JP5211078B2 - シクロプロピル縮合インドロベンズアゼピンhcvns5b阻害剤 - Google Patents
シクロプロピル縮合インドロベンズアゼピンhcvns5b阻害剤 Download PDFInfo
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Description
C型肝炎ウイルス(HCV)は重大なヒトでの病原体であり、全世界で推定170,000,000人が感染しており、ヒト免疫不全ウイルス1型の感染者数のおおよそ5倍である。これらのHCV感染者の相当な割合は、重篤な進行性肝疾患、例えば肝硬変および肝細胞癌へと進行する(Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52)。
本発明には、式Iの化合物、その医薬的に許容される塩、組成物、およびこれらの化合物を用いた治療方法が含まれる。
[式中、
R1は、CO2R5またはCONR6R7であり;
R2は、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、NR8R9、または
R3は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R4は、C5-7シクロアルキルであり;
R5は、水素またはアルキルであり;
R6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはSO2R10であり;
R7は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり;あるいは
NR6R7は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−(アルキル)ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルとなり;
R8は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、(CO2R5)アルキル、または(CON(R5)(R5))アルキルであり;
R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、(CO2R5)アルキル、または(CON(R5)(R5))アルキルであり;あるいは
NR8R9は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルとなり、かつ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびピリジニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;並びに
R10は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ベンジルアミノ、または(ベンジル)(アルキル)アミノであり;あるいは
R10は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、かつ、ハロおよびアルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されている]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
[式中、
R1は、CO2R5またはCONR6R7であり;
R2は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはNR8R9であり;
R3は、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、またはアルコキシであり;
R4は、C5-7シクロアルキルであり;
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R6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはSO2R10であり;
R7は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり;
R8は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、(CO2R5)アルキル、または(CON(R5)(R5))アルキルであり;
R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、(CO2R5)アルキル、または(CON(R5)(R5))アルキルであり;あるいは
NR8R9は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルとなり、かつ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;並びに
R10は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり;あるいは
R10は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、かつ、ハロおよびアルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されている]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
[式中、
R1は、CO2R5またはCONR6R7であり;
R2は、ヒドロキシ、アルコキシ、またはNR8R9であり;
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NR8R9は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルとなり、かつ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−(アルキル)ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルから選択される0〜2個の置換基で置換されており;
R10は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノであり;あるいは
R10は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり、かつ、ハロおよびアルキルから選択される0〜2個の置換基で置換されている]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、R1がCONR6R7であり、R6がSO2R10であり、およびR7が水素である式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R2がNR8R9である式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R3が、ハロ、アルキル、またはアルコキシである式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R4がシクロヘキシルである式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、R10がジアルキルアミノである式Iの化合物である。
いずれの可変記号(variable)、例えば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10のいずれの範囲も、いずれの他の可変記号の範囲と独立して用いられてもよい。
式Iの化合物は、当該技術分野で公知の方法、例えば下記のものによって生成されうる。いくつかの試薬および中間体は、当該技術分野で公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な物質を用いて、当該技術分野で公知の方法によって生成されうる。式Iの化合物の合成を記載するために用いられる変数(記号)は、生成方法を説明するためにのみ意図され、特許請求の範囲において、または明細書の他の節において用いられる記号(変数)と混同すべきでない。
THF:テトラヒドロフラン;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
RCM:閉環メタセシス;
Boc:tert−ブトキシカルボニル;
TFA:トリフルオロ酢酸;
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド;
PPh3:トリフェニルホスフィン;
OAc:アセテート;
Me:メチル;
COD(またはcod):1,5−シクロオクタジエン;
dtbpy:4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン;
dba:ジベンジリデンアセトン;
Xantphos:4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンチン;
aq:水の;
EtOH:エタノール;
MeOH:メタノール;
TBTU:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩;
EEDQ:2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン;
WSC:1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;
n−Bu:n−ブチル;
BEMP:2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペル ヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン、ポリマー結合;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;および
TEA:トリエチルアミン。
スキーム3
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
スキーム9
スキーム10
以下のHCV RdRpアッセイで決定されるように、式Iの化合物は、HCV NS5Bに対して活性を示した。
HCV NS5B RdRpのクローニング、発現、および精製
HCVのNS5Bタンパク質をコード化するcDNA、遺伝子型1bは、pET21a発現ベクターにクローン化された。該タンパク質を、溶解性を高めるために18アミノ酸C末端切断で発現した。大腸菌コンピテント細胞株BL21(DE3)を、該タンパク質の発現に用いた。培養物が600nmで2.0の光学密度に達するまで、培養物を〜4時間37℃で育成させた。該培養物を20℃に冷却し、1mM IPTGで誘導した。新たなアンピシリンを50μg/mlの最終濃度まで加え、細胞を終夜20℃で育成した。
HCV RdRp 遺伝子型1bアッセイを、96ウェルプレート(Costar 3912)中60μLの最終量で走査した。該アッセイバッファーは、20mM Hepes、pH 7.5、2.5mM KCl、2.5mM MgCl2、1mM DTT、1.6 U RNAse阻害剤(Promega N2515)、0.1 mg/ml BSA(Promega R3961)、および2%グリセロールから構成される。すべての化合物はDMSO中に連続的に希釈し(3倍)、アッセイ中のDMSOの最終濃度が2%になるように、更に水に希釈した。HCV RdRp遺伝子型1b酵素を、28nMの最終濃度で使用した。ポリAテンプレートを6nMで使用し、ビオチン標識されたオリゴ−dT12プライマーを180nMの最終濃度で用いた。テンプレートは市販品から入手した(Amersham 27−4110)。ビオチン標識されたプライマーはシグマゲノシス(Sigma Genosys)によって製造された。3H−UTPを0.6μCi(0.29μM、全UTP)で使用した。反応を酵素の添加により開始し、60分間30℃でインキュベートし、SPAビーズ(4μg/μl、Amersham RPNQ 0007)を含む50mM EDTA(25μL)を加えて停止した。プレートは、室温での1時間以上のインキュベート後、パッカード トップ カウント(Packard Top Count)NXTで読み取った。
改良酵素アッセイは本質的には、以下の点以外標準的な酵素アッセイとして記載されているように実施した。プライマーとビーズをアッセイバッファー中混ぜて、室温で1時間インキュベートして、ビオチン標識されたオリゴdT12プライマーを、ストレプトアビジンで覆われたSPAビーズ上であらかじめ捕獲した。未結合のプライマーは、遠心分離後除去した。プライマー結合ビーズを20mM Hepesバッファー(pH 7.5)中に再懸濁し、20nMプライマーおよび0.67μg/μlビーズの最終濃度でのアッセイに用いた。アッセイにおける添加の順序:酵素(14nM)を希釈した化合物加え、続いてテンプレート(0.2nM)、3H−UTP(0.6μCi、0.29μM)、およびプライマー結合ビーズの混合物を添加して、反応を開始した(示した濃度は最終である)。反応は4時間30℃で続けた。
HCV FRETスクリーニングアッセイを行うために、96ウェル細胞培養プレートを用いた。FRETペプチド(アナスペック社)(Taliani et al., Anal. Biochem. 1996, 240, 60-67)は、ペプチドの一方の末端付近に蛍光ドナー、EDANS、もう一方の末端付近にアクセプター、DABCYLを含む。該ペプチドの蛍光発光をドナーとアクセプターとの間の分子間共鳴エネルギー転移(RET)でクエンチするが、NS3プロテアーゼが該ペプチドを開裂するため、生成物はRETクエンチングから免れ、ドナーの蛍光ははっきりとなる。アッセイ試薬は以下のようにして調製された。プロメガ(#E153A)から入手した5倍濃縮の細胞ルシフェラーゼ細胞培養溶解試薬をdH2Oで1倍まで希釈し、NaClを加えて最終濃度150mMにし、FRETペプチドを2mMストックから20μM最終濃度に希釈した。
上述の試験化合物(FRETアッセイプレパレーション)の添加に続いて、様々な回数でプレートを取り除き、アラマーブルー(Alamar Blue) 溶液(Trek Diagnostics、#00−100)を、細胞毒性の測定のようにウェル毎に加えた。サイトフロアー(Cytoflour)4000装置(PEバイオシステムズ)に読み込み後、次いでプレートをPBSですすぎ、上記のFRETペプチドアッセイ試薬(FRETアッセイプレパレーション)をウェルあたり30μl添加して、FRETアッセイに用いた。該プレートを次いでサイトフロアー(Cytoflour) 4000装置中に置き、340 励起/490 発光、20サイクルで自動モードおよびキネティックモードでのプレート読み取りにセットした。典型的には、読み取り後のエンドポイント分析を用いてのノイズへのシグナルは、少なくとも3倍であった。あるいは、アラマーブルー(Alamar Blue)読み取り後、プレートをPBSですすぎ、フェノールレッドを含まないDMEM(高グルコース)50μlを加え、プレートを次いで、プロメガ(Promega) デュアル−グロ(Dual−Glo)ルシフェラーゼアッセイシステムを用いて、ルシフェラーゼアッセイに用いた。
表1
式Iの化合物はHCV NS5Bに対して活性を示し、HCVおよびHCV感染の治療に有用でありうる。したがって、本発明の別の態様は、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物を更に含む組成物である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の態様は、シクロスポリンがシクロスポリンAである場合である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞反応の進行を高める化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン 5’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群より選択される組成物である。
本発明の別の態様は、式Iの化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物である。
本発明の別の態様は、HCV NS5Bタンパク質を式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを特徴とする、HCV NS5Bタンパク質の機能を阻害する方法である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する別の化合物と併用して(前に、後に、または同時に)、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上の有効量を患者に投与することを特徴とする、患者におけるHCV感染の治療方法である。
本発明の別の態様は、インターフェロンが、インターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A、およびリンパ芽球インターフェロンτから選択される方法である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物がシクロスポリンである方法である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物が、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞反応の進行を高める化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン 5’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンから選択される方法である。
本発明の別の態様は、抗HCV活性を有する他の化合物が、HCV NS5Bタンパク質以外のHCVライフサイクルにおけるターゲットの機能を阻害するのに効果がある方法である。
「治療上有効な」とは、肝炎およびHCV感染症の分野における当業者によって理解されている通り、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる剤の量を意味する。
「治療」、「療法」、「レジメ」、「HCV感染症」および関連用語は、肝炎およびHCV感染症の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
本発明の化合物は通常、式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物として提供され、そして通常の賦形剤を含み得る。治療学的に有効な量とは、意味ある患者に利点を供するのに必要とされる量である。医薬的に許容し得る担体とは、許容し得る安全性プロファイルを有する慣習的に知られる担体である。組成物は、全ての通常の固体および液体の形態(例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、および散剤を含む)、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を包含する。組成物は通常の製剤技術を用いて製造され、そして通常の賦形剤(例えば、結合剤および湿潤剤)およびベヒクル(例えば、水およびアルコール)は一般的に、組成物のために使用される。
液体組成物は通常、用量単位レンジである。通常、該液体組成物は、1〜100mg/mLの単位用量レンジである。用量の例は、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、および100mg/mLである。通常、他の薬剤は、臨床的に使用されるクラスの剤と同様な単位レンジで存在する。典型的には、これは、1〜100mg/mLである。
上記のスキームで説明される式Iの化合物は、一般に、0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)を含むメタノール−水のグラジエントを用いたプレパラティブC−18カラムを使用し、流速40mL/分、12分のグラジエントで、XTERRA 30×100mm S5 カラムを用いた島津高速液体プレパラティブクロマトグラフシステムを使用した逆相クロマトグラフィによって精製されうる。Emrys Optimizer パーソナルマイクロ波反応器を、マイクロ波で促進される反応に用いた。分子量および純度は、通常、0.1% TFAのメタノール/H2O溶液のグラジエント[0〜100%を2分間、実行時間3分](流速4mL 分)を使用し、フェノメネックス−ルナ 3.0×50mm S 10 逆相カラムを使用する島津LCMSを用いて測定した。NMRスペクトルは、通常、ブルカー 500または300MHz装置において得た。プレパラティブケイ酸プレートは、シリカゲルGFの1000ミクロン層を有する20×20cmであった。
シクロヘキサノン(96mL、0.926mol)を、インドール−6−カルボン酸メチル(50.0g、0.335mol)のメタノール撹拌溶液(920mL)に22℃で加えた。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(416mLの25重量%、1.82mol)を10分かけて何回かに分けて加えた。混合物を還流で18時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、冷水で希釈し、36% HCl溶液で酸性化した。生じた沈殿を濾過で集め、冷水で洗浄し、五酸化リン(phosphorous pentoxide)(0.1mm)で乾燥して、黄褐色固形物として、標題の化合物(80.9g、収率97.5%)を得た。
3−シクロヘキセニル−1H−インドール−6−カルボン酸(38g)をパール・ボトル(Parr bottle)に加え、続いてメタノール(100mL)およびTHF(100mL)を加えた。ボトルにアルゴンを流し、パラジウム炭素(10%、1.2g)を加えた。次いでフラスコから気体を抜き、その後、55psiの圧力までH2を再び入れ、生じた混合物を室温で18時間振とうした。次いでセライトを通して触媒を濾過によって除いた。濾液の濃縮によって、薄紫色の固形物として、目的の生成物(30.6g、79%)を得た。
ESI-MS m/z 244 (MH+).
塩化チオニル(1mL)を3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸(30.4g、0.125mol)のメタノール撹拌混合溶液(300mL)に加えた。混合物を還流で18時間撹拌し、脱色炭で処理し、濾過した。濾液を約150mLに濃縮し、その時点で結晶化が起きた。濾液を室温に冷却し、濾過した。固形物を冷メタノールで洗浄し、続いてジエチルエーテルで洗浄して、薄紫色の固形物として、目的の生成物(22.2g、収率69%)を得た。
ESI-MS m/z 258 (MH+); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (m, 4H), 1.63 (s, 1H), 1.78 (m, 3H), 2.06 (d, J=8.05 Hz, 2H, 3.90 (m, 1H), 7.08 (d, J=1.83 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (s, 1H),7.74 (d, J=1.46 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.46 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).
ジアゾメタンのエーテル溶液(620mL)を、冷却(−15℃)し、撹拌した6−インドールカルボン酸(45g、0.27mol)のジエチルエーテル懸濁溶液(250mL)にゆっくりと加えた。添加して、反応混合物を−15℃でさらに1時間撹拌し、その後、酢酸(50mL)をゆっくりと加えることによって反応をクエンチした。次いで生じた混合物を減圧濃縮し、溶離液としてDCMを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(60〜120)を使用して残渣を精製した。
シクロヘキサノン(42.46mL、0.40mol)を、インドール−6−カルボン酸メチル(47.8g、0.27m)の乾燥ジクロロメタン撹拌溶液(500mL)に1回で加えた。次いで反応混合物を10℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(63.13mL、0.8m)を滴下して加え、続いてトリエチルシラン(174.5mL、1.09m)を加えた。添加して、温度を室温に上昇させ、その後、それをさらに12時間撹拌した。次いでジクロロメタン(200mL)を加え、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液(10%)および食塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。溶離液としてヘキサン−酢酸エチル(9.5:0.5)混合物を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(60〜120)によって、生じた残渣を精製した。均一な画分を合わせて、蒸発させて、60gの目的の生成物(85%)を得た。この物質における分析データは、上記の別経路で製造した試料を用いて観察したデータと一致していた。
乾燥三臭化ピリジニウム(12.0g、38mmol)を、撹拌し、冷却(氷/水浴)した3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(7.71g、30mmol)のTHF(80mL)およびクロロホルム(80mL)混合溶液に1回で加えた。フラスコを冷却槽から取り除き、室温で2時間撹拌し続けた。混合物をNaHSO3(1M、2×50mL)およびHCl(1N、50mL)で連続して洗浄した。次いでそれを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。濃縮液をヘキサンで処理し、生じた沈殿を濾過で集めて、オフホワイトの固形物として、目的の生成物(5.8g、58%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (m, 3H), 1.85 (m, 7H), 2.81 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
ヘキサンの母液を濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(5:1)に溶解した。溶液を同じ溶媒を用いてシリカゲルパッドに通した。溶離液を濃縮し、続いてヘキサン(10mL)を加えることによって、追加の生成物の沈殿が生じ、それを濾過で集めて、目的の生成物(2.8g、28%)を得た。
2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(10.1g、30mmol)、2−ホルミルフェニルボロン酸(5.4g、36mmol)、LiCl(3.8g(90mmol)およびPd(PPh3)4(1.6g、1.38mmol)のNa2CO3(1M、40mL)および1:1 EtOH−トルエン(180mL)撹拌混合溶液を窒素下3時間85℃で加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。抽出物を水および食塩水で連続して洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物(13.3g)を得た。この物質をDCMおよびヘキサンでトリチュレートして、純粋な目的の生成物(7.52g、70%)を得た。
LC-MS: m/e 360 (M-H); 344 (M-17)+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.33 - 1.60 (m, 4 H) 1.77 - 2.01 (m, 6 H) 2.80 (d, J=11.83 Hz, 1 H) 3.02 - 3.18 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 6.49 (d, J=11.33 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.55 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 2 H) 7.77 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H).
