JP2003505485A - Improved form of Form I ceriprolol hydrochloride - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】 改善された形態のフォーム１セリプロロールヒドロクロリドであるＮ’-［３-アセチル-４-［（１，１-ジメチルエチル）アミノ］-２-ヒドロキシプロポキシ］フェニル］-Ｎ，Ｎ-ジエチルウレアヒドロクロリドの新規な製造法が開示されている。 (57) [Summary] N '-[3-acetyl-4-[(1,1-dimethylethyl) amino] -2-hydroxypropoxy] phenyl] -N, N-diethyl urea, an improved form of Seriprolol hydrochloride A novel process for making hydrochloride is disclosed.
Description
発明の分野
本願発明は改良形態のフォームＩセリプロロールヒドロクロリド(Form I celi
prolol hydrochloride)及びその製造法に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention is an improved form of Form I celiprolol hydrochloride.
prolol hydrochloride) and its manufacturing method.
【０００１】
発明の背景
化学的に、セリプロロールはＮ’-［３-アセチル-４-［（１，１-ジメチルエ
チル）アミノ］-２-ヒドロキシプロポキシ］フェニル］-Ｎ，Ｎ-ジエチルウレア
(urea)であり、βブロッカークラスの血圧降下剤(antihypertensive agents)に
属する。文献検索ではセリプロロールヒドロクロリドはいくつかの多様性（多形
性）(polymorphic)変態(modifications)に存在し、これらは赤外線スペクトル特
性とＸ線回折パターンで区別される（バーガ他、Acta. Pharm. Technol., 34(3)
, 147-151 (1988);スギヤマ他、医薬品研究 21(1), 27-39 (1990)）。しかし、
フォームＩセリプロロールヒドロクロリドの特定に関しては文献に異なる見解が
紹介されている。例えば、Ａｃｔａ.Ｐｈａｒｍ.Ｔｅｃｈｎｏｌ.３４（３）１
４７-１５１（１９８８）のフォームＩセリプロロールヒドロクロリドの赤外線
スペクトルデータは、薬剤開発と産業薬剤（14(4),465-474(1988)）のものとは
異なる。それらは融点でも異なる。セリプロロールヒドロクロリドが合成された
事例がいくつか存在するが、いずれもどのポリモルフが得られたか述べていない
。フォームＩセリプロロールヒドロクロリドの製造法の唯一の例はフォームＩセ
リプロロールヒドロクロリドがメタノール-ジエチルエーテルからの再結晶化に
よって製造されるというものであった。しかし、この方法はフォームＩセリプロ
ロールヒドロクロリドを本発明者には提供しなかった。「薬剤の分析プロフィー
ル」（第２０巻）ではフォームＩセリプロロールヒドロクロリドは種々な条件下
で有機溶剤から得られると記載されているが、フォームＩセリプロロールヒドロ
クロリドの製造法は述べられていない。BACKGROUND OF THE INVENTION Chemically, seriprolol is N '-[3-acetyl-4-[(1,1-dimethylethyl) amino] -2-hydroxypropoxy] phenyl] -N, N-diethylurea.
(urea) and belongs to the β blocker class of antihypertensive agents. In a literature search, ceriprolol hydrochloride exists in several polymorphic modifications, which are distinguished by infrared spectral properties and X-ray diffraction patterns (Burga et al., Acta. Pharm. Technol., 34 (3)
, 147-151 (1988); Sugiyama et al., Pharmaceutical Research 21 (1), 27-39 (1990)). But,
Different views have been introduced in the literature regarding the identification of Form I ceriprolol hydrochloride. For example, Acta.Pharm.Technol.34 (3) 1
Infrared spectral data for Form I seriprolol hydrochloride of 47-151 (1988) are different from those of drug development and industrial drug (14 (4), 465-474 (1988)). They also differ in melting point. There are several cases in which seriprolol hydrochloride was synthesized, but none mention which polymorph was obtained. The only example of a process for the preparation of Form I Ceriprolol Hydrochloride was that Form I Ceriprolol Hydrochloride was prepared by recrystallization from methanol-diethyl ether. However, this method did not provide the inventor with Form I seriprolol hydrochloride. While the "Analytical Profile of Drugs" (Vol. 20) describes that Form I Ceriprolol Hydrochloride is obtained from organic solvents under various conditions, a method for making Form I Ceriprolol Hydrochloride is described. Not not.
