JP4547245B2 - Perindopril erbumine type I crystal and method for producing the same - Google Patents
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Description
本発明は、動脈性高血圧症等の治療に用いられるペリンドプリルエルブミンの新規型の結晶と、その新規型の結晶を工業的に容易かつ安全に、しかも高純度のものを高収率で製造することができる方法に関する。 The present invention produces a novel crystal of perindopril erbumine for use in the treatment of arterial hypertension and the like, as well as industrially easy and safe and high purity of the novel crystal in high yield. About how it can be.
ペリンドプリルエルブミン（次式（１）で表されるペリンドプリルのｔ−ブチルアミン塩）は、医薬的に有用な物質であり、ある種の酵素、例えばカルボキシペプチダーゼ、エンケフアリナーゼ、キニナーゼIIなどに対して阻害活性を及ぼす。
特に、アンギオテンシンIデカペプチドからアンギオテンシンIIオクタペプチド（血管収縮物質）への転換を、ペリンドプリルエルブミンがその転換酵素（キニナーゼII）に作用することにより阻害する。
このように、ペリンドプリルエルブミンを治療に使用することで、高血圧性障害や心臓機能不全の原因となる転換酵素の活性を減少させたり、さらには抑制すること等ができる。
Perindopril erbumine (t-butylamine salt of perindopril represented by the following formula (1)) is a pharmaceutically useful substance, and is used for certain enzymes such as carboxypeptidase, enkephalinase, kininase II and the like. Exerts inhibitory activity.
In particular, the conversion of angiotensin I decapeptide to angiotensin II octapeptide (a vasoconstrictor) is inhibited by perindopril erbumine acting on its converting enzyme (kininase II).
Thus, by using perindopril erbumine for treatment, the activity of the convertase that causes hypertensive disorders and cardiac dysfunction can be reduced or even suppressed.
ペリンドプリルエルブミン（ペリンドプリルのｔ−ブチルアミン塩）の工業的合成方法については、例えば、特願２００４−３０１０１２等において記載されている。 The industrial synthesis method of perindopril erbumine (t-butylamine salt of perindopril) is described in, for example, Japanese Patent Application No. 2004-301012.
上記のような方法にて合成されたペリンドプリルエルブミンは、使用する溶媒とその反応条件によって様々な晶癖を示す。
また、ペリンドプリルエルブミンを医薬品として利用するためには、完全に再現可能な結晶型を有することはもとより、工業的に容易かつ安全な操作で製造できる結晶型を有することが要求される。
加えて、このような結晶型を有して得られるペリンドプリルエルブミンの結晶は、１）濾過および乾燥を速やかに行うことができ、２）結晶中の残留溶媒濃度が低い、などの特性を備えていることが好ましい。
Perindopril erbumine synthesized by the above method exhibits various crystal habits depending on the solvent used and the reaction conditions.
In addition, in order to use perindopril erbumine as a pharmaceutical, it is required to have a crystal form that can be produced by an industrially easy and safe operation as well as a crystal form that can be completely reproduced.
In addition, perindopril erbumine crystals obtained with such a crystal form have characteristics such as 1) rapid filtration and drying, and 2) low residual solvent concentration in the crystals. It is preferable.
一方、ペリンドプリルエルブミンの結晶に関しては、例えば、ＷＯ ０１／８７８３５公報には、上式（１）で表されるペリンドプリルエルブミンのα型結晶とその製造方法が開示されている。
このα型の結晶を製造する方法は、ペリンドプリルエルブミン（ペリンドプリルのｔ−ブチルアミン塩）を酢酸エチルに溶解させ、還流した後、徐々に（５〜１０℃／時間、好ましくは６〜８℃／時間の速度で）５５〜６５℃まで冷却する等、工業的に非常に難しい温度コントロールを必要とし、工場での作業性を低化させるのみならず、製造に要する時間が長いなどの問題がある。
On the other hand, regarding perindopril erbumine crystals, for example, WO 01/87835 discloses a perindopril erbumine α-form crystal represented by the above formula (1) and a method for producing the same.
This α-type crystal is produced by dissolving perindopril erbumine (perindopril t-butylamine salt) in ethyl acetate, refluxing, and gradually (5-10 ° C / hour, preferably 6-8 ° C / hour). Cooling to 55-65 ° C. (at the speed of time) requires extremely difficult temperature control industrially, and not only lowers workability in the factory, but also has a problem that it takes a long time to manufacture. .
