリコーン処理済バイアル中のサンプルに脱気が起こったが、非シリコーン処理のバイアルには起こらなかった。脱気は、サンプルの泡立ちにより認められた。
保存しようとする活性薬剤は、ヘモフィルスインフルエンザb型(Hib)のPRP多糖と不活性化ポリオウイルス(IPV)の3つの株との混合物であった。3.15%スクロース溶液または10%トレハロース溶液のいずれかにHib-IPVを溶解させることにより、保存サンプルを製造した。
3.15%スクロースと、IPVあるいはIPVおよびHib多糖との混合物を含む保存サンプルを調製した。これらのサンプルをHeto Drywinner 8-85凍結乾燥機に入れ、−32℃の温度設定で40時間凍結乾燥させた後、4℃で16時間連続乾燥した。
表5に示すように、IPVを含む保存サンプルにHib多糖が存在すると、IPV抗原を単独で凍結乾燥させた場合に達成されたものより、凍結乾燥後のIPV抗原の保持が向上した。Hib多糖は、安定剤としてスクロースを含有させて達成される効果に加え、IPV抗原性に保存効果をもたらす。
IPV-Hibを含み、3.15%スクロース;2.5%ソルビトール、0.8%グルタミンおよび0.01%HAS;MMR安定剤およびラクトース;3%グリシン、2%アルギニンおよび4%スクロース;もしくは4%スクロースおよび2%グリシンのいずれかを安定剤として用いる保存サンプルを調製した。実験には、2倍濃度のIPV-Hibを用いて、安定剤として3.15%スクロースを含むサンプルも含まれた。バッチ凍結乾燥機における通常の3日間の凍結乾燥サイクルを用いて、サンプルを凍結乾燥させた。
IPVの用量を40/8/32 DU/用量から80/16/64 DU/用量に増加すると、表6に示すようにIPVの抗原性の保持が増大した。また、安定剤の変動も抗原の保持に影響を与え、4%スクロース/2%グリシンおよび2.5%ソルビトール/0.8%グルタミン/0.01%HASは、ELISAデータが示すように抗原の高い保持をもたらした。
活性薬剤として、IPV、おたふく風邪、麻疹、風疹、水痘帯状疱疹ウイルス、CMV、肝炎、HSV1、HSV2、呼吸器合胞体ウイルス、デング熱、パラミクソウイルス科(例えば、パラインフルエンザ)、トガウイルス科およびインフルエンザウイルス、および/またはHibを含む保存サンプルを調製する。ポリオールを含む水溶液に活性薬剤を溶解させる。凍結乾燥、実施例1に記載のプロトコルに従う凍結ステップを用いた泡乾燥、あるいは、実施例4に記載のプロトコルを用いた凍結ステップなしの泡乾燥のいずれかにより、複数のサンプルを保存する。水溶液でサンプルを再構成し、その活性を評価する。これは、天然の抗原に特異的な抗体を用いる、実施例5に記載のELISAアッセイを用いて達成される。生存ウイルスの場合には、ウイルスを用いて適当な宿主細胞を感染させ、プラーク形成または免疫細胞化学により感染力を評価することによって、各サンプルの力価を確認する。免疫原組成物またはワクチンを泡乾燥させる場合には、泡乾燥または凍結乾燥したワクチンで動物のグループを免疫し、例えば、第1回免疫から14日および28日後に免疫応答を増強することにより、動物モデルにおいて免疫原性の保持を試験することができる。免疫スケジュールの終了時に動物から血清を単離し、標準的アッセイ、例えば、ELISA、免疫細胞化学、ウエスタンブロッティング、免疫沈降、血清殺菌アッセイもしくは凝集アッセイにより、ワクチンに対する血清の力価を試験する。最初に、凍結乾燥、凍結ステップを含む泡乾燥、もしくは凍結ステップを含まない泡乾燥後に活性薬剤の活性を比較することにより、結果を収集した。次に、サンプルを3つの保存方法の各々で処理した後、活性の範囲を比較することにより保存方法の再現度を評価した。
活性薬剤として、IPV、おたふく風邪、麻疹、風疹、水痘帯状疱疹ウイルス、CMV、肝炎、HSV1、HSV2、呼吸器合胞体ウイルス、デング熱、パラミクソウイルス科(例えば、パラインフルエンザ)、トガウイルス科およびインフルエンザウイルス、および/またはHibを含む保存サンプルを調製する。ポリオールを含む水溶液に活性薬剤を溶解させる。凍結乾燥、実施例1に記載のプロトコルに従う凍結ステップを用いた泡乾燥、あるいは、実施例4に記載のプロトコルを用いた凍結ステップなしの泡乾燥のいずれかにより、複数のサンプルを保存する。37℃または23℃で7日間貯蔵することによりサンプルをねかし、4℃で維持したサンプルと活性を比較する。水溶液でサンプルを再構成し、その活性を評価する。これは、天然の抗原に特異的な抗体を用いる、実施例5に記載のELISAアッセイを用いて達成される。生存ウイルスの場合には、ウイルスを用いて適当な宿主細胞を感染させ、プラーク形成または免疫細胞化学により感染力を評価することによって、各サンプルの力価を確認する。最初に、高温で貯蔵後の活性薬剤の活性を、4℃で貯蔵したものと比較することにより、結果を収集した。次に、サンプルを各セットの条件に供した後、活性の範囲を比較することにより保存方法の再現度を評価した。
5%、10%、15%および25%スクロースを含む保存サンプルを調製し、バイアルに添加した。全工程中15℃の温度設定にした凍結乾燥機にサンプルを入れた。圧力を初め200mバールまで下げ、このレベルに10分維持して脱気させた後、さらに減圧した。さらに8mバールまで2〜3時間減圧するが、その間、サンプル内部の熱電対は、蒸発冷却のためにサンプル温度が4℃まで低下するのを示した。2、3時間後、サンプルの温度は15℃に戻ったため、これらの温度および圧力条件下での蒸発が完了に近いことがわかった。上記方法のこの段階中、サンプルは泡形成のために沸騰したり、凍結したりしないことから、サンプル内の活性薬剤は可能な限り小さいストレスにしかさらされていない。サンプルは、固体の外観をしており、最終生産物と類似していた。
実施例10の方法に従い乾燥させたサンプルは、凍結または泡形成に伴う泡立ちに関連するストレスを被っていない。IPVを乾燥するのにこの方法を用いた場合、この方法が高レベルの抗原保持をもたらすか否かを決定する実験を実施した。
実施例11に記載される方法を用いて乾燥したIPVを4℃で9ヶ月間貯蔵した。150 mM NaClを含む水でサンプルを再構成し、ELISAを用いて、3つのポリオウイルス株の抗原性の保持を評価した。3つのモノクローナル抗体(各株に対して1つ)を個別のELISAに用いて、再構成した貯蔵サンプルにおける抗原保持度を評価した。貯蔵前の同じバッチからの再構成したサンプルに対して同様のELISAを実施した。すべての結果を、乾燥させていない対照サンプルと比較した。乾燥手順を経ていないサンプルについて得られた読取り値の百分率として結果を表示する。
10匹のウィスターラットからなるグループに、実施例10に開示した方法を用いて、10%スクロースの存在下で乾燥させ、高粘稠性液体を形成し、再構成したIPVの様々な希釈液を接種した。10匹のウィスターラットからなる別のグループに、乾燥しない以外は同様に調製したIPVの対照サンプルを接種した。
10匹のウィスターラットからなるグループに、実施例2に記載したように10%スクロースまたは10%トレハロースの存在下で乾燥させた後、再構成したIPVを接種した。10匹のウィスターラットからなる別のグループに、参照サンプルとして、乾燥していない同量のIPVを接種した。
Karl Fischer滴定分析計(Aqua 30.00−Elektrochemie Halle)で分析を実施した。サンプルの重量を計量し、80℃の温度設定でオーブンに配置した。サンプルを窒素ガスで洗浄し、ヒドラナル試薬(Riedel de Hahn)に添加して、電量計により分析を実施した。
Claims (30)
- 全てが乾燥組成物の形態で製剤化されている、IPVと、ヘモフィルスインフルエンザb型(Hib)由来の莢膜多糖またはオリゴ糖抗原と、グルコース、マルツロース、イソ−マルツロース、ラクツロース、スクロース、マルトース、ラクトース、イソ−マルトース、マルチトール、ラクチトール、パラチニト、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、メレチトース、デキストラン、ソルビトール、およびマニトールから成る群から選択される安定剤とを含み、再構成後にポリオウイルスに対する免疫応答を生じさせることができる免疫原組成物。
- 前記多糖またはオリゴ糖が担体タンパク質とコンジュゲートしている、請求項1に記載の免疫原組成物。
- 前記多糖またはオリゴ糖が破傷風トキソイドとコンジュゲートしている、請求項2に記載の免疫原組成物。
- 前記多糖またはオリゴ糖がリン酸アルミニウムに吸着されている、請求項2または3に記載の免疫原組成物。
- 髄膜炎菌C由来の莢膜多糖またはオリゴ糖を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の免疫原組成物。
- 髄膜炎菌A、C、YもしくはWのいずれか、またはこれらの組合せに由来する莢膜多糖あるいはオリゴ糖をさらに含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の免疫原組成物。
- 髄膜炎菌多糖またはオリゴ糖が担体タンパク質とコンジュゲートしている、請求項5または6に記載の免疫原組成物。
- 同じタイプの担体タンパク質とコンジュゲートしたHib多糖もしくはオリゴ糖と少なく
とも1種の髄膜炎菌多糖もしくはオリゴ糖とを含む、請求項7に記載の免疫原組成物。 - 異なる担体タンパク質とコンジュゲートしたHib多糖もしくはオリゴ糖と少なくとも1種の髄膜炎菌多糖もしくはオリゴ糖とを含む、請求項7に記載の免疫原組成物。
- フェノールレッドをさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の免疫原組成物。
- 前記乾燥組成物が凍結乾燥されている、請求項1〜10のいずれか1項に記載の免疫原組成物。
- 前記乾燥組成物が泡沫ガラスである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の免疫原組成物。
- 前記乾燥組成物が高粘稠性液体である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の免疫原組成物。
- 前記高粘稠性液体が凍結されていない、請求項13に記載の免疫原組成物。
- 水溶液中で請求項1〜14のいずれかに記載の免疫原組成物を再構築する工程を含む、ワクチンの製造方法。
- 前記水溶液がジフテリアトキソイド、破傷風トキソイドおよび百日咳抗原(無細胞性ま
たは全細胞)を含む、請求項15に記載の方法。 - 前記DTPワクチンが水酸化アルミニウムで少なくとも部分的に免疫増強されている、請
求項16に記載の方法。 - 前記水溶液がB型肝炎表面抗原を含む、請求項16または17に記載の方法。
- 1つの容器に請求項1〜14のいずれかに記載の免疫原組成物を、第2の容器に液体DTP(無細胞性または全細胞)ワクチンをそれぞれ含むキット。
- 第2の容器にB型肝炎表面抗原をさらに含む、請求項19に記載のキット。
- 請求項1〜14のいずれかに記載の免疫原組成物を含むワクチン。
- 使用前に水溶液中で再構成される、請求項21に記載のワクチン。
- 請求項21または22に記載のワクチンを内部に入れた、撥水性の内部表面を有する容器。
- IPVと、細菌性多糖もしくはオリゴ糖と、グルコース、マルツロース、イソ−マルツロース、ラクツロース、スクロース、マルトース、ラクトース、イソ−マルトース、マルチトール、ラクチトール、パラチニト、トレハロース、ラフィノース、スタキオース、メレチトース、デキストラン、ソルビトール、およびマニトールから成る群から選択される安定剤とを含む組成物の保存方法であって、以下の工程:
(a)安定剤の溶液中でIPVとHib多糖またはオリゴ糖を懸濁または溶解することにより保存サンプルを調製すること、
(b)前記保存サンプルを、保存サンプルから溶剤が消失するような温度および圧力条件に供すること、
(c)前記保存サンプルが乾燥して、IPVの抗原性を保持した固体または高粘稠性液体を形成するまで溶剤を除去すること、
を含む上記方法 - 前記保存サンプルを撥水性の内部表面を有する容器中で乾燥させる、請求項24に記載の方法。
- 前記工程b)の間に、保存サンプルが泡立ち、泡を形成する、請求項24または25に記載の方法。
- 前記サンプルを少なくとも部分的に凍結させた後、乾燥工程を開始する、請求項26に記載の方法。
- 前記工程b)の間に、保存サンプルが少なくとも部分的に凍結されるようになる、請求
項26に記載の方法。 - 前記工程b)において、泡形成に関与する泡立ちまたは凍結なしに、保存サンプルが蒸
発により溶剤が放出するような温度および圧力条件に該保存サンプルを供することにより、粘稠液体を形成し、前記工程c)の間に、保存サンプルが乾燥して高粘稠性液体を形成するまで溶剤を除去する、請求項24に記載の方法。 - 前記保存サンプルが、髄膜炎菌A、C、YもしくはWのいずれか、またはこれらの組み
合わせに由来する多糖あるいはオリゴ糖を含む、請求項25〜29のいずれか1項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0225520.6A GB0225520D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-11-01 | Drying process |
GB0225532A GB0225532D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-11-01 | Drying process |
GB0225543A GB0225543D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-11-01 | Immunogenic composition |
GB0317381A GB0317381D0 (en) | 2003-07-24 | 2003-07-24 | Drying method |
GB0317380A GB0317380D0 (en) | 2003-07-24 | 2003-07-24 | Drying method |
GB0317371A GB0317371D0 (en) | 2003-07-24 | 2003-07-24 | Immunogenic composition |
PCT/EP2003/012160 WO2004039399A1 (en) | 2002-11-01 | 2003-10-30 | Immunogenic composition |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006512406A JP2006512406A (ja) | 2006-04-13 |
JP4579156B2 true JP4579156B2 (ja) | 2010-11-10 |
Family
ID=32234471
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005501818A Expired - Fee Related JP4579156B2 (ja) | 2002-11-01 | 2003-10-30 | 免疫原組成物 |
JP2005501819A Pending JP2006504801A (ja) | 2002-11-01 | 2003-10-30 | 乾燥方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005501819A Pending JP2006504801A (ja) | 2002-11-01 | 2003-10-30 | 乾燥方法 |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8409587B2 (ja) |
EP (3) | EP2395073B1 (ja) |
JP (2) | JP4579156B2 (ja) |
KR (2) | KR101058978B1 (ja) |
AR (2) | AR041880A1 (ja) |
AT (1) | ATE352316T1 (ja) |
AU (2) | AU2003287980B2 (ja) |
BR (1) | BR0315767A (ja) |
CA (2) | CA2503946C (ja) |
CY (2) | CY1119504T1 (ja) |
DE (1) | DE60311526T2 (ja) |
DK (2) | DK2395073T3 (ja) |
ES (3) | ES2649048T3 (ja) |
HK (1) | HK1085380A1 (ja) |
HU (1) | HUE034801T2 (ja) |
IL (2) | IL168052A (ja) |
IS (2) | IS3028B (ja) |
LT (2) | LT2395073T (ja) |
MA (2) | MA27551A1 (ja) |
MX (3) | MX343419B (ja) |
MY (2) | MY132859A (ja) |
NO (3) | NO342741B1 (ja) |
NZ (2) | NZ539706A (ja) |