11−シクロヘキシル−6−ヒドロキシ−6H−イソインドロ[2,1−a]インドール−3−カルボン酸メチル(3.61g、10mmol)、CS2CO3(3.91g、12mmol)および2−ホスホノ酢酸トリメチル(2.86g、14mmol)の無水DMF撹拌懸濁溶液(40mL)を窒素下3時間60℃で加熱した。生じた黄色懸濁液を室温に冷却し、勢いよく撹拌しながら水を加えた。黄色沈殿が形成し、それを濾過で集めた。濾液を水で洗浄し、次いで終夜風乾して、黄色粉末として、標題の化合物(4.124g、96%)を得た。
LC/MS: m/e 430 (MH+); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.30 - 1.46 (m, J=14.86 Hz, 2 H) 1.55 (s, 2 H) 1.77 (s, 2 H) 1.85 - 2.18 (m, 4 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.19 (s, 1 H) 5.68 (s, 1 H) 7.38 - 7.63 (m, 4 H) 7.74 (dd, J=8.44, 1.39 Hz, 1 H) 7.81 - 7.98 (m, 2 H) 8.29 (d, J=1.01 Hz, 1 H).
13−シクロヘキシル−6−(メトキシカルボニル)−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−10−カルボン酸メチル(308mg、0.72mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解し、LiOH(173mg、7.2mmol)で処理した。混合物を4時間50℃で加熱し、その後、溶媒を減圧留去した。残渣をH2O(5mL)に溶解し、生じた混合物を、HCl水溶液(10%)を加えることによって酸性化した。沈殿が形成し、それを濾過で集め、風乾して、明黄色固形物として、標題の化合物(290mg、97%)を得た。
ESI-MS m/z [M+1]=415.
TBTU(145mg、0.45mmol)を、13−シクロヘキシル−6−(カルボキシ)−5H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−10−カルボン酸メチル(125mg、0.30mmol)、モルホリン(26μL、0.30mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(200μL、1.15mmol)のDMF撹拌溶液(2mL)に加えた。混合物を22℃で20分間撹拌した。次いで生じた溶液を島津 逆相プレパラティブHPLCに注入した。生成物を含む画分をSpeed Vac(登録商標)で濃縮して、黄色固形物として、13−シクロヘキシル−6−(モルホリニルカルボニル)−5H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−10−カルボン酸メチル(64mg、44%)が残った。
ESI-MS m/z 487 (MH+); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.21 (m, 1 H), 1.34-1.55 (m, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 1.91 (m, 1 H), 2.06 (m, 3 H), 2.83 (m, 1 H), 2.97-3.85 (m, 8 H), 3.97 (s, 3 H), 4.45 (m, 1 H), 5.07 (m, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.57 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H).
2−ブロモ−3−シクロヘキシル−2−1H−インドール−6−カルボン酸メチル(8.0g、23.79mmol)のTHF/MeOH溶液(30mL/30mL)に、NaOHの10N 溶液(23.8mL、238mmol)を加えた。反応混合物を40℃で6時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。次いでそれを濃縮し、濃HCl溶液でpH 〜4に酸性化した。粗生成物として茶色がかった固形物を集めた(7.6g、収率99%)。
MS m/ 322(MH+),保持時間: 3.696分.
1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.17g、7.2mmol)を、2−ブロモ−3−シクロヘキシル−1H−インドール−6−カルボン酸(2.03g、6.3mmol)のTHF撹拌溶液(6mL)に22℃で加えた。CO2の発生は瞬間的であり、それが遅くなったときに溶液を1時間50℃で加熱し、次いで22℃に冷却した。N,N−ジメチルスルファミド(0.94g、7.56mmol)を加え、続いてDBU(1.34g、8.8mmol)のTHF溶液(4mL)を滴下して加えた。24時間撹拌し続けた。混合物を酢酸エチルと希HClの間で分液した。酢酸エチル層を水で洗浄し、続いて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。抽出物を乾燥するまで濃縮して、淡黄色のもろい泡(friable foam)として、標題の生成物(2.0g、74%、純度 >90%、NMRから推定)が残った。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.28 - 1.49 (m, 3 H) 1.59 - 2.04 (m, 7 H) 2.74 - 2.82 (m, 1 H) 2.88 (s, 6 H) 7.57 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.71 (s, 1 H) 12.08 (s, 1 H).
2−ブロモ−3−シクロヘキシル−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−1H−インドール−6−カルボキシアミド(4.28g、0.01mol)、ボロン酸(2.7g、0.015mol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル(41mg、0.0001mol)、酢酸パラジウム(11.2mg)、および細かく挽いた炭酸カリウム(4.24g、0.02mol)のトルエン混合溶液(30mL)を還流下および窒素下で30分間撹拌し、その時に、LC/MS分析によって反応が完了していることが示された。次いで反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、次いで過剰の希HClで酸性化した。次いで酢酸エチル層を集め、希HCl、水および食塩水で洗浄した。次いで有機溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、濃縮して、ゴム質を得た。ゴム質をヘキサン(250mL)および酢酸エチル(25mL)で希釈し、混合物を22℃で20時間撹拌し、その間に生成物は明黄色粒状固形物(4.8g)に変換され、それをさらに精製することなく直接用いた。
3−シクロヘキシル−N−(N,N−ジメチルスルファモイル)−2−(2−ホルミル−4−メトキシフェニル)−1H−インドール−6−カルボキシアミド(4.8g、0.01mol)、および炭酸セシウム(7.1g、0.02mol)および2−ホスホノ酢酸トリメチル(2.86g、0.014mol)のDMF混合溶液(28mL)を55℃の油浴の温度で20時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、希HClで酸性化して、粗生成物が沈殿した。固形物を集め、乾燥し、2% 酢酸を含む酢酸エチルおよび塩化メチレン(1:10)溶液を用いたSiO2(110g)フラッシュクロマトグラフィーに供した。均一な画分を合わせて、蒸発させて、淡黄色固形物として、標題の化合物(3.9g、収率71%)を得た。
MS: 552 (M=H+).
トリフルオロ酢酸(30mL)を、10−tert−ブチル 6−メチル 13−シクロヘキシル−3−メトキシ−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6,10−ジカルボキシレート(10g、20mmol)のジクロロエタン撹拌溶液のスラリー(30mL)にN2下で滴下して加えた。透明な暗緑色溶液を室温で2.5時間撹拌し、乾燥するまで濃縮し、EtOAc(100mL)で終夜撹拌した。固形物を濾過によって集め、EtOAcおよびEt2Oで洗浄して、黄色固形物として、13−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−(メトキシカルボニル)−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−10−カルボン酸(8.35g、18.8mmol、94%)を得て、それをさらに精製することなく用いた。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13 - 2.16 (m, 10H), 2.74 - 2.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06 - 4.29 (m, 1H), 5.54 - 5.76 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.1Hz, 1H). LCMS: m/e 446 (M+H)+, 保持時間 3.21分, カラムB, 4分グラジエント.
1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.82g、11.2mmol)を、13−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−(メトキシカルボニル)−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−10−カルボン酸(3.85g、8.65mmol)のTHF溶液のスラリー(15mL)に加えた。反応混合物を1.5時間60℃で加熱し、室温に冷却し、シクロプロパンスルホンアミド(1.36g、11.2mmol)で処理し、10分撹拌し、次いでDBU(2.0mL、13mmol)のTHF溶液(3mL)を滴下して加えて処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、H2O(〜30mL)、HCl(水)(1N、2×50mL)および食塩水(〜30mL)で洗浄した。水層を合わせて、EtOAc(100mL)で抽出し、有機層をHCl(水)(1N、〜50mL)で洗浄した。有機層を合わせて、食塩水(〜30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をEt2O(〜100mL)と共に2時間撹拌し、固形物を濾過によって集め、Et2Oですすぎ、乾燥して、淡黄色固形物として、13−シクロヘキシル−10−((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)−3−メトキシ−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6−カルボン酸メチル(4.24g、7.73mmol、89%)を得て、それをさらに精製することなく用いた。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08 - 2.13 (m, 14H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 3.13 - 3.24 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.04 - 4.27 (m, 1H), 5.50 - 5.71 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H). LCMS: m/e 549 (M+H)+, 保持時間 3.79分, カラムB, 4分グラジエント.
13−シクロヘキシル−10−((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)−3−メトキシ−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6−カルボン酸メチル(1.0g、1.8mmol)をMeOH//THF(1:1、24mL)に溶解し、NaOH水(1M、5mL)で処理した。反応混合物を撹拌し、1.5時間60℃で加熱し、室温に冷却した。透明な溶液をHCl水(1M、5mL)で中和し、濃縮して、有機溶媒を除去した。生じた固形物を濾過によって集め、H2Oで洗浄し、減圧乾燥して、明黄色固形物として、(0.75当量のTHFと共に)13−シクロヘキシル−10−((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)−3−メトキシ−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6−カルボン酸(1.0g、1.7mmol、94%)を得て、それをさらに精製することなく用いた。
1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.11 - 2.24 (m, 17H, 3H from THF), 2.81 - 2.96 (m, 1H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, 3H, from THF), 3.94 (s, 3H), 4.07 - 4.33 (m, 1H), 5.55 - 5.81 (m, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.55 - 7.64 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m, 2H), 8.20 (br s, 1H). LCMS: m/e 535 (M+H)+, 保持時間 3.73分, カラムB, 4分グラジエント.
1,1’−カルボニルジイミダゾール(262mg、1.62mmol)を、13−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−(メトキシカルボニル)−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−10−カルボン酸(603mg、1.36mmol)のTHF溶液のスラリー(3mL)に加えた。反応混合物を1.5時間60℃で加熱し、室温に冷却し、プロパン−2−スルホンアミド(200mg、1.62mmol)で処理し、10分撹拌し、次いでDBU(0.27mL、1.8mmol)のTHF溶液(0.75mL)を滴下して加えて処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、EtOAc(15mL)で希釈し、H2O(〜5mL)、HCl(水)(1N、2×10mL)および食塩水(〜5mL)で洗浄した。水層を合わせて、EtOAc(15mL)で抽出し、有機層をHCl(水)(1N、〜10mL)で洗浄した。有機層を合わせて、食塩水(〜5mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をEt2O(〜15mL)と共に2時間撹拌し、固形物を濾過によって集め、Et2Oですすぎ、乾燥して、明黄色固形物として、13−シクロヘキシル−10−((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)−3−メトキシ−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6−カルボン酸メチル(640mg、1.2mmol、85%)を得て、それをさらに精製することなく用いた。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 - 2.13 (m, 10H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 2.73 - 2.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.06 - 4.26 (m, 1H), 4.09 (七重線, J = 7.0 Hz, 1H), 5.51 - 5.71 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H). LCMS: m/e 551 (M+H)+, 保持時間 3.87分, カラムB, 4分グラジエント.
1,1’−カルボニルジイミダゾール(1.23g、7.60mmol)を、13−シクロヘキシル−3−メトキシ−6−(メトキシカルボニル)−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−10−カルボン酸(2.6g、5.8mmol)のTHF溶液のスラリー(11mL)に加えた。反応混合物を1.5時間60℃で加熱し、室温に冷却し、スルファミド(1.12g、11.7mmol)で処理し、10分撹拌し、次いでDBU(1.8mL、11.7mmol)のTHF溶液(3mL)を滴下して加えて処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、EtOAc(80mL)およびCH2Cl2(100mL)で希釈し、乾燥するまで濃縮した。残渣をCH2Cl2(100mL)で希釈し、HCl(水)(1N、2×100mL)で洗浄した。水層を合わせて、CH2Cl2(100mL)で抽出し、有機層を合わせて、1/2 飽和食塩水(〜50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をEt2O(〜75mL)と共に1時間撹拌し、固形物を濾過によって集め、Et2Oですすぎ、乾燥して、明黄色固形物として、10−((アミノスルホニル)カルバモイル)−13−シクロヘキシル−3−メトキシ−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6−カルボン酸メチル(2.8g、5.3mmol、91%)を得て、それをさらに精製することなく用いた。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.08 - 2.10 (m, 10H), 2.71 - 2.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.00 - 4.18 (m, 1H), 5.50 - 5.64 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H). LCMS: m/e 524 (M+H)+, 保持時間 3.60分, カラムB, 4分グラジエント.
10−((アミノスルホニル)カルバモイル)−13−シクロヘキシル−3−メトキシ−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6−カルボン酸メチル(725mg、1.39mmol)をMeOH//THF(1:1、16mL)に溶解し、NaOH水(1M、3mL)で処理した。反応混合物を撹拌し、0.5時間60℃で加熱し、室温に冷却した。反応溶液をMeOH/H2O(2:1、15mL)で希釈し、HCl水(1M、3mL)で中和し、濃縮して、有機溶媒を除去した。生じた固形物を濾過によって集め、H2Oで洗浄し、減圧乾燥して、明黄色固形物として、10−((アミノスルホニル)カルバモイル)−13−シクロヘキシル−3−メトキシ−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6−カルボン酸(650g、1.3mmol、92%)を得て、それをさらに精製することなく用いた。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16 - 2.22 (m, 10H), 2.82 - 2.96 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.07 - 4.29 (m, 1H), 5.57 - 5.80 (m, 1H), 7.14 - 7.23 (m, 2H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.88 - 7.94 (m 2H), 8.18 (s, 1H). LCMS: m/e 510 (M+H)+, 保持時間 2.85分, カラムB, 4分グラジエント.
トリメチルスルホキソニウムアイオダイド(660mg、3.0mmol)をNaH(124mgの60% 鉱油分散、3.1mmol)のDMSO懸濁溶液(20mL)に加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、その後、13−シクロヘキシル−6−(4−モルホリニルカルボニル)−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−10−カルボン酸,メチルエステル(484mg、1.0mmol)のDMSO溶液(10mL)を加えた。次いで反応液を室温で3時間撹拌し、次いで50℃で終夜撹拌した。水を加えることによって反応をクエンチし、そうするとオフホワイトの沈殿が形成し、それを濾過で集めた。次いでこの物質をプレパラティブ逆相HPLCによって精製して、明黄色固形物として、生成物(330mg、収率66%)を得た。
MS m/z 499(MH+), 保持時間: 3.818分.
(+/−)−8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,メチルエステル(235mg、0.471mmol)のTHF/メタノール混合溶液(6.0mL/6.0mL)に、NaOH溶液(2N、2.0mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下15分間90℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、HCl溶液(1N)で酸性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。次いで残渣を逆相プレパラティブHPLCによって精製して、オフホワイトの固形物として、生成物(165mg、収率72%)を得た。
MS m/z 499(MH+),保持時間: 3.663分; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm.
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
(相対立体化学のみを意味する)。以下に与えられるキラル逆相プレパラティブHPLC法を用いて、ラセミ体の試料の(+/−)8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸を分割して、存在している各々のエナンチオマーの試料を得た。方法の詳細:キラルパック AD 半分取カラム、20×250mm、10μm;移動相:0.05% TFA/EtOH;温度:周囲;流速:7.0mL/分(45分間);213nmでのUVモニター;注入:2mLの〜15mg/mL エタノール溶液。
シュウ酸クロリド(0.093mL、0.186mmol)のCH2Cl2溶液(2M)を、DMF(1滴)を含む(+/−)−8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸(45mg、0.093mmol)のCH2Cl2溶液(10mL)に滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、それを濃縮し、高真空下で乾燥した。その後、残渣をTHF(10mL)に溶解し、N,N−ジメチルスルホンアミド(23mg、0.186mmol)およびDIPEA(0.049mL、0.279mmol))のTHF溶液(2mL)を加えた。これに続いてDMAP(10mg)を加え、その後、反応液を室温で10分間撹拌し、次いで50℃で終夜撹拌した。次いでそれを冷却し、混合物を減圧濃縮した。生じた残渣をプレパラティブ逆相HPLCによって精製して、黄色固形物として、生成物(5.0mg、収率9%)を得た。
MS m/z 591(MH+),保持時間: 3.525分; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm.
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
トリメチルスルホキソニウムアイオダイド(1.44g、6.528mmol)を、NaH(60% 鉱油分散としての162mg、6.746mmol)のDMSO懸濁溶液(30mL)に加え、反応液を室温で30分間撹拌した。次いで13−シクロヘキシル−3−メトキシ−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6,10−ジカルボン酸,ジメチルエステル(1.0g、2.176mmol)のDMSO溶液(10mL)を加え、生じた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで50℃で終夜撹拌した。続いて水を加えることによって反応をクエンチし、その後、オフホワイトの沈殿が形成し、それを濾過で集めた。次いで溶離液としてヘキサン〜25% 酢酸エチルのヘキサン溶液を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィを使用してこの物質を精製した。合わせると均一な画分となり、減圧下で蒸発させて、オフホワイトの固形物として、生成物(815mg、収率79%)を得た。
MS m/z 474(MH+),保持時間: 4.161分.
(+/−)−8−シクロヘキシル−1,12b−ジヒドロ−11−メトキシ−シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a,5(2H)−ジカルボン酸,ジメチルエステル(800、1.69mmol)のTHF溶液(25mL)に、n−Bu4NOH(2.5mL、2.5mmol)のメタノール溶液(1M)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌し、次いで3時間40℃で加熱した。それを濃縮し、HCl溶液(1N)で酸性化し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して、明黄色固形物として、生成物(750mg、収率97%)を得た。
MS m/z 460(MH+), 保持時間: 4.001分; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm.
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
TBTU(105mg、0.326mmol)およびDIPEA(0.19mL、1.09mmol)を、(+/−)−8−シクロヘキシル−1,12b−ジヒドロ−11−メトキシ−シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a,5(2H)−ジカルボン酸,5−メチルエステル(100mg、0.218mmol)のDMSO溶液(2.0mL)に加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。その後、cis−2,6−ジメチルモルホリン(37.5mg、0.326mmol)を加え、次いで反応液を室温で終夜撹拌した。次いで生じた混合物を濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相HPLCによって精製して、白色固形物として、標題の化合物(76mg、収率63%)を得た。
MS m/z 557(MH+), 保持時間: 3.941分; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm.