【０００２】
セリプロロールヒドロクロリドは塩酸水溶液とアセトン中でセリプロロール塩
基を処理することで製造された（Arzneim. Forsch., 33(1), 2-4 (1983)）。し
かし、この方法は一般的にフォームＩとフォームＩＩのセリプロロールヒドロク
ロリドの混合物またはフォームＩＩセリプロロールヒドロクロリドのみを提供し
た。さらに、この方法は攪拌問題と遅速濾過のごとき諸問題を抱えている。Ceriprolol hydrochloride was produced by treating ceriprolol base in aqueous hydrochloric acid and acetone (Arzneim. Forsch., 33 (1), 2-4 (1983)). However, this method generally provided only a mixture of Form I and Form II seriprolol hydrochloride or only Form II seriprolol hydrochloride. Moreover, this method suffers from problems such as agitation and slow filtration.
【０００３】
発明の概要
本願発明の１目的は、濾過、乾燥特性及び流動性のごとき非常に望ましい諸特
性を有したフォームＩセリプロロールヒドロクロリドの改良形態の製造法を提供
することである。SUMMARY OF THE INVENTION One object of the present invention is to provide a process for the preparation of an improved form of Form I Ceriprolol Hydrochloride having highly desirable properties such as filtration, drying properties and flowability.
【０００４】
本願発明の別目的は、フォームＩセリプロロールヒドロクロリドの改良形態を
安定して大量生産させる製造法の提供である。Another object of the present invention is to provide a process for the stable mass production of an improved form of Form I Ceriprolol Hydrochloride.
【０００５】
本願発明の１特徴によれば、改良濾過法及び乾燥特徴を具えたフォームＩセリ
プロロールヒドロクロリドの新規な製造法が提供される。この製造法はセリプロ
ロール塩基またはフォームＩＩセリプロロールヒドロクロロドを混水性有機溶剤
またはそのような溶剤と水との均質混合物内で溶解させるステップと、塩酸を加
えるステップと、溶液から改良形態のフォームＩセリプロロールヒドロクロリド
を回収するステップとを含んでいる。この水溶性有機溶剤はセリプロロール塩基
と塩酸とを可溶化させ、望む形態のフォームＩセリプロロールヒドロクロリドを
ゆっくりと均質に沈殿させる特徴を有している。In accordance with one aspect of the present invention, there is provided a novel process for making Form I Ceriprolol Hydrochloride with improved filtration and drying characteristics. This process comprises the steps of dissolving celiprolol base or Form II ceriprolol hydrochlorode in a mixed aqueous organic solvent or a homogeneous mixture of such solvent and water, adding hydrochloric acid, and modifying the solution from the modified form. Form I seriprolol hydrochloride of Form I. This water-soluble organic solvent is characterized by solubilizing the seriprolol base and hydrochloric acid and slowly and homogeneously precipitating the desired form of Form I seriprolol hydrochloride.
【０００６】
一般的に、この製造法は室温程度から使用溶剤の逆流(reflux)温度までの温度
条件で実施される。さらに好適には、室温で実施される。Generally, this manufacturing method is carried out under temperature conditions ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent used. More preferably, it is carried out at room temperature.
【０００７】
適した混水性有機溶剤とは、ケトン、例えば、アセトン、アルコール、例えば
エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ-プロパノールまたはｎ-ブタノール、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びそれらの混合物で成る
溶剤群から選択される。Suitable water-miscible organic solvents include ketones such as acetone, alcohols such as ethanol, isopropyl alcohol, n-propanol or n-butanol,
It is selected from the group of solvents consisting of acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, and mixtures thereof.
【０００８】
従来の方法を本願発明の方法に利用することができる。例えば、セリプロロー
ル塩基を含んだ溶液は、塩酸を加える前にフォームＩセリプロロールヒドロクロ
リドの結晶を種にするか、スラリーを濾過前に冷却させる。Conventional methods can be used for the method of the present invention. For example, a solution containing ceriprolol base is seeded with crystals of Form I ceriprolol hydrochloride prior to the addition of hydrochloric acid or the slurry is allowed to cool prior to filtration.
【０００９】
一般的に、製造物は濾過処理、真空濾過処理、遠心分離処理、またはデカンタ
処理及び乾燥処理等の従来技術で回収できる。In general, the product can be recovered by conventional techniques such as filtration, vacuum filtration, centrifugation, decanting and drying.
【００１０】
本願発明の別な特徴によれば、改良形態のフォームＩセリプロロールヒドロク
ロリドを安定的に製造する新製造法が提供される。According to another feature of the present invention, there is provided a new process for the stable production of an improved form of Form I seriprolol hydrochloride.
【００１１】
セリプロロールヒドロクロリドの製造のために融点１１０℃から１１７℃のセ
リプロロール塩基の使用はフォームＩを安定して提供しないことが発見された。
驚くことに、７０℃以下、好適には５５℃以下で乾燥された５％以下の湿気で融
点８０℃から１００℃のセリプロロール塩基はフォームＩセリプロロールヒドロ
クロリドを安定的に提供することが発見された。このようなベースは１１０℃以
上で融解するセリプロロール塩基とは特徴的なスペクトル、融点及びＸ線粉末回
折パターンによって区別される。乾燥時間及び乾燥技術によって、セリプロロー
ル塩基の含水率は２から５％ｗ/ｗで異なろうが、一般的にはモノハイドロライ
ト(monohydrate)（４.５％ｗ/ｗ含水率）である。It has been discovered that the use of ceriprolol base with a melting point of 110 ° C. to 117 ° C. for the preparation of ceriprolol hydrochloride does not provide Form I in a stable manner.
Surprisingly, a Ceriprolol base having a melting point of 80 ° C. to 100 ° C. at a humidity of 5% or less, dried at 70 ° C. or lower, preferably 55 ° C. or lower, stably provides Form I Ceriprolol hydrochloride. Was discovered. Such bases are distinguished from seriprolol bases which melt above 110 ° C. by their characteristic spectra, melting points and X-ray powder diffraction patterns. Depending on the drying time and the drying technique, the water content of the Ceriprolol base will vary from 2 to 5% w / w, but it is generally monohydrate (4.5% w / w water content). .
【００１２】
本願発明はフォームＩセリプロロールヒドロクロリドの提供に関して前述のも
のと結晶化のための類似した条件でセリプロロールヒドロクロリドフォームＩＩ
をフォームＩセリプロロールヒドロクロリドに変換させる方法をも提供する。The present invention provides Ceriprolol Hydrochloride Form II under similar conditions for crystallization as described above for providing Form I Ceriprolol Hydrochloride.
There is also provided a method of converting Form I to ceriprolol hydrochloride.
【００１３】
本願発明の製造法により製造されたフォームＩセリプロロールヒドロクロリド
は薬剤の分析プロフィールで提供される赤外線スペクトルとマッチする赤外線ス
ペクトルにより特徴付けられる。Form I seriprolol hydrochloride prepared by the process of the present invention is characterized by an infrared spectrum that matches the infrared spectrum provided in the analytical profile of the drug.
【００１４】 発明の詳細な説明 本願発明を非限定的な以下の実施例で解説する。[0014] Detailed Description of the Invention The present invention is illustrated by the following non-limiting examples.