PL (2) | PL213647B1 (ja) |
PT (2) | PT1556477T (ja) |
SI (2) | SI2395073T1 (ja) |
TW (2) | TWI332843B (ja) |
WO (2) | WO2004039417A2 (ja) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2649048T3 (es) | 2002-11-01 | 2018-01-09 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Procedimiento de secado |
RU2418633C2 (ru) * | 2004-04-08 | 2011-05-20 | Байоматрика, Инк. | Объединение процессов хранения образцов и управление образцами в медико-биологических науках |
US20060099567A1 (en) * | 2004-04-08 | 2006-05-11 | Biomatrica, Inc. | Integration of sample storage and sample management for life science |
US20080176209A1 (en) * | 2004-04-08 | 2008-07-24 | Biomatrica, Inc. | Integration of sample storage and sample management for life science |
GB0409795D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Drying method |
TWI398272B (zh) | 2005-03-08 | 2013-06-11 | Intervet Int Bv | 化學定義的安定劑 |
GB0505518D0 (en) * | 2005-03-17 | 2005-04-27 | Chiron Srl | Combination vaccines with whole cell pertussis antigen |
KR101408113B1 (ko) * | 2005-06-27 | 2014-06-16 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 백신 제조 방법 |
US8968721B2 (en) | 2005-12-28 | 2015-03-03 | Advanced Bionutrition Corporation | Delivery vehicle for probiotic bacteria comprising a dry matrix of polysaccharides, saccharides and polyols in a glass form and methods of making same |
JP5214464B2 (ja) | 2005-12-28 | 2013-06-19 | アドバンスド バイオニュートリション コーポレーション | 多糖類、糖類およびポリオール類の乾燥マトリックスを含む、ガラス形態の、プロバイオティクス細菌用送達媒体およびその製造方法 |
AU2007293673B2 (en) † | 2006-09-07 | 2013-06-27 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine |
WO2008076975A1 (en) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Advanced Bionutrition Corporation | A dry food product containing live probiotic |
EP2142211A1 (en) | 2007-05-02 | 2010-01-13 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine |
CN101755044B (zh) * | 2007-05-18 | 2014-06-11 | 米迪缪尼有限公司 | 通过冻干泡沫保存生物活性材料 |
CA2690164A1 (en) * | 2007-06-16 | 2008-12-24 | Enigma Diagnostics Limited | Compositions |
GB0711683D0 (en) * | 2007-06-16 | 2007-07-25 | Enigma Diagnostics Ltd | Compositions |
KR101540920B1 (ko) * | 2007-07-26 | 2015-08-03 | 사노피 파스퇴르 리미티드 | 항원-애주번트 조성물 및 방법 |
GB0822633D0 (en) * | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Formulation |
CA2986751A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Intervet International B.V. | Microparticulated vaccines for the oral or nasal vaccination and boostering of animals including fish |
JP5841527B2 (ja) | 2009-05-26 | 2016-01-13 | アドバンスド バイオニュートリション コーポレーション | 生物学的に活性な微生物および/または生物活性材料を含む安定な乾燥粉末組成物およびその製造方法 |
EP2475393A4 (en) * | 2009-09-14 | 2013-08-21 | Vu Truong-Le | FORMULATION FOR THE ROOM TEMPERATURE STABILIZATION OF A WEAKED LIVING BACTERIAL VACCINE |
CN102725393B (zh) | 2010-01-28 | 2015-12-02 | 先进生物营养公司 | 包含生物活性材料的干燥玻璃质组合物 |
US9504750B2 (en) | 2010-01-28 | 2016-11-29 | Advanced Bionutrition Corporation | Stabilizing composition for biological materials |
FR2960781B1 (fr) * | 2010-06-07 | 2013-11-22 | Sanofi Pasteur | Preparation d'un vaccin oral sec stabilise, compose d'un virus vivant attenue |
EP2598660B1 (en) | 2010-07-26 | 2017-03-15 | Biomatrica, INC. | Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures |
EP2598661B1 (en) | 2010-07-26 | 2017-09-27 | Biomatrica, INC. | Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures |
SG187250A1 (en) | 2010-08-13 | 2013-03-28 | Advanced Bionutrition Corp | Dry storage stabilizing composition for biological materials |
BR112013005049A2 (pt) | 2010-09-02 | 2016-05-31 | Sanofi Pasteur | estabilizador para a preparação de uma composição vacina da pólio seca injetável |
WO2012075379A2 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Oncolytics Biotech Inc. | Liquid viral formulations |
