JP4507080B2 - 抗菌ペプチド及びその利用 - Google Patents
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Description
ここで開示される抗菌ペプチドは、少なくとも1種の細菌に対して抗菌性を有する天然に存在しない人為的に合成された抗菌ペプチドであって、以下の8アミノ酸残基から成るアミノ酸配列:
R又はQ−L又はF又はI−I−K−L又はF又はI又はV−L−Y−Q;
及び/又は該配列において部分的な改変が施されて成る改変配列を1単位又は2単位以上有する。好ましくは、ここで開示される抗菌ペプチドは、該1単位又は2単位以上の配列に含まれるアミノ酸残基の総数がペプチド鎖を構成する全アミノ酸残基数の30%以上である。
本明細書において「抗菌ペプチド」とは、少なくとも一種の細菌に対して抗菌活性を示す複数のペプチド結合を有するアミノ酸ポリマーを指す用語であり、ペプチド鎖に含まれるアミノ酸残基の数によって限定されない。アミノ酸残基数が10程度までのオリゴペプチド或いはそれ以上のアミノ酸残基から成るポリペプチドも本明細書における抗菌ペプチドに包含される。
本明細書において「アミノ酸残基」とは、特に言及する場合を除いて、ペプチド鎖のN末端アミノ酸及びC末端アミノ酸を包含する用語である。
本明細書において所定のアミノ酸配列に対して「部分的な改変が施されて成る改変配列(アミノ酸配列)」とは、当該所定のアミノ酸配列が有する抗菌性を損なうことなく、1個、2個または3個程度のアミノ酸残基が置換、欠失及び/又は付加(挿入)されて形成されたアミノ酸配列をいう。例えば、1個〜数個のアミノ酸残基が保守的に置換したいわゆる同類アミノ酸置換(conservative amino acid replacement)によって生じた配列(例えば塩基性アミノ酸残基が別の塩基性アミノ酸残基に置換した配列)、或いは、所定のアミノ酸配列に1個又は数個(一般には2〜3個程度)のアミノ酸残基が付加(挿入)された配列等は、本明細書でいう「部分的な改変が施されて成る改変配列」に包含される典型例である。
すなわち、ここで開示される好適な抗菌ペプチドは、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)由来のRevタンパク質に含まれるNIS配列の少なくとも一部から成るアミノ酸配列であって前記8アミノ酸残基から成る配列を含むアミノ酸配列を有することを特徴とする。
R又はQ−L又はF又はI−I−K−L又はF又はI又はV−L−Y−Q;(以下、かかる8アミノ酸残基から成るアミノ酸配列を「8aa配列」と略称する。)
又は該配列において部分的な改変が施されて成る改変配列(以下、かかる配列を「8aa改変配列」と略称する。)を包含することによって、少なくとも一種の細菌(グラム陰性細菌及び/又はグラム陽性細菌)、或いは真菌に対して高い抗菌活性を発揮し得る。
これら配列番号で示されるアミノ酸配列は、NIS配列として典型的なものであり、これらHIV由来のNIS配列から選択された8aa配列を含む配列を有するペプチドは高い抗菌活性を有し得る。
ペプチド鎖に8aa配列及び/又は8aa改変配列が2単位以上存在すると、抗菌活性が向上し得る。これら配列が相互に隣接してタンデムに存在する抗菌ペプチドが特に好ましい。
また、抗菌ペプチドは、ペプチド鎖を構成する全アミノ酸残基数が100以下であるものが好ましい。このような鎖長の短いペプチドは、化学合成が容易であり、容易に抗菌ペプチドを提供することができる。
R又はQ−L又はF又はI−I−K−L又はF又はI又はV−L−Y−Q;
を含む部分NIS配列を決定すること、(2)前記決定した配列及び/又は該配列において部分的な改変が施されて成る改変配列を1単位又は2単位以上有し、且つ、該1単位又は2単位以上のアミノ酸配列に含まれるアミノ酸残基の総数が全アミノ酸残基数の30%以上となるようなペプチド鎖を設計すること、および、(3)前記設計したペプチド鎖を合成すること、を包含する。
前記ペプチド鎖の設計において、前記決定した配列及び/又は前記改変配列が2単位又は3単位以上相互に近接して配置されるようなペプチド鎖を設計することが好ましい。また、前記ペプチド鎖の設計において、全アミノ酸残基数が100以下となるように該ペプチド鎖を設計することが好ましい。