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
NaOH溶液(2M、1.0mL)を、rel−8−シクロヘキシル−1a−[[(cis)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]カルボニル]−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−11−メトキシ−シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,メチルエステル(73mg、0.131mmol)のTHF/メタノール混合溶液(2.0mL/2.0mL)に加えた。反応液をマイクロ波条件下10分間90℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、HCl溶液(1N)で酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して、明黄色固形物として、標題の化合物(70mg、収率98%)を得た。
MS m/z 543(MH+), 保持時間: 3.808分; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm.
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
シュウ酸クロリド(0.1mL、0.2mmol)のCH2Cl2溶液(2M)を、DMF(1滴)を含むrel−8−シクロヘキシル−1a−[[(cis)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]カルボニル]−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−11−メトキシ−シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸(54mg、0.1mmol)のCH2Cl2溶液(10mL)に滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、それを濃縮し、高真空下で乾燥した。生じた残渣をTHF(10mL)に溶解し、N,N−ジメチルスルホンアミド(24.8mg、0.2mmol)およびDIPEA(0.052mL、0.3mmol))のTHF溶液(2mL)を加えた。これに続いてDMAP(10mg)を加え、その後、反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで50℃で終夜撹拌した。次いでそれを濃縮し、残渣をプレパラティブ逆相HPLCによって精製して、白色固形物として、標題の化合物(19.0mg、収率31%)を得た。
MS m/z 649 (MH+), 保持時間: 3.685分; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm.
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
N2下で撹拌している水素化ナトリウム(60% 鉱油分散、870mg、22mmol)のDMSO溶液のスラリー(18mL)に、トリメチルスルホキソニウムアイオダイド(4.8g、22mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、次いでメチル 13−シクロヘキシル−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−3−メトキシ−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6−カルボン酸−10−カルボキシアミド(5.0g、9.1mmol)のDMSO溶液(20mL)を加えた(フラスコをDMSO(2×6mL)ですすいだ)。反応混合物を10分撹拌し、HCl(0.1N、225mL)に注ぎ、30分撹拌し、固形物を濾過によって集めた。固形物をCH2Cl2(120mL)に溶解し、H2O(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(バイオタージ ホライゾン(Horizon)、40S、0〜5% MeOH/CH2Cl2)によって精製し、精製した物質を乾燥するまで濃縮し、Et2O(50mL)に溶解し、ヘキサン(50mL)で砕いた(crashed out)。スラリーを2時間撹拌し、次いで固形物を濾過によって集めて、明黄色固形物として、生成物(3.3g、5.9mmol、65%)を得た。アトロプ異性体の混合物。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 0.55H), 8.56 (s, 0.45H), 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 0.55H), 7.96 (d, J = 1.1 Hz, 0.45H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 0.45H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 0.55H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 0.45H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 0.55H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 0.55H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 0.45H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 5.39 (d, J = 15.0 Hz, 0.55H), 5.15 (d, J = 15.0 Hz, 0.45H), 4.06 (d, J = 15.0 Hz, 0.45H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 1.35H), 3.52 (s, 1.65H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.55H), 3.05 (s, 6H), 2.97 - 2.58 (m, 2H), 2.10 - 1.13 (m, 11.55H), 0.36 (t, J = 6.2 Hz, 0.45H). LCMS: m/e 564 (M-H)-, 保持時間 3.11分, カラムA, 4分グラジエント.
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−11−メトキシ−1a−[(4−モルホリニルカルボニル)アミノ]−メチルエステル(100mg、0.177mmol)のTHF/メタノール混合溶液(2.0mL/2.0mL)に、NaOH溶液(2N、1.0mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下5分間90℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、HCl溶液(1N)で酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、明黄色固形物として、目的の生成物(59mg、収率60%)を得た。
MS m/z 552(MH+), 保持時間: 3.850分. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.69 - 2.98 (m, 2 H) 3.02 (s, 2.28 H) 3.02 (s, 3.72 H) 3.41 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 3.88 (s, 3 H) 4.01 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.26 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.45 (d, J=14.64 Hz, 0.62 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.38 H) 7.21 (d, J=2.20 Hz, 0.62 H) 7.26 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.30 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 7.53 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.62 H) 7.61 (dd, J=8.60, 1.65 Hz, 0.38 H) 7.85 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.89 (d, J=8.42 Hz, 0.38 H) 8.10 (s, 0.38 H) 8.28 (d, J=1.46 Hz, 0.62 H).
NaOH(10N、2.0mL、20mmol)溶液および水(4mL)を、シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a,5(2H)−ジカルボキシアミド,8−シクロヘキシル−N5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−1,12b−ジヒドロ−N1a−[(2R,3S)−3−ヒドロキシ−4,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−11−メトキシ−,(1aR)−[パーシャル]−(160mg、0.228mmol)のTHF/MeOH溶液(7mL/7mL)に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下1時間120℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、濃HCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した(2×30mL)。有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濾過し、橙色油に減圧濃縮した。次いで粗生成物を分取HPLCカラムによって精製して、生成物の明黄色固形物(80mg、収率64%)を得た。平均比旋光度 −130.85°溶媒 MeOH; 波長589nm;50cm セル。
MS m/ 552(MH+), 保持時間: 3.760分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
NaOH(10N、1.8mL、18mmol)溶液および水(4mL)を、シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a,5(2H)−ジカルボキシアミド,8−シクロヘキシル−N5−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−1,12b−ジヒドロ−N1a−[(2R,3S)−3−ヒドロキシ−4,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−11−メトキシ−,(1aS)−[パーシャル]−(130mg、0.185mmol)のTHF/MeOH溶液(7mL/7mL)に加えた。反応混合物をマイクロ波条件下1時間120℃で加熱した。それを濃縮し、濃HCl溶液で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した(2×30mL)。有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮して、橙色油を得た。次いで粗生成物を分取HPLCカラムによって精製して、明黄色固形物として、生成物(68mg、収率67%)を得た。
MS m/ 552(MH+), 保持時間: 3.773分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.92 - 3.09 (m, 6.62 H) 3.45 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.91 (s, 1.14 H) 4.04 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.47 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.28 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.54 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.86 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.11 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H) 8.29 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H).
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
水素化ナトリウム(96mg、4mmol)を、トリメチルスルホキソニウムクロリド(567mg、4.4mmol)の無水DMSO撹拌懸濁溶液(10mL)に窒素下で加えた。生じた混合物を室温で30〜45分間撹拌し、次いで無溶媒の7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6,10−ジカルボン酸,13−シクロヘキシル−3−メトキシ−,10−(1,1−ジメチルエチル)6−メチルエステル(1.0、2mmol)を少しずつ加えた。懸濁液をDMSO(5mL)で希釈し、3〜4時間50℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた。固形物を分離し、それを濾過で集め、水で洗浄し、次いで終夜風乾して、粗生成物(1.15g)を得た。この物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、3% MeOHのDCM溶液)で精製して、純粋な標題の化合物(0.96g)を得た:
LC/MS: 保持時間 3.816分; m/e 516 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
(+/−)−5−(1,1−ジメチルエチル)1a−メチル 8−シクロヘキシル−11−(メチルオキシ)−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a,5(2H)−ジカルボキシレート(0.60g、1.16mMol)を1,2−ジクロロエタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え、反応液を窒素下室温で撹拌し、完了するまでHPLCでモニターした。揮発物を減圧留去し、ベンゼンを残渣に加え、トリフルオロ酢酸を減圧下で共沸留去して、黄色泡として、生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.34 - 0.48 (m, 0.4 H) 0.91 (s, 0.4 H) 1.17 - 1.33 (m, 2 H) 1.32 - 1.49 (m, 3 H) 1.58 (d, J=13.12 Hz, 0.5 H) 1.64 - 1.86 (m, 3.5 H) 1.87 - 2.16 (m, 4.5 H) 2.59 - 2.70 (m, 0.4 H) 2.79 (t, J=12.51 Hz, 0.4 H) 2.84 - 2.99 (m, 1.3 H) 3.45 (d, J=15.26 Hz, 0.6 H) 3.58 (d, J=1.53 Hz, 1.7 H) 3.81 (d, J=1.53 Hz, 1.2 H) 3.83 - 3.95 (m, 3 H) 4.09 (d, J=15.26 Hz, 0.4 H) 5.21 (d, J=14.95 Hz, 0.4 H) 5.45 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 6.88 - 6.97 (m, 1 H) 7.02 (d, J=2.44 Hz, 0.4 H) 7.14 (s, 0.6 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.74 - 7.92 (m, 2 H) 8.21 (s, 0.4 H) 8.43 (s, 0.6 H); MS m/z 460(MH+).
(+/−)8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−11−メトキシ−1a−(メトキシカルボニル)−シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸(1当量)、およびカルボニルジイミダゾール(1.5当量)の無水THF混合溶液を30分間50℃で加熱し、室温に冷却した。次いで1当量のシクロプロパンスルホンアミドおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2当量)を連続して加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。酸性水のワークアップ後、単離した粗生成物を分取HPLCによって精製した。次いで1N NaOHのTHF−MeOH溶液を用いて中間体エステルを加水分解し、標題の化合物を得た。
LC/MS: 保持時間: 2.030分; m/e 549 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
丸底フラスコ中のトリメチルスルホキソニウムアイオダイド(199mg、0.906mmol)およびNaH(38mgの60% 鉱油分散、0.953mmol)の混合物に、DMSO(5mL)を加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6−カルボン酸,13−シクロヘキシル−10−[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]−3−(メトキシ)−,メチルエステル(125mg、0.227mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いでそれを3時間50℃で加熱した。反応液を水でクエンチし、HCl溶液(1N)で酸性化した。粗生成物として明黄色固形物を集めた(106mg、収率83%)。次いで粗生成物(6mg)を分取HPLCカラムによって精製して、純粋なラセミ化合物として、明黄色固形物(1.8mg)を得た。
MS m/z 566(MH+), 保持時間: 3.850分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.28 (m, 0.36 H) 1.19 - 2.20 (m, 11.64 H) 2.70 - 3.02 (m, 2 H) 3.03 (s, 2.16 H) 3.05 (s, 3.84 H) 3.49 (d, J=15.26 Hz, 0.64 H) 3.54 (s, 1.92 H) 3.83 (s, 1.08 H) 3.91 (s, 3 H) 4.08 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.29 (d, J=15.26 Hz, 0.36 H) 5.50 (d, J=14.95 Hz, 0.64 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.36 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.64 H) 7.30 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 7.56 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.64 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.36 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 0.64 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.36 H) 8.12 (s, 0.36 H) 8.33 (d, J=1.53 Hz, 0.64 H).
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−11−メトキシ−1a−[(4−モルホリニルカルボニル)アミノ]−メチルエステル(100mg、0.177mmol)のTHF/メタノール混合溶液(2.0mL/2.0mL)に、NaOH溶液(2N、1.0mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下5分間90℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、HCl溶液(1N)で酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、最終生成物として、明黄色固形物(59mg、収率60%)を得た。
MS m/z 552(MH+), 保持時間: 3.850分. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.38 H) 1.14 - 2.22 (m, 11.62 H) 2.69 - 2.98 (m, 2 H) 3.02 (s, 2.28 H) 3.02 (s, 3.72 H) 3.41 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 3.88 (s, 3 H) 4.01 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.26 (d, J=15.00 Hz, 0.38 H) 5.45 (d, J=14.64 Hz, 0.62 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.13 (d, J=2.56 Hz, 0.38 H) 7.21 (d, J=2.20 Hz, 0.62 H) 7.26 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.30 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 7.53 (dd, J=8.42, 1.46 Hz, 0.62 H) 7.61 (dd, J=8.60, 1.65 Hz, 0.38 H) 7.85 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.89 (d, J=8.42 Hz, 0.38 H) 8.10 (s, 0.38 H) 8.28 (d, J=1.46 Hz, 0.62 H).
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
丸底フラスコ中のトリメチルスルホキソニウムアイオダイド(687mg、3.122mmol)およびNaH(131mgの60% 鉱油分散、3.276mmol)の混合物に、DMSO(20mL)を加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6−カルボン酸,13−シクロヘキシル−10−[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]−3−(フェニルメトキシ)−,メチルエステル(490mg、0.78mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いでそれを終夜50℃で加熱した。反応液を水でクエンチし、HCl溶液(1N)で酸性化した。粗生成物として明黄色固形物を集めた。次いで粗生成物(10mg)を分取HPLCカラムによって精製して、純粋なラセミ化合物として、黄色固形物(8.3mg)を得た。
MS m/z 642(MH+), 保持時間: 4.085分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.27 (m, 0.35 H) 1.18 - 2.20 (m, 11.65 H) 2.73 (m, 0.35 H) 2.79 - 3.01 (m, 1.65 H) 3.03 (s, 2.1 H) 3.05 (s, 3.9 H) 3.47 (d, J=15.26 Hz, 0.65 H) 3.53 (s, 1.95 H) 3.82 (s, 1.05 H) 4.07 (d, J=15.26 Hz, 0.35 H) 5.19 (s, 2 H) 5.28 (d, J=15.26 Hz, 0.35 H) 5.48 (d, J=14.95 Hz, 0.65 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 7.23 (d, J=2.44 Hz, 0.35 H) 7.25 - 7.38 (m, 2.65 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 7.48 - 7.52 (m, 2 H) 7.56 (d, J=8.55 Hz, 0.65 H) 7.63 (d, J=8.55 Hz, 0.35 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 0.65 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.35 H) 8.11 (s, 0.35 H) 8.32 (s, 0.65 H).
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
クルードの(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸,8−シクロヘキシル−5−[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]−1,12b−ジヒドロ−11−(フェニルメトキシ)−,メチルエステルのTHF/メタノール混合溶液(8.0mL/8.0mL)に、NaOH溶液(2N、4.0mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下10分間85℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、HCl溶液(1N)で酸性化した。クルードの酸として明橙色固形物(480mg、収率98%)を集めた。次いで粗生成物(10mg)を分取HPLCカラムによって精製して、純粋なラセミ化合物として、明黄色固形物(8.5mg)を得た。
MS m/z 628(MH+), 保持時間: 4.055分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.28 (m, 0.38 H) 1.17 - 2.23 (m, 11.62 H) 2.76 (m, 0.38 H) 2.81 - 2.91 (m, 1 H) 2.93 - 3.01 (m, 0.62 H) 3.03 (s, 2.28 H) 3.04 (s, 3.72 H) 3.46 (d, J=14.96 Hz, 0.62 H) 4.06 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.21 (s, 2 H) 5.29 (d, J=15.26 Hz, 0.38 H) 5.48 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.24 (d, J=2.44 Hz, 0.38 H) 7.27 - 7.39 (m, 2.62 H) 7.39 - 7.46 (m, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2.62 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.22 Hz, 0.38 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 8.12 (s, 0.38 H) 8.30 (s, 0.62 H).
丸底フラスコ中のトリメチルスルホキソニウムアイオダイド(1196mg、5.433mmol)およびNaH(225mgの60% 鉱油分散、5.614mmol)の混合物に、DMSO(20mL)を加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6,10−ジカルボン酸,13−シクロヘキシル−3−(フェニルメトキシ)−,ジメチルエステル(970mg、1.811mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いでそれを2日間50℃で加熱した。反応液を水でクエンチし、HCl溶液(1N)で酸性化した。黄色固形物(975mg、収率98%)を集めた。
MS m/z 550(MH+), 保持時間: 4.580分.
MS m/z 536(MH+), 保持時間: 4.361分. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.24 (m, 0.38 H) 0.91 (m, 0.38 H) 1.15 - 2.23 (m, 11.24 H) 2.69 - 3.05 (m, 2 H) 3.41 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 3.93 (s, 1.86 H) 3.95 (s, 1.14 H) 4.01 (d, J=15.01 Hz, 0.38 H) 5.14 - 5.28 (m, 2.38 H) 5.43 (d, J=15.00 Hz, 0.62 H) 7.04 (d, J=2.56 Hz, 0.38 H) 7.07 (d, J=1.83 Hz, 0.62 H) 7.18 - 7.46 (m, 5 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.65 (d, J=8.78 Hz, 0.62 H) 7.73 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 7.82 (d, J=8.42 Hz, 0.62 H) 7.87 (d, J=8.78 Hz, 0.38 H) 8.11 (s, 0.38 H) 8.38 (s, 0.62 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a,5(2H)−ジカルボン酸,8−シクロヘキシル−1,12b−ジヒドロ−11−(フェニルメトキシ)−,5−メチルエステル(345mg、0.644mmol)のDMSO溶液(10.0mL)に、TBTU(310mg、0.966mmol)およびDIPEA(0.56mL、3.22mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いでモルホリン(0.084mL、0.966mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いでそれに水を加え、HCl溶液(1N)で酸性化した。生成物として明黄色固形物(360mg、収率92%)を集めた。
MS m/z 605(MH+), 保持時間: 4.168分. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.35 (m, 0.34 H) 0.95 (m, 0.34 H) 1.07 - 1.54 (m, 5.32H) 1.62 - 2.10 (m, 6 H) 2.31 - 2.42 (m, 0.34 H) 2.43 - 2.51 (m, 0.66 H) 2.73 (m, 0.34 H) 2.81 - 2.94 (m, 0.66 H) 2.96 - 3.16 (m, 5 H) 3.48 - 3.76 (m, 3.66 H) 3.88 (s, 3 H) 4.11 (d, J=14.95 Hz, 0.34 H) 4.63 (d, J=14.95 Hz, 0.34 H) 4.95 - 5.14 (m, 2.66 H) 6.92 (dd, J=8.24, 2.44 Hz, 0.34 H) 6.94 - 6.99 (m, 0.66 H) 7.10 (s, 0.34 H) 7.13 (s, 0.66 H) 7.17 - 7.44 (m, 6 H) 7.64-7.71 (m, 1 H) 7.73 - 7.83 (m, 1 H) 7.96 (s, 0.34 H) 7.99 (s, 0.66 H).
シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−11−(フェニルメトキシ)−,メチルエステル(270mg、0.446mmol)の酢酸エチル溶液(15mL)に、Pd炭素(10%、15mg)を加えた。反応混合物を水素風船下で終夜撹拌した。触媒をセライトから濾過し、メタノール/酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物として橙色固形物(210mg、収率91%)を得た。
MS m/z 515(MH+), 保持時間: 3.693分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.22 (m, 0.22 H) 1.05 (m, 0.22 H) 1.19 - 1.66 (m, 5.56 H) 1.75 - 2.20 (m, 6 H) 2.45 (m, 0.22 H) 2.60 (m, 0.78 H) 2.81 - 3.08 (m, 1 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 3.40 - 3.87 (m, 6.78 H) 3.95 (s, 2.34 H) 3.98 - 4.05 (m, 0.88 H) 4.15 (d, J=14.95 Hz, 0.22 H) 5.11 (d, J=15.26 Hz, 0.78 H) 6.81 - 6.91 (m, 1 H) 7.03 (d, J=2.44 Hz, 0.22 H) 7.07 (d, J=2.44 Hz, 0.78 H) 7.24 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.68 - 7.77 (m, 1 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 8.11 (s, 0.78 H) 8.17 (s, 0.22 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−11−ヒドロキシ−,メチルエステル(50mg、0.0972mmol)のDMF溶液(2mL)に、NaH(4.7mgの60% 鉱油分散、0.117mmol)を加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いでヨードエタン(0.012mL、0.146mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。それを水でクエンチし、HCl溶液(1N)で酸性化した。生成物として黄色がかった固形物(50mg、収率95%)を集めた。
MS m/z 543(MH+), 保持時間: 3.995分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.22 (m, 0.3 H) 1.06 (m, 0.3 H) 1.19 - 1.65 (m, 8.4 H) 1.71 - 2.19 (m, 6 H) 2.51 (m, 0.3 H) 2.62 (m, 0.7 H) 2.78 - 3.88 (m, 9.7 H) 3.95 (s, 2.1 H) 4.00 (s, 0.9 H) 4.09 - 4.20 (m, 2.3 H) 4.85 (m, 0.3 H) 5.09 (d, J=15.26 Hz, 0.7 H) 6.97 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 0.3 H) 7.00 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 0.7 H) 7.16 (d, J=2.75 Hz, 0.3 H) 7.18 (d, J=2.75 Hz, 0.7 H) 7.31 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.68 - 7.76 (m, 1 H) 7.85 - 7.92 (m, 1 H) 8.10 (s, 0.7 H) 8.15 (s, 0.3 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−11−ヒドロキシ−,メチルエステル(50mg、0.0972mmol)のDMF溶液(2mL)に、NaH(4.7mgの60% 鉱油分散、0.117mmol)を加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで2−ヨードプロパン(24.8mg、0.146mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを水でクエンチし、HCl溶液(1N)で酸性化した。生成物として黄色がかった固形物(46mg、収率85%)を集めた。
MS m/z 557(MH+), 保持時間: 4.043分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.24 (m, 0.28 H) 1.07 (m, 0.28 H) 1.23 - 1.66 (m, 11.56 H) 1.73 - 2.20 (m, 6 H) 2.51 (m, 0.28 H) 2.63 (m, 0.72 H) 2.80 - 3.87 (m, 9.72 H) 3.96 (s, 2.16 H) 4.00 (s, 0.84 H) 4.15 (d, J=15.26 Hz, 0.28 H) 4.69 - 4.75 (m, 1.28 H) 5.11 (d, J=15.26 Hz, 0.72 H) 6.97 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 0.28 H) 7.00 (dd, J=8.70, 2.59 Hz, 0.72 H) 7.15 (d, J=2.44 Hz, 0.28 H) 7.17 (d, J=2.44 Hz, 0.72 H) 7.31 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.66 - 7.78 (m, 1 H) 7.82 - 7.93 (m, 1 H) 8.12 (s, 0.72 H) 8.17 (s, 0.28 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸,8−シクロヘキシル−5−[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]−1,12b−ジヒドロ−11−(フェニルメトキシ)−(470mg、0.749mmol)のDMSO溶液(15.0mL)に、TBTU(360mg、1.123mmol)およびDIPEA(0.65mL、3.745mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いでモルホリン(0.098mL、1.123mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いでそれに水を加え、HCl溶液(1N)で酸性化した。粗生成物として明黄色固形物を集めた。それを分取HPLCカラムによって精製して、最終生成物として橙色固形物(180mg、収率34%)を得た。
MS m/z 697(MH+), 保持時間: 3.935分. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.16 (m, 0.28 H) 1.06 (m, 0.28 H) 1.15 - 1.64 (m, 5.44 H) 1.67 - 2.20 (m, 6 H) 2.49 (m, 0.28 H) 2.62 (m, 0.72 H) 2.75 - 3.81 (m, 15.72 H) 4.11 (d, J=15.00 Hz, 0.28 H) 4.90 (m, 0.28H) 5.09 (d, J=15.37 Hz, 0.72 H) 5.19 (s, 1.44 H) 5.21 (s, 0.56 H) 7.02 - 7.14 (m, 1 H) 7.18 - 7.54 (m, 7 H) 7.56 - 7.66 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.42 Hz, 0.28 H) 7.92 (d, J=8.78 Hz, 0.72 H) 8.02 (s, 0.72 H) 8.07 (s, 0.28 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボキシアミド,8−シクロヘキシル−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−11−(フェニルメトキシ)−(160mg、0.23mmol)のメタノール溶液(20mL)に、Pd炭素(10%、50mg)を加えた。反応混合物を水素風船下で終夜撹拌した。触媒をセライトから濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物として黄色固形物(114mg、収率82%)を得た。
MS m/z 607(MH+), 保持時間: 3.420分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.17 (m, 0.26 H) 1.07 (m, 0.26 H) 1.20 - 1.65 (m, 5.48 H) 1.73 - 2.20 (m, 6 H) 2.45 (m, 0.26 H) 2.61 (m, 0.74 H) 2.80 - 3.86 (m, 15.74 H) 4.15 (d, J=14.95 Hz, 0.26 H) 4.71 - 4.76 (m, 0.26 H) 5.12 (d, J=14.95 Hz, 0.74 H) 6.83 - 6.90 (m, 1 H) 7.03 (d, J=2.44 Hz, 0.26 H) 7.08 (d, J=2.44 Hz, 0.74 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 1 H) 8.03 (s, 0.74 H) 8.09 (s, 0.26 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボキシアミド,8−シクロヘキシル−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−11−ヒドロキシ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−(30mg、0.0494mmol)のDMF溶液(1mL)に、NaH(4.4mgの60% 鉱油分散、0.109mmol)を加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いでヨードエタン(0.004mL、0.0494mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを水でクエンチし、HCl溶液(1N)で酸性化した。黄色がかった固形物を粗生成物として集め、それを分取HPLCカラムによって精製して、最終生成物として、明黄色固形物(16mg、収率51%)を得た。
MS m/z 635(MH+), 保持時間: 3.741分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.19 (m, 0.25 H) 1.09 (m, 0.25 H) 1.20 - 1.65 (m, 8.5 H) 1.71 - 2.21 (m, 6 H) 2.52 (m, 0.25 H) 2.64 (m, 0.75 H) 2.79 - 3.88 (m, 15.75 H) 4.11 - 4.24 (m, 2 H) 4.80 - 4.84 (m, 0.25 H) 5.13 (d, J=15.26 Hz, 0.75 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.44 Hz, 0.25 H) 7.19 (d, J=2.75 Hz, 0.75 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.62 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.89 - 7.97 (m, 1 H) 8.04 (s, 0.75 H) 8.09 (s, 0.25 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボキシアミド,8−シクロヘキシル−N−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−11−ヒドロキシ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−(30mg、0.0494mmol)のDMF溶液(1mL)に、NaH(4.4mgの60% 鉱油分散、0.109mmol)を加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで2−ヨードプロパン(8.4mg、0.04948mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。それを水でクエンチし、HCl溶液(1N)で酸性化した。黄色がかった固形物を粗生成物として集め、それを分取HPLCカラムによって精製して、最終生成物として、明黄色固形物(23.2mg、収率72%)を得た。
MS m/z 649(MH+), 保持時間: 3.836分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.19 (m, 0.27 H) 1.08 (m, 0.27 H) 1.20 - 1.65 (m, 11.46 H) 1.73 - 2.21 (m, 6 H) 2.51 (m, 0.27 H) 2.63 (m, 0.73 H) 2.78 - 3.85 (m, 15.73 H) 4.15 (d, J=14.95 Hz, 0.27 H) 4.69 - 4.80 (m, 1.27 H) 5.11 (d, J=15.26 Hz, 0.73 H) 6.94 - 7.03 (m, 1 H) 7.15 (d, J=2.75 Hz, 0.27 H) 7.17 (d, J=2.44 Hz, 0.73 H) 7.31 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.58 - 7.66 (m, 1 H) 7.88 - 7.95 (m, 1 H) 8.03 (s, 0.73 H) 8.09 (s, 0.27 H).
マイクロ波反応管に窒素下でInCl3(77mg、0.155mmol)を入れた。次いでそれを密封し、THF(3mL)を加えた。イソプロピルマグネシウムブロミド(0.47mL、1.0M 溶液、0.47mmol)のTHF溶液を−78℃で加え、0.5時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に加温し、(+/−)−シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−11−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−,メチルエステル(100mg、0.155mmol)およびPdCl2(PPh3)2(10.9mg、0.0155mmol)のTHF溶液(2mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下2時間100℃で加熱した。次いでそれをメタノールでクエンチし、濃縮した。残渣を分取HPLCカラムによって精製して、生成物として、明黄色固形物(12mg、収率14%)を得た。
MS m/z 541 (MH+), 保持時間: 4.188分. 1H NMR (500 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.19 (m, 0.28 H) 1.02 (m, 0.28 H) 1.15 - 1.62 (m, 11.44 H) 1.64 - 2.18 (m, 6 H) 2.51 (m, 0.28 H) 2.59 (m, 0.72 H) 2.63 - 2.70 (m, 1 H) 2.83 - 3.85 (m, 9.72 H) 3.92 (s, 3 H) 4.08 (d, J=15.26 Hz, 0.28 H) 4.77 - 4.81 (m, 0.28 H) 5.06 (d, J=15.26 Hz, 0.72 H) 7.19 - 7.31 (m, 2 H) 7.40 (s, 0.28 H) 7.45 (s, 0.72 H) 7.67 - 7.73 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.08 (s, 0.72 H) 8.13 (s, 0.28 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−11−エトキシ−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−,メチルエステル(40mg、0.074mmol)のTHF/メタノール混合溶液(2.0mL/2.0mL)に、NaOH溶液(2N、1.0mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下5分間85℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、HCl溶液(1N)で酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、最終生成物として、黄色固形物(28mg、収率72%)を得た。
MS m/z 529(MH+), 保持時間: 3.865分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.23 (m, 0.28 H) 1.05 (m, 0.28 H) 1.18 - 1.64 (m, 8.44 H) 1.71 - 2.19 (m, 6 H) 2.50 (m, 0.28 H) 2.61 (m, 0.72 H) 2.76 - 3.87 (m, 9.72 H) 4.07 - 4.20 (m, 2.28 H) 4.85 (m, 0.28 H) 5.07 (d, J=15.26 Hz, 0.72 H) 6.96 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 0.28 H) 6.99 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 0.72 H) 7.15 (d, J=2.44 Hz, 0.28 H) 7.17 (d, J=2.44 Hz, 0.72 H) 7.29 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.70 - 7.77 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.11 (s, 0.72 H) 8.15 (s, 0.28 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−11−(1−メチルエトキシ)−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−,メチルエステル(36mg、0.065mmol)のTHF/メタノール混合溶液(2.0mL/2.0mL)に、NaOH溶液(2N、1.0mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下5分間850℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、HCl溶液(1N)で酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、最終生成物として、黄色固形物(24mg、収率68%)を得た。
MS m/z 543(MH+), 保持時間: 3.931分. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 0.24 (m, 0.27 H) 1.06 (m, 0.27 H) 1.11 - 2.23 (m, 17.46 H) 2.52 (m, 0.27 H) 2.62 (m, 0.73 H) 2.70 - 3.90 (m, 9.73 H) 4.15 (d, J=15.00 Hz, 0.27 H) 4.68 - 4.78 (m, 1.27 H) 5.11 (d, J=15.00 Hz, 0.73 H) 6.92 - 7.04 (m, 1 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H) 7.31 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 7.67 - 7.79 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.42 Hz, 1 H) 8.13 (s, 0.73 H) 8.18 (s, 0.27 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−11−メチル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−メチルエステル(14mg、0.027mmol)のTHF/メタノール混合溶液(2.0mL/2.0mL)に、NaOH溶液(2N、0.3mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下3分間85℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、HCl溶液(1N)で酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、最終生成物として、明黄色固形物(7.5mg、収率56%)を得た。
MS m/z 499 (MH+), 保持時間: 3.855分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.22 (m, 0.24 H) 1.06 (m, 0.24 H) 1.20 - 1.65 (m, 5.52 H) 1.74 - 2.21 (m, 6 H) 2.44 (s, 2.28 H) 2.46 (s, 0.72 H) 2.52 (m, 0.24 H) 2.61 (m, 0.76 H) 2.80 - 3.87 (m, 9.76 H) 4.13 (d, J=14.95 Hz, 0.24 H) 4.76 - 4.83 (m, 0.24 H) 5.10 (d, J=15.26 Hz, 0.76 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.43 (s, 0.24 H) 7.48 (s, 0.76 H) 7.71 - 7.78 (m, 1 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.14 (s, 0.76 H) 8.18 (s, 0.24 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−11−エテニル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−,メチルエステル(51mg、0.097mmol)のTHF/メタノール混合溶液(2.0mL/2.0mL)に、NaOH溶液(2N、0.5mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下3分間85℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、HCl溶液(1N)で酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、最終生成物として、黄色固形物(39mg、収率79%)を得た。
MS m/z 511(MH+), 保持時間: 3.903分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.25 (m, 0.28 H) 1.07 (m, 0.28 H) 1.19 - 1.67 (m, 5.44 H) 1.74 - 2.22 (m, 6 H) 2.58 (m, 0.28 H) 2.64 (m, 0.72 H) 2.79 - 3.87 (m, 9.72 H) 4.14 (d, J=15.26 Hz, 0.28 H) 4.78 - 4.82 (m, 0.28 H) 5.08 (d, J=15.26 Hz, 0.72 H) 5.36 (d, J=10.99 Hz, 0.72 H) 5.37 (d, J=10.99 Hz, 0.28 H) 5.93 (d, J=17.70 Hz, 0.72 H) 5.95 (d, J=17.71 Hz, 0.28 H) 6.78 - 6.88 (m, 1 H) 7.35 (d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=7.93 Hz, 0.28 H) 7.53 (d, J=8.24 Hz, 0.72 H) 7.64 - 7.79 (m, 2 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.13 (s, 0.72 H) 8.17 (s, 0.28 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−11−(2−メチルエチル)−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−メチルエステル(10mg、0.0185mmol)のTHF/メタノール混合溶液(2.0mL/2.0mL)に、NaOH溶液(2N、0.4mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下3分間85℃で加熱した。次いでそれを濃縮し、HCl溶液(1N)で酸性化し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製して、最終生成物として、オフホワイトの固形物(5.0mg、収率51%)を得た。
MS m/z 527 (MH+), 保持時間: 4.023分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.28 H) 1.04 (m, 0.28 H) 1.13 - 1.63 (m, 11.44 H) 1.63 - 2.20 (m, 6 H) 2.52 (m, 0.28 H) 2.61 (m, 0.72 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 2.77 - 3.86 (m, 9.72 H) 4.11 (d, J=15.26 Hz, 0.28 H) 4.86 - 4.93 (m, 0.28 H) 5.08 (d, J=15.26 Hz, 0.72 H) 7.18 - 7.34 (m, 2 H) 7.38 - 7.53 (m, 1 H) 7.67 - 7.76 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 8.11 (s, 0.72 H) 8.16 (s, 0.28 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−11−ビニル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−メチルエステル(35mg、0.0685mmol)のメタノール/酢酸エチル溶液(8mL/8mL)に、Pd炭素(10%、5mg)を加えた。反応混合物を水素風船下で終夜撹拌した。触媒をセライトから濾過し、メタノール/酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮して、生成物として、明黄色固形物(35mg、収率99%)を得た。
MS m/z 513(MH+), 保持時間: 3.933分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.22 (m, 0.25 H) 1.04 (m, 0.25 H) 1.16 - 1.64 (m, 8.5 H) 1.72 - 2.19 (m, 6 H) 2.53 (m, 0.25 H) 2.61 (m, 0.75 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.80 - 3.86 (m, 9.75 H) 4.09 (d, J=14.95 Hz, 0.25 H) 4.81 (d, J=15.26 Hz, 0.25 H) 5.06 (d, J=15.26 Hz, 0.75 H) 7.22 - 7.32 (m, 2 H) 7.44 (s, 0.25 H) 7.49 (s, 0.75 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.12 (s, 0.75 H) 8.16 (s, 0.25 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−11−エチル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−(30mg、0.0585mmol)のCH2Cl2溶液(5mL)に、DMF(1滴)を加えた。次いでシュウ酸クロリド(0.059mL、0.117mmol)のCH2Cl2溶液(2M)を滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いでそれを濃縮し、高真空下で乾燥した。次いでそれをTHF(5mL)に溶解し、あらかじめ混合した(pre-mixed)N,N−ジメチルスルホンアミド(18mg、0.146mmol)およびBEMP(0.034mL、0.117mmol))のTHF溶液(2mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、DMAP(10mg)およびDIPEA(0.4mL)を加えた。それを室温で終夜撹拌し続けた。次いでそれを濃縮し、残渣を分取HPLCカラムによって精製して、最終化合物として黄色固形物(11mg、収率30%)を得た。
MS m/z 619 (MH+), 保持時間: 3.823分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.18 (m, 0.28 H) 1.09 (m, 0.28 H) 1.22 - 1.66 (m, 8.44 H) 1.74 - 2.20 (m, 6 H) 2.55 (m, 0.28 H) 2.64 (m, 0.72 H) 2.70 - 2.81 (m, 2 H) 2.83 - 3.85 (m, 15.72 H) 4.15 (d, J=15.26 Hz, 0.28 H) 4.87 - 4.91 (m, 0.28 H) 5.13 (d, J=15.56 Hz, 0.72 H) 7.26 - 7.35 (m, 2 H) 7.46 (s, 0.28 H) 7.51 (s, 0.72 H) 7.62 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 0.72 H) 7.63 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.28 H) 7.93 (d, J=8.24 Hz, 0.28 H) 7.94 (d, J=8.85 Hz, 0.72 H) 8.05 (d, J=1.22 Hz, 0.72 H) 8.10 (s, 0.28 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−11−メトキシ−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−(40mg、0.078mmol)のCH2Cl2溶液(5mL)に、DMF(1滴)を加えた。次いでシュウ酸クロリド(0.078mL、0.155mmol)のCH2Cl2溶液(2M)を滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いでそれを濃縮し、高真空下で乾燥した。次いでそれをTHF(5mL)に溶解し、あらかじめ混合したN,N−ジメチルスルホンアミド(29mg、0.234mmol)およびBEMP(0.056mL、0.195mmol))のTHF溶液(2mL)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、DMAP(10mg)を加えた。それを室温で終夜撹拌し続けた。次いでそれを濃縮し、残渣を分取HPLCカラムによって精製して、最終化合物として、オフホワイトの固形物(10mg、収率21%)を得た。
MS m/z 621(MH+), 保持時間: 3.633分. 1H NMR (500 MHz, アセトン) δ ppm 0.25 (m, 0.38 H) 1.12 (m, 0.38 H) 1.16 - 2.24 (m, 11.24 H) 2.55 (m, 0.38 H) 2.64 (m, 0.62 H) 2.94 - 3.05 (m, 3 H) 3.02 (s, 3.72 H) 3.03 (s, 2.28 H) 3.24 - 3.82 (m, 6.62 H) 3.92 (s, 1.86 H) 3.93 (s, 1.14 H) 4.20 (d, J=14.95 Hz, 0.38 H) 4.94 (d, J=14.95 Hz, 0.38 H) 5.19 (d, J=14.95 Hz, 0.62 H) 7.03 (dd, J=8.39, 2.59 Hz, 0.38 H) 7.06 (dd, J=8.55, 2.75 Hz, 0.62 H) 7.20 (d, J=2.75 Hz, 0.62 H) 7.22 (d, J=2.75 Hz, 0.38 H) 7.38 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.62 H) 7.76 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.92 - 8.00 (m, 1 H) 8.26 (s, 0.62 H) 8.30 (s, 0.38 H).
MS m/z 579 (MH+), 保持時間: 3.725分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.19 (m, 0.4 H) 1.08 (m, 0.4 H) 1.18 - 1.70 (m, 5.2 H) 1.72 - 2.19 (m, 6 H) 2.52 (m, 0.4 H) 2.60 - 3.26 (m, 13.6 H) 3.64 (d, J=15.56 Hz, 0.6 H) 3.90 (s, 1.8 H) 3.92 (s, 1.2 H) 4.17 (d, J=14.95 Hz, 0.4 H) 4.78 - 4.83 (m, 0.4 H) 5.09 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.20 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.6 H) 7.34 (d, J=8.54 Hz, 0.4 H) 7.58 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.6 H) 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.4 H) 7.87 - 7.94 (m, 1.6 H) 8.13 (s, 0.4H).
MS m/z 648 (MH+), 保持時間: 3.370分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.34 H) 1.11 (m, 0.34 H) 1.16 - 1.59 (m, 10.32 H) 1.66 - 2.18 (m, 7 H) 2.56 (m, 0.34 H) 2.64 (m, 0.66 H) 2.78 - 3.12 (m, 9 H) 3.35 - 3.74 (m, 2.66 H) 3.90 (s, 1.98 H) 3.92 (s, 1.02 H) 4.04 - 4.61 (m, 2.34 H) 4.90 - 4.94 (m, 0.34 H) 5.09 (d, J=15.26 Hz, 0.66 H) 7.00 - 7.06 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.44 Hz, 0.34 H) 7.20 (d, J=2.44 Hz, 0.66 H) 7.34 (d, J=8.54 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.55 Hz, 0.66 H) 7.62 (d, J=7.63 Hz, 0.34 H) 7.89 (d, J=8.55 Hz, 0.66 H) 7.92 (d, J=8.55 Hz, 0.34H) 7.97 (s, 0.66 H) 8.09 (s, 0.34 H).
(+/−)−シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−11−メトキシ−1a−[(4−モルホリニルカルボニル)アミノ]−(109.7mg、0.20mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩(TBTU、302mg、0.94mmol)および4−ジエチルアミノピペリジン(47mg、0.30mmol)のDMF混合溶液(2mL)に、室温でN2下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.21mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間15分撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水(5mL)で希釈した。沈殿を濾過し、水(2×2mL)で洗浄し、乾燥した。溶媒A=10% MeOH−90% H2O−0.1% TFA、溶媒B=90% MeOH−10% H2O−0.1% TFA、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=6分、流速=30mL/分、カラム:XTerra Prep MS C18 5u 30×50mm、画分の回収(Fraction Collection):5.98〜6.52分の分離法を用いた島津−VP プレパラティブ逆相HPLCによって固形物の残渣を精製して、明黄色固形物として、標題の化合物(93mg)を得た;分析HPLC法:溶媒A=10% MeOH−90% H2O−0.1% TFA、溶媒B=90% MeOH−10% H2O−0.1% TFA、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=2分、流速=5mL/分、カラム:XTerra MS C18 S7 3.0×50mm;
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 690.50, HPLC Rt = 2.118分.
分析HPLC法:溶媒A=5% MeCN−95% H2O−10mM NH4OAc、溶媒B=95% MeCN−5% H2O−10mM NH4OAc、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=2分、流速=5mL/分、カラム:フェノメネックス ルナ C18 5um 3.0×50mm;
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 690.47, HPLC Rt = 1.263分.
LC/MS: 保持時間: 1.968分; m/e 460 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
LC/MS: 保持時間: 1.982分; m/e 663 (MH+).
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.36 - 1.61 (m, 7 H) 1.90 (d, J=97.20 Hz, 6 H) 2.38 - 3.82 (m, 17 H) 3.88 - 3.91 (m, 3 H) 3.96 - 4.24 (m, 1 H) 4.63 - 5.20 (m, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 7.01 - 7.13 (m, 1 H) 7.25 - 7.32 (m, 1 H) 7.40 - 7.56 (m, 1 H) 7.84 - 8.02 (m, 2 H).
LC/MS: 保持時間: 1.687分; m/e 607 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
LC/MS: 保持時間: 1.738分; m/e 676 (MH+).
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.31 - 1.14 (m, 1 H) 1.11 - 2.19 (m, 11 H) 2.34 - 2.58 (m, 2 H) 2.80 - 2.86 (m, 3 H) 2.87 - 3.85 (m, 14 H) 3.87 - 3.91 (m, 3 H) 4.02 - 4.23 (m, 3 H) 4.68 - 5.17 (m, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 1 H) 6.99 - 7.12 (m, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 1 H) 7.85 - 7.98 (m, 2 H).
LC/MS: 保持時間: 2.030分; m/e 549 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
LC/MS: 保持時間: 1.962分; m/e 618 (MH+).
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.33 - 1.58 (m, 10 H) 1.66 - 1.83 (m, 2 H) 1.86 - 2.15 (m, 4 H) 2.35 - 2.63 (m, 1 H) 2.72 - 3.84 (m, 10 H) 3.84 - 3.92 (m, 3 H) 3.93 - 4.25 (m, 1 H) 4.65 - 5.18 (m, 1 H) 6.88 - 7.15 (m, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 7.49 - 7.65 (m, 1 H) 7.82 - 8.04 (m, 2 H).
LC/MS: 保持時間: 3.041分; m/e 675 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
LC/MS: 保持時間: 1.717分; m/e 701 (MH+).
化合物のNMRスペクトルから明示されるように、相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.43 - 1.68 (m, 12 H) 1.70 - 2.11 (m, 6 H) 2.18 - 4.13 (m, 19 H) 3.86 - 3.90 (m, 3 H) 4.22 - 4.69 (m, 1 H) 6.83 - 7.01 (m, 1 H) 7.04 - 7.11 (m, J=6.92, 2.39 Hz, 1 H) 7.20 - 7.31 (m, 1 H) 7.36 - 7.80 (m, J=87.88 Hz, 1 H) 7.86 - 8.20 (m, 2 H).
TBTU(120mg、0.374mmol)を、22℃で、(+/−)−8−シクロヘキシル−5−[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]−1,12b−ジヒドロ−11−メトキシシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸(164.4mg、0.298mmol)、(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリン塩酸塩(63mg、0.376mmol)、およびTEA(152mg、1.50mmol)のDMSO撹拌溶液(1mL)に加えた。混合物を1時間撹拌し、それを水で希釈した。溶液を希HClで酸性化して、生成物を沈殿させ、それを集め、冷水で洗浄し、五酸化リンで減圧乾燥して、ジアステレオ異性体の混合物(162mg、収率82%)を得た。XTerra(登録商標) 30×100mm 逆相カラムおよび1% TFAを含むメタノール−水のグラジエントを用いた島津 分取液体クロマトグラフにおいて、この物質の一部を精製した。生成物を含む画分からメタノールを除去した。沈殿した生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を洗浄(水、食塩水)し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、淡黄色固形物に濃縮した。
LC/MS: m/z 665 (MH+), rt 2.382分.
フェノメネックス−ルナ 4.6×50mm S10 カラム。グラジエント条件:10% MeOH−90% HOH−0.1% TFA〜90% MeOH−10% HOH−0.1% TFAを2分。
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.72 - 2.07 (m, 13 H) 2.18 - 2.34 (m, 1 H) 2.90 (d, J=3.66 Hz, 6 H) 3.12 - 3.67 (m, 7 H) 3.84 (s, 3 H) 3.93 - 4.46 (m, 6 H) 6.93 - 7.36 (m, 3 H) 7.54 - 7.71 (m, J=8.42 Hz, 1 H) 7.76 - 7.97 (m, 1 H) 8.27 (d, J=47.94 Hz, 1 H) 11.51 - 11.78 (m, 1 H).
TBTU(110mg、0.342mmol)を、22℃で、(+/−)−8−シクロヘキシル−5−[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]−1,12b−ジヒドロ−11−メトキシシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸(157.4mg、0.285mmol)、(2R)−2−(メトキシメチル)モルホリン塩酸塩(67mg、0.399mmol)、およびTEA(115mg、1.14mmol)のDMSO撹拌溶液(1.5mL)に加えた。混合物を2時間撹拌し、それを水で希釈した。溶液を希HClで酸性化して、生成物を沈殿させ、それをクロロホルム中に抽出した。クロロホルム溶液を洗浄(水(2×)、食塩水)し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、ゴム質として、生成物(298mg)が残った。ケイ酸 分取プレート(preparative plate)で生成物を精製した。プレートを塩化メチレン−酢酸(2%)で溶離した。生成物を含むバンドを合わせて、塩化メチレン−MeOH(10%)で抽出した。溶媒の除去によって、ジアステレオ異性体の混合物として、標題の化合物が残った。
LC/MS: m/z 665 (MH+), rt 2.382分.
フェノメネックス−ルナ 4.6×50mm S10 カラム。グラジエント条件:10% MeOH−90% HOH−0.1% TFA〜90% MeOH−10% HOH−0.1% TFAを2分。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 0.75 - 2.15 (m, 13 H) 2.88 (s, 6 H) 3.12 - 3.29 (m, 5 H) 3.31 (s, 3 H) 3.83 - 3.93 (m, 5 H) 4.55 - 5.34 (m, J=90.95 Hz, 1 H) 6.96 - 7.09 (m, 1 H) 7.11 - 7.22 (m, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 1 H) 7.57 - 7.71 (m, 1 H) 7.77 - 7.91 (m, 1 H) 8.10 - 8.38 (m, 1 H) 11.21 - 12.22 (1 H).
トリメチルスルホキソニウムアイオダイド(7.20g、32.7mmol)を無水DMSO(90mL)に懸濁し、窒素で覆い(blanketed)、95% 水素化ナトリウム(789mg、31.2mmol)を加えた。溶液が透明になるまで、反応液を窒素下で25分間撹拌した。10−(1,1−ジメチルエチル) 6−メチル 13−シクロヘキシル−3−(メチルオキシ)−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6,10−ジカルボキシレート(9.00g、17.9mmol)を反応液に加え、反応液を4.5時間65℃に加熱した。反応液をジクロロメタンと塩酸(0.1N)の間で分液した。水相をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン画分を合わせて、塩酸(1.0N)で洗浄(3×)し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発物を減圧留去して、茶色泡(10.9g)を得た。反応液を先の実験のものと合わせて、生成物をジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、明るい色の非晶質固形物として、生成物(8.3g)を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.40 (t, J=6.10 Hz, 0.5H) 1.17 - 1.30 (m, 2 H) 1.30 - 1.46 (m, 3 H) 1.49 - 1.61 (m, 3 H) 1.63 (d, J=4.27 Hz, 9 H) 1.65 - 1.71 (m, 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 3 H) 1.91 (d, J=9.16 Hz, 1 H) 1.94 - 2.15 (m, 3 H) 2.64 (dd, J=9.77, 7.02 Hz, 0.5 H) 2.77 (t, J=12.05 Hz, 0.5 H) 2.85 - 2.97 (m, 1 H) 3.42 (d, J=14.95 Hz, 0.6 H) 3.57 (d, J=1.53 Hz, 1.5 H) 3.79 (d, J=1.53 Hz, 1.5 H) 3.88 (s, 3 H) 4.02 - 4.09 (m, 0.6 H) 5.19 (d, J=14.95 Hz, 0.5 H) 5.42 (d, J=14.65 Hz, 0.5 H) 6.86 - 6.95 (m, 1 H) 7.01 (d, J=2.44 Hz, 0.5 H) 7.12 (d, J=1.53 Hz, 0.5 H) 7.26 - 7.30 (m, 0.8 H) 7.63 - 7.75 (m, 1 H) 7.80 (t, J=8.39 Hz, 1 H) 8.08 (s, 0.5 H) 8.27 (s, 0.5 H); MS m/z 516(MH+).
トリメチルスルホキソニウムアイオダイド(8.51g、38.7mmol)を無水DMSO(100mL)に懸濁し、水素化ナトリウム(95%,937mg、37.1mmol)を加え、反応液が透明および均一になるまで窒素下で30分間撹拌した。10−(1,1−ジメチルエチル) 6−メチル 13−シクロヘキシル−3−((フェニルメチル)オキシ)−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6,10−ジカルボキシレート(10.6g、18.4mMol)を加え、反応液を窒素雰囲気下18時間65℃に加熱した。反応液をジクロロメタンと塩酸(1N)の間で分液した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて、塩酸(1N)で洗浄(3×)し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、粗生成物(11.2g)を得て、次いでそれを先の実験からの生成物と合わせた。純粋な生成物を、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって単離して、11.9gを得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.40 (t, J=6.10 Hz, 0.5 H) 1.09 - 1.31 (m, 2.1 H) 1.32 - 1.48 (m, 2.8 H) 1.48 - 1.61 (m, 2.1 H) 1.61 - 1.66 (m, 9 H) 1.66 - 1.85 (m, 3.5 H) 1.86 - 2.18 (m, 4.3 H) 2.63 (t, J=8.39 Hz, 0.5 H) 2.78 (m, 0.5 H) 2.84 - 2.97 (m, 1.1 H) 3.42 (d, J=14.95 Hz, 0.5 H) 3.49 - 3.63 (m, 1.5 H) 3.73 - 3.86 (m, 1.4 H) 4.06 (d, J=15.26 Hz, 0.5 H) 5.06 - 5.24 (m, 2.6 H) 5.42 (d, J=14.95 Hz, 0.5 H) 6.93 - 7.04 (m, 1 H) 7.10 (s, 0.5 H) 7.22 (s, 0.6 H) 7.26 - 7.31 (m, 0.9 H) 7.31 - 7.39 (m, 1.1 H) 7.39 - 7.53 (m, 4.2 H) 7.68 (dd, J=20.29, 8.39 Hz, 1.1 H) 7.80 (t, J=8.39 Hz, 1 H) 8.02 - 8.13 (m, 0.5 H) 8.18 - 8.32 (m, 0.5 H); MS m/z 592(MH+).
