JP4529019B2 - 男性受精能アッセイ方法およびデバイス - Google Patents
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Description
本発明は、男性受精能をアッセイするための方法およびデバイスに関し、特に、前進方向の***運動性および活動性***の密度を決定するための方法およびデバイスに関する。
米国および他の先進国における夫婦は、ある医学的介入なくしては、子供をもうけることができないという、可能性が15〜20%ある。男性要因の不妊症は、約3分の1に対する直接的原因であり、失敗した授精の過半数においては、寄与因子(contributing factor)である。最も適切な医学的介入を計画するために、男性の***サンプルの状態が、正確に決定されなければならない。男性受精能に関する世界保健機関基準によれば、男性受精能を支配する主要な要因は、***の容積、および***細胞密度、運動性、前進性、および形態である。これらの基準は、無関係ではない。例えば、高密度の前進する***を有する***サンプルはまた、高い運動性、および許容し得る低い割合の形態学的欠損を有する。従って、***サンプル内の前進する***細胞の密度を正確に測定し、これらの結果を国際医学標準と比較することによって、男性要因の不妊症は、失敗した授精の原因として除外され得るか、または現在の医学的行為に従って同定および処置され得る。
一局面において、本発明は、***サンプル中の前進方向における***運動性および活動性***の密度をアッセイするための方法を包含する。この方法を実施するにあたって、***サンプルは、サンプルレザバに入れられ、チャネル内で下流収集領域に向かう一方向移動に***を制限するマイクロチャネルへと、そのマイクロチャネルに沿って移動させる。その***サンプル特徴は、そのマイクロチャネルを通る***の移動速度および流動(flux)を測定する工程によって決定される。そのマイクロチャネルは、10〜100μmの範囲において幅および深さの好ましい各寸法を有する
1つの一般的な実施形態において、そのマイクロチャネルは、既知の長さを有し、その下流収集領域は、既知の容積を有する収集レザバを備え、そのマイクロチャネルを通る***の移動速度および流動を測定する工程は、(1)その収集レザバ中に存在する細胞の濃度における変化を、時間の関数として測定する工程、(2)工程(1)、およびその収集レザバの容積から、そのサンプル中の活動性***の密度を、時間の関数として決定する工程、および(3)工程(1)から、そのマイクロチャネルを通る下流方向の***の平均移動速度を決定する工程、を包含し得る。より具体的には、工程(1)は、時間依存性関数を生成し、その関数の傾きは、単位時間あたりに上記収集レザバに存在する細胞数の変化に近似し、その関数の切片は、単位時間あたりのその収集レザバに存在し、その関数の切片は、その収集レザバにおける***の第1の出現までの時間に近似する工程を包含し得、工程(2)は、その関数と、異なる既知の***数および前進速度の***サンプルを用いて生成された1以上の標準的な関数とを比較する工程を包含し得、工程(3)は、その切片から、その***の前進方向における平均進行速度を決定する工程を包含し得る。
(A.定義)
以下の用語は、別段記載されなければ、本出願において以下の意味を有する。
この節は、本発明のアッセイデバイスを記載し、3つの一般的実施形態を参照して、そのデバイスを例示する。図1〜7および12を参照して例示される第1の実施形態において、***サンプル中の前進方向における***運動性および活動性***の密度は、サンプル受容レザバから、既知の長さの微小流体チャネルを通って、収集レザバへの***移動速度および数によって決定される。ここで経時的な***蓄積が測定される。図1、4、8、9、および12を参照して記載される第2の実施形態は、上流レザバと下流レザバとの間のチャネルに沿って個々の***が移動する場合に、その個々の***を検出するために、微小流体チャネルに沿って間隔を空けられた位置にある1対の光学検出アセンブリを使用する。第3の実施形態は、図1および10〜12において例示され、微小流体状況における電気インピーダンスにおける時間依存性変化に依存して、***運動性および活動性***密度を決定する。