他方、ＷＯ ０１／８７８３６公報にはβ型結晶、ＷＯ ０１／８３４３９公報にはγ型結晶が開示されているが、いずれもその結晶化過程においてジクロロメタンやクロロホルムなど共に毒性の強い溶媒を使用しており、工業的には実用性に乏しい。
本発明は、上記のような状況に鑑み、濾過および乾燥を速やかに行うことができ、かつ結晶中の残留溶媒濃度が低いペリンドプリルエルブミンの新規な結晶型を見出し、その新規な結晶型のペリンドプリルエルブミンを工業的に容易な操作で、しかも毒性の強い溶媒を使用せず、他の結晶型との混晶になることなく、高い純度で、高収率で製造するための方法を提供することを課題とする。 In view of the above situation, the present invention has found a novel crystal form of perindopril erbumine that can be rapidly filtered and dried and has a low residual solvent concentration in the crystal, and the novel crystalline form of perindopril. To provide a method for producing erbumine with high purity and high yield without industrially easy operation, using a highly toxic solvent, and without becoming a mixed crystal with other crystal forms. This is the issue.
上記の課題を解決するために、本発明者らは、ペリンドプリルエルブミンの有用な結晶型について種々検討を行ったところ、テトラヒドロフランを用いることで新規なＩ型結晶が得られることを見出し、加えて、このＩ結晶型に他の結晶型が混入することなく単独で得るための製造方法についても見出し、本発明を完成するに至った。 In order to solve the above problems, the present inventors have conducted various studies on useful crystal forms of perindopril erbumine, and found that a novel type I crystal can be obtained by using tetrahydrofuran. The inventors have also found a production method for obtaining this I crystal form alone without mixing other crystal forms, and have completed the present invention.
すなわち、本発明は、Ｘ線回析スペクトルにおいて、
ブラッグ角（２θ）９．５±０．１°に最大ピーク、
ブラッグ角（２θ）１５．８±０．１°に３番目に強いピーク、および
ブラッグ角（２θ）２１．１±０．１°に２番目に強いピークを有することを特徴とする次式（１）で表されるペリンドプリルエルブミンの新規なＩ型結晶を要旨とする。
That is, the present invention relates to an X-ray diffraction spectrum,
Maximum peak at Bragg angle (2θ) of 9.5 ± 0.1 °,
The following equation characterized by having the third strongest peak at the Bragg angle (2θ) 15.8 ± 0.1 ° and the second strongest peak at the Bragg angle (2θ) 21.1 ± 0.1 ° ( The gist is a novel type I crystal of perindopril erbumine represented by 1).
本発明では、このペリンドプリルエルブミンの新規なＩ型結晶を得るために、テトラヒドロフランを用いることが好ましい。
テトラヒドロフランは、日本薬局方の残留溶媒試験においてクラス２に分類される安価で、入手および取扱いが容易な有機溶剤であり、反応条件（温度、圧力、時間など）によって、ペリンドプリルエルブミン（ペリンドプリルのｔ−ブチルアミン塩）に対しては非溶媒として、ペリンドプリル（フリー体）に対しては溶媒として作用する。
このようなテトラヒドロフランを用いることで、煩雑な操作を必要とすることなく、結晶中の残留溶媒濃度が低いなどの優れた諸特性を有する新規Ｉ型結晶のペリンドプリルエルブミンを製造することができる。
In the present invention, tetrahydrofuran is preferably used in order to obtain a novel type I crystal of perindopril erbumine.
Tetrahydrofuran is an inexpensive, easy-to-obtain and easy-to-use organic solvent that is classified as Class 2 in the Japanese Pharmacopoeia residual solvent test. Perindopril erbumine (perindopril t It acts as a non-solvent for (-butylamine salt) and as a solvent for perindopril (free form).
By using such tetrahydrofuran, a novel type I crystal perindopril erbumine having excellent properties such as low residual solvent concentration in the crystal can be produced without requiring complicated operations.