5−(1,1−ジメチルエチル)(+/−)−1a−メチル 8−シクロヘキシル−11−((フェニルメチル)オキシ)−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a,5(2H)−ジカルボキシレート(3.00g、5.1mmol)を、阻害剤を含まないTHF(75mL)に溶解し、メタノール(70mL)を加えた。内容物を窒素下に置き、パラジウム炭素(10%、304mg)を反応液に加えた。反応液を水素下(1atm、風船)に置き、室温で18時間撹拌した。追加のパラジウム炭素(10%、200mg)を反応液に加え、反応液を水素下(1atm、風船)でさらに21時間撹拌した。セライトを通して反応液を濾過し、揮発物を減圧留去して、生成物(2.7g)を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.32 - 0.44 (m, 0.5 H) 1.11 - 1.29 (m, 2.2 H) 1.29 - 1.46 (m, 3.5 H) 1.47 - 1.61 (m, 2.5 H) 1.63 (d, J=4.88 Hz, 9 H) 1.65 - 1.83 (m, 3.6 H) 1.85 - 2.13 (m, 4.1 H) 2.59 (dd, J=10.07, 7.02 Hz, 0.5 H) 2.76 (t, J=12.21 Hz, 0.5 H) 2.81 - 2.95 (m, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 0.6 H) 3.49 (s, 2.4 H) 3.56 (s, 1.4 H) 3.79 (s, 1.2 H) 4.05 (d, J=15.26 Hz, 0.5 H) 5.18 (d, J=15.26 Hz, 0.6 H) 5.25 (s, 0.7 H) 5.41 (d, J=15.26 Hz, 0.5 H) 6.77 - 6.88 (m, 1 H) 6.95 (d, J=2.44 Hz, 0.5 H) 7.08 (d, J=2.14 Hz, 0.5 H) 7.21 (t, J=8.39 Hz, 1.1 H) 7.63 - 7.74 (m, 1 H) 7.80 (t, J=8.24 Hz, 1 H) 8.04 - 8.10 (m, 0.5 H) 8.19 - 8.29 (m, 0.5 H); MS m/z 502(MH+); MS m/z 500(M-H)-.
5−(1,1−ジメチルエチル)(+/−)−1a−メチル 8−シクロヘキシル−11−((フェニルメチル)オキシ)−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a,5(2H)−ジカルボキシレート(3.00g、5.07mmol)を1,2−ジクロロエタン(50mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(50mL)を反応液に滴下ロートで5分かけて加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、揮発物を減圧留去した。残存するトリフルオロ酢酸をベンゼンと共沸させることによって除去し、オフホワイトの固形物を減圧乾燥して、生成物(2.8g)を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.43 (t, J=6.26 Hz, 0.4 H) 1.06 - 1.16 (m,0.3 H) 1.18 - 1.33 (m, 2.4 H) 1.33 - 1.50 (m, 2.7 H) 1.58 (d, J=13.12 Hz, 0.5 H) 1.65 - 1.72 (m, 0.7 H) 1.71 - 1.85 (m, 2.7 H) 1.93 (d, J=7.63 Hz, 1.3 H) 1.96 - 2.18 (m, 2.9 H) 2.61 - 2.70 (m, 0.4 H) 2.80 (t, J=12.21 Hz, 0.4 H) 2.86 - 2.99 (m, 1.2 H) 3.45 (d, J=15.26 Hz, 0.6 H) 3.53 - 3.64 (m, 1.8 H) 3.76 - 3.86 (m, 1.1 H) 4.10 (d, J=15.26 Hz, 0.4 H) 5.09 - 5.19 (m, 2 H) 5.22 (d, J=15.26 Hz, 0.4 H) 5.38 - 5.51 (m, 0.6 H) 6.95 - 7.05 (m, 1 H) 7.11 (d, J=2.14 Hz, 0.4 H) 7.26 - 7.31 (m, 0.7 H) 7.33 - 7.40 (m, 1 H) 7.43 (q, J=7.43 Hz, 2 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.72 - 7.93 (m, 2 H) 8.21 (s, 0.4 H) 8.37 - 8.50 (m, 0.6 H); MS m/z 536(MH+); MS m/z 534(M-H)-.
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸,8−シクロヘキシル−5−[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]−1,12b−ジヒドロ−11−(フェニルメトキシ)−(1.01g、1.61mmol)のDMF撹拌溶液(16mL)に、TBTU(647mg、2.01mmol)を加えた。反応液を窒素雰囲気下室温で20分間撹拌し、次いでDMAP(600mg、4.91mmol)を加え、続いてcis−2,6−ジメチルモルホリン(0.30mL、2.45mmol)を加えた。反応液を窒素下室温で38時間撹拌し、次いで水(50mL)に注いだ。塩酸(20mLの0.1N)を水懸濁液に加え、淡黄色固形物を濾過によって集め、塩酸(0.1N)ですすいだ。沈殿をジクロロメタンに溶解し、塩酸(0.1N)で洗浄(2×)し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、粗生成物(1.02g)を得た。水相をジクロロメタンで逆抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、油(0.25g)を得て、静置すると部分的に結晶化した。有機単離物を合わせて、5% 酢酸エチル、1% 酢酸のジクロロメタン溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、ごく薄い黄色固形物(0.79g、68%)を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.37 (t, J=5.34 Hz, 0.5 H) 0.89 (s, 1 H) 0.96 - 1.11 (m, 2.4 H) 1.12 - 1.32 (m, 5.2 H) 1.32 - 1.50 (m, 2.8 H) 1.50 - 1.70 (m, 2.2 H) 1.69 - 1.87 (m, 3.7 H) 1.87 - 2.08 (m, 4.6 H) 2.09 (s, 1.4 H) 2.34 - 2.46 (m, 0.6 H) 2.54 - 2.64 (m, 0.8 H) 2.73 - 2.85 (m, 0.8 H) 2.85 - 2.96 (m, 1.3 H) 2.99 (d, J=20.75 Hz, 0.7 H) 3.05 (s, 5.1 H) 3.44 - 3.77 (m, 1.5 H) 4.04-4.24 (m,1H) 4.68 (d, J=14.95 Hz, 0.5 H) 5.04 (d, J=16.48 Hz, 0.4 H) 5.09 - 5.19 (m, 1.8 H) 6.92 - 7.06 (m, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 1.2 H) 7.26 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.52 (m, 5.5 H) 7.80 - 7.91 (m, 1 H) 7.92 - 8.05 (m, 1 H) 8.81 (s, 0.5 H) 9.05 (s, 0.3 H); MS m/z 725(MH+); MS m/z 723(M-H)-.
(+/−)−8−シクロヘキシル−N−((ジメチルアミノ)スルホニル)−1a−(((cis)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル)カルボニル)−11−((フェニルメチル)オキシ)−1,1a,2,12b−テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボキシアミド(1.35g、1.87mmol)を、メタノール(75mL)および無水阻害剤を含まないTHF(35mL)の混合物に溶解した。反応混合物を窒素下に置き、パラジウム炭素(10%、208mg)を加えた。反応液を水素下(1atm 風船)に置き、室温で17時間撹拌した。セライトを通して反応液を濾過し、メタノールですすぎ、濾液の揮発物を減圧留去して、生成物(1.18g、97%)を得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.29 - 0.48 (m, 0.8 H) 0.88 (s, 1.5 H) 0.94 - 1.10 (m, 2.5 H) 1.12 - 1.65 (m, 9.6 H) 1.62 - 1.85 (m, 3.9 H) 1.83 - 2.07 (m, 5 H) 2.28 - 2.64 (m, 2 H) 2.69 - 2.86 (m, 1.3 H) 2.85 - 2.98 (m, 1.6 H) 3.05 (s, 6 H) 3.59 (d, J=14.95 Hz, 0.9 H) 3.67 - 4.02 (m, 1.1 H) 4.12 (d, J=14.34 Hz, 0.8 H) 4.37 (s, 0.5 H) 4.64 (d, J=14.65 Hz, 0.6 H) 5.02 (d, J=13.12 Hz, 0.3 H) 6.77 - 6.93 (m, 1.1 H) 6.96 - 7.09 (m, 1.2 H) 7.15 (d, J=8.24 Hz, 0.8 H) 7.23 (d, J=9.16 Hz, 0.6 H) 7.40 (d, J=8.55 Hz, 0.6 H) 7.44 - 7.53 (m, 0.3 H) 7.85 (d, J=8.55 Hz, 1.1 H) 7.98 (t, J=17.70 Hz, 0.9 H) 8.86 (s, 0.6 H) 9.28 (s, 0.2 H); MS m/z 635(MH+).
シュウ酸クロリド(0.113mL、0.227mmol)のCH2Cl2溶液(2M)を、DMF(1滴)を含む(+)もしくは(−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−(55mg、0.113mmol)のCH2Cl2溶液(10mL)に滴下して加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、それを濃縮し、高真空下で乾燥した。その後、残渣をTHF(10mL)に溶解し、N,N−ジメチルスルホンアミド(28mg、0.227mmol)およびDIPEA(0.059mL、0.339mmol))のTHF溶液(2mL)を加えた。これに続いてDMAP(10mg)を加え、その後、反応液を室温で10分間撹拌し、次いで50℃で終夜撹拌した。次いでそれを冷却し、混合物を減圧濃縮した。生じた残渣をプレパラティブ逆相HPLCによって精製して、(+)もしくは(−)異性体として生成物を得た。
第1異性体(キラルAD カラムから1番目に出てきた酸から合成):(オフホワイトの固形物、10mg、収率15%);MS m/z 591(MH+), 保持時間: 3.585分.
第2異性体(キラルAD カラムから2番目に出てきた酸から合成):(明黄色固形物、19mg、収率28%);MS m/z 591(MH+), 保持時間: 3.553分. 1H NMR (500 MHz, 溶媒) δ ppm 0.18 (m, 0.28 H) 1.10 (dd, J=9.92, 5.95 Hz, 0.28 H) 1.22-1.65 (m, 5.44 H) 1.76-1.88 (m, 2 H) 1.93-2.22 (m, 4 H) 2.58 (dd, J=9.92, 6.26 Hz, 0.28 H) 2.68 (m, 0.72 H) 2.84-3.05 (m, 1 H) 3.03 (s, 4.32 H) 3.04 (s, 1.68 H) 3.25-3.83 (m, 8.72 H) 4.16 (d, J=14.95 Hz, 0.28 H) 4.91 (m, 0.28 H) 5.14 (d, J=15.26 Hz, 0.72 H) 7.39-7.52 (m, 3 H) 7.59-7.69 (m, 2 H) 7.96 (m, 1 H) 8.06 (d, J=1.22 Hz, 0.72 H) 8.12 (s, 0.28 H).
該酸である8−シクロヘキシル−5−(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸(50mg、90.6μmol)、N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩(TBTU、150mg、467μmol)および1−(3−ペンチル)ピペラジン(24mg、153μmol)のDMF混合溶液(2mL)に、室温でN2下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、631μmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間5分撹拌し、次いで濃縮した。残渣をMeOH(4mL)で希釈し、分離法:溶媒A=10% MeOH−90% H2O−0.1% TFA、溶媒B=90% MeOH−10% H2O−0.1% TFA、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=6分、流速=30mL/分、カラム:XTerra Prep MS C18 5u 30×50mm、画分の回収:6.23〜6.82分(220nmでUV検出)を用いた島津−VP プレパラティブ逆相HPLCによって精製して、オフホワイトの固形物として、トリフルオロ酢酸塩(48.3mg)を得た;分析HPLC法:溶媒A=10% MeOH−90% H2O−0.1% TFA、溶媒B=90% MeOH−10% H2O−0.1% TFA、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=2分、流速=5mL/分、カラム:XTerra MS C18 S7 3.0×50mm;
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 690.56, HPLC Rt = 1.675分.
分析HPLC法:溶媒A=5% MeCN−95% H2O−10mM NH4OAc、溶媒B=95% MeCN−5% H2O−10mM NH4OAc、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=2分、流速=5mL/分、カラム:フェノメネックス ルナ C18 5um 3.0×50mm;
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 690.49, HPLC Rt = 1.690分.
220nmでのUV検出およびwaters Micromassを有する島津−VP 装置を用いることによってLC/MSを遂行した。
マイクロ波反応管にInCl3(19.5mg、0.039mmol)を窒素下で入れた。次いでそれを密封し、THF(2mL)を加えた。メチルリチウム(0.074mL、1.6M 溶液、0.1185mmol)のエーテル溶液を−78℃で加え、0.5時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に加温し、(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−11−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−,メチルエステル(51mg、0.079mmol)およびPdCl2(PPh3)2(2.7mg、0.0039mmol)のTHF溶液(1mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下2時間100℃で加熱した。次いでそれをメタノールでクエンチし、濃縮した。残渣を分取HPLCカラムによって精製して、生成物として、オフホワイトの固形物(17mg、収率42%)を得た。
MS m/z 513(MH+), 保持時間: 3.978分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.25 H) 1.06 (m, 0.25 H) 1.18 - 1.65 (m, 5.5 H) 1.72 - 2.20 (m, 6 H) 2.44 (s, 2.25 H) 2.46 (s, 0.75 H) 2.52 (m, 0.25 H) 2.61 (m, 0.75 H) 2.79 - 3.88 (m, 9.75 H) 3.96 (s, 3 H) 4.13 (d, J=14.95 Hz, 0.25 H) 4.87 - 4.91 (m, 0.25 H) 5.10 (d, J=15.26 Hz, 0.75 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H) 7.43 (s, 0.25 H) 7.49 (s, 0.75 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.12 (s, 0.75 H) 8.17 (s, 0.25 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−11−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ]−,メチルエステル(125mg、0.195mmol)のDMF溶液(3mL)に、LiCl(24.8mg、0.585mmol)、トリブチル(ビニル)スズ(74mg、0.234mmol)およびPdCl2(PPh3)2(6.8mg、0.0098mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下終夜100℃で加熱した。次いでそれを水でクエンチし、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、茶色がかった油を得た。次いでそれを分取HPLCによって精製して、最終生成物として橙色固形物(54mg、収率53%)を得た。
MS m/z 525(MH+), 保持時間: 4.090分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.21 (m, 0.26 H) 1.05 (m, 0.26 H) 1.19 - 1.64 (m, 5.48 H) 1.73 - 1.85 (m, 2 H) 1.89 - 2.16 (m, 4 H) 2.56 (m, 0.26 H) 2.62 (m, 0.74 H) 2.77 - 3.86 (m, 9.74 H) 3.94 (s, 3 H) 4.08 (d, J=15.26 Hz, 0.26 H) 4.76 - 4.80 (m, 0.26 H) 5.03 (d, J=15.26 Hz, 0.74 H) 5.36 (d, J=10.68 Hz, 0.74 H) 5.37 (d, J=10.99 Hz, 0.26 H) 5.93 (d, J=17.71 Hz, 0.74 H) 5.95 (d, J=17.70 Hz, 0.26 H) 6.77 - 6.87 (m, 1 H) 7.32 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.46 - 7.53 (m, 1 H) 7.63 - 7.75 (m, 2 H) 7.88 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 8.08 (s, 0.74 H) 8.12 (s, 0.26 H).
(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボン酸,8−シクロヘキシル−1,1a,2,12b−テトラヒドロ−1a−(4−モルホリニルカルボニル)−11−ヒドロキシ−,メチルエステル(250mg、0.486mmol)の塩化メチレン溶液(20mL)に、トリエチルアミン(0.074mL、0.534mmol)を加えた。次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物(151mg、0.534mmol)のCH2Cl2溶液(2mL)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、有機層を分離した。次いでそれを食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒の蒸発によって、生成物として、黄色がかった固形物(250mg、収率80%)を得た。
MS m/z 647(MH+), 保持時間: 3.980分.
TBTU(437mg、1.36mmol)およびDIPEA(0.95mL、5.436mmol)を、(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸,8−シクロヘキシル−5−[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]−1,12b−ジヒドロ−11−メトキシ−(500mg、0.906mmol)のDMSO溶液(20.0mL)に加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いで(2S,3R)−3−アミノ−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール(280mg、1.36mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、HCl溶液(1N)で酸性化した。茶色固形物を分離し、それを濾過で集めた。次いでこの物質を以下の条件下で分取HPLCによって分画した。カラム:waters Sunfire 19mm×100mm;溶媒A:10% CH3CN−90% H2O−0.1% TFA;溶媒B:90% CH3CN−10% H2O−0.1% TFA;プログラム:65% 溶媒Bで開始し、最初の保持時間 5分間、次いで30分で90% 溶媒Bに徐々に増加する(流速25mL/分)。ロード:50〜60mg/実行。
MS m/ 703(MH+), 保持時間: 3.936分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.14 - 0.24 (m, 2.64 H) 0.51 (s, 2.46 H) 0.72 - 2.21 (m, 20.9 H) 2.49 (m, 0.18 H) 2.62 (m, 0.82 H) 2.85 (m, 0.18 H) 2.96 (m, 0.82 H) 3.03 (s, 6 H) 3.39 (m, 0.82 H) 3.49 - 3.58 (m, 1.64 H) 3.71 - 3.80 (m, 0.36 H) 3.90 (s, 3 H) 4.17 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.06 (d, J=14.65 Hz, 0.18 H) 5.37 (d, J=14.95 Hz, 0.82 H) 6.73 (d, J=5.49 Hz, 0.82 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.08 (d, J=4.58 Hz, 0.18 H) 7.10 (d, J=2.44 Hz, 0.18 H) 7.21 (d, J=2.44 Hz, 0.82 H) 7.31 (d, J=8.55 Hz, 0.82 H) 7.34 (d, J=8.55 Hz, 0.18 H) 7.59 - 7.64 (m, 1 H) 7.87 - 7.93 (m, 1 H) 7.99 (s, 0.18 H) 8.09 (d, J=1.22 Hz, 0.82 H).