【００１５】
実施例１
セリプロロール遊離塩基を使用したフォームＩセリプロロールヒドロクロリドの
製造法
セリプロロール遊離塩基（２５ｇｍ、水分含有率４.７１％ｗ/ｗ）が２５℃か
ら３０℃のアセトン（３９５ｍｌ）と水（８ｍｌ）の混合物に溶解された。活性
炭(activated carbon)（２.５ｇｍ）が透明溶液に加えられ、１５分間攪拌され
た。その後にハイフロベッド(hyflo bed)で濾過され、濾液は約２０℃に冷却さ
れ、透明濾液はセリプロロールヒドロクロリドフォームＩ結晶が種付けされた。
濃塩酸（５.４ｍｌ）が結晶化が完了するまでゆっくりと加えられた。沈殿した
セリプロロールヒドロクロリドは濾過され、アセトンで洗浄され、減圧下で乾燥
され、２２.１５ｇｍのセリプロロールヒドロクロリドフォームＩが得られた。
ＩＲ（Ｋｂｒ）スペクトルはこの物質がフォームＩセリプロロールヒドロクロリ
ドであることを証明した。Example 1 Method for Producing Form I Ceriprolol Hydrochloride Using Ceriprolol Free Base Celiprolol free base (25 gm, moisture content 4.71% w / w) at 25 ° C. to 30 ° C. It was dissolved in a mixture of acetone (395 ml) and water (8 ml). Activated carbon (2.5 gm) was added to the clear solution and stirred for 15 minutes. It was then filtered on a hyflo bed, the filtrate was cooled to about 20 ° C. and the clear filtrate was seeded with seriprolol hydrochloride Form I crystals.
Concentrated hydrochloric acid (5.4 ml) was added slowly until crystallization was complete. The precipitated celiprolol hydrochloride was filtered, washed with acetone and dried under reduced pressure to give 22.15 gm of ceriprolol hydrochloride Form I.
The IR (Kbr) spectrum proved that this material was Form I Ceriprolol Hydrochloride.
【００１６】
実施例２
セリプロロール遊離塩基（１２.５ｇｍ、水分含有率４.７１％ｗ/ｗ）が２５
℃から３０℃のイソプロパノール溶液(aqueous isopropanol)（１９８ｍｌ）に
溶解された。活性炭（１.２５ｇｍ）が透明溶液に加えられ、約３０分間攪拌さ
れた。その後にハイフロベッドで濾過され、濾液は約２０℃に冷却され、透明濾
液はセリプロロールヒドロクロリドフォームＩ結晶が種付けされた。濃塩酸（２
.７ｍｌ）が結晶化が了するまでゆっくりと加えられた。沈殿したセリプロロー
ルヒドロクロリドは濾過され、イソプロパノール溶液で洗浄され、真空状態で乾
燥され、１２.５ｇｍの乾燥フォームＩセリプロロールヒドロクロリドが得られ
た。ＩＲ（Ｋｂｒ）スペクトルはこの物質がフォームＩセリプロロールヒドロク
ロリドであることを証明した。Example 2 Ceriprolol free base (12.5 gm, moisture content 4.71% w / w) was 25
Dissolved in aqueous isopropanol (198 ml) at 30 ° C to 30 ° C. Activated carbon (1.25 gm) was added to the clear solution and stirred for about 30 minutes. It was then filtered through hyflo bed, the filtrate was cooled to about 20 ° C. and the clear filtrate was seeded with seriprolol hydrochloride Form I crystals. Concentrated hydrochloric acid (2
0.7 ml) was added slowly until crystallization was complete. The precipitated ceriprolol hydrochloride was filtered, washed with isopropanol solution and dried under vacuum to give 12.5 gm of dry Form I ceriprolol hydrochloride. The IR (Kbr) spectrum proved that this material was Form I Ceriprolol Hydrochloride.