その製造方法とは、
請求項２に記載の方法〔以下（Ａ）〕：上式（１）で表されるペリンドプリルエルブミンをテトラヒドロフランに溶解させ再結晶させることを特徴とする製造方法であってもよく、
請求項３に記載の方法〔以下（Ｂ）〕：次式（２）で表されるペリンドプリルとｔ−ブチルアミンとを、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で反応させる製造方法であってもよい。
（Ｂ）の方法の場合には、さらに、ペリンドプリルエルブミンに対する非溶媒を添加し希釈することを特徴とする製造方法であってもよい。
なお、精製も兼ねているため、工業的には（Ｂ）の方法がより有効である。
The manufacturing method is
The method of claim 2 [hereinafter (A)]: perindopril erbumine represented by the above formula (1) was recrystallized by dissolving in tetrahydrofuran may be a manufacturing method comprising Rukoto,
The method according to claim 3 [hereinafter (B)]: a production method in which perindopril represented by the following formula (2) is reacted with t-butylamine in tetrahydrofuran as a solvent.
In the case of the method (B), a production method characterized in that a non-solvent for perindopril erbumine is further added and diluted .
In addition, since it also serves as purification, the method (B) is more effective industrially.
本発明の（Ａ）の製造方法は、ペリンドプリルエルブミンをテトラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」とも言う）にて処理する。 In the production method (A) of the present invention, perindopril erbumine is treated with tetrahydrofuran (hereinafter also referred to as “THF”).
このペリンドプリルエルブミンは、常法により合成してもよく、一般に市販されているものをそのまま用いてもよいし、本発明者等による先願（特願２００４−３０１０１２）明細書に記載の方法によって得られるものであってもよい。この特願２００４−３０１０１２に記載の方法とは、下式（３）で表される新規なペリンドプリルの前駆体を、酸（塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸のいずれか１つ、またはこれらを混合したもの）により加水分解し、続いてｔ−ブチルアミンと反応させることでペリンドプリルエルブミンを得る方法である。 This perindopril erbumine may be synthesized by a conventional method, or a commercially available product may be used as it is, or by the method described in the specification of a prior application (Japanese Patent Application No. 2004-301012) by the present inventors. It may be obtained. The method described in Japanese Patent Application No. 2004-301010 is a novel perindopril precursor represented by the following formula (3): an acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid). Any one or a mixture thereof) followed by reaction with t-butylamine to obtain perindopril erbumine.
このときのＴＨＦの使用量は、特に限定されないが、ペリンドプリルエルブミン重量（ｇ）に対して、５〜１００倍容量（ミリリットル）《以下、ミリリットルをｍＬと記す》（例えば、ペリンドプリルエルブミン１ｇに対して、ＴＨＦ５〜１００ｍＬ）が好ましく、より好ましくは５〜２０倍容量（ｍＬ）である。
ペリンドプリルエルブミンをＴＨＦに完全に溶解させるために、４０〜７０℃、好ましくは６０℃程度に加温した後、該溶液を０〜３０℃にまで冷却し、ペリンドプリルエルブミンを再結晶させる。
本発明では、この冷却は急速（１０〜２０℃／ｍｉｎ．程度）でも緩慢（１〜２℃／ｍｉｎ．程度）でもよいため、前述の従来技術のような難しい温度コントロールを必要としないうえ、急速冷却なら製造時間の短縮も可能であり、工業的製造に極めて有益である。
このとき、２０〜４０℃にまで冷却した段階で、溶液中に種晶を添加してもよい。
The amount of THF used at this time is not particularly limited, but is 5 to 100 times the volume (g) of perindopril erbumine (hereinafter referred to as mL) (for example, 1 g of perindopril erbumine) On the other hand, THF is preferably 5 to 100 mL), more preferably 5 to 20 times the volume (mL).
In order to completely dissolve perindopril erbumine in THF, the solution is heated to 40 to 70 ° C., preferably about 60 ° C., and then the solution is cooled to 0 to 30 ° C. to recrystallize perindopril erbumine.
In the present invention, this cooling may be rapid (about 10 to 20 ° C./min.) Or slow (about 1 to 2 ° C./min.), And does not require difficult temperature control as in the above-described prior art. Rapid cooling can shorten the production time and is extremely useful for industrial production.
At this time, you may add a seed crystal in a solution in the stage cooled to 20-40 degreeC.
