JP4571241B2 - 脂質とラノリン誘導界面活性剤を含む水性組成物およびその使用 - Google Patents
脂質とラノリン誘導界面活性剤を含む水性組成物およびその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、ラノリンあるいはラノリン誘導体のような脂質物質を含む水性組成物、より特にラノリンあるいはラノリン誘導体(あるいは他の脂質物質)が非常に小さな乳化粒子の形態で存在するそのような組成物に関する。本発明はさらに、哺乳類の身体の部分、特に皮膚を治療するためのこれらの組成物の使用、そして特に有効成分、たとえば薬剤の送達のための担体としての使用に関する。
発明の背景および先行技術
脂質物質の例として、ラノリンおよび一部のラノリン誘導体は、特に化粧品や皮膚および他の身体の部分の治療のための医薬品のような組成物における皮膚軟化、保湿および皮膚浸透特性の独自のブレンドによって広く知られている。ラノリンの化学構造とその有用な特性は、たとえばヨーロッパ特許出願EP−A−0602961号の中で論じられている。化粧品および他の適用のための水中油型エマルションの形態のラノリン含有組成物の例は、たとえば特許出願GB−A−1530064号およびUS−A−3666857号に開示されている。
ラノリンはまた、植物油およびワセリンを基剤とする系に改善された皮膚触感を与える、化粧品中の二次乳化剤として歴史的に使用されてきた。しかし、改変していないラノリンそれ自体の抵抗粘着性と臭気がもたらす制限のゆえに、その広範囲にわたる湿潤化その他の特性はこれまでほとんど利用されてこなかった。
Clark,E.W.による論文、Manufacturing Chemist,1990,61,18−23の中で、ラノリンは哺乳類の角質層に浸透すること、またラノリン/水界面で水を乳化して、約6μm未満という非常に小さな滴サイズを示す限局された油中水型エマルションを生じさせることが開示されている。それ故、角質層内でのラノリンの湿潤化作用は、一部には、この自然発生的なマイクロエマルジョンを形成する能力によるものと考えられる。この作用のさらなる証拠は、Clark E.W.とSteel,I.J.Soc.Cosmet.Chem.,1993,44,181−195によるその後の論文の中に開示されている。
学術文献には、基質からの薬剤放出のエンハンサーとして働く、単独あるいは塗膜形成剤との組合せでのラノリンあるいはラノリンの改変誘導体の能力に関する他のいくつかの報告が含まれている。これに関する該当文献は次のものを含む:R.I.Ellin,P.J.LevineおよびD.E.Leco,J.Am.Pharm.Assoc.1955,16,747−749,L.von Sallman,A.E.GrossoおよびM.G.Marsh,Arch.Ophthalmol.,1946,36,284−292ならびにF.Bottari,G.Di Colo,E.Nannipieri,M.F.SaettoneおよびM.F.Serafini,J.Pharm.Sci.,1974,63,1779−1783。
より広い、ミセル分散テクノロジーの分野では、有用な担体特性と浸透特性を持つ安定な組成物が、いわゆるリポソームの形成に基づいて調製できることは周知であり、資料でも十分に裏付けられているが、それらは概ね、それ自体が、その中に他の分子を組み込むことができる1または数個の同心脂質二重層でできた粒子の水性分散剤と定義することができる。たとえばGB−A−1539625号およびGB−A−2013609号は、リポソーム球状体がその中に様々な有効成分を被包することができる、安定化されたリポソームベースの分散剤を開示している。種々のイオン性あるいは非イオン性脂質化合物が開示されており、好ましいのは、一部の直鎖あるいは分枝ポリグリセロールエーテル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、種々のポリオルエーテルあるいは天然または合成糖脂質から選択される非イオン性脂質化合物である。
EP−A−0585157号および公開国際特許出願WO87/06499号はいずれも、その一部がラノリンアルコールによって提供されることが知られている長鎖アルコールを組み込み、必要に応じてコレステロールあるいは硫酸コレステロール塩が存在することによって安定化される、リポソーム様の粒子の形成を開示している。しかし我々は、コレステロールあるいはその硫酸塩に関して請求されている安定化作用は必須条件ではないこと、そして、特に小さな粒子サイズを持ったラノリンベースの物質を使用して、卓越した物理的安定性を示す単純なマイクロエマルジョンあるいはリポソーム様構造が製造でき、製造される組成物は粘度が低く、安定剤あるいは補助乳化剤を含む必要がないことを発見した。
発明の要旨
従って、本発明によれば、マイクロエマルジョンおよび/またはリポソームテクノロジーの利点と脂質物質の例としてのラノリンおよびラノリン誘導体が示す恩恵が、本発明の最初の局面に従って、水に加えて次のものを含む水性組成物を提供することによって結合されうる:
(a)ラノリンまたはラノリン誘導体のポリオキシアルキレン縮合誘導体から選択される1またはそれ以上の界面活性物質;および
(b)前記の1またはそれ以上のラノリン誘導界面活性物質によって乳化された、約5μm未満の平均粒子サイズを有する粒子として存在する1またはそれ以上の脂質物質を含む脂質成分。
発明の詳細な説明および好ましい実施形態
本発明のエマルションベースの組成物は、分散脂質相の約5μm未満という極めて小さな平均粒子サイズだけでなく、本発明の最も好ましい実施形態では、著しく高い固体含量と低い粘度というこれまで未知の組合せによっても特徴づけられる。本発明に従った組成物の多くは、中でも脂質成分の平均粒子サイズが約5μmから約0.1μmまでのものは牛乳の様な外観を持ちうる。本発明の組成物はさらに、貯蔵の際に物理的に非常に安定である。