TBTU(437mg、1.36mmol)およびDIPEA(0.95mL、5.436mmol)を、(+/−)シクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸,8−シクロヘキシル−5−[[[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ]カルボニル]−1,12b−ジヒドロ−11−メトキシ−(500mg、0.906mmol)のDMSO溶液(20.0mL)に加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いで(2S,3R)−3−アミノ−1,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オール(280mg、1.36mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いでHCl溶液(1N)で酸性化した。茶色固形物を分離し、それを濾過で集めた。次いでこの物質を以下の条件下で分取HPLCによって分画した。カラム:waters Sunfire 19mm×100mm;溶媒A:10% CH3CN−90% H2O−0.1% TFA;溶媒B:90% CH3CN−10% H2O−0.1% TFA;プログラム:65% 溶媒Bで開始し、最初の保持時間 5分間、次いで30分で90% 溶媒Bに徐々に増加する(流速25mL/分)。ロード:50〜60mg/実行。
MS m/ 703(MH+), 保持時間: 4.038分. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 0.20 (m, 0.38 H) 0.75 (s, 1.86 H) 0.76 (s, 1.86 H) 0.84 (s, 1.86 H) 0.85 (s, 1.14 H) 0.89 - 2.18 (m, 18.9 H) 2.52 (m, 0.38 H) 2.70 (m, 0.62 H) 2.85 (m, 0.38 H) 2.97 (m, 0.62 H) 3.03 (s, 2.28 H) 3.04 (s, 3.72 H) 3.33 - 3.39 (m, 0.62 H) 3.43 - 3.51 (m, 1.24 H) 3.73 - 3.77 (m, 0.38 H) 3.78 - 3.84 (m, 0.38 H) 3.90 (s, 1.86 H) 3.90 (s, 1.14 H) 4.14 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.11 (d, J=14.65 Hz, 0.38 H) 5.44 (d, J=15.26 Hz, 0.62 H) 6.68 (d, J=4.88 Hz, 0.62 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.07 (d, J=5.19 Hz, 0.38 H) 7.12 (d, J=2.44 Hz, 0.38 H) 7.23 (d, J=2.14 Hz, 0.62 H) 7.27 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.33 (d, J=8.54 Hz, 0.38 H) 7.55 (dd, J=8.39, 1.68 Hz, 0.62 H) 7.62 (dd, J=8.55, 1.53 Hz, 0.38 H) 7.87 (d, J=8.54 Hz, 0.62 H) 7.91 (d, J=8.55 Hz, 0.38 H) 8.08 (d, J=1.22 Hz, 0.38 H) 8.10 (d, J=1.22 Hz, 0.62 H).
N2下で撹拌している水素化ナトリウム(60% 鉱油分散、370mg、9.2mmol)のDMSO溶液のスラリー(8mL)に、トリメチルスルホキソニウムアイオダイド(2.03g、9.2mmol)を加えた。反応混合物を45分間撹拌し、次いで13−シクロヘキシル−10−((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)−3−メトキシ−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6−カルボン酸メチル(2.2g、4.0mmol)のDMSO溶液(5mL)を加えた(フラスコをDMSO(2×3mL)ですすいだ)。反応混合物を1時間撹拌し、HCl(0.25N、100mL)に注ぎ、EtOAc(150mL)で抽出した。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、水層を合わせて、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(〜20mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をEtOAc/Et2O(1:3、50mL)と共に撹拌し、固形物を濾過によって除いた。母液を濃縮し、高真空下で乾燥して、黄色固形物として、8−シクロヘキシル−5−((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸メチル(1.92g、3.4mmol、85%)を得て、それをさらに精製することなく用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜2:1 混合物として存在している。
1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.19 - 0.26 (m, 0.4H), 0.78 - 2.19 (m, 15.6H), 2.64 - 3.02 (m, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 1H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.51 (s, 1.8H), 3.80 (s, 1.2H), 3.88 (s, 3H), 4.00 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.22 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.42 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 6.93 - 7.01 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.55 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.6H), 7.63 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.4H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 8.08 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H). LCMS: m/e 563 (M+H)+, 保持時間 3.75分, カラムB, 4分グラジエント.
8−シクロヘキシル−5−((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸メチル(1.92g、3.41mmol)をMeOH//THF(1:1、40mL)に溶解し、NaOH水(1M、8mL)で処理した。反応混合物を撹拌し、2時間60℃で加熱し、室温に冷却した。透明な溶液をHCl水(1M、8mL)で中和し、濃縮して、有機溶媒を除去した。生じた固形物を濾過によって集め、H2Oで洗浄し、減圧乾燥して、黄色粉末として、8−シクロヘキシル−5−((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸(1.66g、3.03mmol、89%)を得て、それをさらに精製することなく用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の1:1 混合物として存在している。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32 (t, J = 6.2 Hz, 0.5H), 0.71 - 2.12 (m, 15.5H), 2.61 - 2.94 (m, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 1H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 3.82 (s, 1.5H), 3.86 (s, 1.5H), 3.99 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.28 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.49 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 6.85 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.5H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.5H), 6.96 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 0.5H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 8.06 (s, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 9.31 - 10.35 (m, 1H). LCMS: m/e 547 (M-H)-, 保持時間 2.06分, カラムA, 4分グラジエント.
N2下で撹拌している水素化ナトリウム(60% 鉱油分散、97mg、2.4mmol)のDMSO溶液のスラリー(2mL)に、トリメチルスルホキソニウムアイオダイド(530g、2.4mmol)を加えた。反応混合物を45分間撹拌し、次いで13−シクロヘキシル−10−((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)−3−メトキシ−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6−カルボン酸メチル(578g、1.05mmol)のDMSO溶液(1.5mL)を加えた(フラスコをDMSO(2×0.75mL)ですすいだ)。反応混合物を1時間撹拌し、HCl(0.25N、25mL)に注ぎ、EtOAc(40mL)で抽出した。有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、水層を合わせて、EtOAc(25mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(〜10mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をEtOAc/Et2O(1:4、10mL)と共に撹拌し、固形物を濾過によって除いた。母液を濃縮し、高真空下で乾燥して、黄色固形物として、8−シクロヘキシル−5−((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸メチル(620mg、1.0mmol、定量的)を得て、それをさらに精製することなく用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜2:1 混合物として存在している。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32 - 0.39 (m, 0.4H), 0.77 - 2.09 (m, 17.6H), 2.60 - 2.96 (m, 2H), 3.41 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.53 (s, 1.8H), 3.79 (s, 1.2H), 3.87 (s, 3H), 4.02 - 4.14 (m, 1.4H), 5.14 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.39 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 6.89 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.4H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 0.6H), 7.00 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.11 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.6H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 0.6H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H), 8.39 (s, 0.4H), 8.43 (s, 0.6H). LCMS: m/e 563 (M-H)-, 保持時間 3.00分, カラムA, 4分グラジエント.
8−シクロヘキシル−5−((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸メチル(606mg、1.07mmol)をMeOH//THF(1:1、14mL)に溶解し、NaOH水(1M、2.5mL)で処理した。反応混合物を撹拌し、2時間60℃で加熱し、室温に冷却した。透明な溶液をHCl水(1M、2.5mL)で中和し、濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣をH2O(10mL)と共に終夜撹拌し、生じた固形物を濾過によって集め、H2Oで洗浄し、減圧乾燥して、明黄色固形物として、8−シクロヘキシル−5−((イソプロピルスルホニル)カルバモイル)−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸(530mg、0.96mmol、90%)を得て、それをさらに精製することなく用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の〜2:1 混合物として存在している。
1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 0.23 - 0.30 (m, 0.4H), 0.80 - 2.24 (m, 17.6H), 2.70 - 3.11 (m, 2H), 3.46 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 4.10 (m, 1.4H), 5.29 (d, J = 15.0 Hz, 0.4H), 5.48 (d, J = 15.0 Hz, 0.6H), 6.98 - 7.05 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 0.6H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 7.56 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 0.6H), 7.64 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 0.4H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 0.4H), 8.13 (d, J = 1.5 Hz, 0.4H), 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 0.6H). LCMS: m/e 551 (M+H)+, 保持時間 3.74分, カラムB, 4分グラジエント.
N2下で撹拌している水素化ナトリウム(60% 鉱油分散、350mg、8.8mmol)のDMSO溶液のスラリー(8mL)に、トリメチルスルホキソニウムアイオダイド(1.93g、8.8mmol)を3回に分けて加えた。反応混合物を0.5時間撹拌し、次いで10−((アミノスルホニル)カルバモイル)−13−シクロヘキシル−3−メトキシ−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6−カルボン酸メチル(2.0g、3.8mmol)のDMSO溶液(8mL)を加えた(フラスコをDMSO(2×2mL)ですすいだ)。反応混合物を1時間撹拌し、HCl(0.25N、100mL)に注ぎ、CH2Cl2(100mL)で希釈した。溶液を濾過して、固形物を集め、母液の有機層を分離し、乾燥するまで濃縮した。残渣をEtOAc(〜150mL)に溶解し、H2O(〜50mL)および食塩水(〜50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。残渣をEtOAc/Et2O(4:1、50mL)と共に撹拌し、固形物を濾過によって集め、EtOAcで洗浄した。これらの固形物を最初に集めた固形物と合わせて、黄褐色固形物として、5−((アミノスルホニル)カルバモイル)−8−シクロヘキシル−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸メチル(1.39g、2.6mmol、68%)を得て、それをさらに精製することなく用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の1:1 混合物として存在している。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.13 - 0.21 (m, 0.5H), 1.06 - 2.12 (m, 11.5H), 2.64 - 2.94 (m, 2H), 3.46 (s, 1.5H), 3.49 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 3.75 (s, 1.5H), 3.85 (s, 3H), 4.02 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.21 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 5.42 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 6.99 - 7.09 (m, 1H), 7.17 - 7.31 (m, 1H), 7.41 (s, 0.5H), 7.43 (s, 0.5H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 8.47 (s, 0.5H), 11.62 (s, 0.5H), 11.69 (s, 0.5H). LCMS: m/e 538 (M+H)+, 保持時間 3.56分, カラムB, 4分グラジエント.
5−((アミノスルホニル)カルバモイル)−8−シクロヘキシル−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸メチル(1.1mg、2.0mmol)をMeOH//THF(1:1、24mL)に溶解し、NaOH水(1M、5mL)で処理した。反応混合物を撹拌し、2時間60℃で加熱し、室温に冷却した。透明な溶液をHCl水(1M、5mL)で中和し、濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣をH2O(10mL)と共に1時間撹拌し、生じた固形物を濾過によって集め、H2Oで洗浄し、減圧乾燥して、明黄色固形物として、5−((アミノスルホニル)カルバモイル)−8−シクロヘキシル−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸(1.05mg、2.0mmol、98%)を得て、それをさらに精製することなく用いた。回転異性体またはアトロプ異性体の1:1 混合物として存在している。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.08 - 0.17 (m, 0.5H), 0.79 - 2.13 (m, 11.5H), 2.65 - 2.94 (m, 2H), 3.44 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 3.85 (s, 3H), 3.96 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 5.20 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 5.40 (d, J = 14.6 Hz, 0.5H), 6.98 - 7.08 (m, 1H), 7.17 - 7.46 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 8.25 (s, 0.5H), 8.44 (s, 0.5H), 11.48 - 13.19 (m, 2H). LCMS: m/e 524 (M+H)+, 保持時間 3.51分, カラムB, 4分グラジエント.
13−シクロヘキシル−10−(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)−3−メトキシ−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6−カルボン酸メチル(700mg、1.27mmol)をMeOH//THF(1:1、14mL)に溶解し、NaOH水(1M、3mL)で処理した。反応混合物を撹拌し、15分間マイクロ波照射しながら80℃で加熱し、室温に冷却した。透明な溶液をHCl水(1M、3mL)で中和し、濃縮して、有機溶媒を除去した。残渣をH2O(10mL)と共に1時間撹拌し、生じた固形物を濾過によって集め、H2Oで洗浄し、減圧乾燥した。これらの固形物であるN1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(191mg、1.88mmol)およびトリエチルアミン(0.700mL)のDMF溶液(5mL)に、HATU(620mg、1.63mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、H2O(25mL)およびHCl(水)(1M、5mL)で希釈し、20撹拌した。沈殿を濾過によって集め、H2Oですすぎ、乾燥して、黄色粉末として、純粋でない13−シクロヘキシル−N6−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N10−((ジメチルアミノ)スルホニル)−3−メトキシ−N6−メチル−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6,10−ジカルボキシアミド(960mg)を得た。クルードの試料の13−シクロヘキシル−N6−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N10−((ジメチルアミノ)スルホニル)−3−メトキシ−N6−メチル−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6,10−ジカルボキシアミド(100mg)をMeOH/DMF(3:1、4mL)に溶解し、濾過し、プレパラティブHPLC(10mM NH4OAc緩衝液を含むH2O/CH3CN)によって精製して、13−シクロヘキシル−N6−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N10−((ジメチルアミノ)スルホニル)−3−メトキシ−N6−メチル−7H−インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−6,10−ジカルボキシアミド(78mg、0.13mmol、95%)を得た。
1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.11 - 3.07 (m, 24H), 2.99 (s, 6H), 3.50 - 3.76 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.27 - 4.44 (m, 1H), 5.05 - 5.25 (m, 1H), 7.05 (s, 1H) 7.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (br s, 1H). LCMS: m/e 620 (M-H)-, 保持時間 2.32分, カラムA, 4分グラジエント.
8−シクロヘキシル−5−(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸(120mg、0.22mmol)およびN1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミン(29mg、0.28mmol)のDMF(2mL)およびTEA(0.1mL)溶液に、HATU(108mg、0.28mmol)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌し、MeOHで希釈し、分取HPLC(0.1% TFA緩衝液を含むH2O/MeOH)によって精製して、黄色固形物として、8−シクロヘキシル−N1a−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N5−((ジメチルアミノ)スルホニル)−11−メトキシ−N1a−メチル−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a,5(2H)−ジカルボキシアミド(104mg、0.16mmol、74%)を得た。回転異性体またはアトロプ異性体1:4 混合物として存在している。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.05 - 8.12 (m, 0.2H), 7.86 - 7.98 (m, 1.8H), 7.59 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.8H), 7.53 - 7.64 (m, 0.2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J=15.4 Hz, 0.8H), 4.80 - 4.90 (m, 0.2H), 4.10 - 4.20 (m, 0.2H), 3.92 (s, 0.6H), 3.91 (s, 2.4H), 3.08 - 3.86 (m, 4.8H), 3.04 (s, 4.8H), 3.03 (s, 1.2H), 2.54 - 3.05 (m, 11H), 1.06 - 2.21 (m, 11.8H), 0.13 -0.23 (m, 0.2H). LCMS: m/e 636 (M+H)+, カラムA, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.20分. LCMS: m/e 660 (M+H)+, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.91分.
8−シクロヘキシル−5−(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸(120mg、0.22mmol)およびN1,N1−ジエチル−N2−メチルエタン−1,2−ジアミン(31mg、0.24mmol)のDMF(2mL)およびTEA(0.1mL)溶液に、HATU(90mg、0.24mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、MeOHで希釈し、分取HPLC(0.1% TFA緩衝液を含むH2O/MeOH)によって精製して、黄色固形物として、8−シクロヘキシル−N1a−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N5−((ジメチルアミノ)スルホニル)−11−メトキシ−N1a−メチル−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a,5(2H)−ジカルボキシアミド(87mg、0.13mmol、73%)を得た。回転異性体またはアトロプ異性体の1:7 混合物として存在している。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.08 - 8.12 (m, 0.12H), 7.98 (s, 0.88H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 0.88H), 7.58 - 7.64 (m, 0.12H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J=15.4 Hz, 0.88H), 4.77 - 4.91 (m, 0.12H), 4.13 - 4.23 (m, 0.12H), 3.92 (s, 0.36H), 3.91 (s, 2.64H), 3.04 (s, 6H), 2.52 - 3.87 (m, 13.88H), 0.99 - 2.20 (m, 17.88H), 0.16 - 0.25 (m, 0.12H). LCMS: m/e 664 (M+H)+, カラムA, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.28分.