析出した結晶を濾別し、室温にて５〜２０時間真空乾燥（０．０１〜５０トール程度の真空下での乾燥）させ、ペリンドプリルエルブミンの新規Ｉ型結晶を得ることができる。
このとき、濾過を行う前に、上記室温程度にまで冷却した溶液を、ペリンドプリルエルブミンに対する非溶媒で希釈することが好ましい。この希釈時に使用される非溶媒としては、ＴＨＦ、酢酸エチル、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、ヘキサン等が挙げられるが、本発明の目的（Ｉ型結晶を高純度、高収率で得る等）を良好に達成し、また混晶（Ｉ型以外の結晶型の混入）の回避を図るうえで、ＴＨＦが最も好適である。
非溶媒の使用量は、ペリンドプリルエルブミン重量（ｇ）に対して、５〜５０倍容量（ｍＬ）、好ましくは５〜２０倍容量（ｍＬ）であり、常温の非溶媒を使用すると析出した結晶の一部が溶ける可能性があるため、非溶媒を１５〜−２０℃程度に冷却しておくことが好ましい。
The precipitated crystals are separated by filtration and vacuum-dried at room temperature for 5 to 20 hours (drying under a vacuum of about 0.01 to 50 Torr) to obtain new type I crystals of perindopril erbumine.
At this time, it is preferable to dilute the solution cooled to about room temperature with a non-solvent for perindopril erbumine before filtration. Non-solvents used at the time of dilution include THF, ethyl acetate, isopropyl ether (IPE), hexane, etc., but the object of the present invention (such as obtaining type I crystals in high purity and high yield) is good. In order to achieve this, and to avoid mixed crystals (mixture of crystal types other than type I), THF is most preferable.
The amount of non-solvent used is 5 to 50 times (mL), preferably 5 to 20 times (mL) perindopril erbumine weight (g), and crystals precipitated when a non-solvent at room temperature is used. It is preferable to cool the non-solvent to about 15 to −20 ° C. because a part of the solvent may be dissolved.
本発明の（Ｂ）の製造方法は、ペリンドプリルとｔ−ブチルアミンとを溶媒としてのテトラヒドロフラン中で反応させ、さらにペリンドプリルエルブミンに対する非溶媒で処理する。 In the production method of (B) of the present invention, perindopril and t-butylamine are reacted in tetrahydrofuran as a solvent, and further treated with a non-solvent for perindopril erbumine.
このペリンドプリルとしては、上記（Ａ）の製造方法と同様に、常法により合成してもよく、一般に市販されているものをそのまま用いてもよいし、本発明者等による先願の特願２００４−３０１０１２に記載されるような方法にて得られたものであってもよい。 As perindopril, as in the production method (A) above, it may be synthesized by a conventional method, or a commercially available product may be used as it is, or Japanese Patent Application No. 2004 filed earlier by the present inventors. It may be obtained by a method as described in -301012.
（Ｂ）の方法においては、まず、ペリンドプリルをＴＨＦに溶解させ、２０〜５０℃、好ましくは４０℃程度に加熱する。
ペリンドプリル重量（ｇ）に対するＴＨＦの使用量は、特に限定されないが、５〜５０倍容量（ｍＬ）が好ましく、より好ましくは５〜２０倍容量（ｍＬ）である。
In the method (B), first, perindopril is dissolved in THF and heated to 20 to 50 ° C., preferably about 40 ° C.
Although the usage-amount of THF with respect to perindopril weight (g) is not specifically limited, 5-50 times volume (mL) is preferable, More preferably, it is 5-20 times volume (mL).
次に、この加熱した溶液に、ｔ−ブチルアミンのＴＨＦ溶液を１５分で滴下（目安として５〜１０ｍＬの溶液を１０〜２０分かけて滴下するペースで滴下）し、そのままの温度下にて３０分〜５時間攪拌し、ペリンドプリルとｔ−ブチルアミンとを反応させ結晶を成長させる。このとき、溶液に種晶を添加してもよい。 Next, a THF solution of t-butylamine is added dropwise to the heated solution in 15 minutes (as a guide, 5-10 mL of solution is added dropwise over a period of 10 to 20 minutes). Stir for minutes to 5 hours to allow perindopril to react with t-butylamine to grow crystals. At this time, seed crystals may be added to the solution.
なお、ｔ−ブチルアミンの使用量は、ペリンドプリルに対し理論量（ペリンドプリル１モルに対し１モル）程度であると、ペリンドプリルとの反応が充分に行われず、ペリンドプリルの未反応量が多くなり、大過剰量であると、未反応のｔ−ブチルアミンの残留があるため、１〜２モル程度とすることが好ましい。例えば、ペリンドプリル１モルを反応させる際には、１〜２モルのｔ−ブチルアミン重量（ｇ）に対し１〜５倍容量（ｍＬ）のＴＨＦに相溶させることで、ｔ−ブチルアミンのＴＨＦ溶液を調製することができる。 If the amount of t-butylamine used is about the theoretical amount relative to perindopril (1 mol per mol of perindopril), the reaction with perindopril is not sufficiently performed, and the amount of unreacted perindopril increases. Since the amount of unreacted t-butylamine remains, the amount is preferably about 1 to 2 mol. For example, when 1 mol of perindopril is reacted, the THF solution of t-butylamine is dissolved in 1 to 5 times volume (mL) of THF with respect to 1 to 2 mol of t-butylamine weight (g). Can be prepared.