本発明の組成物においては、脂質成分は、限定された非常に小さな粒子サイズを持つ乳化された粒子として存在する1またはそれ以上の脂質物質を含む。様々な既知の脂質物質が、単独であるいは2またはそれ以上のそのような脂質物質の混合物として、本発明における使用に適当でありうる。
本発明の組成物の好ましい実施形態では、脂質成分は、ラノリンあるいは典型的にはラノリン自体と同じ有利な特性の少なくとも一部を示す1またはそれ以上のラノリン誘導体を含む。羊毛脂あるいは精製ラノリン(アレルゲンや農薬などの不純物を様々なレベルまで除去するように精製したラノリン)は、ラノリンそれ自体の脂質成分として使用することができる。本発明において使用するためのそのようなラノリンは、含水あるいはより好ましくは無水でありうる。ラノリン誘導脂質成分としての使用に適した物理的あるいは化学的に得られるラノリン誘導体は、たとえばラノリン油、ラノリンアルコールおよびラノリンエステル(たとえばイソプロピルラノレート)を含みうる。これらのラノリンおよびラノリン誘導物質の適当な例は市販されていて容易に入手でき、それらの誘導および/または調製は特許や学術文献中で広く記述されている。
本発明の組成物の脂質成分としての使用あるいは脂質成分中での使用に適すると考えられる他の脂質物質は次のものを含む:
(i)ろう、たとえばより高い同族化合物の一価アルコールのエステル;
(ii)長鎖炭化水素、たとえばC12−C60炭化水素;
(iii)脂肪、特により高い脂肪酸のグリセリド(たとえばモノ−、ジ−、あるいはトリグリセリド);
(iv)次のような油:
(a)動物、植物あるいは海洋生物から誘導される脂肪油、たとえば脂肪酸のモノ−、ジ−、あるいはトリグリセリド;
(b)鉱油、たとえば不揮発性炭化水素;
(c)精油、たとえば植物由来の揮発性あるいは不揮発性油;
(v)中性グリセロ脂質、たとえばモノ−、ジ−、およびトリアシルグリセロールとそれらの中性誘導体(たとえばアルコキシおよびポリアルコキシ誘導体)、グリセロリン脂質のアシル誘導体、ならびにモノ−およびジガラクトアシルグリセロール;
(vi)極性脂質、たとえばグリセロリン脂質、スフィンゴミエリン、ガラクトシルアシルグリセロール;
(vii)リン脂質;
(viii)テルペン;
(ix)ステロール;
(x)セラミド。
本発明の組成物において、脂質成分は、1またはそれ以上のラノリン誘導界面活性物質によって乳化された、約5μm未満、より好ましくは約2または3μm未満、さらに好ましくは約1μm未満の平均粒子サイズを持つ粒子として存在する。「乳化された」という用語は、ここでは必ずしも脂質成分の孤立した粒子あるいは小滴が連続水相に分散しているという厳密な意味での古典的乳化テクノロジーで解釈するのではなく、むしろ、いわゆるミクロ−またはナノ粒子、アフロン(Aphrons)あるいはさらに単層または多層状のミセル分散粒子または小滴を含むリポソーム型構造の形態で存在する脂質成分を包含することと解釈されるべきである。ただし本発明に従えば、組成物中の脂質含有粒子を乳化し、安定化するのはラノリン誘導界面活性物質である。
本発明の組成物の特に好ましい実施形態では、脂質成分の平均粒子サイズは好ましくは約0.01から約1μmまで、より好ましくは約0.02から約0.8または0.9μmまでの範囲である。分散した小滴の実際の粒子サイズの範囲は、典型的にはこれらの好ましい範囲内でありうるが、当分野において既知のマイクロエマルジョン系の粒子サイズ分布パターンに代表されるように、分布はこれらの範囲外のサイズを持つ一部の粒子を含みうる。本発明に関連して、粒子サイズは当分野において周知の手法、たとえばMalvern Mastersizer器具を用いて容易に測定することができる。
本発明の組成物は、典型的には比較的低い運動粘性率、好ましくは21℃で約1.5から約20mm2/秒、より好ましくは約1.5から約10mm2/秒までの範囲の動粘性率を持つ。動粘性率は、たとえばイギリス薬局方1993年版(付属書VII方法1、1976年のISO 3104に従って実施)に記述されているようにガラス製U字管粘度計を使用して容易に測定される。
本発明の組成物中の脂質成分の量は、好ましくは組成物全体の約0.1から約60重量%、より好ましくは約1から約30重量%である。正確な量は、たとえば組成物の意図される用途および組成物によって送達されるべき特性、特に脂質成分がラノリンあるいはラノリン誘導体を含む場合はラノリン由来の特性に従って選択されうる。
本発明の組成物においては、一次界面活性剤は、ラノリンあるいはラノリン誘導体のポリオキシアルキレン縮合誘導体から選択される1またはそれ以上の界面活性物質を含む。これに関連して、適当なラノリン誘導体は、当該組成物の好ましいラノリンベースの脂質成分について上記に定義したものを含む。
本発明の組成物中の一次界面活性剤としての使用に適したポリオキシアルキレン縮合誘導体は、適切な数のアルコキシ(特にエトキシ)基で縮合することによってラノリンあるいは適切なラノリン誘導体から誘導され、そのための手法は従来のアルコキシル化界面活性剤の技術において周知である。本発明での使用に適当でありうるこれらの界面活性ポリオキシアルキレンラノリン誘導体の例は、単独であるいは何らかの組合せで次のもののいずれかを含む:CTFA採用名がLANETH−20で、AQUALOSE W20(商標)として市販されている、ラノリンアルコールの20モルポリエチレングリコールエーテル;AQUALOSE LW5(商標)として市販されているラノリンアルコールの5モルポリプロピレングリコールエーテル(CTFA採用名:PPG−5 LANOLIN ETHER);それぞれAQUALOSE L30とL75(商標)として市販されている、ラノリンの30モルと75モルポリエチレングリコールエーテル(CTFA採用名、それぞれ:PEG−30 LANOLINとPEG−75 LANOLIN);ならびにAQUALOSE LL100(商標)として市販されているラノリン油の40モルPPG/60モルPEGエーテル(CTFA採用名:PPG−40−PEG 60 LANOLIN OIL);すべてWestbrook Lanolin Companyより。