この節は、本発明の第1の実施形態に従って構築される収集レザバデバイスの構成要素を記載する。図2A〜2Fを参照すると、図2Fにおいて示され、微小流体構造30は、整列された上部プレート34(図2C)に結合された底部プレート32(図2A)から形成される。図2Aおよび2Bにおいて最もよく認められるように、底部プレート32は、そのプレートの上流端部領域におけるその上側表面に形成された涙形凹部36、その構造における収集レザバの一部を形成する中心円筒形レザバ凹部38、および下流凹部40を備える。その下側プレートおよび上側プレートを整列するにあたって、その2つがともに結合される場合に、使用される円形の整列凹部42、ならびに認められるように、構造30上に光学要素を整列するにあたって使用されるタブ44もまた、下側プレートにおいて形成される。
この節は、本発明の第2の実施形態に従って構築されたデバイスの構成要素を記載し、ここで***運動性および密度の特徴は、微小流体チャネルに沿って間隔を空けられた位置での1対の光学検出器の位置により測定される。そのデバイスは、特に図1(これは、本発明の3つの実施形態全てに共通する外部ハウジング外形を示す)、図4(これは、***細胞の蛍光標識を例示する)、図8A〜8C(これは、この実施形態の微小流体チャネルおよび光学感知構成要素をレジする)、図9(そのデバイスによって実施される電子的に制御されるアルゴリズムのフロー図を示す)、および図12(これは、3つの実施形態全てに共通する2つの外部出力ディスプレイを例示する). を参照して例示される。
この節は、第3の本発明に従って構築されたデバイスの構成要素を説明し、ここで、***運動性および密度特性は、***がチャネルを通って移動する場合に、マイクロチャネルを横切るかまたはマイクロチャネル内のインピーダンスの変化によって測定される。このデバイスは、特に、本発明の3つの実施形態全てに共通する外部ハウジング特徴を示す、図1に関連して示される。
この節は、本発明の方法に従って***サンプル分析を実施し、サンプルの***数および運動性を決定する際のデバイスの操作を説明する。
1.***された***の全量をサンプル回収バイアル中に収集し、男性受精能についてのWHO標準と体積を比較する。
Claims (28)
- ***サンプル中の前進方向の***運動性および活動性***の密度をアッセイするための方法であって、該方法は、以下の工程:
(A)該サンプルをサンプルレザバ中に入れる工程、
(B)該サンプル中の***を、該サンプルレザバから、マイクロチャネルへと、該マイクロチャネルに沿って移動させる工程であって、該マイクロチャネルは、10〜100μmの範囲における幅および深さの各寸法を有し、これにより、該マイクロチャネル内で下流収集領域に向かう並列移動または一列の移動に該***の移動を制限する、工程、および
(C)該マイクロチャネルを通る***の移動速度および流動を測定する工程、
を包含し、
該マイクロチャネルは、既知の長さを有し、該下流収集領域は、既知の容積を有する収集レザバを備え、工程(C)は、以下:
(C1)該収集レザバ中に存在する細胞の濃度における変化を、時間の関数として測定する工程、
(C2)工程(C1)、および該収集レザバの該容積から、該サンプル中の活動性***の密度を、時間の関数として決定する工程、および
(C3)工程(C1)から、該マイクロチャネルを通る下流方向の***の平均移動速度を決定する工程、
を包含
する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
工程(C1)は、時間依存性関数を生成し、該関数の傾きは、単位時間あたりに前記収集レザバに存在する細胞数の変化に近似し、該関数の切片は、該収集レザバにおける***の第1の出現までの時間に近似する工程を包含し、
工程(C2)は、該関数と、異なる既知の***数および前進速度の***サンプルを用いて生成された1以上の標準的な関数とを比較する工程を包含し、
工程(C3)は、該切片から、該***の前進方向における平均進行速度を決定する工程を包含する、
方法。 - 請求項1に記載の方法であって、該方法は、前記サンプルを蛍光レポーターで標識する工程をさらに包含し、工程(C1)は、前記収集レザバ中における蛍光発光を測定する工程を包含する、方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記標識する工程は、***を、切断可能なエステル基を有する蛍光レポーターに曝す工程であって、該切断可能なエステル基は、非荷電状態において***への該レポーターの取り込みを促進し、かつ荷電した、切断されたエステル状態において***からの該レポーターの流出を阻害する、工程を包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、工程(C1)は、前記収集レザバにおける細胞依存性吸収または光散乱を測定する工程を包含する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記マイクロチャネルの前記幅は、前記マイクロチャネルに沿って一列へと***移動を制限するような幅であり、工程(C)は、(C1)個々の***が該マイクロチャネルにおける検出ゾーンを通り越して上流方向から下流方向に移動する場合に、該個々の***を検出する工程、(C2)該検出ゾーンを通り過ぎて移動する***数を計数する工程、および(C3)該検出ゾーンを通る個々の***の移動速度を決定する工程、を包含する、方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記マイクロチャネルの前記幅は、約15〜40μmの間である、方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記検出ゾーンは、隣接する軸方向に間隔を空けられた1対の検出器によって規定され、工程(C)は、各検出器から受容したシグナルを相関させて、各検出事象のシグナル−対−ノイズ比を増強する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記検出ゾーンは、隣接する軸方向に間隔を空けられた1対の検出器によって規定され、工程(C3)は、該検出器から受容したシグナル間の時間間隔を使用して、前記マイクロチャネル内での***の移動速度を決定する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項6に記載の方法であって、該方法は、該サンプルを蛍光レポーターで標識する工程をさらに包含し、工程(C1)は、前記検出ゾーンを通る***移動の蛍光を測定する工程を包含する、方法。
- 請求項10に記載の方法であって、前記標識する工程は、***を切断可能なエステル基を有する蛍光レポーターに曝す工程であって、該切断可能なエステル基は、実質的に非荷電状態において***への該レポーターの取り込みを可能にするが、荷電した、切断されたエステル状態において***からの該レポーターの流出を阻害する、工程を包含する、方法。
- 請求項6に記載の方法であって、工程(C1)は、前記収集レザバ中における細胞依存性吸収または光散乱を測定する工程を包含する、方法。
- 請求項6に記載の方法であって、該方法は、磁性粒子または導電性金属粒子で前記***を標識する工程をさらに包含し、工程(C1)は、(i)前記検出ゾーンに隣接して配置された回路要素によって生成され、かつ(ii)該検出ゾーンを通過する磁性粒子または導電性金属粒子で標識された***に特徴的な、電気シグナルを測定する工程を包含する、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、工程(C3)は、前記検出ゾーンを通過する***の移動速度を、前記回路要素によって生成されるシグナル特徴の変化率から決定する工程を包含する、方法。
- ***サンプル中の***運動性および運動性***の密度をアッセイするためのデバイスであって、該デバイスは、以下:
サンプルレザバ、下流収集領域、および該サンプルレザバと該下流収集領域との間に延びるマイクロチャネルを有する微小流体構造を備え、該マイクロチャネルは、該サンプルレザバ中に入れられた***サンプル中の***が、該マイクロチャネルに沿って、該収集領域へと入り、かつ移動するように、10〜100μmの範囲における幅および深さの各寸法を有し、これにより、該チャネル内での並列移動または一列の移動に該サンプルの***の移動を制限するようにされている、微小流体構造、
該マイクロチャネルまたは収集領域中の標識された***の存在を検出するための検出器、および
電子ユニットであって、(i)検出器シグナルを受容し、(ii)該受容した検出器シグナルに基づき、該***サンプル中の***運動性および密度を決定し、そして(iii)***運動性および密度に関する情報を提示するために、該検出器に操作可能に接続された、電子ユニット、
を備え、
該マイクロチャネルは、既知の長さを有し、
該下流収集領域は、既知の容積を有する収集レザバ、および電子ユニットを備え、
該電子ユニットは、
(1)該収集レザバに存在する細胞の濃度変化を時間の関数として測定し、
(2)工程(1)、および該収集レザバの容積から、該サンプル中の活動性***の密度を、時間の関数として決定し、そして
(3)工程(1)から、下流方向において該マイクロチャネルを通る***の平均移動速度を決定するように作動する、デバイス。 - 請求項15に記載のデバイスであって、前記電子ユニットは、工程(1)を実施するにあたって、時間依存性関数を生成するように作動し、該時間依存性関数の傾きは、単位時間あたりに前記収集レザバに存在する細胞数の変化に近似し、該時間依存性関数の切片は、該収集レザバ中の***の第1の出現までの時間に近似し、工程(2)を実施するにあたって、該関数と、異なる既知の***数および前進速度の***サンプルで生成された1以上の標準関数と比較するように作動し、工程(3)を実施するにあたって、該切片から、該***の前進方向における平均進行速度を決定するように作動する、デバイス。
- 請求項15に記載のデバイスであって、前記検出器は、LED、第1の光検出器および第2の光検出器、ならびに光学部材を備え、該光学部材は、(1)該LEDから該第1の光検出器へと光を指向し、(2)該LEDから該収集レザバを通って光を指向し、および(3)該収集レザバ捕獲から該第2の光検出器へと発っせられた蛍光を指向するように設計されている、デバイス。
- 請求項17に記載のデバイスであって、前記光学部材は、異なる屈折率を有する複数の光学要素から構成される一体型部材である、デバイス。
- 請求項15に記載のデバイスであって、前記検出器は、前記マイクロチャネルにおける検出ゾーンに隣接して配置され、該電子ユニットは、
(1)該マイクロチャネルにおける該ゾーンを通って上流方向から下流方向に個々の***が移動する場合に、該個々の***を検出し、
(2)該検出ゾーンを通って移動する***数を計数し、そして
(3)該検出ゾーンを通る個々の***の移動速度を決定するように作動する、
デバイス。 - 請求項19に記載のデバイスであって、前記マイクロチャネルの前記幅は、約15〜40μmの間である、デバイス。
- 請求項19に記載のデバイスであって、前記検出ゾーンは、隣接する軸方向に間隔を空けられた1対の検出器によって規定され、前記電子ユニットは、工程(1)を実施するにあたって、各検出器から受容した検出シグナルを相関させて、各検出事象についての前記シグナル−対−ノイズ比を増強するように作動する、デバイス。
- 請求項19に記載のデバイスであって、前記検出ゾーンは、隣接する軸方向に間隔を空けられた1対の検出器によって規定され、前記電子ユニットは、工程(3)を実施するにあたって、該検出器から受容したシグナル間の時間間隔を使用して、前記マイクロチャネル内の***の移動速度を決定するように作動する、デバイス。
- 請求項19に記載のデバイスであって、前記検出器は、蛍光励起光源および蛍光発光検出器を備える、デバイス。
- 請求項19に記載のデバイスであって、前記検出器は、前記検出ゾーンに隣接して配置される回路要素を備え、該回路要素は、磁性粒子または金属導電性粒子の直ぐ近くの移動に応答性であり、その結果、前記マイクロチャネルにおける該検出ゾーンを通る磁性粒子または金属導電性粒子で標識された***の移動は、該要素のインダクタンスを変化させ、該電子ユニットは、該要素の該インダクタンスにおける変化を検出するために、該要素に作動可能に連結された検出器回路を備える、デバイス。
- 請求項24に記載のデバイスであって、前記電子ユニットは、工程(3)を実施するにあたって、前記検出ゾーンを通る***の移動速度を、前記回路要素によって生成されたシグナル特徴の変化率から決定するように作動する、デバイス。
- 請求項19に記載のデバイスであって、前記電子ユニットは、工程(2)を実施するにあたって、既知の期間にわたって検出ゾーンを通過する***数を計数し、異なる既知の***数の***サンプルで生成された標準曲線上の匹敵する***数/時間値を見出す様に作動する、デバイス。
- 請求項15に記載のデバイスであって、前記サンプル受容レザバは、分解性の、液体不浸透性プラグを通って、前記マイクロチャネルの上流端部と連絡し、該レザバは、該プラグを分解可能な酵素を含む、デバイス。
- 請求項13に記載のデバイスであって、自己充足式ユニットとして、前記制御ユニットおよび検出器に電力供給するための該ユニット自体の電源とともに形成される、デバイス。
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