そして、攪拌後の溶液を１５〜−１５℃にまで冷却し、ペリンドプリルエルブミンを析出（晶出）させる。
（Ｂ）の方法においても、この冷却は上記（Ａ）の方法と同様に急速（１０〜２０℃／ｍｉｎ．程度）でも緩慢（１〜２℃／ｍｉｎ．程度）でもよいため、前述の従来技術のような難しい温度コントロールを必要としないうえ、急速冷却なら製造時間の短縮も可能であり、工業的製造に極めて有益である。
And the solution after stirring is cooled to 15--15 degreeC, and perindopril erbumine is precipitated (crystallization).
Also in the method (B), this cooling may be rapid (about 10 to 20 ° C./min.) Or slow (about 1 to 2 ° C./min.) As in the method (A). It does not require difficult temperature control like technology, and rapid cooling can reduce the production time, which is extremely useful for industrial production.
さらに、上記冷却した溶液を、ペリンドプリルエルブミンに対する非溶媒を攪拌しながら添加することで希釈する。
このとき使用する希釈用の非溶媒としては、上記（Ａ）の方法と同様に、酢酸エチル、ヘキサン、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、ＴＨＦ等が挙げられるが、本発明の目的（Ｉ型結晶を高い純度で得る等）を良好に達成するうえで、あるいはＩ型以外の結晶型の混入を回避するうえで、ＴＨＦが最も好適である。
Furthermore, the cooled solution is diluted by adding a non-solvent for perindopril erbumine with stirring.
Examples of the non-solvent for dilution used at this time include ethyl acetate, hexane, isopropyl ether (IPE), THF and the like, as in the method (A) above. THF is the most suitable for achieving a good purity, etc.) or for avoiding the incorporation of crystal forms other than Form I.
非溶媒の使用量は、得られたペリンドプリルエルブミン重量（ｇ）に対して、５〜５０倍容量（ｍＬ）、好ましくは５〜２０倍容量（ｍＬ）であることが好ましい。
さらに、非溶媒は、１５〜−２０℃に冷却しておくことが好ましい。常温の非溶媒を使用すると、結晶の一部が溶ける可能性があるからである。
なお、非溶媒の添加の仕方は、徐々に加えても一度に加えてもよい。
The amount of non-solvent used is 5 to 50 times (mL), preferably 5 to 20 times (mL) the perindopril erbumine weight (g) obtained.
Furthermore, the non-solvent is preferably cooled to 15 to -20 ° C. This is because if a non-solvent at room temperature is used, some of the crystals may be dissolved.
The method of adding the non-solvent may be added gradually or all at once.
この非溶媒の添加により析出（晶出）した結晶を濾別し、室温にて５〜２０時間真空乾燥（０．０１〜５０トール程度の真空下での乾燥）させ、ペリンドプリルエルブミンの新規Ｉ型結晶を得ることができる。 The crystals precipitated (crystallized) by the addition of this non-solvent were filtered off and dried in vacuum at room temperature for 5 to 20 hours (drying under a vacuum of about 0.01 to 50 Torr) to obtain novel I of perindopril erbumine. A type crystal can be obtained.
このようにして、本発明では、テトラヒドロフラン等の非溶媒を用いることによって、工業的に容易に（短時間で）かつ安全にペリンドプリルエルブミンの新規Ｉ型結晶を製造することができる。
このようにして得られた新規Ｉ型結晶の形状は、白色の粉末状であり、味はわずかに苦い。
Thus, in the present invention, a novel type I crystal of perindopril erbumine can be produced industrially easily (in a short time) and safely by using a non-solvent such as tetrahydrofuran.
The shape of the novel type I crystal thus obtained is a white powder, and the taste is slightly bitter.