本発明の組成物は、任意に、水相において他の成分がその中に分散している基質構造を形成することができる様々な天然、合成あるいは半合成界面活性物質から選択される1またはそれ以上の補助界面活性物質を更に含むことができる。そのような補助界面活性剤は、脂質成分のための付加的乳化剤として作用しえ、および/または、たとえば任意に特定の最終用途に適合させるために組成物の全体的な物理特性を調整するのに有用でありうる。
基質あるいは塗膜形成剤として働く適当な天然由来の補助界面活性物質は、セルロース(たとえばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース)、アルギネート(たとえばアルギン酸ナトリウム)あるいはキトサンに基づくものを含む。
適当な合成補助界面活性物質は、陰イオン性、非イオン性、陽イオン性、双性イオン性あるいは両性界面活性剤、あるいはそれらの混合物から選ばれる、広い範囲の既知の界面活性剤から選択されうる。
適当な陰イオン性補助界面活性剤は、硫酸アルキル、硫酸アルキルエーテル、スルホン酸アルカリル、コハク酸アルキル、スルホコハク酸アルキル、サルコシン酸N−アルコイル、リン酸アルキル、リン酸アルキルエーテル、カルボン酸アルキルエーテル、およびスルホン酸α−オレフィン、特にそれらのナトリウム、マグネシウム、アンモニウムおよびモノ−、ジ−およびトエリエタノールアミン塩である。アルキル基は一般に8〜18個の炭素原子を含み、不飽和でありうる。硫酸アルキルエーテル、リン酸アルキルエーテルおよびカルボン酸アルキルエーテルは1分子当り1〜10個のエチレンオキシドあるいはプロピレンオキシド単位を含みえ、好ましくは1分子当り2〜3個のエチレンオキシド単位を含む。
適当な陰イオン性補助界面活性剤の例は、オレイルコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸アンモニウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン、N−ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、モノラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム1EO、2EOおよび3EO、ラウリル硫酸アンモニウムならびにラウリルエーテル硫酸アンモニウム1EO、2EOおよび3EOを含む。
本発明の組成物中での使用に適する非イオン性補助界面活性剤は、脂肪族(C8−C18)第一級あるいは第二級直鎖または分枝アルコールあるいはフェノールと、アルキレンオキシド、通常エチレンオキシド、一般に6−30EOとの縮合産物を含みうる。
他の適当な非イオン性補助界面活性剤は、モノ−あるいはジ−アルキルアルカノールアミドあるいはアルキルポリグルコシドを含む。例としては、ココ−モノ−あるいはジエタノールアミド、ココ−モノ−イソプロパノールアミドおよびココ−ジ−グルコシドを含む。
本発明の組成物中での使用に適する両性補助界面活性剤は、アルキルおよびアシル基が8〜18個の炭素原子を持つ、アルキルアミンオキシド、アルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルスルホベタイン、アルキルグリシネート、アルキルカルボキシグリシネート、アルキルアンホプロピオネート、アルキルアミドプロピルヒドロキシスルテイン、アシルタウレートおよびアシルグルタメートを含みうる。例としては、ラウリルアミンオキシド、ココジメチルスルホプロピルベタイン、好ましくはラウリルベタイン、コカミドプロピルベタインおよびコカンホプロピオン酸ナトリウムを含む。
本発明の組成物中で使用するための適当な補助界面活性剤のさらなる例は、界面活性リン脂質(たとえばレシチン)あるいはステロールのポリオキシアルキレン縮合誘導体である界面活性剤を含む。
本発明の好ましい組成物においては、界面活性剤成分は実質的に、ラノリンあるいはその誘導体の1またはそれ以上のポリオキシアルキレン縮合誘導体からなり、実質的に他の界面活性剤(すなわち補助界面活性剤)物質は存在しない。
本発明の組成物中の界面活性剤の総量は、好ましくは組成物全体の約0.1から約25重量%、より好ましくは約0.1から約10重量%、さらに好ましくは約1.0から10重量%である。
本発明の組成物の水性連続相は、組成物の形態と意図する用途に最も適するように、精製(たとえば脱イオン)水、あるいはその代わりに塩類液または緩衝液を含みうる。典型的には水相は組成物全体の100重量%までの残余重量を提供し、組成物のpH値を約3.5から約8.5までの範囲に維持するために1またはそれ以上の従来の緩衝剤を含みうる。
望ましい付加特性を与えるため、あるいは既存の特性を改変するために、様々な付加成分を任意に本発明の組成物に含めることができる。そのような付加成分は、典型的には次のいずれかを含みうる:カルボン酸コポリマー(たとえばカルボマー(Carbomer)型の)のようなポリマー、シリコーン、粘土(たとえばベントナイト)、シリカあるいは無機塩(たとえば三塩化アルミニウム)のような無機物質、ならびに粘度調節剤を含みうる。これらの付加物質は、適用の容易さ、皮膚触感、稠度、至適粘度、低い抵抗、粘着性、におい、こすり取りなどの望ましい特性を組成物に与えるために包含することができるが、通常は組成物自体の全般的な望ましい特性に影響を及ぼさないような量で選択され、付加されうる。そのような付加物質の適当な量は、従来の知識に基づいて当業者には明白である。