【００１７】
実施例３
セリプロロール遊離塩基（１２.５ｇｍ、水分含有率４.７１％ｗ/ｗ）が２５
℃から３０℃のテトラヒドロフラン溶液(aqueous tetrahydrofuan)（２０５ｍｌ
）に溶解された。活性炭（１.２５ｇｍ）が加えられ、３０分間攪拌された。そ
の後にハイフロベッドで活性炭が濾過除去され、透明濾液はセリプロロールヒド
ロクロリドフォームＩ結晶が種付けされた。濃塩酸（２.７ｍｌ）が結晶化が完
了するまでゆっくりと加えられた。沈殿したセリプロロールヒドロクロリドは濾
過され、テトラヒドロフラン溶液で洗浄され、減圧下で乾燥され、１０.８ｇｍ
のフォームＩセリプロロールヒドロクロリドが得られた。ＩＲ（Ｋｂｒ）スペク
トルはこの物質がフォームＩセリプロロールヒドロクロリドであることを証明し
た。Example 3 Ceriprolol free base (12.5 gm, moisture content 4.71% w / w) was 25
Tetrahydrofuran solution (aqueous tetrahydrofuan) from ℃ to 30 ℃ (205ml
) Was dissolved in. Activated carbon (1.25 gm) was added and stirred for 30 minutes. The activated carbon was then filtered off on a hyflo bed and the clear filtrate was seeded with Ceriprolol Hydrochloride Form I crystals. Concentrated hydrochloric acid (2.7 ml) was added slowly until crystallization was complete. The precipitated seriprolol hydrochloride was filtered, washed with tetrahydrofuran solution, dried under reduced pressure, 10.8 gm
Form I of Ceriprolol Hydrochloride was obtained. The IR (Kbr) spectrum proved that this material was Form I Ceriprolol Hydrochloride.
【００１８】
実施例４
セリプロロール遊離塩基を使用したフォームＩセリプロロールヒドロクロリドの
製造法
セリプロロール遊離塩基（１２.５ｇｍ、水分含有率４.７１％ｗ/ｗ）が２５
℃から３０℃のアセトン（１９６ｍｌ）に溶解された。活性炭（１.２５ｇｍ）
が透明溶液に加えられ、１５分間攪拌された。その後にハイフロベッドで活性炭
が濾過除去され、２０℃に冷却され、透明濾液はセリプロロールヒドロクロリド
フォームＩ結晶が種付けされた。濃塩酸（２.７ｍｌ）がｐＨが約６となるまで
ゆっくりと加えられた。得られた懸濁液は約１０分間２０℃で攪拌され、固体物
が濾過除去され、アセトンで洗浄され、真空下で乾燥され、１２.４ｇｍの乾燥
フォームＩセリプロロールヒドロクロリドが得られた。ＩＲ（Ｋｂｒ）スペクト
ルはこの物質がフォームＩセリプロロールヒドロクロリドであることを証明した
。Example 4 Method for Producing Form I Ceriprolol Hydrochloride Using Ceriprolol Free Base Ceriprolol free base (12.5 gm, moisture content 4.71% w / w) was 25
It was dissolved in acetone (196 ml) at 30 ° C to 30 ° C. Activated carbon (1.25gm)
Was added to the clear solution and stirred for 15 minutes. The activated carbon was then filtered off on a hyflo bed, cooled to 20 ° C. and the clear filtrate was seeded with seriprolol hydrochloride Form I crystals. Concentrated hydrochloric acid (2.7 ml) was added slowly until the pH was about 6. The resulting suspension was stirred for about 10 minutes at 20 ° C., the solids were filtered off, washed with acetone and dried under vacuum to give 12.4 gm of dried Form I seriprolol hydrochloride. . The IR (Kbr) spectrum proved that this material was Form I Ceriprolol Hydrochloride.