本発明による結晶化の方法は、いかなる方法で製造されたペリンドプリルエルブミン、フリー体ペリンドプリルに適用することができる。望ましくは、特願２００４−３０１０１２に記載の製造方法にて得られるペリンドプリルエルブミンやペリンドプリルに適用することである。 The crystallization method according to the present invention can be applied to perindopril erbumine and free perindopril produced by any method. Desirably, it is applied to perindopril erbumine and perindopril obtained by the production method described in Japanese Patent Application No. 2004-301012.
本発明におけるペリンドプリルエルブミンのＩ型結晶は、濾過および乾燥を速やかに行うことができる新規結晶型であり、しかも残留溶媒濃度が低いため、転換酵素阻害薬などの医薬品として高血圧性障害や心臓機能不全等の治療に好適に使用することができる。
また、本発明によれば、この新規Ｉ型結晶をテトラヒドロフランや非溶媒を使用するという独創的な結晶化方法によって、高純度、高収率にて工業的に容易かつ安全に製造することができる。
The perindopril erbumine type I crystal according to the present invention is a novel crystal form that can be quickly filtered and dried, and has a low residual solvent concentration. It can be suitably used for the treatment of failure and the like.
Further, according to the present invention, this novel type I crystal can be industrially easily and safely produced in high purity and high yield by an original crystallization method using tetrahydrofuran or a non-solvent. .
〔実施例１〕（本発明に係る（Ａ）の製造方法により、Ｉ型結晶のペリンドプリルエルブミンを得る）
ペリンドプリルエルブミン（化学式（１）：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−[１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ]−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸ｔ−ブチルアミン塩）１０ｇにＴＨＦ１００ｍＬを加え、６０℃に加温し溶解させた。
この反応溶液を、２０℃まで冷却し、この冷却した溶液に、−１０℃に冷却したＴＨＦ１００ｍＬを攪拌下、添加し、濾過した。
濾別した結晶を、室温にて、２トールの真空下で１０時間乾燥させ、白色の粉末状結晶９．１ｇ（収率９１％）を得た。
得られた結晶のＸ線回折、融点、旋光度、元素分析、残留溶媒濃度の測定を行った。結果を下に示す。
[Example 1] (Perindopril erbumine of type I crystal is obtained by the production method of (A) according to the present invention)
Perindopril erbumine (chemical formula (1): (2S, 3aS, 7aS) -1- {2- [1- (ethoxycarbonyl)-(S) -butylamino]-(S) -oxopropyl} octahydroindolecarboxylic acid) 100 g of THF was added to 10 g of (t-butylamine salt), and the mixture was heated to 60 ° C. and dissolved.
The reaction solution was cooled to 20 ° C., and 100 mL of THF cooled to −10 ° C. was added to the cooled solution with stirring, followed by filtration.
The crystals separated by filtration were dried at room temperature under a vacuum of 2 Torr for 10 hours to obtain 9.1 g (yield 91%) of white powdery crystals.
The obtained crystals were measured for X-ray diffraction, melting point, optical rotation, elemental analysis, and residual solvent concentration. Results are shown below.
〔Ｘ線回折〕
Ｘ線測定装置（スペクトリス（株）製 商品名“Ｘ’Ｐｅｒｔ−Ｐｒｏ システム”）を使用し、Ｎｉフィルタにより０．０００４のスキャンスピードで測定を行った。この結果は、表１および図１の通りであった。
〔融点測定〕
融点測定装置（独国ＢＵＣＨＩ社製 商品名“Ｂ５４５”）を使用して行った。この結果は、次の通りであった。
融点：１５７．４℃
〔旋光度測定〕
旋光度測定装置（日本分光社製 商品名“Ｐ−１０２０”）を使用して行った。この結果は、次の通りであった。
旋光度（２０℃，Ｄ線）：−６７．７（Ｃ＝１％，エタノール（９５），１００ｍｍ）
〔元素分析〕
ＦＩＳＯＮＳ社製 商品名“ＥＡ１１０８型”を使用して行った。この結果は次の通りであった。
元素分析値：Ｃ；６２．５１，Ｈ；９．７５，Ｎ；９．３９
〔残留溶媒濃度の測定〕
島津社製 商品名“ＧＣ−２０１０”を使用して行った。この結果、ＴＨＦの残留濃度は１８ｐｐｍであった。
[X-ray diffraction]
Using an X-ray measuring apparatus (trade name “X'Pert-Pro System” manufactured by Spectris Co., Ltd.), measurement was performed with a Ni filter at a scan speed of 0.0004. The results are shown in Table 1 and FIG.