本発明の組成物はさらに、好ましくは適当な防腐剤および/または抗酸化剤系を含み、それらの例は当分野において周知であり、広く市販されている。
本発明の第二の局面に従って、極めて小さな粒子サイズの脂質成分を得るため、当該組成物の成分の混合物を形成し、高強度(たとえば高剪断)の乳化装置を使用して混合物を処理する工程により、第一局面の組成物を調製する。適当な高強度(たとえば高剪断)の乳化装置、たとえばMicrofluidics Microfluidiser、あるいは平均粒子サイズを5μm未満に、最も好ましくは1μm未満に低下させることができる(たとえば圧(たとえば約5,000から約25,000または30,000psi、より好ましくは約10,000から約20,000psi)および/または温度(たとえば室温から約100℃まで、より好ましくは約40から約70℃まで)および/または通過回数、たとえば少なくとも1または2回の通過の設定よって)他の機器が使用できる。他の適当な乳化手法は、たとえば、超音波撹拌あるいはNucleopore(商標)膜濾過を含みうる。
使用にあたっては、意図する用途に従って本発明の組成物を適当な形態に製剤あるいは呈示することができる。たとえば、適当な送達形態は、スプレー、エアロゾル、ローション、入浴剤、シャンプー、飲薬、軟膏、クリーム、ゲル、軟膏(salves)、パッチ、膣坐剤、坐剤、あるいは化粧品としてまたは薬理的に有効な物質の送達のために典型的に使用される他の何らかの適当な投与形態を含みうる。
本発明の好ましい実施形態に従った組成物のラノリンあるいはラノリン誘導体の含量のゆえに、かかる組成物は、様々な目的のための哺乳類の身体の部分の治療、特に皮膚への局所適用において特に有用性を持つ。
たとえば、本発明の組成物は、皮膚のモイスチャライザーとして、あるいは下にある損傷を受けた皮膚(たとえば創傷、熱傷、潰瘍)、あるいは湿疹または乾癬性の皮膚、あるいは日光または風への過度の露出後あるいは放射線または化学療法治療後に全身的に乾燥または損傷した皮膚または毛髪に医薬品を送達し、同時に前記のような外傷に対する空気感染作用を予防することができるフィルムあるいはバリヤーの提供のために使用しうる。
脂質成分がラノリンあるいはラノリン誘導体以外の脂質物質を含む本発明の他の実施形態は、たとえば当の脂質物質に依存して、他の望ましい用途を見出すことができる。
本発明に従った組成物はまた、農業あるいは工業適用において、たとえば農作物への農薬の送達において、あるいは鉱油の従来の用途、たとえば切削液としての用途に取って代るための適用においても有用であろう。
本発明の第三の局面に従えば、本発明の第一局面の組成物は、組成物に組み込まれている1またはそれ以上の化粧品あるいは医薬の有効成分がその組成物の適用によって皮膚、粘膜あるいは身体の他の部分に有効に送達されるように、それらの化粧品あるいは医薬有効成分のための担体を構成する。
本発明のこの局面に従って、広い範囲の化粧品の有効成分、皮膚科的有効成分および/または医薬の有効成分を本発明の組成物に組み込むことができ、その例は当分野において周知である。広い範囲の生体に影響を及ぼすそのような適当な有効成分が、たとえば特許出願US−A−4560553号に開示されている。組み込まれる有効成分の量は、送達される必要のある量に従って選択され、やはり一般には十分に確立された原理と製剤手法に従うことになる。製薬あるいは獣医学適用において経皮的に送達される薬剤のための賦形剤としての本発明の組成物の使用は、本発明の組成物の有益性が見出される特に有用な領域のひとつである。
以下の実施例によって本発明をさらに例示するが、これらは本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。表示されている量はすべて、特に異なる記載がないかぎり、重量部である。
実施例1
5.0部のAQUALOSE W20(ラノリンアルコールの20モルポリエチレングリコールエーテル(LANETH−20)、Westbrook Lanolin Companyより)の混合物を、25.0部のMEDILAN(医薬品グレードのラノリン(無水)、Westbrook Lanolin Companyより)、1.0部のBIOPURE(イミダゾリジニル尿素、Nipa Laboratoriesより)および69.0部の脱イオン水と機械混合する。混合物を55℃、15,000psiの圧でMicrofluidics Microfluidiser(110F型)に2回通過させて共乳化する。
生じたエマルションは21℃で4.90mm2/秒という低い動粘性率を有していた(イギリス薬局方1993年版(付属書VII方法1、1976年のISO 3104に従って実施)に記述されているようにガラス製U字管粘度計を使用して測定した)。貯蔵にあたっては、40℃で少なくとも2ヵ月間、7回の凍結−解凍周期(−18/+20℃)まで物理的に安定であることがわかった。さらに、室温で11ヵ月間貯蔵後も物理的に安定であることを認めた。
確立された手法による小滴のサイズと構造の検討(それぞれ、Malvern Mastersizer粒子サイズ測定器具、およびその後に電子顕微鏡検査を伴う凍結割断を使用して)は、エマルションがおそらくリポソーム形態であり、単層構造を示すことを明らかにした。平均粒子サイズは約0.68μm(約0.05から1.2μmまでの範囲)であった。
実施例2