AU2011336410B2 (en) | 2010-12-02 | 2015-01-22 | Oncolytics Biotech Inc. | Lyophilized viral formulations |
US8512679B2 (en) | 2011-03-04 | 2013-08-20 | Elwha Llc | Glassy compositions |
AU2012243126A1 (en) * | 2011-04-07 | 2013-10-17 | Glaxosmithkline Llc | Formulations with reduced viscosity |
SG193963A1 (en) * | 2011-04-07 | 2013-11-29 | Glaxosmithkline Llc | Formulations with reduced viscosity |
EP2524701A3 (en) | 2011-05-20 | 2012-12-19 | Nitto Denko Corporation | Pharmaceutical composition and method for producing the same |
SG11201401360XA (en) | 2011-10-25 | 2014-05-29 | Onclave Therapeutics Ltd | Antibody formulations and methods |
US9725703B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-08-08 | Biomatrica, Inc. | Formulations and methods for stabilizing PCR reagents |
CN105530955A (zh) * | 2013-10-03 | 2016-04-27 | 日东电工株式会社 | 流感疫苗干燥制剂、及流感疫苗干燥制剂的制造方法 |
EP3082769B1 (en) * | 2013-12-19 | 2018-01-31 | Janssen Vaccines & Prevention B.V. | Improved formulations for virosomes |
MX2016009991A (es) | 2014-02-11 | 2016-10-07 | Massachusetts Inst Technology | Nuevo anticuerpo anti-dengue de espectro completo. |
WO2015191632A1 (en) | 2014-06-10 | 2015-12-17 | Biomatrica, Inc. | Stabilization of thrombocytes at ambient temperatures |
AR101256A1 (es) * | 2014-07-21 | 2016-12-07 | Sanofi Pasteur | Composición vacunal que comprende ipv y ciclodextrinas |
EP3317395B1 (en) | 2015-06-30 | 2020-07-15 | Société des Produits Nestlé S.A. | Composition suitable for protecting microorganisms |
DK3328215T3 (da) | 2015-07-29 | 2021-09-13 | Advanced Bionutrition Corp | Stabilt tørre probiotiske sammensætninger til særlige kostanvendelser |
KR20200000497A (ko) * | 2015-09-04 | 2020-01-02 | 인벤트프라이즈 엘엘씨 | Vlp 안정화된 백신 조성물 |
CN113588501A (zh) | 2015-12-08 | 2021-11-02 | 生物马特里卡公司 | 降低红细胞沉降速率 |
MX2019002489A (es) | 2016-09-02 | 2019-10-21 | Sanofi Pasteur Inc | Vacuna contra neisseria meningitidis. |
US20210379186A1 (en) * | 2018-04-16 | 2021-12-09 | Merck Patent Gmbh | Additives for protein formulations to improve thermal stability |
AU2019345595A1 (en) * | 2018-09-28 | 2021-04-15 | Otsuka Pharmaceutical Factory,Inc. | Mammal cell preserving solution containing acarbose or stachyose |
Family Cites Families (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US509893A (en) * | 1893-12-05 | William griesser | ||
DE1157734B (de) | 1961-08-16 | 1963-11-21 | Behringwerke Ag | Verfahren zur Herstellung von haltbaren, oral zu verabreichenden Poliomyelitisvirus-Praeparaten |
US3767790A (en) * | 1972-02-11 | 1973-10-23 | Nat Patent Dev Corp | Microorganisms |
US3929132A (en) * | 1973-04-10 | 1975-12-30 | Alza Corp | Osmotic dispenser |
DE3071552D1 (en) | 1979-09-21 | 1986-05-22 | Hitachi Ltd | Semiconductor switch |
US4673574A (en) | 1981-08-31 | 1987-06-16 | Anderson Porter W | Immunogenic conjugates |
GB8323094D0 (en) * | 1983-08-26 | 1983-09-28 | Franks F | Preservation of cells |
US4695624A (en) | 1984-05-10 | 1987-09-22 | Merck & Co., Inc. | Covalently-modified polyanionic bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates and of confirming covalency |
IT1187753B (it) | 1985-07-05 | 1987-12-23 | Sclavo Spa | Coniugati glicoproteici ad attivita' immunogenica trivalente |
US4891319A (en) | 1985-07-09 | 1990-01-02 | Quadrant Bioresources Limited | Protection of proteins and the like |
GB8604983D0 (en) * | 1986-02-28 | 1986-04-09 | Biocompatibles Ltd | Protein preservation |
GB8715238D0 (en) | 1987-06-29 | 1987-08-05 | Quadrant Bioresources Ltd | Food process |
GB8801338D0 (en) | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Quadrant Bioresources Ltd | Preservation of viruses |
DE3819530A1 (de) * | 1988-06-08 | 1989-12-21 | Westphal Geb Jauch Christel Dr | Verfahren, traeger und testsatz fuer die kultivierung und mikroskopische untersuchung von zellen |