【００１９】
実施例５
フォームＩセイプロロールヒドロクロリドを使用したフォームＩセリプロロール
ヒドロクロリドの製造法
フォームＩセリプロロールヒドロクロリド（１０ｇｍ）が５５℃から６０℃の
無水エタノール（５０ｍｌ）に一晩懸濁され、得られた懸濁液は還流されて透明
溶液が得られた。透明溶液はセリプロロールヒドロクロリドフォームＩ結晶が種
付けされた。約１０℃に冷却され、その温度で約３０分間攪拌された。分離され
た固体物は濾過され、真空下で乾燥され、９.５ｇｍのフォームＩセリプロロー
ルヒドロクロリドが得られた。ＩＲ（Ｋｂｒ）スペクトルはこの物質がフォーム
Ｉセリプロロールヒドロクロリドであることを証明した。Example 5 Method for Producing Form I Ceriprolol Hydrochloride Using Form I Ceyprolol Hydrochloride Form I Ceriprolol Hydrochloride (10 gm) was dissolved in absolute ethanol (50 ml) at 55 ° C. to 60 ° C. Suspended overnight and the resulting suspension was refluxed to give a clear solution. The clear solution was seeded with Ceriprolol Hydrochloride Form I crystals. It was cooled to about 10 ° C. and stirred at that temperature for about 30 minutes. The solid separated was filtered and dried under vacuum to give 9.5 gm of Form I seriprolol hydrochloride. The IR (Kbr) spectrum proved that this material was Form I Ceriprolol Hydrochloride.
【００２０】
本願発明をいくつかの実施例を利用して説明した。当業技術者であれば本願発
明の範囲内でそれら実施例に変更を加えることは可能であろう。それら変更ある
いは改良は本願発明の範囲内である。
The present invention has been described using several embodiments. Those skilled in the art will be able to make modifications to these embodiments within the scope of the present invention. Those changes or improvements are within the scope of the present invention.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハンダ，ヴィジャイ，クマール インド国 ハイデラバッド 500 016，ウ ムナガール，ピナクル パラス，フラット ナンバー 301 Ｆターム(参考） 4C206 AA04 HA30 MA01 MA04 NA20 ZA42 4H006 AA02 AD15 AD33 BB14 BB16 BB21 BB25 BC51 BD60 BE01─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ , CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, K E, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG , ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, C A, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM , DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, K E, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS , LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ, PL, PT, RO, R U, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM , TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Handa, Vijay, Kumar Hyderabad, India 500 016, U Munagar, Pinnacle Pallas, Flat Number 301 F term (reference) 4C206 AA04 HA30 MA01 MA04 NA20 ZA42 4H006 AA02 AD15 AD33 BB14 BB16 BB21 BB25 BC51 BD60 BE01
Claims (20)
リプロロールヒドロクロリドであって、セリプロロール塩基またはフォームＩＩ
セリプロロールヒドロクロリドを混水性有機溶剤内またはそのような溶剤と水と
の均質混合液内に溶解させるステップと、塩酸を加えるステップと、その溶液か
らフォームＩセリプロロールヒドロクロリドを回収するステップとを含んだ製造
法で製造されることを特徴とするフォームＩセリプロロールヒドロクロリド。1. An improved form of Form I seriprolol hydrochloride having improved filtration and drying properties, wherein the seriprolol base or Form II.
Dissolving Ceriprolol Hydrochloride in a Water-miscible Organic Solvent or in a Homogeneous Mixture of such Solvent and Water; Adding Hydrochloric Acid; and Recovering Form I Ceriprolol Hydrochloride from the Solution Form I Ceriprolol Hydrochloride prepared by a process comprising:
ムＩセリプロロールヒドロクロリドを結晶化させることを特徴とする請求項１記
載の製造法。2. A process according to claim 1, wherein the Form I seriprolol hydrochloride is seeded to crystallize the Form I seriprolol hydrochloride.
ヒドロフランジオキサン及びそれらの混合物で成る溶剤群から選択されることを
特徴とする請求項１記載の製造法。3. The process according to claim 1, wherein the water-miscible organic solvent is selected from the group of solvents consisting of ketone, alcohol, acetonitrile, tetrahydrofuran dioxane and a mixture thereof.
ル、ｎ-プロパノール、ｎ-ブタノール及びそれらの混合物で成る溶剤群から選択
されることを特徴とする請求項３記載の製造法。4. The method according to claim 3, wherein the water-miscible organic solvent is selected from the group consisting of acetone, ethanol, isopropyl alcohol, n-propanol, n-butanol and a mixture thereof.
特徴とする請求項１、３あるいは４に記載の製造法。5. The method according to claim 1, 3 or 4, wherein the solvent is acetone or a homogeneous mixture of acetone and water.
によって回収されることを特徴とする請求項１記載の製造法。6. The process according to claim 1, wherein the Form I seriprolol hydrochloride is recovered by filtration or centrifugation.
徴とする請求項１記載の製造法。7. The method according to claim 1, wherein the seriprolol base has a water content of 5% w / w or less.
ことを特徴とする請求項６記載の製造法。8. The method according to claim 6, wherein the ceriprolol base has a water content of 2% to 5% w / w.
ことを特徴とする請求項１記載の製造法。9. The method according to claim 1, wherein the ceriprolol base is obtained by a drying treatment at 70 ° C. or lower.
ることを特徴とする請求項９記載の製造法。10. The method according to claim 9, wherein the ceriprolol base is obtained by a drying treatment at 55 ° C. or lower.
セリプロロールヒドロクロリドの製造法であって、セリプロロール塩基またはフ
ォームＩＩセリプロロールヒドロクロリドを混水性有機溶剤内またはそのような
溶剤と水との均質混合液内に溶解させるステップと、塩酸を加えるステップと、
その溶液からフォームＩセリプロロールヒドロクロリドを回収するステップとを
含んで構成されていることを特徴とするフォームＩセリプロロールヒドロクロリ
ド製造法。11. An improved form of Form I having improved filtration and drying properties.
A process for the preparation of Ceriprolol Hydrochloride comprising dissolving Ceriprolol base or Form II Ceriprolol Hydrochloride in a water-miscible organic solvent or in a homogeneous mixture of such solvent and water, hydrochloric acid The step of adding
A step of recovering Form I seriprolol hydrochloride from the solution, the method for producing Form I seriprolol hydrochloride.
ムＩセリプロロールヒドロクロリドを結晶化させることを特徴とする請求項１１
記載の製造法。12. A Form I seriprolol hydrochloride seed is added to crystallize the Form I seriprolol hydrochloride.
The manufacturing method described.
ラヒドロフランジオキサン及びそれらの混合物で成る溶剤群から選択されること
を特徴とする請求項１１記載の製造法。13. The method according to claim 11, wherein the water-miscible organic solvent is selected from the group of solvents consisting of ketone, alcohol, acetonitrile, tetrahydrofuran dioxane and a mixture thereof.
ール、ｎ-プロパノール、ｎ-ブタノール及びそれらの混合物で成る溶剤群から選
択されることを特徴とする請求項１３記載の製造法。14. The method according to claim 13, wherein the water-miscible organic solvent is selected from the group consisting of acetone, ethanol, isopropyl alcohol, n-propanol, n-butanol, and a mixture thereof.
を特徴とする請求項１１、１３あるいは１４に記載の製造法。15. The method according to claim 11, 13 or 14, wherein the solvent is acetone or a homogeneous mixture of acetone and water.
離によって回収されることを特徴とする請求項１１記載の製造法。16. The process according to claim 11, wherein Form I seriprolol hydrochloride is recovered by filtration or centrifugation.
特徴とする請求項１１記載の製造法。17. The method according to claim 11, wherein the ceriprolol base has a water content of 5% w / w or less.
ることを特徴とする請求項１６記載の製造法。18. The method according to claim 16, wherein the seriprolol base has a water content of 2% to 5% w / w.
ることを特徴とする請求項１１記載の製造法。19. The method according to claim 11, wherein the ceriprolol base is obtained by a drying treatment at 70 ° C. or lower.
ることを特徴とする請求項１９記載の製造法。20. The method according to claim 19, wherein the ceriprolol base is obtained by a drying treatment at 55 ° C. or lower.
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