5.0部のAQUALOSE L30(ラノリンの30モルポリエチレングリコールエーテル(PEG−30 LANOLIN)、Westbrook Lanolin Companyより)の混合物を、25.0部のMEDILAN(医薬品グレードのラノリン(無水)、Westbrook Lanolin Companyより)、および70.0部の塩類溶液と機械混合する。混合物を55℃、15,000psiの圧でMicrofluidics Microfluidiser(110F型)に4回通過させて共乳化する。
生じたエマルションは21℃で7.60mm2/秒という低い動粘性率を有しており(実施例1と同じように測定した)、貯蔵にあたって40℃で少なくとも2ヵ月間、7回の凍結−解凍周期(−18/+20℃)まで物理的に安定であることがわかった。さらに、室温で8ヵ月間貯蔵後も物理的に安定であることが観察された。
組成物中に分散する小滴の物理的構造は、実施例1の組成物と極めて類似していることがわかり、分散小滴の平均粒子サイズは0.93μmであった。
実施例3
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 15
MEDILAN 15
BIOPURE 1
水(脱イオン) 69
当該組成物は、40℃で4週間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。
実施例4
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 10
MEDILAN 20
BIOPURE 1
水(脱イオン) 69
当該組成物は、40℃で4週間貯蔵後物理的に安定であり、さらに同じ温度で12ヵ月後も実質的に物理的に安定であることが観察された。また室温で12ヵ月間貯蔵後も物理的に安定であることが観察された。
実施例5
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 2
MEDILAN 28
BIOPURE 1
水(脱イオン) 69
当該組成物は、40℃で4週間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。また室温で12ヵ月間貯蔵後も物理的に安定であることが観察された。
当該組成物は、分散した小滴の平均粒子サイズが0.63μmであることがわかった。
実施例6
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 8.33
MEDILAN 41.67
BIOPURE 1.00
水(脱イオン) 49.00
当該組成物は、40℃で12ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。また室温で12ヵ月間貯蔵後も物理的に安定であることが観察された。
実施例7
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 2.50
MEDILAN 12.50
BIOPURE 1.00
水(脱イオン) 84.00
当該組成物は、40℃で12ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。また室温で12ヵ月間貯蔵後も物理的に安定であることが観察された。
実施例8
実施例7を反復したが、BIOPUREは含まず、その代わりに85.00部の脱イオン水を使用した。
同じ安定性結果が観察され、組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは0.57μmであることがわかった。
実施例9
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 0.83
MEDILAN 4.17
水(脱イオン) 95.00
組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは0.62μmであることがわかった。
実施例10
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 0.33
MEDILAN 1.67
水(脱イオン) 98.00
組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは0.62μmであることがわかった。
実施例11
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE L75 5
MEDILAN 25
BIOPURE 1
水(脱イオン) 69
当該組成物は、室温で11ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。分散小滴の平均粒子サイズは0.47μmであることがわかった。当該組成物のサンプルを121℃で15分間オートクレーブで加圧滅菌した後、11ヵ月経過後のサンプルはまだ物理的に安定であることが観察された。オートクレーブでの加圧滅菌後、平均粒子サイズは0.69μmであることがわかった。
実施例12
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE L75 5
MEDILAN 5
BIOPURE 1
水(脱イオン) 89
分散小滴の平均粒子サイズは0.56μmであることがわかった。
実施例13
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE LL100 5
MEDILAN 5
BIOPURE 1
水(脱イオン) 89
当該組成物は約48時間まで物理的に安定であることが観察された。
実施例14
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 5