JP3237842B2 (ja) | 1988-12-16 | 2001-12-10 | オランダ国 | ニューモリシンミュータント及びそれから製造されたニューモコッカルワクチン |
ZA907737B (en) | 1989-09-29 | 1991-07-31 | Nisshin Oil Mills Ltd | Stable immunogen composition for oral administration |
JPH03161441A (ja) | 1989-11-20 | 1991-07-11 | Senjiyu Seiyaku Kk | メイラード反応阻害剤 |
DE69133276T2 (de) | 1990-07-16 | 2003-11-27 | Univ North Carolina | Mit der familie der hämolysin-toxine verwandte antigene eisen-ubnterdrückende proteine des n. meningitis |
US5912336A (en) | 1990-08-23 | 1999-06-15 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Isolated nucleic acid molecules encoding transferrin binding proteins from Neisseria gonorrhoeae and Neisseria meningitidis |
DE69133334T2 (de) | 1990-08-23 | 2004-05-13 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Transferrin bindende proteine aus neisseria-gonorrhoeae und neisseria-meningitidis |
US5153312A (en) | 1990-09-28 | 1992-10-06 | American Cyanamid Company | Oligosaccharide conjugate vaccines |
US5476929A (en) | 1991-02-15 | 1995-12-19 | Uab Research Foundation | Structural gene of pneumococcal protein |
US6592876B1 (en) | 1993-04-20 | 2003-07-15 | Uab Research Foundation | Pneumococcal genes, portions thereof, expression products therefrom, and uses of such genes, portions and products |
FR2682041B1 (fr) | 1991-10-03 | 1994-01-14 | Pasteur Merieux Serums Vaccins | Vaccin contre les infections a neisseria meningitidis. |
IT1253009B (it) | 1991-12-31 | 1995-07-10 | Sclavo Ricerca S R L | Mutanti immunogenici detossificati della tossina colerica e della tossina lt, loro preparazione ed uso per la preparazione di vaccini |
CA2129899C (en) | 1992-02-11 | 2011-01-04 | James J. Mond | Dual carrier immunogenic construct |
AU3630093A (en) | 1992-03-02 | 1993-10-05 | Biocine S.P.A. | Helicobacter pylori proteins useful for vaccines and diagnostics |
IT1262896B (it) | 1992-03-06 | 1996-07-22 | Composti coniugati formati da proteine heat shock (hsp) e oligo-poli- saccaridi, loro uso per la produzione di vaccini. | |
EP0835663B1 (en) | 1992-05-23 | 2009-09-30 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Combined vaccines comprising Hepatitis B surface antigen and other antigens |
FR2692592B1 (fr) | 1992-06-19 | 1995-03-31 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Fragments d'ADN codant pour les sous-unités du récepteur de la transferrine de Neisseria meningitidis et procédés les exprimant. |
DE69323264D1 (de) | 1992-10-27 | 1999-03-11 | American Cyanamid Co | Pädiatrische Kombinationsvakzine mit verbesserter Immunogenizität jeder Vakzine komponente |
EP1300156A3 (en) | 1993-05-18 | 2003-05-07 | The Ohio State University Research Foundation | Otitis media vaccine |
WO1996004931A1 (fr) | 1994-08-09 | 1996-02-22 | The Nisshin Oil Mills, Ltd. | Composition perorale immunogene et son procede de preparation |
US5565204A (en) | 1994-08-24 | 1996-10-15 | American Cyanamid Company | Pneumococcal polysaccharide-recombinant pneumolysin conjugate vaccines for immunization against pneumococcal infections |
IL117483A (en) | 1995-03-17 | 2008-03-20 | Bernard Brodeur | MENINGITIDIS NEISSERIA shell protein is resistant to proteinase K. |
CA2222455C (en) | 1995-03-22 | 2013-05-28 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | A vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate |
US6265567B1 (en) | 1995-04-07 | 2001-07-24 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Isolated FrpB nucleic acid molecule |
US5843464A (en) | 1995-06-02 | 1998-12-01 | The Ohio State University | Synthetic chimeric fimbrin peptides |
BR9608612A (pt) | 1995-06-07 | 1999-05-04 | Smithkline Beecham Biolog | Vacina compreendendo um conjugado de antígeno de polissacarídeo - proteína portadora e proteína portadora livre |