[Melting point measurement]
A melting point measurement apparatus (trade name “B545” manufactured by BUCHI, Germany) was used. The results were as follows.
Melting point: 157.4 ° C
(Optical rotation measurement)
This was carried out using an optical rotation measuring device (trade name “P-1020” manufactured by JASCO Corporation). The results were as follows.
Optical rotation (20 ° C., D line): −67.7 (C = 1%, ethanol (95), 100 mm)
[Elemental analysis]
The product name “EA1108 type” manufactured by FISONS was used. The results were as follows.
Elemental analysis value: C; 62.51, H; 9.75, N; 9.39
[Measurement of residual solvent concentration]
The product name “GC-2010” manufactured by Shimadzu Corporation was used. As a result, the residual concentration of THF was 18 ppm.
上記の分析結果により、実施例１で得られた結晶は、残留溶媒濃度の低いペリンドプリルエルブミンのＩ型結晶であり、他の結晶型が混入していないことが確認された。 From the above analysis results, it was confirmed that the crystals obtained in Example 1 were type I crystals of perindopril erbumine having a low residual solvent concentration and no other crystal forms were mixed therein.
〔実施例２〕（本発明に係る（Ｂ）の製造方法により、Ｉ型結晶のペリンドプリルエルブミンを得る）
ペリンドプリル（化学式（２）：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−１−｛２−[１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ]−（Ｓ）−オキソプロピル｝オクタヒドロインドールカルボン酸）１０ｇをＴＨＦ９０ｍＬに溶解し、この溶液を約４０℃に加熱した。そこへ、ｔ−ブチルアミン２．１８ｇのＴＨＦ１０ｍＬ溶液を１５分で滴下し、そのままの温度で２時間攪拌した。
[Example 2] (Perindopril erbumine of type I crystal is obtained by the production method of (B) according to the present invention)
Perindopril (chemical formula (2): (2S, 3aS, 7aS) -1- {2- [1- (ethoxycarbonyl)-(S) -butylamino]-(S) -oxopropyl} octahydroindolecarboxylic acid) 10 g Was dissolved in 90 mL of THF and the solution was heated to about 40 ° C. Thereto was added dropwise a solution of t-butylamine 2.18 g in THF 10 mL over 15 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours.
その後、この反応溶液を、２０℃まで冷却し、この冷却した溶液に、非溶媒として−１０℃に冷却したＴＨＦ１００ｍＬを攪拌下、添加し、濾過した。
得られた結晶を室温にて１０時間真空乾燥させ、白色の粉末状結晶１０．９ｇ（収率９１％）を得た。
得られた結晶のＸ線回折、融点、旋光度、元素分析、残留溶媒濃度の測定を行った。結果を下に示す。
Thereafter, the reaction solution was cooled to 20 ° C., and 100 mL of THF cooled to −10 ° C. as a non-solvent was added to the cooled solution with stirring, followed by filtration.
The obtained crystals were vacuum-dried at room temperature for 10 hours to obtain 10.9 g (yield 91%) of white powdery crystals.
The obtained crystals were measured for X-ray diffraction, melting point, optical rotation, elemental analysis, and residual solvent concentration. Results are shown below.
〔Ｘ線回折〕
実施例１と同様にして行い、この結果は、表２および図２の通りであった。
〔融点測定〕
実施例１と同様にして行い、この結果は、次の通りであった。
融点：１５７．５℃
〔旋光度測定〕
実施例１と同様にして行い、この結果は、次の通りであった。
旋光度（２０℃，Ｄ線）：−６７．８（Ｃ＝１％，エタノール（９５），１００ｍｍ）
〔元素分析〕
実施例１と同様にして行い、この結果は、次の通りであった。
元素分析値：Ｃ；６２．６３，Ｈ；９．８０，Ｎ；９．４４
〔残留溶媒濃度の測定〕
実施例１と同様にして行い、この結果、ＴＨＦの残留濃度は１７ｐｐｍであった。
[X-ray diffraction]
It carried out like Example 1 and this result was as Table 2 and FIG.
[Melting point measurement]
The results were the same as in Example 1, and the results were as follows.
Melting point: 157.5 ° C
(Optical rotation measurement)
The results were the same as in Example 1, and the results were as follows.
Optical rotation (20 ° C., D line): −67.8 (C = 1%, ethanol (95), 100 mm)
[Elemental analysis]
The results were the same as in Example 1, and the results were as follows.