白色ソフトパラフィン 25
BIOPURE 1
水(脱イオン) 69
当該組成物は、室温で11ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。分散小滴の平均粒子サイズは0.66μmであることがわかった。当該組成物のサンプルを121℃で15分間オートクレーブで加圧滅菌した後、11ヵ月経過したサンプルはまだ物理的に安定であることが観察された。オートクレーブでの加圧滅菌後、平均粒子サイズは0.61μmであることがわかった。
実施例15
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 5
白色ソフトパラフィン 12.5
重流動パラフィン 12.5
BIOPURE 1
水(脱イオン) 69
当該組成物は、室温で11ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。分散小滴の平均粒子サイズは0.56μmであることがわかった。当該組成物のサンプルを121℃で15分間オートクレーブで加圧滅菌した後、11ヵ月経過したサンプルはまだ物理的に安定であることが観察された。オートクレーブでの加圧滅菌後、平均粒子サイズは1.62μmであることがわかった。
実施例16
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 5
重流動パラフィン 25
BIOPURE 1
水(脱イオン) 69
当該組成物は、室温で11ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。分散小滴の平均粒子サイズは0.44μmであることがわかった。当該組成物のサンプルを121℃で15分間オートクレーブで加圧滅菌した後、11ヵ月経過したサンプルはまだ物理的に安定であることが観察された。オートクレーブでの加圧滅菌後、平均粒子サイズは0.46μmであることがわかった。
実施例17
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 2
MEDILAN OIL(1) 28
BIOPURE 1
水(脱イオン) 69
(1)Westobrook Lanolin Companyより
当該組成物は、室温で8ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。
実施例18
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 5
MEDILAN 20
MEDILAN OIL 5
BIOPURE 1
水(脱イオン) 69
当該組成物は、室温で11ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。
実施例19
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 5
MEDILAN 20
LANESTA S(1) 5
BIOPURE 1
水(脱イオン) 69
(1)イソプロピルラノレート、Westobrook Lanolin Company
より
当該組成物は、室温で11ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。
組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは0.55μmであることがわかった。
実施例20
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 5
MEDILAN 20
パルミチン酸イソプロピル(1) 5
BIOPURE 1
水(脱イオン) 69
(1)Unichemaより
当該組成物は、室温で11ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。
組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは0.58μmであることがわかった。
実施例21
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 5
MEDILAN 20
重流動パラフィン 5
BIOPURE 1
水(脱イオン) 69
当該組成物は、室温で11ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。
組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは0.56μmであることがわかった。
実施例22
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 5
MEDILAN 20
ジメチコーン(1) 5
BIOPURE 1
水(脱イオン) 69
(1)350cS、Basildon Chemicalsより当該組成物は、室温で8ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。
組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは0.53μmであることがわかった。
実施例23
実施例1を反復したが、10,000psiの乳化圧を使用した。
生じた組成物は、40℃で4週間、室温で12ヵ月間物理的に安定であることが観察され、さらに40℃で12ヵ月後も実質的に物理的に安定であることが観察された。
実施例24
実施例1を反復したが、5,000psiの乳化圧を使用した。
生じた組成物は、40℃で4週間および室温で12ヵ月間物理的に安定であることが観察された。