JPH11507214A (ja) | 1995-06-07 | 1999-06-29 | バイオケム ヴァシーンズ インク. | Hsp70ファミリーに属する連鎖球菌の熱ショック蛋白質メンバー |
BR9609188A (pt) | 1995-06-07 | 1999-05-11 | Quadrant Holdings Cambridge | Métodos para incorporar substâncias de modo estável dentro de matrizes de vidro espumado secas e composições obtidas desse modo |
DE19543770C2 (de) | 1995-11-24 | 1998-11-05 | Metallgesellschaft Ag | Vorrichtung zur Messung von kondensierter Feuchtigkeit in Vorrichtungen und/oder Rohrleitungen der chemischen Technik und deren Verwendung |
WO1997029773A1 (fr) * | 1996-02-13 | 1997-08-21 | The Nisshin Oil Mills, Ltd. | Emulsion et poudre renfermant un vaccin et destinees a une administration orale, et procede de production associe |
ATE323721T1 (de) | 1996-05-01 | 2006-05-15 | Univ Rockefeller | Cholin-bindendes protein, welches als gegen pneumokokken gerichtetes vakzin verwendet wird |
AU3214597A (en) * | 1996-05-29 | 1998-01-05 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Long-term shelf preservation by vitrification |
US5766520A (en) | 1996-07-15 | 1998-06-16 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Preservation by foam formation |
EP1762246A1 (en) * | 1996-07-02 | 2007-03-14 | Sanofi Pasteur Limited | Multivalent DTP-Polio vaccines |
FR2751000B1 (fr) | 1996-07-12 | 1998-10-30 | Inst Nat Sante Rech Med | Adn specifiques des bacteries de l'espece neisseria meningitidis, leurs procedes d'obtention et leurs applications biologiques |
DE19630390A1 (de) | 1996-07-26 | 1998-01-29 | Chiron Behring Gmbh & Co | Proteine, insbesondere Membranproteine von Helicobacter pylori, ihre Herstellung und Verwendung |
US5882896A (en) | 1996-09-24 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | M protein |
US5882871A (en) | 1996-09-24 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Saliva binding protein |
EP0941335A2 (en) | 1996-10-31 | 1999-09-15 | Human Genome Sciences | Streptococcus pneumoniae polynucleotides and sequences |
US6051238A (en) * | 1996-12-20 | 2000-04-18 | Merck & Co., Inc. | Stabilizers for lyophilized mumps vaccines |
US6299881B1 (en) | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine | Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts |
SE511963C2 (sv) | 1997-04-23 | 1999-12-20 | Ericsson Telefon Ab L M | Anordning och förfarande för bestämning av linjespänning i en abonnentlinjekrets |
GB9713156D0 (en) | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Microbiological Res Authority | Vaccines |
KR100619350B1 (ko) | 1997-07-21 | 2006-09-05 | 박스터 헬쓰케어 에스.에이. | 변형 면역성 뉴멀리신 백신조성물 |
GB9717953D0 (en) | 1997-08-22 | 1997-10-29 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
CA2303105A1 (en) | 1997-09-15 | 1999-03-25 | Pasteur Merieux Msd | Multivalent vaccines |
BR9814878A (pt) | 1997-11-21 | 2000-10-03 | Genset Sa | Sequência genÈmica e polipeptìdeos de chlamydia pneumoniae, fragmentos dos mesmos e usos dos mesmos, em particular para o diagnóstico, a prevenção e o tratamento de infecção |
WO1999027071A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Preservation of sensitive biological samples by vitrification |
KR100735651B1 (ko) | 1997-11-28 | 2007-07-06 | 세로노 제네틱스 인스티튜트 에스.에이. | 클라미디아 트라코마티스 게놈 서열과 폴리펩티드, 이의단편 및 이의 용도, 특히, 감염의 진단, 예방 및 치료 용도 |
GB9726398D0 (en) | 1997-12-12 | 1998-02-11 | Isis Innovation | Polypeptide and coding sequences |
AU1979599A (en) | 1998-01-14 | 1999-08-02 | Chiron S.P.A. | (neisseria meningitidis) antigens |
GB9806456D0 (en) | 1998-03-25 | 1998-05-27 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
EP1067962B1 (en) | 1998-04-07 | 2010-03-24 | MedImmune, LLC | Derivatives of pneumococcal choline binding proteins for vaccines |
GB9807721D0 (en) | 1998-04-08 | 1998-06-10 | Chiron Spa | Antigen |
BR9910089A (pt) | 1998-05-01 | 2004-06-08 | Chiron Corp | Composições e antìgenos de neisseria meningitidis |