8−シクロヘキシル−5−(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸(60mg、0.11mmol)および(R)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(16mg、0.14mmol)のDMF(1mL)およびTEA(0.06mL)溶液に、HATU(54mg、0.14mmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、MeOHで希釈し、分取HPLC(0.1% TFA緩衝液を含むH2O/MeOH)によって精製して、黄色固形物として、8−シクロヘキシル−1a−(((3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル)カルボニル)−N−((ジメチルアミノ)スルホニル)−11−メトキシ−1,1a,2,12b−テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボキシアミド(66mg、0.10mmol、93%)を得た。ジアステレオマーの3:1 混合物として存在している。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.12 (br s, 0.25H), 7.86 - 8.01 (m, 1.75H), 7.57 - 7.65 (m, 0.25H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 0.75H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 0.75H), 7.27 - 7.35 (m, 0.25H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 0.75H), 6.96 - 7.04 (m, 0.25H), 5.13 (dd, J=15.4, 2.2 Hz, 0.75H), 4.15 - 4.24 (m, 0.25H), 3.92 (s, 0.75H), 3.90 (s, 2.25H), 3.62 (dd, J=15.4, 4.4 Hz, 0.75H), 3.40 - 4.11 (m, 3.25H), 3.14 - 3.29 (m, 1H), 3.03 (s, 1.5H), 3.04 (s, 4.5H), 2.83 - 2.98 (m, 6H), 2.47 - 3.09 (m, 3H), 1.03 - 2.40 (m, 13.75H), 0.09 - 0.22 (m, 0.25H). LCMS: m/e 648 (M+H)+, カラムA, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.14分.
8−シクロヘキシル−5−(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸(60mg、0.11mmol)および(S)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン(16mg、0.14mmol)のDMF(1mL)およびTEA(0.06mL)溶液に、HATU(54mg、0.14mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、MeOHで希釈し、分取HPLC(0.1% TFA緩衝液を含むH2O/MeOH)によって精製して、黄色固形物として、8−シクロヘキシル−1a−(((3S)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル)カルボニル)−N−((ジメチルアミノ)スルホニル)−11−メトキシ−1,1a,2,12b−テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボキシアミド(66mg、0.10mmol、93%)を得た。ジアステレオマーの3:1 混合物として存在している。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.13 (br s, 0.25H), 7.86 -8.01 (m, 1.75H), 7.57 - 7.65 (m, 0.25H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 0.75H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 0.75H), 7.27 - 7.35 (m, 0.25H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 0.75H), 6.96 - 7.04 (m, 0.25H), 5.14 (d, J=15.4, 0.75H), 4.15 - 4.24 (m, 0.25H), 3.92 (s, 0.75H), 3.91 (s, 2.25H), 3.62 (d, J=15.4, 4.4 Hz, 0.75H), 3.40 - 4.11 (m, 3.25H), 3.14 - 3.29 (m, 1H), 3.03 (s, 1.5H), 3.04 (s, 4.5H), 2.83 - 2.98 (m, 6H), 2.47 - 3.09 (m, 3H), 1.03 - 2.40 (m, 13.75H), 0.09 - 0.22 (m, 0.25H). LCMS: m/e 648 (M+H)+, カラムA, グラジエント時間: 4分, 保持時間 2.13分.
8−シクロヘキシル−5−(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸(60mg、0.11mmol)およびN1−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N2,N2−ジエチルエタン−1,2−ジアミン(31mg、0.14mmol)のDMF(1mL)およびTEA(0.06mL)溶液に、HATU(54mg、0.14mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、MeOHで希釈し、分取HPLC(0.1% TFA緩衝液を含むH2O/MeOH)によって精製して、黄色固形物として、8−シクロヘキシル−N1a,N1a−ビス(2−(ジエチルアミノ)エチル)−N5−((ジメチルアミノ)スルホニル)−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a,5(2H)−ジカルボキシアミド(78mg、0.10mmol、93%)を得た。回転異性体またはアトロプ異性体の1:5 混合物として存在している。
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.20 (d, J=1.5 Hz, 0.16H), 8.00 (d, J=1.5 Hz, 0.84H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 0.84H), 7.92 - 7.98 (m, 0.16H), 7.63 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.16H), 7.58 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.84H), 7.34 - 7.39 (m, 0.16H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 0.84H), 7.24 (d, J=2.6 Hz, 0.16H), 7.20 (d, J=2.6 Hz, 0.84H), 7.05 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J=15.4 Hz, 0.84H), 4.86 - 5.02 (m, 0.16H), 4.06 - 4.38 (m, 2H), 3.94 (s, 0.48H), 3.91 (s, 2.52H), 3.70 (d, J=15.4 Hz, 0.84H), 3.06 - 3.86 (m, 11.16H), 3.03 (s, 6H), 2.48 - 3.01 (m, 4H), 0.85 - 2.19 (m, 24.84H), 0.20 - 0.28 (m, 0.16H). LCMS: m/e 749 (M+H)+, カラムA, グラジエント時間: 4分, 保持時間 2.77分.
8−シクロヘキシル−5−(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸(60mg、0.11mmol) N,N−ジメチル−1−(ピペリジン−2−イル)メタンアミン(20mg、0.14mmol)のDMF(1mL)およびTEA(0.06mL)溶液に、HATU(54mg、0.14mmol)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、MeOHで希釈し、分取HPLC(0.1% TFA緩衝液を含むH2O/MeOH)によって精製して、2セットのジアステレオマー生成物を得た:
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.64 (m, 0.15H), 7.58 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.85H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 0.85H), 7.29 - 7.36 (m, 0.15H), 7.20 (d, J=2.6 Hz, 0.85H), 7.18 (d, J=2.6 Hz, 0.15H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 0.85H), 6.99 - 7.05 (m, 0.15H), 5.06 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.73 - 4.80 (m, 0.15H), 4.47 - 4.58 (m, 0.85H), 3.92 (s, 0.45H), 3.91 (s, 2.55H), 3.70 (d, J=15.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 6H), 2.80 - 4.18 (m, 11H), 2.54 - 2.66 (m, 1H), 1.13 - 2.20 (m, 17.85H), 0.17 - 0.26 (m, 0.15H). LCMS: m/e 676 (M+H)+, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.91分.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 8.15 (d, J=1.5 Hz, 0.3H), 8.00 (d, J=1.5 Hz, 0.7H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.3H), 7.59 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 0.7H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 0.3H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 0.7H), 7.20 (d, J=2.6 Hz, 0.7H), 7.17 (d, J=2.6 Hz, 0.3H), 7.04 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J=15.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.95 (m, 1H), 4.11 (d, J=15.4 Hz, 0.3H), 3.92 (s, 0.9H), 3.91 (s, 2.1H), 3.67 (d, J=15.4 Hz, 0.7H), 3.37 - 4.15 (m, 3H), 3.04 (s, 6H), 2.52 - 3.28 (m, 9H), 1.02 - 2.20 (m, 17.7H), 0.10 - 0.21 (m, 0.3H). LCMS: m/e 676 (M+H)+, カラムC, グラジエント時間: 2分, 保持時間 1.95分.
乾燥NaH(96mg、4mmol)を、トリメチルスルホキソニウムクロリド(567mg、4.4mmol)の無水DMSO撹拌懸濁溶液(10mL)に窒素下で加えた。生じた混合物を室温で30〜45分間撹拌し、次いで無溶媒オレフィン(neat olefin)(1.0、2mmol)を少しずつ加えた。懸濁液をDMSO(5mL)で希釈し、3〜4時間50℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えた。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、次いで終夜風乾して、粗生成物(1.15g)を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィ(シリカゲル、3% MeOHのDCM溶液)で精製して、オフホワイトの固形物として、純粋な目的のシクロプロピル化合物(0.96g)を得た:
LC/MS: 保持時間 3.816分; m/e 516 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
LC/MS: 保持時間 3.816分; m/e 516 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
tert−ブチルエステル(515mg、1mmol)およびTFA(5mL)の無水DCM溶液(10mL)を、加水分解が完了するまで(8〜12時間)室温で撹拌した。過剰のTFAおよびDCMを乾燥するまで蒸発させて、明るいベージュ色の固形物として、目的の酸(0.47g、100%)を得た。
LC/MS: 保持時間 2.245分; m/e 460 (MH+), . 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
保持時間 2.245分; m/e 460 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
酸(1当量)およびカルボニルジイミダゾール(1.5当量)の無水THF混合溶液を30分間50℃で加熱し、室温に冷却した。次いで1当量のスルファミドもしくはスルホンアミドおよびDBU(2当量)を連続して加えた。生じた混合物を室温で終夜撹拌した。酸性水のワークアップ後、単離した粗生成物を分取HPLCによって精製して、生成物を得た。1N NaOHのTHF−MeOH溶液を用いてエステル部分を加水分解して、対応の酸を得た。該酸を分取HPLCによって精製し、単離した。
LC/MS: 保持時間: 1.968分; m/e 460 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
生成物を分取HPLCによって精製し、ベージュ色の固形物として、モノTFA塩の形態で単離した。
LC/MS: 保持時間: 1.687分; m/e 607 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
LC/MS: 保持時間: 2.030分; m/e 549 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
LC-MS 保持時間: 3.51; MS m/z 537 (M+H).
相互変換する回転異性体として生成物が存在していることが観測された。
主要な異性体:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 - 2.17 (m, 12 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 3.43 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.55 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 6.91 - 6.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.81 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.26 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H).
LC-MS 保持時間: 3.46; MS m/z 523 (M+H).
相互変換する回転異性体(〜1/1)として生成物が存在していることが観測された。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D).
LC-MS 保持時間: 3.58; MS m/z 578 (M+H).
相互変換する回転異性体(3/4)として化合物が存在していることが観測された。
主要な異性体:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.16 - 1.59 (m, 4 H), 1.72 (dd, J=9.44, 4.15 Hz, 3 H), 1.88 - 2.12 (m, 4 H), 2.24 - 2.36 (m, 2 H), 2.75 - 2.97 (m, 2 H), 3.44 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.09 (d, 1 H), 4.24 - 4.37 (m, 4 H), 5.41 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.39 (dd, J=8.31, 1.51 Hz, 1 H), 7.84 - 7.88 (m, 1 H), 8.24 (d, J=1.51 Hz, 1 H).
LC-MS 保持時間: 3.51; MS m/z 564 (M+H).
相互変換する回転異性体(〜3/4)として化合物が存在していることが観測された。
主要な異性体:1H NMR (400 MHz, ppm 0.34 - 0.42 (m, 1 H), 1.15 - 2.10 (m, 11 H), 2.22 - 2.38 (m, 2 H), 2.65 - 2.78 (m, 1 H), 2.84 - 2.94 (m, J=3.02 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.03 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 4.21 - 4.43 (m, 4 H), 5.34 (d, J=14.86 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=8.56, 2.77 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=2.52 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H).
LC-MS 保持時間: 3.60; MS m/z 580 (M+H).
相互変換する回転異性体(〜5/4)として化合物が存在していることが観測された。
主要な異性体:1H NMR (400 MHz, ppm 1.16 - 2.09 (m, 14 H), 2.73 - 2.93 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.31 - 3.52 (m, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.05 - 4.10 (m, 1 H), 5.40 (d, J=15.11 Hz, 1 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H), 8.19 (d, J=1.51 Hz, 1 H)
LC-MS 保持時間: 3.64; MS m/z 594 (M+H).
相互変換する回転異性体として化合物が存在していることが観測された:
1H NMR (400 MHz, ppm 1.11 - 2.13 (m, 18 H), 2.64 (dd, J=10.07, 6.80 Hz, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 3.34 - 3.67 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 5.40 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 7.13 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.83 (d, J=8.06 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.26 Hz, 1 H).
TFA塩を製造した(0.0249g、36%)。
LC-MS 保持時間: 3.04; MS m/z 645 (M+H).
TFA塩を製造した(0.0447g、61%)。
LC-MS 保持時間: 3.06; MS m/z 694 (M+H).
LC-MS 保持時間: 2.99; MS m/z 657 (M+H).
相互変換する回転異性体(〜2/1)として化合物が存在していることが観測された。
主要な異性体:1H NMR (400 MHz, ppm 0.92 - 2.09 (m, 16 H), 2.66 (dd, J=8.94, 5.92 Hz, 1 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.10 - 4.09 (m, 8 H), 3.60 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 5.01 (d, J=15.36 Hz, 1 H), 6.86 - 6.98 (m, 2 H), 7.11 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.26 - 7.29 (m, 1 H), 7.48 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.81 - 7.94 (m, 2 H), 7.98 - 8.07 (m, 2 H).
該酸である8−シクロヘキシル−5−(((ジメチルアミノ)スルホニル)カルバモイル)−11−メトキシ−1,12b−ジヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−1a(2H)−カルボン酸(50mg、90.6μmol)、N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩(TBTU、150mg、467μmol)および1−(3−ペンチル)ピペラジン(24mg、153μmol)のDMF混合溶液(2mL)に、室温でN2下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、631μmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間5分撹拌し、次いで濃縮した。残渣をMeOH(4mL)で希釈し、分離法:溶媒A=10% MeOH−90% H2O−0.1% TFA、溶媒B=90% MeOH−10% H2O−0.1% TFA、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=6分、流速=30mL/分、カラム:XTerra Prep MS C18 5u 30×50mm、画分の回収:6.23〜6.82分(220nmでUV検出)を用いた島津−VP プレパラティブ逆相HPLCによって精製して、オフホワイトの固形物として、生成物のトリフルオロ酢酸塩(48.3mg)を得た;分析HPLC法:溶媒A=10% MeOH−90% H2O−0.1% TFA、溶媒B=90% MeOH−10% H2O−0.1% TFA、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=2分、流速=5mL/分、カラム:XTerra MS C18 S7 3.0×50mm;
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 690.56, HPLC Rt = 1.675分.
分析HPLC法:溶媒A=5% MeCN−95% H2O−10mM NH4OAc、溶媒B=95% MeCN−5% H2O−10mM NH4OAc、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=2分、流速=5mL/分、カラム:フェノメネックス ルナ C18 5um 3.0×50mm;
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 690.49, HPLC Rt = 1.690分.
実施例99
分析HPLC法:溶媒A=10% MeOH−90% H2O−0.1% TFA、溶媒B=90% MeOH−10% H2O−0.1% TFA、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=2分、流速=5mL/分、カラム:XTerra MS C18 S7 3.0×50mm;
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 651.25, HPLC Rt = 1.822分.
分析HPLC法:溶媒A=5% MeCN−95% H2O−10mM NH4OAc、溶媒B=95% MeCN−5% H2O−10mM NH4OAc、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=2分、流速=5mL/分、カラム:フェノメネックス ルナ C18 5um 3.0×50mm;
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 651.45, HPLC Rt = 1.063分.
分析HPLC法:溶媒A=10% MeOH−90% H2O−0.1% TFA、溶媒B=90% MeOH−10% H2O−0.1% TFA、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=2分、流速=5mL/分、カラム:XTerra MS C18 S7 3.0×50mm;
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 635.26, HPLC Rt = 1.867分.
分析HPLC法:溶媒A=5% MeCN−95% H2O−10mM NH4OAc、溶媒B=95% MeCN−5% H2O−10mM NH4OAc、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=2分、流速=5mL/分、カラム:フェノメネックス ルナ C18 5um 3.0×50mm;
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 635.63, HPLC Rt = 1.113分.
分析HPLC法:溶媒A=10% MeOH−90% H2O−0.1% TFA、溶媒B=90% MeOH−10% H2O−0.1% TFA、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=2分、流速=5mL/分、カラム:XTerra MS C18 S7 3.0×50mm;
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 655.26, HPLC Rt = 1.922分.
分析HPLC法:溶媒A=5% MeCN−95% H2O−10mM NH4OAc、溶媒B=95% MeCN−5% H2O−10mM NH4OAc、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=2分、流速=5mL/分、カラム:フェノメネックス ルナ C18 5um 3.0×50mm;
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 655.32, HPLC Rt = 1.212分.
MeOH中、マイクロ波照射下5分間100℃で、対応の塩化物をアンモニアと反応させることによって、トリフルオロ酢酸塩として、生成物を(8−シクロヘキシル−N−((ジメチルアミノ)スルホニル)−1a−(((3R)−3−(ヒドロキシメチル)−4−モルホリニル)カルボニル)−11−メトキシ−1,1a,2,12b−テトラヒドロシクロプロパ[d]インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−5−カルボキシアミド)から製造した。分析HPLC法:溶媒A=10% MeOH−90% H2O−0.1% TFA、溶媒B=90% MeOH−10% H2O−0.1% TFA、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=2分、流速=5mL/分、カラム:XTerra MS C18 S7 3.0×50mm;
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 650.20, HPLC Rt = 1.603分.
分析HPLC法:溶媒A=5% MeCN−95% H2O−10mM NH4OAc、溶媒B=95% MeCN−5% H2O−10mM NH4OAc、開始 %B=0、最終 %B=100、グラジエント時間=2分、流速=5mL/分、カラム:フェノメネックス ルナ C18 5um 3.0×50mm;
LC/MS: (ES+) m/z (M+H)+ = 650.02, HPLC Rt = 1.167分.
Claims (5)
- HCVに治療効果を有する少なくとも一つの別の化合物をさらに含み、その中で、該化合物は、インターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼ阻害剤、HCVセリンプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4Bタンパク質阻害剤、HCVエントリー阻害剤、HCVアセンブリ阻害剤、HCVエグレス阻害剤、HCV NS5Aタンパク質阻害剤、HCV NS5Bタンパク質阻害剤、およびHCVレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項2の医薬組成物。
- HCVに治療効果を有する少なくとも一つの別の化合物をさらに含み、その中で、該化合物は、インターフェロン、サイクロスポリン、インターロイキン、HCVメタロプロテアーゼ阻害剤、HCVセリンプロテアーゼ阻害剤、HCVポリメラーゼ阻害剤、HCVヘリカーゼ阻害剤、HCV NS4Bタンパク質阻害剤、HCVエントリー阻害剤、HCVアセンブリ阻害剤、HCVエグレス阻害剤、HCV NS5Aタンパク質阻害剤、HCV NS5Bタンパク質阻害剤、およびHCVレプリコン阻害剤からなる群から選択される、請求項4の治療剤。
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