実施例25
実施例1を反復したが、40℃の乳化温度を使用した。
生じた組成物は40℃で4週間物理的に安定であることが観察された。
実施例26
実施例1を反復したが、55℃の乳化温度を使用した。
生じた組成物は、40℃で4週間、室温で12ヵ月間物理的に安定であることが観察され、さらに40℃で12ヵ月後も実質的に物理的に安定であることが観察された。
実施例27
実施例1を反復したが、70℃の乳化温度を使用した。
生じた組成物は、40℃で4週間、室温で12ヵ月間物理的に安定であることが観察され、さらに40℃で12ヵ月後も実質的に物理的に安定であることが観察された。
実施例28
実施例1と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 5
MEDILAN 25
過酸化水素(35%重量/重量) 1
水(脱イオン) 69
当該組成物は、室温で8ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。
実施例29
実施例1と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 5
MEDILAN 25
ARGOQUAT(1) 1
水(脱イオン) 69
(1)クォーターニウム(Quaternium)−33/ジプロピレングリコール(1:1)、Westobrook Lanolin Companyより
当該組成物は、室温で6ヵ月間貯蔵後物理的に安定であることわかった。
組成物中の分散小滴の平均粒子サイズは0.72μmであることがわかった。
実施例30
実施例2と同じ調製方法を用いて、次の処方に従って組成物を調製した:
成分 重量部
AQUALOSE W20 5
パルミチン酸イソプロピル(1) 25
BIOPURE 1
水(脱イオン) 69
(1)Unichemaより
当該組成物は、室温で4週間間貯蔵後物理的に安定であることが観察された。
実施例31
この実施例は、経皮的薬剤送達に関する実施例1の組成物(ただしBIOPURE防腐剤を除く)の有用性を例示するものである。
95部の実施例1で例示したエマルション(ただしBIOPURE防腐剤なしで調製した)を室温で24時間、テフロン被覆した磁気撹拌棒を用いて5部(重量)のイブプロフェン(Sigma,Gillingham,Dorset,UKより)と混合する。
エマルション/イブプロフェン混合物200μlを、ガラス製フランツセルのレセプターチェンバー上に置いた、単離したヒト角質層の切片(女性***、Method in Skin Research、D.SkerrowとC.J.Skerrow編集、J.Wiley,1985,p.615−616)に記述されている乾熱法に従って、65℃で加熱ストリッピングして調製した)の最上表面に移す。レセプター液(容量4.2〜4.5ml)は10%エタノール/0.1Mリン酸緩衝生理食塩水、pH7.36である。セルを32℃の包被した囲いの中に入れ磁気撹拌する。定められた時間間隔でサイドアームを通してサンプル(500μl)を取り出し、HPLCによってそれらのイブプロフェン含量を測定する。イブプロフェンの標準量を参照して、角質層を通して送達された薬剤の量を計算し、同じドナーの皮膚を使用して他の処方と比較する。それぞれの試験と標準混合物に関して、イブプロフェンのμgフラックス/皮膚のcm2/時間を計算する。
結果を以下の表1に示す。
実施例32
実施例3の中のイブプロフェンをテストステロンに置き換えて同じ量で組み込み、テストステロンの経皮的送達に関する同じ組成物の有用性を調べるために実施例3の方法を反復した。
結果を以下の表2に示す。
実施例33−37
様々な他の医薬有効成分を送達する上での本発明に従った組成物の効果を明らかにするため、種々の代替作用物質を使用して実施例31の方法を反復した。組み込んだ有効成分のレベル(本発明の組成物1ml当りの有効成分の重量)とその結果認められた経皮送達を以下の表3に示す。
Claims (29)
- (a)水のみからなる溶媒、
(b)羊毛脂、精製ラノリン、ラノリン油、ラノリンアルコールおよびラノリンエステルから選択されるラノリンもしくはラノリン誘導体のポリオキシアルキレン縮合誘導体から選択される1以上の界面活性物質、
(c)ラノリン、ラノリン誘導体およびC12-60の炭化水素から選択される1以上の脂質物質を含む脂質成分(前記脂質物質は1以上の前記界面活性物質によって乳化された0.1μmよりも大きく5μm未満の平均粒子サイズを持つ粒子として存在する)、
を含み、
前記0.1μmよりも大きく5μm未満の平均粒子サイズを持つ粒子が、
(i)(a)水、
(b)前記1以上の界面活性物質、および
(c)前記脂質成分
を混合し、ならびに
(ii)得られた混合物を高強度下に乳化することにより調製されたものであり、前記(b)の界面活性物質対前記(c)の脂質成分の重量部比が1:1から1:5である、
哺乳類の身体の局所に適用するのに適当な水性組成物。 - 脂質成分が1以上のラノリンまたはラノリン誘導体を含む請求項1に記載の組成物。
- 水が組成物全体の15〜99.8重量%を占める請求項1または2に記載の組成物。