US6306345B1 (en) * | 1998-05-06 | 2001-10-23 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Industrial scale barrier technology for preservation of sensitive biological materials at ambient temperatures |
JP2004511201A (ja) | 1998-10-09 | 2004-04-15 | カイロン コーポレイション | ナイセリアゲノム配列およびそれらの使用方法 |
CA2347849C (en) | 1998-10-22 | 2013-06-25 | The University Of Montana | Omp85 proteins of neisseria gonorrhoeae and neisseria meningitidis, compositions containing same and methods of use thereof |
WO2000027994A2 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | The Regents Of The University Of California | Chlamydia pneumoniae genome sequence |
GB9828000D0 (en) | 1998-12-18 | 1999-02-10 | Chiron Spa | Antigens |
CZ303653B6 (cs) | 1999-03-19 | 2013-01-30 | Smithkline Beecham Biologicals S. A. | Imunogenní prostredek |
US6245568B1 (en) | 1999-03-26 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Human papilloma virus vaccine with disassembled and reassembled virus-like particles |
WO2000061761A2 (en) | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Techlab, Inc. | Recombinant clostridium toxin a protein carrier for polysaccharide conjugate vaccines |
DK1233784T3 (da) | 1999-12-02 | 2008-09-01 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Præparater og fremgangsmåder til stabilisering af biologiske molekyler efter lyofilisering |
PT2289545T (pt) | 2000-01-17 | 2016-09-06 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Vacina de omv suplementada contra meningococos |
PT2270030E (pt) | 2000-02-28 | 2012-07-24 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Expressão heteróloga de proteínas de neisseria |
PT1296715E (pt) | 2000-06-29 | 2012-01-19 | Smithkline Beecham Biolog | Composição vacinal multivalente |
EP1297005B1 (en) | 2000-07-03 | 2009-08-26 | Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. | Immunisation against chlamydia pneumoniae |
KR100385711B1 (ko) * | 2000-07-05 | 2003-05-27 | 녹십자백신 주식회사 | 디프테리아, 파상풍 톡소이드와 백일해균 및b형간염표면항원을 포함한 4가 혼합백신 및 그 제조방법 |
MXPA03003690A (es) | 2000-10-27 | 2004-05-05 | Chiron Spa | Acidos nucleicos y proteinas de los grupos a y b de estreptococos. |
RU2323002C2 (ru) | 2001-07-26 | 2008-04-27 | Чирон Срл. | Вакцины, содержащие алюминиевые адъюванты и гистидин |
WO2003087327A2 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Medimmune Vaccines, Inc. | Preservation of bioactive materials by freeze dried foam |
ES2649048T3 (es) | 2002-11-01 | 2018-01-09 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Procedimiento de secado |
GB0409795D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Drying method |
US9473463B2 (en) | 2014-07-29 | 2016-10-18 | Combined Conditional Access Development & Support, LLC | Control word and associated entitlement control message caching and reuse |
-
2003
- 2003-10-30 ES ES11180306.0T patent/ES2649048T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 MY MYPI20034146A patent/MY132859A/en unknown
- 2003-10-30 AU AU2003287980A patent/AU2003287980B2/en not_active Ceased
- 2003-10-30 SI SI200332556T patent/SI2395073T1/sl unknown
- 2003-10-30 BR BR0315767-9A patent/BR0315767A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-30 PT PT37798295T patent/PT1556477T/pt unknown
- 2003-10-30 MX MX2013001832A patent/MX343419B/es unknown
- 2003-10-30 AR ARP030103979A patent/AR041880A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-30 ES ES03779829.5T patent/ES2645924T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 AT AT03769479T patent/ATE352316T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-30 PT PT111803060T patent/PT2395073T/pt unknown
- 2003-10-30 TW TW092130228A patent/TWI332843B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-30 DE DE60311526T patent/DE60311526T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 HU HUE11180306A patent/HUE034801T2/en unknown