本明細書において「ポリヌクレオチド」とは、複数のヌクレオチドがリン酸ジエステル結合で結ばれたポリマー(核酸)を指す用語であり、ヌクレオチドの数によって限定されない。種々の長さのDNAフラグメント及びRNAフラグメントが本明細書におけるポリヌクレオチドに包含される。また、「天然に存在しない人為的に設計されたポリヌクレオチド」とは、そのヌクレオチド鎖(全長)がそれ単独で自然界に存在するものではなく、化学合成或いは生合成(即ち遺伝子工学に基づく生産)によって人為的に合成されたポリヌクレオチドをいう。
なお、本発明の抗菌ペプチドとしては、全てのアミノ酸残基がL型アミノ酸であるものが好ましいが、抗菌活性を失わない限りにおいて、アミノ酸残基の一部又は全部がD型アミノ酸に置換されているものであってもよい。
なお、ペプチドのコンホメーション(立体構造)については、使用する環境下で抗菌性を発揮する限りにおいて、特に限定されるものではないが、免疫原(抗原)になり難いという観点から直鎖状又はへリックス状のものが好ましい。このような形状のペプチドはエピトープを構成し難い。かかる観点から、抗菌剤に適用する抗菌ペプチドとしては、直鎖状であり比較的低分子量(典型的にはアミノ酸残基数:10〜30、例えばアミノ酸残基数:10〜20)のものが好適である。
従来、HIVタイプ1(HIV−1)のRevタンパク質から見出され、NIS配列として知られるアミノ酸配列の具体例としては、上記非特許文献1においても紹介されている以下の11種の配列:EELLKAVRLIKLLYQ(配列番号1);EDLLKAVRLIKFLYQ(配列番号2);EELIRTVRLIKLLYQ(配列番号3);RRAAQAVRLIKLLYQ(配列番号4);EELLQTVRFIKFLYQ(配列番号5);RELLTAVRIIKILYQ(配列番号6);EDLLRTVRLIKVLYQ(配列番号7);ENLLKAIRLIKFLYQ(配列番号8);QQLLQAIQIIKILYQ(配列番号9);EELLKTVRLIKLLYQ(配列番号10);EELLKTVRLIKFLYQ(配列番号11)が挙げられる。
これらNIS配列又はそのC末端側の少なくとも8アミノ酸残基から成る配列(即ち8aa配列)を含む部分配列を1種類或いは2種類以上含むペプチドが好ましい。例えば、好適な具体例として後述する配列番号12〜25(表1)に示すような抗菌ペプチドが好ましい。或いは、配列番号12〜25に示す配列のうち1若しくは複数のアミノ酸残基を同類アミノ酸置換した配列もまた本発明の抗菌ペプチドとして好ましい。
ここで開示される抗菌ペプチドは、市販のペプチド合成機(例えば、PerSeptive Biosystems社、Applied Biosystems社等から入手可能である。)を用いた固相合成法により、所望するアミノ酸配列、修飾(C末端アミド化等)部分を有するペプチド鎖を合成することができる。
一般的な技法によって、この組換えベクターを所定の宿主細胞(例えばイースト、昆虫細胞、植物細胞、動物(哺乳類)細胞)に導入し、所定の条件で当該宿主細胞又は該細胞を含む組織や個体を培養する。このことにより、目的とするポリペプチドを細胞内で発現、生産させることができる。そして、宿主細胞(分泌された場合は培地中)からポリペプチドを単離し、精製することによって、目的の抗菌ペプチドを得ることができる。一般的な技法によって、この組換えベクターを所定の宿主細胞(例えばイースト、昆虫細胞、植物細胞、哺乳類細胞)に導入し、所定の条件で当該宿主細胞又は該細胞を含む組織や個体を培養する。このことにより、目的とするポリペプチドを細胞内で発現、生産させることができる。そして、宿主細胞(分泌された場合は培地中)からポリペプチドを単離し、精製することによって、目的の抗菌ペプチドを得ることができる。
なお、組換えベクターの構築方法及び構築した組換えベクターの宿主細胞への導入方法等は、当該分野で従来から行われている方法をそのまま採用すればよく、かかる方法自体は特に本発明を特徴付けるものではないため、詳細な説明は省略する。
或いは、無細胞タンパク質合成システム用の鋳型DNA(即ち抗菌ペプチドのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む合成遺伝子断片)を構築し、ペプチド合成に必要な種々の化合物(ATP、RNAポリメラーゼ、アミノ酸類等)を使用し、いわゆる無細胞タンパク質合成システムを採用して目的のポリペプチドをインビトロ合成することができる。無細胞タンパク質合成システムについては、例えばShimizuらの論文(Shimizu et al., Nature Biotechnology, 19, 751-755(2001))、Madinらの論文(Madin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(2), 559-564(2000))が参考になる。これら論文に記載された技術に基づいて、本願出願時点において既に多くの企業がポリペプチドの受託生産を行っており、また、無細胞タンパク質合成用キット(例えば、日本の東洋紡績(株)から入手可能なPROTEIOS(商標)Wheat germ cell-free protein synthesis kit)が市販されている。
従って、上述のようにして、利用するアミノ酸配列をひとたび決定し、ペプチド鎖を設計しさえすれば、そのアミノ酸配列に従って無細胞タンパク質合成システムによって目的の抗菌ペプチドを容易に合成・生産することができる。例えば、日本の(株)ポストゲノム研究所のピュアシステム(登録商標)に基づいて本発明の抗菌ペプチドを容易に生産することができる。
本発明によって提供されるポリヌクレオチドは、DNAの形態であってもよく、RNA(mRNA等)の形態であってもよい。DNAは、二本鎖又は一本鎖で提供され得る。一本鎖で提供される場合は、コード鎖(センス鎖)であってもよく、それと相補的な配列の非コード鎖(アンチセンス鎖)であってもよい。
本発明によって提供されるポリヌクレオチドは、上述のように、種々の宿主細胞中で又は無細胞タンパク質合成システムにて、抗菌ペプチド生産のための組換え遺伝子(発現カセット)を構築するための材料として使用することができる。
また、例えば、ペプチド鎖を構成する全アミノ酸残基数が100以下(好ましくは50以下、特に好ましくは20以下)であって、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、又は配列番号25で示されるアミノ酸配列或いは該配列の1若しくは複数(例えば2〜3個)のアミノ酸残基が同類アミノ酸置換されたような改変配列を含むアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列及び/又は該配列と相補的なヌクレオチド配列を含む(又はそれら配列から実質的に構成された)天然に存在しない人為的に設計されたポリヌクレオチドが提供される。
また、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、配列番号19、配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24、又は配列番号25で示されるアミノ酸配列或いは該配列の1若しくは複数(例えば2〜3個)のアミノ酸残基が同類アミノ酸置換されたような改変配列から実質的に構成される抗菌ペプチドをコードするヌクレオチド配列及び/又は該配列と相補的なヌクレオチド配列を含む(又はそれら配列から実質的に構成された)天然に存在しない人為的に設計されたポリヌクレオチドが提供される。
抗菌ペプチドの他、抗菌剤に含まれる担体、副次的成分(典型的には用途に応じて薬学的に許容され得るもの)としては、抗菌剤の用途や形態に応じて適宜異なり得るが、水、種々の充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、表面活性剤、賦形剤、色素、香料等が挙げられる。
なお、抗菌ペプチド(主成分)及び種々の担体(副成分)を材料にして種々の形態の薬剤(組成物)を調製するプロセス自体は従来公知の方法に準じればよく、かかる製剤方法自体は本発明を特徴付けるものでもないため詳細な説明は省略する。処方に関する詳細な情報源として、例えばComprehensive Medicinal Chemistry, Corwin Hansch監修,Pergamon Press刊(1990)が挙げられる。
ここで開示される抗菌ペプチドは、比較的高い塩類(例えば塩化ナトリウム)或いは血清のような有機物が存在する系においても高い抗菌活性を維持し得る。従って、塩類や血清等が存在する系(場)での使用にも好適である。例えば、本発明によって提供される抗菌剤は、液剤として、静脈内、筋肉内、皮下、皮内若しくは腹腔内への注射或いは灌腸によって患者に投与することができる。
或いは、錠剤等の固体形態のものは経口投与することができる。また、衛生陶器表面の消毒(殺菌)や食品の防腐目的に使用する場合は、比較的多量(例えば1〜100mg/ml)の抗菌ペプチドを含有する液剤を対象物の表面に直接スプレーするか、或いは、当該液剤で濡れた布や紙で対象物の表面を拭くとよい。これらは例示にすぎず、従来のペプチド系抗生物質やペプチドを構成成分とする農薬、医薬部外品等と同じ形態、使用方法を適用することができる。
例えば、放射線治療を受けているガン患者やエイズ患者にとって、細菌感染症の予防及び治療は重大な関心事である。ここで開示される抗菌ペプチドは、感染症の原因たる細菌(例えば黄色ブドウ球菌)に対して高い抗菌作用を示し得る。このため、本発明の抗菌ペプチドは、抗菌剤の主成分として有用である。
また、培養細胞や培養組織に対して、本発明の抗菌ペプチドをコードするポリヌクレオチドを遺伝子治療に使用する素材として用いることができる。例えば、本発明の抗菌ペプチドをコードする遺伝子(典型的にはDNAセグメント又はRNAセグメント)を適当なベクターに組み込み、目的とする培養組織に導入することにより、常時或いは所望する時期に培養組織(細胞)内で本発明に係る抗菌ペプチドを発現させることが可能である。従って、本発明によって提供される本発明の抗菌ペプチドをコードするポリヌクレオチド(DNAセグメント、RNAセグメント等)は、培養組織の細菌感染を防止する薬剤として有用である。
計15種類のポリペプチド(サンプル1〜14、比較サンプル1)を後述するペプチド合成機を用いて製造した。表1には、これらポリペプチドのアミノ酸配列を列挙している。
他方、比較サンプル1は、これら8aa配列を有しておらず、全く無関係な8アミノ酸残基から構成された合成ペプチドである。
なお、いずれのサンプルも、C末端アミノ酸のカルボキシル基(−COOH)はアミド化(−CONH2)されている。
而して、上記ペプチド合成機の合成プログラムに準じて脱保護基反応及び縮合反応を反復して樹脂に結合するFmoc−アミノ酸からペプチド鎖を伸長していき、目的の鎖長の合成ペプチドを得た。具体的には、20%ピペリジン/ジメチルホルムアミド(DMF)(ペプチド合成用グレード、関東化学(株)製品)によって、アミノ酸のアミノ保護基であるFmocを切断除去し、DMFで洗浄し、Fmoc−アミノ酸(-OH)各4eqを反応させ、DMFで洗浄する操作を反復した。そして、ペプチド鎖の伸長反応が全て終了した後、20%ピペリジン/DMFによりFmoc基を切断し、DMF、メタノールの順で上記反応物を洗浄した。
次いで、濾液に冷却エタノールを加え、氷冷水で冷却してペプチド沈澱物を得た。その後、遠心分離(2500rpmで5分間)によって上澄みを廃棄した。沈殿物に冷ジエチルエーテルを新たに加えて十分に撹拌した後、上記と同じ条件で遠心分離を行った。この撹拌と遠心分離の処理を計3回反復して行った。
具体的には、プレカラム(日本ウォーターズ(株)製品、Guard-Pak Delta-pak C18 A300)及びC18逆相カラム(日本ウォーターズ(株)製品、XTerra(登録商標)カラム、MS C18、5μm、4.6×150mm)を使用し、0.1%トリフルオロ酢酸水溶液と0.1%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液との混合液を溶離液に用いた。すなわち、溶離液に含まれる上記トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液の分量を経時的に増大させつつ(容積比で10%から80%への濃度勾配を設ける)、1.5mL/分の流速で上記カラムを用いて30〜40分間の分離精製を行った。なお、逆相カラムから溶離したペプチドは紫外線検出器(490E Detector:Waters社製品)を用いて波長:220nmで検出され、記録チャート上にピークとして示される。
また、溶離した各ポリペプチドの分子量をPerSeptive Biosystems社製のVoyager DE RP(商標)を用いてMALDI-TOF/MS(Matrix-Assisted Laser Desorption Time of Flight Mass Spectrometry:マトリックス支援レーザーイオン化−飛行時間型−質量分析)に基づいて決定した。その結果、目的のポリペプチドが合成・精製されていることが確認された。
本発明に係る抗菌ペプチド(サンプル1〜14)について、グラム陽性細菌(黄色ブドウ球菌:S. aureus IFO 12732)に対する抗菌活性(最小阻止濃度:MIC)を96穴(well)マイクロプレートを用いた液体培地希釈法により以下のようにして求めた。
すなわち、黄色ブドウ球菌を保存培地から寒天平板培地(DIFCO社製品「ミューラーヒントン寒天(Mueller Hinton Agar)」)に植菌し、37℃で18時間静置培養した。培養後の菌体をディスポーザブルタイプのループで二掻きし、採取した菌体を5mLの生理食塩水に懸濁した。かかる懸濁液を生理食塩水で10倍希釈して得られた菌液のOD660値を測定した。そして、以下の試験に使用する菌液をOD660が0.1(即ち、菌濃度:約2×107cells/mL)となるように生理食塩水を用いて調製した。
そして、各希釈液を予め用意しておいたポリスチレン製の96穴丸底マイクロプレートの穴に各々注入した。次いで、いずれかの濃度の希釈液を含む各穴にOD6600.1である菌液を5μLずつ添加した(試験菌数:約1×106cells/mL)。その後、37℃の恒温器内で培養を開始し、24時間後の濁度により菌発生の有無を調べた。その計測時における菌による濁度の増加が認められない最小薬剤濃度(ペプチド濃度)を本実施例におけるMIC(単位:μM)と定めた。結果を表2に示す。
特に、HIV−1のNIS配列のC末端側に存在する8aa配列(RLIKLLYQ:配列番号17)を1単位有するペプチド(サンプル6)と2単位有するペプチド(サンプル7)との比較から、8aa配列(又は8aa改変配列)を、複数単位、繰り返し含むことによって抗菌活性を向上させることが確かめられた。
サンプル1のポリペプチド50mgと結晶化セルロース50mg及び乳糖400mgとを混合した後、エタノールと水の混合液1mLを加え混練した。この混練物を常法に従って造粒し、抗菌ペプチドを主成分とする顆粒剤(顆粒状抗菌剤)を得た。
また、本明細書に説明した技術要素は、単独であるいは各種の組み合わせによって技術的有用性を発揮するものであり、出願時請求項記載の組み合わせに限定されるものではない。また、本明細書に例示した技術は複数目的を同時に達成するものであり、そのうちの一つの目的を達成すること自体で技術的有用性を持つものである。
配列番号12 末端にアミド基を含む、設計された抗菌ペプチド。
配列番号13 末端にアミド基を含む、設計された抗菌ペプチド。
配列番号14 末端にアミド基を含む、設計された抗菌ペプチド。
配列番号15 末端にアミド基を含む、設計された抗菌ペプチド。
配列番号16 末端にアミド基を含む、設計された抗菌ペプチド。
配列番号17 末端にアミド基を含む、設計された抗菌ペプチド。
配列番号18 末端にアミド基を含む、設計された抗菌ペプチド。
配列番号19 末端にアミド基を含む、設計された抗菌ペプチド。
配列番号20 末端にアミド基を含む、設計された抗菌ペプチド。
配列番号21 末端にアミド基を含む、設計された抗菌ペプチド。
配列番号22 末端にアミド基を含む、設計された抗菌ペプチド。
配列番号23 末端にアミド基を含む、設計された抗菌ペプチド。
配列番号24 末端にアミド基を含む、設計された抗菌ペプチド。
配列番号25 末端にアミド基を含む、設計された抗菌ペプチド。
配列番号26 末端にアミド基を含む、設計されたペプチド。
Claims (7)
- 少なくとも1種の細菌に対して抗菌性を有する天然に存在しない人為的に合成された抗菌ペプチドであって、
以下の8アミノ酸残基から成るアミノ酸配列:
R又はQ−L又はF又はI−I−K−L又はF又はI又はV−L−Y−Q;
を1単位又は2単位以上有しており、ペプチド鎖を構成する全アミノ酸残基数が30以下である抗菌ペプチド、
を主成分とする抗菌剤。 - 前記抗菌ペプチドは、配列番号1〜11のいずれかに示されるアミノ酸配列又は該配列に含まれる部分配列で構成されている、請求項1に記載の抗菌剤。
- 前記抗菌ペプチドは、前記8アミノ酸残基から成るアミノ酸配列が2単位以上相互に近接して配置されているように構成されている、請求項1に記載の抗菌剤。
- 前記抗菌ペプチドは、配列番号12〜25のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗菌剤。
- 前記抗菌ペプチドのペプチド鎖を構成する全アミノ酸残基数が20以下である、請求項1〜4のいずれかに記載の抗菌剤。
- 前記抗菌ペプチドにおいて少なくとも一つのアミノ酸残基がアミド化されている、請求項1〜5のいずれかに記載の抗菌剤。
- 薬学的に許容され得る担体を含む、請求項1〜6のいずれかに記載の抗菌剤。
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