Elemental analysis value: C; 62.63, H; 9.80, N; 9.44
[Measurement of residual solvent concentration]
This was carried out in the same manner as in Example 1. As a result, the residual concentration of THF was 17 ppm.
上記の分析結果により、実施例２で得られた結晶は、残留溶媒濃度の低いペリンドプリルエルブミンのＩ型結晶であり、他の結晶型が混入していないことが同定された。 From the above analysis results, it was identified that the crystals obtained in Example 2 were perindopril erbumine type I crystals having a low residual solvent concentration and were not mixed with other crystal forms.
〔比較例１〕
実施例２における非溶媒としてのＴＨＦの温度を−１０℃から２５℃に変えて行う以外は、実施例２の場合と同様にして行い、得られた結晶の重量（収率）、Ｘ線回折、残留溶媒濃度の測定を行った。
この結果、収率は９０％で、Ｘ線回折は図３の通りであり、ＴＨＦの残留濃度は１８３ｐｐｍであった。すなわち、Ｘ線回折では１５．８±０．１°に明瞭なピークが得られず、残留溶媒濃度の高い結晶であることが確認された。
[Comparative Example 1]
Except that the temperature of THF as a non-solvent in Example 2 was changed from −10 ° C. to 25 ° C., it was carried out in the same manner as in Example 2, and the weight (yield) of the crystals obtained, X-ray diffraction The residual solvent concentration was measured.
As a result, the yield was 90%, the X-ray diffraction was as shown in FIG. 3, and the residual concentration of THF was 183 ppm. That is, in X-ray diffraction, a clear peak was not obtained at 15.8 ± 0.1 °, and it was confirmed that the crystal had a high residual solvent concentration.
〔比較例２〕
実施例２における非溶媒としてのＴＨＦをヘキサンに代えた以外は、実施例２の場合と同様にして行い、得られた結晶の重量（収率）、Ｘ線回折、残留溶媒濃度の測定を行った。
この結果、収率は９２％で、Ｘ線回折は図４の通りであり、ＴＨＦの残留濃度は１４５ｐｐｍ、ヘキサンの残留濃度は５３ｐｐｍであった。すなわち、Ｉ型結晶にα型結晶が僅かに入った混晶体となり、残留溶媒濃度の高い結晶であることが確認された。
[Comparative Example 2]
Except for replacing THF as a non-solvent in Example 2 with hexane, the same procedure as in Example 2 was performed, and the weight (yield), X-ray diffraction, and residual solvent concentration of the obtained crystals were measured. It was.
As a result, the yield was 92%, the X-ray diffraction was as shown in FIG. 4, the residual concentration of THF was 145 ppm, and the residual concentration of hexane was 53 ppm. That is, it was confirmed that it became a mixed crystal in which α-type crystal was slightly contained in I-type crystal, and was a crystal having a high residual solvent concentration.
本発明によるペリンドプリルエルブミンの新規Ｉ型結晶は、濾過および乾燥を速やかに行うことができ、かつ残留溶媒濃度の低い結晶である。
本発明によれば、この新規Ｉ型結晶を、工業的に容易な操作で、しかも毒性の強い溶媒を使用することなく製造することができる。
そして、本発明の製造方法により得られるペリンドプリルエルブミンのＩ型結晶は、アンギオテンシンI転換酵素（キニナーゼII）などの阻害薬として好適に使用することができるものである。
The novel type I crystal of perindopril erbumine according to the present invention can be rapidly filtered and dried, and has a low residual solvent concentration.
According to the present invention, this novel type I crystal can be produced by an industrially easy operation and without using a highly toxic solvent.
The perindopril erbumine type I crystal obtained by the production method of the present invention can be suitably used as an inhibitor such as angiotensin I converting enzyme (kininase II).
Claims (4)
ブラッグ角（２θ）９．５±０．１°に最大ピーク、
ブラッグ角（２θ）１５．８±０．１°に３番目に強いピーク、および
ブラッグ角（２θ）２１．１±０．１°に２番目に強いピークを有することを特徴とする次式（１）で表されるペリンドプリルエルブミンのＩ型結晶。
Maximum peak at Bragg angle (2θ) of 9.5 ± 0.1 °,
The following equation characterized by having the third strongest peak at the Bragg angle (2θ) 15.8 ± 0.1 ° and the second strongest peak at the Bragg angle (2θ) 21.1 ± 0.1 ° ( A type I crystal of perindopril erbumine represented by 1).
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