- 水が組成物全体の49〜98重量%を占める請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 水が組成物全体の69〜98重量%を占める請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 脂質成分が羊毛脂、精製ラノリン、ラノリン油、ラノリンアルコールおよびラノリンエステルから選択される請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 脂質成分の平均粒子サイズが0.1μmよりも大きく1μmまでの範囲である請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 21℃で1.5〜20mm2/秒の動粘性率を持つ請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 21℃で1.5〜10mm2/秒の動粘性率を持つ請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物中の脂質成分の量が0.1〜60重量%の範囲である請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 脂質成分が医療品グレードのラノリン(無水)である請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 界面活性物質が、1以上のラノリンアルコールのポリエチレングリコールエーテル、1以上のラノリンアルコールのポリプロピレングリコールエーテル、1以上のラノリンのポリエチレングリコールエーテル、および1以上のラノリン油のPPG/PEGエーテル、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 界面活性物質が、LANETH−20、PPG−5ラノリンエーテル、PEG−30ラノリン、PEG−75ラノリン、およびPPG−40−PEG−60ラノリン油から選択される請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 当該組成物の界面活性剤成分が、ラノリンもしくはその誘導体の1以上のポリオキシアルキレン縮合誘導体からなり、他の界面活性物質は存在しない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 基質形成剤または塗膜形成剤として働く天然由来の界面活性剤、および陰イオン性、非イオン性、陽イオン性、双性イオン性および両性界面活性剤またはそれらの混合物から選択される合成界面活性剤から選択される、1以上の補助界面活性物質をさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物中の界面活性剤の総量が0.1〜25重量%の範囲である請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物の各成分の混合物を形成し、該混合物を5,000〜30,000psiの高強度下に乳化することによって製造し得る請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- 組成物の各成分の混合物を形成し、該混合物を室温〜100℃の温度および10,000〜20,000psiの高強度下に乳化することによって製造し得る請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- 医薬の又は皮膚科の又は化粧品の有効成分と、請求項1〜18のいずれか一項に記載の水性組成物からなる担体を含む請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- スプレー、エアロゾル、ローション、入浴剤、シャンプー、飲薬、軟膏、クリーム、ゲル、軟膏(salves)、パッチ、膣坐剤、坐剤、または化粧品もしくは医薬品を皮膚、粘膜または他の身体部分に適用するのに適当な他の組成物の形態にある請求項19に記載の組成物。
- 有効成分が損傷を受けた皮膚、湿疹もしくは乾癬性の皮膚、乾燥もしくは損傷した皮膚または毛髪を治療するためのものであるか、または皮膚感染を予防するためのものである請求項19または20に記載の組成物。
- 農業的用途または工業的用途に使用される有効成分を更に含む請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、前記1以上の界面活性物質と前記脂質成分を一緒にし、得られた混合物を、前記脂質成分の平均粒子サイズが0.1μmよりも大きく5μm未満になるように高強度下で乳化させることを含んでなる方法。
- 請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、
(i)
(a)水、
(b)羊毛脂、精製ラノリン、ラノリン油、ラノリンアルコールおよびラノリンエステルから選択されるラノリンもしくはラノリン誘導体のポリオキシアルキレン縮合誘導体から選択される1以上の界面活性物質、
(c)ラノリン、ラノリン誘導体およびC12-60の炭化水素から選択される1以上の脂質物質を含む脂質成分を混合し、
(ii)高強度下に該混合物を乳化して脂質成分(c)が界面活性成分(b)の乳化作用により0.1μmよりも大きく5μm未満の平均粒子サイズを持つ粒子として存在するようにする、
前記製造方法。 - 高強度が5,000〜30,000psiである請求項23または24に記載の方法。
- 高強度が10,000〜20,000psiである請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 高強度が室温〜100℃の温度範囲である請求項23〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記脂質成分の平均粒子サイズが0.1μmよりも大きく1μm未満である請求項23〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、21℃で1.5〜20mm2/秒の動粘性率を持つ請求項23〜28のいずれか一項に記載の方法。
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