- 2003-10-30 DK DK11180306.0T patent/DK2395073T3/en active
- 2003-10-30 EP EP11180306.0A patent/EP2395073B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 KR KR1020057007733A patent/KR101058978B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-10-30 NZ NZ539706A patent/NZ539706A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-30 NZ NZ539613A patent/NZ539613A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-30 DK DK03779829.5T patent/DK1556477T3/en active
- 2003-10-30 AU AU2003278166A patent/AU2003278166B2/en not_active Ceased
- 2003-10-30 CA CA2503946A patent/CA2503946C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 AR ARP030103980A patent/AR041881A1/es unknown
- 2003-10-30 JP JP2005501818A patent/JP4579156B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-30 JP JP2005501819A patent/JP2006504801A/ja active Pending
- 2003-10-30 EP EP03779829.5A patent/EP1556477B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 TW TW092130315A patent/TW200501981A/zh unknown
- 2003-10-30 US US10/533,464 patent/US8409587B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-30 MY MYPI20034156A patent/MY145693A/en unknown
- 2003-10-30 ES ES03769479T patent/ES2280809T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 LT LTEP11180306.0T patent/LT2395073T/lt unknown
- 2003-10-30 WO PCT/EP2003/012191 patent/WO2004039417A2/en active Application Filing
- 2003-10-30 MX MXPA05004675A patent/MXPA05004675A/es active IP Right Grant
- 2003-10-30 PL PL376950A patent/PL213647B1/pl unknown
- 2003-10-30 EP EP03769479A patent/EP1575612B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-30 WO PCT/EP2003/012160 patent/WO2004039399A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-30 SI SI200332551T patent/SI1556477T1/sl unknown
- 2003-10-30 KR KR1020057007734A patent/KR101130948B1/ko active IP Right Grant
- 2003-10-30 US US10/533,462 patent/US7927858B2/en active Active
- 2003-10-30 CA CA2503871A patent/CA2503871C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-30 MX MXPA05004528A patent/MXPA05004528A/es active IP Right Grant
- 2003-10-30 LT LTEP03779829.5T patent/LT1556477T/lt unknown
- 2003-10-30 PL PL377170A patent/PL215237B1/pl unknown
-
2005
- 2005-04-14 IL IL168052A patent/IL168052A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-04-14 IL IL168054A patent/IL168054A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-04-18 IS IS7805A patent/IS3028B/is unknown
- 2005-04-18 IS IS7806A patent/IS7806A/is unknown
- 2005-04-25 NO NO20051998A patent/NO342741B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-04-25 NO NO20052010A patent/NO20052010L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 MA MA28275A patent/MA27551A1/fr unknown
- 2005-05-11 MA MA28276A patent/MA27644A1/fr unknown
-
2006
- 2006-03-10 HK HK06103119A patent/HK1085380A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-11 US US13/046,007 patent/US8449865B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-09-22 CY CY20171101003T patent/CY1119504T1/el unknown
- 2017-09-22 CY CY20171101004T patent/CY1119362T1/el unknown
-
2018
- 2018-06-21 NO NO20180874A patent/NO344759B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4579156B2 (ja) | 免疫原組成物 | |
JP4988556B2 (ja) | 乾燥方法 | |
ZA200503123B (en) | Immunogenic composition |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061024 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100216 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100406 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100630 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100817 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100825 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130903 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |