JP4547245B2 - ペリンドプリルエルブミンのi型結晶、及びその製造方法 - Google Patents
ペリンドプリルエルブミンのi型結晶、及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4547245B2 JP4547245B2 JP2004364224A JP2004364224A JP4547245B2 JP 4547245 B2 JP4547245 B2 JP 4547245B2 JP 2004364224 A JP2004364224 A JP 2004364224A JP 2004364224 A JP2004364224 A JP 2004364224A JP 4547245 B2 JP4547245 B2 JP 4547245B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- perindopril erbumine
- crystal
- perindopril
- type
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 75
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 title claims description 57
- 229960003929 perindopril erbumine Drugs 0.000 title claims description 56
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 21
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 15
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- FUPHMACRMUFNQF-WOYTXXSLSA-N (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-oxopropyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](CN1[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)O)C=O FUPHMACRMUFNQF-WOYTXXSLSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950005127 erbumine Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- -1 t-butylamine salt Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
特に、アンギオテンシンIデカペプチドからアンギオテンシンIIオクタペプチド(血管収縮物質)への転換を、ペリンドプリルエルブミンがその転換酵素(キニナーゼII)に作用することにより阻害する。
このように、ペリンドプリルエルブミンを治療に使用することで、高血圧性障害や心臓機能不全の原因となる転換酵素の活性を減少させたり、さらには抑制すること等ができる。
また、ペリンドプリルエルブミンを医薬品として利用するためには、完全に再現可能な結晶型を有することはもとより、工業的に容易かつ安全な操作で製造できる結晶型を有することが要求される。
加えて、このような結晶型を有して得られるペリンドプリルエルブミンの結晶は、1)濾過および乾燥を速やかに行うことができ、2)結晶中の残留溶媒濃度が低い、などの特性を備えていることが好ましい。
このα型の結晶を製造する方法は、ペリンドプリルエルブミン(ペリンドプリルのt−ブチルアミン塩)を酢酸エチルに溶解させ、還流した後、徐々に(5〜10℃/時間、好ましくは6〜8℃/時間の速度で)55〜65℃まで冷却する等、工業的に非常に難しい温度コントロールを必要とし、工場での作業性を低化させるのみならず、製造に要する時間が長いなどの問題がある。
ブラッグ角(2θ)9.5±0.1°に最大ピーク、
ブラッグ角(2θ)15.8±0.1°に3番目に強いピーク、および
ブラッグ角(2θ)21.1±0.1°に2番目に強いピークを有することを特徴とする次式(1)で表されるペリンドプリルエルブミンの新規なI型結晶を要旨とする。
テトラヒドロフランは、日本薬局方の残留溶媒試験においてクラス2に分類される安価で、入手および取扱いが容易な有機溶剤であり、反応条件(温度、圧力、時間など)によって、ペリンドプリルエルブミン(ペリンドプリルのt−ブチルアミン塩)に対しては非溶媒として、ペリンドプリル(フリー体)に対しては溶媒として作用する。
このようなテトラヒドロフランを用いることで、煩雑な操作を必要とすることなく、結晶中の残留溶媒濃度が低いなどの優れた諸特性を有する新規I型結晶のペリンドプリルエルブミンを製造することができる。
請求項2に記載の方法〔以下(A)〕:上式(1)で表されるペリンドプリルエルブミンをテトラヒドロフランに溶解させ再結晶させることを特徴とする製造方法であってもよく、
請求項3に記載の方法〔以下(B)〕:次式(2)で表されるペリンドプリルとt−ブチルアミンとを、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で反応させる製造方法であってもよい。
(B)の方法の場合には、さらに、ペリンドプリルエルブミンに対する非溶媒を添加し希釈することを特徴とする製造方法であってもよい。
なお、精製も兼ねているため、工業的には(B)の方法がより有効である。
ペリンドプリルエルブミンをTHFに完全に溶解させるために、40〜70℃、好ましくは60℃程度に加温した後、該溶液を0〜30℃にまで冷却し、ペリンドプリルエルブミンを再結晶させる。
本発明では、この冷却は急速(10〜20℃/min.程度)でも緩慢(1〜2℃/min.程度)でもよいため、前述の従来技術のような難しい温度コントロールを必要としないうえ、急速冷却なら製造時間の短縮も可能であり、工業的製造に極めて有益である。
このとき、20〜40℃にまで冷却した段階で、溶液中に種晶を添加してもよい。
このとき、濾過を行う前に、上記室温程度にまで冷却した溶液を、ペリンドプリルエルブミンに対する非溶媒で希釈することが好ましい。この希釈時に使用される非溶媒としては、THF、酢酸エチル、イソプロピルエーテル(IPE)、ヘキサン等が挙げられるが、本発明の目的(I型結晶を高純度、高収率で得る等)を良好に達成し、また混晶(I型以外の結晶型の混入)の回避を図るうえで、THFが最も好適である。
非溶媒の使用量は、ペリンドプリルエルブミン重量(g)に対して、5〜50倍容量(mL)、好ましくは5〜20倍容量(mL)であり、常温の非溶媒を使用すると析出した結晶の一部が溶ける可能性があるため、非溶媒を15〜−20℃程度に冷却しておくことが好ましい。
ペリンドプリル重量(g)に対するTHFの使用量は、特に限定されないが、5〜50倍容量(mL)が好ましく、より好ましくは5〜20倍容量(mL)である。
(B)の方法においても、この冷却は上記(A)の方法と同様に急速(10〜20℃/min.程度)でも緩慢(1〜2℃/min.程度)でもよいため、前述の従来技術のような難しい温度コントロールを必要としないうえ、急速冷却なら製造時間の短縮も可能であり、工業的製造に極めて有益である。
このとき使用する希釈用の非溶媒としては、上記(A)の方法と同様に、酢酸エチル、ヘキサン、イソプロピルエーテル(IPE)、THF等が挙げられるが、本発明の目的(I型結晶を高い純度で得る等)を良好に達成するうえで、あるいはI型以外の結晶型の混入を回避するうえで、THFが最も好適である。
さらに、非溶媒は、15〜−20℃に冷却しておくことが好ましい。常温の非溶媒を使用すると、結晶の一部が溶ける可能性があるからである。
なお、非溶媒の添加の仕方は、徐々に加えても一度に加えてもよい。
このようにして得られた新規I型結晶の形状は、白色の粉末状であり、味はわずかに苦い。
また、本発明によれば、この新規I型結晶をテトラヒドロフランや非溶媒を使用するという独創的な結晶化方法によって、高純度、高収率にて工業的に容易かつ安全に製造することができる。
ペリンドプリルエルブミン(化学式(1):(2S,3aS,7aS)−1−{2−[1−(エトキシカルボニル)−(S)−ブチルアミノ]−(S)−オキソプロピル}オクタヒドロインドールカルボン酸t−ブチルアミン塩)10gにTHF100mLを加え、60℃に加温し溶解させた。
この反応溶液を、20℃まで冷却し、この冷却した溶液に、−10℃に冷却したTHF100mLを攪拌下、添加し、濾過した。
濾別した結晶を、室温にて、2トールの真空下で10時間乾燥させ、白色の粉末状結晶9.1g(収率91%)を得た。
得られた結晶のX線回折、融点、旋光度、元素分析、残留溶媒濃度の測定を行った。結果を下に示す。
X線測定装置(スペクトリス(株)製 商品名“X’Pert−Pro システム”)を使用し、Niフィルタにより0.0004のスキャンスピードで測定を行った。この結果は、表1および図1の通りであった。
〔融点測定〕
融点測定装置(独国BUCHI社製 商品名“B545”)を使用して行った。この結果は、次の通りであった。
融点:157.4℃
〔旋光度測定〕
旋光度測定装置(日本分光社製 商品名“P−1020”)を使用して行った。この結果は、次の通りであった。
旋光度(20℃,D線):−67.7(C=1%,エタノール(95),100mm)
〔元素分析〕
FISONS社製 商品名“EA1108型”を使用して行った。この結果は次の通りであった。
元素分析値:C;62.51,H;9.75,N;9.39
〔残留溶媒濃度の測定〕
島津社製 商品名“GC−2010”を使用して行った。この結果、THFの残留濃度は18ppmであった。
ペリンドプリル(化学式(2):(2S,3aS,7aS)−1−{2−[1−(エトキシカルボニル)−(S)−ブチルアミノ]−(S)−オキソプロピル}オクタヒドロインドールカルボン酸)10gをTHF90mLに溶解し、この溶液を約40℃に加熱した。そこへ、t−ブチルアミン2.18gのTHF10mL溶液を15分で滴下し、そのままの温度で2時間攪拌した。
得られた結晶を室温にて10時間真空乾燥させ、白色の粉末状結晶10.9g(収率91%)を得た。
得られた結晶のX線回折、融点、旋光度、元素分析、残留溶媒濃度の測定を行った。結果を下に示す。
実施例1と同様にして行い、この結果は、表2および図2の通りであった。
〔融点測定〕
実施例1と同様にして行い、この結果は、次の通りであった。
融点:157.5℃
〔旋光度測定〕
実施例1と同様にして行い、この結果は、次の通りであった。
旋光度(20℃,D線):−67.8(C=1%,エタノール(95),100mm)
〔元素分析〕
実施例1と同様にして行い、この結果は、次の通りであった。
元素分析値:C;62.63,H;9.80,N;9.44
〔残留溶媒濃度の測定〕
実施例1と同様にして行い、この結果、THFの残留濃度は17ppmであった。
実施例2における非溶媒としてのTHFの温度を−10℃から25℃に変えて行う以外は、実施例2の場合と同様にして行い、得られた結晶の重量(収率)、X線回折、残留溶媒濃度の測定を行った。
この結果、収率は90%で、X線回折は図3の通りであり、THFの残留濃度は183ppmであった。すなわち、X線回折では15.8±0.1°に明瞭なピークが得られず、残留溶媒濃度の高い結晶であることが確認された。
実施例2における非溶媒としてのTHFをヘキサンに代えた以外は、実施例2の場合と同様にして行い、得られた結晶の重量(収率)、X線回折、残留溶媒濃度の測定を行った。
この結果、収率は92%で、X線回折は図4の通りであり、THFの残留濃度は145ppm、ヘキサンの残留濃度は53ppmであった。すなわち、I型結晶にα型結晶が僅かに入った混晶体となり、残留溶媒濃度の高い結晶であることが確認された。
本発明によれば、この新規I型結晶を、工業的に容易な操作で、しかも毒性の強い溶媒を使用することなく製造することができる。
そして、本発明の製造方法により得られるペリンドプリルエルブミンのI型結晶は、アンギオテンシンI転換酵素(キニナーゼII)などの阻害薬として好適に使用することができるものである。
Claims (4)
- X線回析スペクトルにおいて、
ブラッグ角(2θ)9.5±0.1°に最大ピーク、
ブラッグ角(2θ)15.8±0.1°に3番目に強いピーク、および
ブラッグ角(2θ)21.1±0.1°に2番目に強いピークを有することを特徴とする次式(1)で表されるペリンドプリルエルブミンのI型結晶。
- 上式(1)で表されるペリンドプリルエルブミンをテトラヒドロフランに溶解させ再結晶させることを特徴とする請求項1に記載のI型結晶ペリンドプリルエルブミンの製造方法。
- 次式(2)で表されるペリンドプリルとt−ブチルアミンとを、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で反応させることを特徴とする請求項1に記載のI型結晶ペリンドプリルエルブミンの製造方法。
- さらに、ペリンドプリルエルブミンに対する非溶媒を添加し希釈することを特徴とする請求項3に記載のI型結晶ペリンドプリルエルブミンの製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004364224A JP4547245B2 (ja) | 2004-12-16 | 2004-12-16 | ペリンドプリルエルブミンのi型結晶、及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2004364224A JP4547245B2 (ja) | 2004-12-16 | 2004-12-16 | ペリンドプリルエルブミンのi型結晶、及びその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006169169A JP2006169169A (ja) | 2006-06-29 |
JP4547245B2 true JP4547245B2 (ja) | 2010-09-22 |
Family
ID=36670301
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004364224A Active JP4547245B2 (ja) | 2004-12-16 | 2004-12-16 | ペリンドプリルエルブミンのi型結晶、及びその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4547245B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008050185A2 (en) * | 2006-10-26 | 2008-05-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Novel polymorphs of perindopril erbumine |
SI22543A (sl) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove soli perindoprila |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01110696A (ja) * | 1987-09-17 | 1989-04-27 | Adir | ペルインドプリルの工業的製造法 |
JP2003505485A (ja) * | 1999-07-30 | 2003-02-12 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | フォームiセリプロロールヒドロクロリドの改良形態 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE60588B1 (en) * | 1986-07-30 | 1994-07-27 | Sumitomo Pharma | Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use |
JP2522671B2 (ja) * | 1986-07-30 | 1996-08-07 | 住友製薬 株式会社 | 結晶態のカルバペネム化合物、その製造方法およびその化合物を含有する注射用抗菌剤 |
-
2004
- 2004-12-16 JP JP2004364224A patent/JP4547245B2/ja active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01110696A (ja) * | 1987-09-17 | 1989-04-27 | Adir | ペルインドプリルの工業的製造法 |
JP2003505485A (ja) * | 1999-07-30 | 2003-02-12 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | フォームiセリプロロールヒドロクロリドの改良形態 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2006169169A (ja) | 2006-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5611524B2 (ja) | ペリンドプリルのアルギニン塩のβ結晶形態、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物 | |
KR101502946B1 (ko) | 페린도프릴의 l-아르기닌 염의 제조 방법 | |
JP2015500331A (ja) | カバジタキセルの結晶形およびこれを調製するための方法 | |
JP2005509025A5 (ja) | ||
JP3868957B2 (ja) | (2S,3aS,7aS)−1−[(S)−アラニル]−オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸化合物の新しい合成方法及びペリンドプリルの合成における応用 | |
JP2019523273A (ja) | ベリノスタットの多形形態、およびその調製のためのプロセス | |
TWI471307B (zh) | 培哚普利(PERINDOPRIL)之精胺酸鹽之δ結晶型式、其製備方法及含有其之醫藥組合物 | |
JP4547245B2 (ja) | ペリンドプリルエルブミンのi型結晶、及びその製造方法 | |
NZ521846A (en) | Method for synthesis of N-[(S)-1-carboxybutyl]-(S)-alanine esters and use in synthesis of perindopril | |
EP1861367B1 (en) | An improved process for the purification of perindopril | |
JP2003534241A (ja) | N−〔(s)−1−カルボキシブチル〕−(s)−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 | |
JP2005506969A (ja) | R−チオクト酸のトロメタモル塩の新規変態およびその製法 | |
JP4923050B2 (ja) | ペリンドプリルエルブミンの調製方法 | |
JP5952748B2 (ja) | フタロイルアムロジピンの新規結晶形態およびそれを用いる高純度なアムロジピンベシル酸塩の製造方法 | |
ES2314583T4 (es) | Proceso para sintesis de los derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindropil. | |
JP4307594B2 (ja) | 1−〔n2−((s−エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル)−n6−トリフルオロアセチル〕−l−リシル−l−プロリンの単離方法およびその単離生成物 | |
JP4263743B2 (ja) | ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規な合成方法 | |
EP1833788B1 (en) | Process for preparing perindopril erbumine | |
WO2020238753A1 (zh) | 一种水杨胺醋酸盐的制备方法 | |
JP2006290825A (ja) | アルファ型ペリンドプリルエルブミンの製造法 | |
JP5448588B2 (ja) | L−カルノシンの精製方法 | |
BR112020009568A2 (pt) | Método de produção de composto intermediário para síntese de medicamento | |
US20080183011A1 (en) | Process for preparation of perindopril erbumine in alpha crystalline form | |
JPH029574B2 (ja) | ||
JP2008019214A (ja) | ペリンドプリルまたはその誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060824 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090714 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090904 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100629 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100705 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130709 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4547245 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |