JP4486064B2 - 藻類由来の生理活性物質を利用した医薬、食品または飲料 - Google Patents
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Description
で表される3,6−アンヒドロガラクトピラノース、そのアルデヒド体、その抱水体およびそれらの2−O−メチル化体より選択される化合物ならびに該化合物を還元末端に有する可溶性の糖化合物からなる群より選択される化合物の少なくとも1種を有効成分として含有する、該化合物に感受性を示す疾患の治療または予防用医薬組成物である。
で表される化合物である。その抱水体は、式3:
で表される化合物である。また、3,6−アンヒドロガラクトピラノースの2−O−メチル化体は、式4:
で表される化合物である。さらに、該メチル化体のアルデヒド体は、式5:
で表される化合物である。その抱水体は、式6:
で表される化合物である。
1〜6で表すものとする。また、式1〜6における立体配置は、所望の活性が得られる限り、特に限定するものではなく、D−型、L−型またはそれらの混合物であってよい。
(1)市販の寒天粉末(和光純薬社製)400mgを1Nの塩酸20mlに懸濁し、電子レンジで加熱溶解した。溶解液を冷却し、水酸化ナトリウムでpHを4とし、384mgのクエン酸を添加し、水酸化ナトリウムでpHを3に調整した。この水溶液に水を加えて40mlとし、120℃で4時間処理した。この酸分解液を水酸化ナトリウムによりpH6.5とし、0.2μm(コーニング社製)のフィルターでろ過した。
相対活性:AbsC−AbsT
(1)市販の寒天(アガー ノーブル(Agar Noble)、ディフコ社製)1gを100mlの0.1N塩酸に懸濁し、沸騰するまで電子レンジで加熱して溶解した。室温まで冷却してpH6に調整した後、コスモナイスフィルター(ナカライテスク社製)でろ過し、そのろ液2ml を以下の逆相HPLCで分離した。
カラム:TSK-gel ODS 80Ts(20mm× 250mm、東ソー社製)
TSK guard column ODS-80Ts (20mm× 50mm 、東ソー社製)
移動相:0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)水溶液
流速:9ml/分
検出:215nm における吸光度
カラム:TSK-gel α-2500 (7.8mm ×300mm 、東ソー社製)
TSK guard columnα(6mm ×40mm、東ソー社製)
移動相:0.01% TFA水溶液
流速:0.8ml/分
検出:示差屈折計
FAB−MS
m/z 323[M −H]−
415[M+グリセロール−H]−
507[M+2グリセロール−H]−
1H−NMR
δ3.36 (1H, dd, J=8.0, 10.0Hz)、3.51 (1H, dd, J=3.0, 10.0Hz)、3.56 (1H, m)、3.58 (1H, m)、3.63 (1H, m)、3.67 (1H, m)、3.70 (1H, dd, J=3.0, 10.0Hz)、3.77 (1H, d, J=3.0Hz)、3.83 (1H, dd, J=4.5, 10.0Hz)、3.93 (1H, dd, J=5.0, 3.5Hz) 、4.23 (1H, m)、4.25 (1H, m)、4.41 (1H, d, J=8.0Hz) 、4.85 (1H, d, J=6.0Hz)
試料は重水に溶解し、HODの化学シフト値を4.65ppmとして示した。
13C−NMR
δ61.9、 69.4 、71.5、73.37 、73.42 、73.8、76.0、76.1、83.7、86.5、90.7、103.3
試料は重水に溶解し、ジオキサンの化学シフト値を67.4ppmとして示した。
1H−NMR
δ9.60(1H,アルデヒドのH)
(1)市販の寒天(Agar Noble)2.5gを50mlの0.1N HClに懸濁し、100℃で13分間加熱して溶解した。室温まで冷却してNaOHでpH中性付近まで中和した後、コスモナイスフィルターでろ過し、以下の順相HPLCで分離した。
カラム:TSK-gel Amide-80 (21.5mm × 300mm、東ソー社製)
溶媒A:90%アセトニトリル水溶液
溶媒B:50%アセトニトリル水溶液
流速:5ml/分
溶出:溶媒Aから溶媒Bへの直線濃度勾配(80分間)→溶媒B(20分間)
検出:195nmにおける吸光度
試料アプライ量:2ml
(1)実施例3で得た3,6−アンヒドロ−L−ガラクトースの20mM水溶液を滅菌水で2倍、4倍および8倍希釈し、実施例2−(1)記載の方法でアポトーシス誘発活性とがん細胞増殖抑制活性を測定した。その結果、3,6−アンヒドロ−L−ガラクトースの2倍希釈液添加区分(終濃度1mM)でアポトーシス小体が観察され、590nmにおける吸光度が対照の水添加区分の2分の1以下となった。
市販の寒天5gを50mlの0.1N HClに懸濁し、100℃で13分間加熱して溶解した。室温まで冷却した後、NaOHでpH中性付近まで中和した本加熱処理液2mlを、水で洗浄した活性炭素(60−150メッシュ、ナカライテスク社製、079−21)を充てんしたカラム(10×255mm)にアプライした。200mlの水で洗浄後、2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、35%、40%、45%および50%エタノール水溶液それぞれ200mlでこの順に溶出した。
実施例5で得たアガロビオース、アガロテトラオース、アガロヘキサオースおよびアガロオクタオース(以下、これらのオリゴ糖をアガロオリゴ糖と称する場合がある)を2.5mMおよび1.25mMになるように水に溶解し、ろ過滅菌した。HL−60細胞を2.5×105個/4.5mlになるように10%ウシ胎児血清含有RPMI1640培地に懸濁し、上記各オリゴ糖水溶液0.5mlを添加して5%炭酸ガス存在下、37℃で24時間および48時間培養した。細胞培養液の一部を取り、トリパンブルーを加えて顕鏡し、生細胞数を測定した。その結果、各区分において水添加区分(対照)に比べて生細胞数が減少しており、アポトーシス小体が観察された。
(1)κ−カラゲナン(シグマ社製、C−1263)またはλ−カラゲナン(和光純薬社製、038−14252)0.2gを20mlの0.1N HClに懸濁し、95℃で10分間加熱した。1N NaOHで中和した後、水で1.5倍、2.25倍、3.38倍および5.06倍希釈して実施例2−(1)の方法でHL−60細胞に対する細胞増殖阻害活性を測定した。その結果、κ−カラゲナン加熱物の1.5倍、2.25倍および3.38倍希釈液添加区分とλ−カラゲナン加熱物の1.5倍および2.25倍希釈液添加区分において590nmにおける吸光度が対照の水添加区分の2分の1以下となり、またアポトーシス小体が見られた。
上記酸分解物をそれぞれ順相HPLCで分析したところ、いずれの分解物においてもアガロビオースをはじめとするアガロオリゴ糖が検出された。
(1)市販の寒天を以下の酸の水溶液に1%濃度になるように懸濁した。0.5M、1Mまたは2M クエン酸;0.1M、0.5M、1Mまたは2M 硝酸;0.1Mまたは0.5M硫酸;0.1M、0.5Mまたは1M リン酸;0.1M 塩酸。
カラム:PALPAK type S(4.6×250mm、宝酒造社製、CA8300)
溶媒A:90%アセトニトリル水溶液
溶媒B:50%アセトニトリル水溶液
流速:1ml/分
溶出:溶媒A(10分間)→溶媒Aから溶媒Bの直線濃度勾配(40分間)→溶媒B(10分間)
検出:195nmにおける吸光度
カラム温度:40℃
市販の寒天(伊那寒天タイプS−7、伊那食品工業社製)5gを20、50または100mM クエン酸 45mlに懸濁し、95℃で加熱し、下記時間加熱後に一部をサンプリングした。
(1)実施例3−(1)で調製したアガロビオースを0.05mM、0.1mM、0.2mM、0.4mM、0.6mM、0.8mM、1mMとなるように溶解した。各試料1μlをシリカゲル60シートF254にスポットしてクロロホルム:メタノール:酢酸=7:2:2の溶媒で3回展開し、オルシノールー硫酸法で発色させた。発色させたシートはFOTODYNE FOTO/Analyst Archiver Ecripse(セントラル科学貿易社販売)により画像データとして取込み、この画像データを画像解析ソフト1-D Basic (アドバンスド アメリカン バイオテクノロジー社製)により画像処理を行い、各濃度のアガロビオースのスポットの強度を数値化して検量線を作製した。
(1)市販の寒天(伊那寒天タイプS−7、伊那食品工業社製)150g、食添用クエン酸(無水)(三栄源エフ・エフ・アイ社製)15gを脱イオン水で1.5リットルに合せ、品温92℃に上昇させた後、92〜95℃に、撹拌下に130分保持した。ついで、室温まで冷却し、セライト545(セライト社製)の0.5%ボディフィードでろ過し、ろ液(寒天分解オリゴ糖溶液)を調製した。実施例8−(2)と同様の順相HPLCで調製したろ液を分析し、糖化合物としてアガロビオース、アガロテトラオース、アガロヘキサオース、アガロオクタオースが主成分として生成していることを確認した。
(1)寒天のクエン酸分解物を含有する飲料を下記のように調製した。その配合表を表12に示す。すなわち、表12の本発明品1は実施例11−(1)にて調製したろ液(寒天オリゴ糖液)を0.1%W/Vおよび寒天(ウルトラ寒天AX−30:伊那食品工業社製)0.25%W/V、クエン酸0.07%W/Vを用いた。本発明品2は寒天オリゴ糖液は添加せず、寒天0.25%W/V、クエン酸0.08%W/Vを用いた。本発明品1および2はそれぞれ寒天を温水で溶解後、他の材料を混合し、酸性下で93℃、10秒間、93℃未満〜80℃で20分間、さらに80℃未満〜75℃で15分間の加熱を行い寒天のクエン酸分解物を含有する飲料を製造した。一方、対照は本発明品2と同配合であるが93℃、10秒の加熱条件で行った。
(1)市販の寒天(アガー ノーブル)を1%濃度になるように0.1N塩酸に懸濁し、37℃で5時間、16時間または48時間処理した。この処理液を蒸留水で10倍希釈し、実施例9に記載の薄層クロマトグラフィーで分析したところ、5時間処理でアガロオリゴ糖の生成がわずかに認められ、16時間処理では5時間処理よりも増加し、48時間処理ではさらに増加した。
(1)寒天(アガー ノーブル)を10%濃度となるように0.1N HClに懸濁し、100℃で19分間加熱した。水で平衡化したトヨパール(TOYOPEARL)HW40C(東ソー社製)カラム(4.4cm×85cm)に上記試料10mlをアプライし、毎分1.4mlの流速で水を移動相としてゲルろ過クロマトグラフィーを行った。溶出する物質は示差屈折計で検出し、7mlずつ分取した。
(1)κ−カラゲナン(シグマ社製、C−1263)2.5gを50mlの0.1N HClに懸濁し、100℃で16分間加熱して溶解した。室温まで冷却してNaOHでpH中性付近まで中和した後、コスモナイスフィルターでろ過し、以下の順相HHPLCで分離した。
カラム:PALPAK type S (4.6×250mm 、宝酒造社製、CA8300)
溶媒A:90%アセトニトリル水溶液
溶媒B:50%アセトニトリル水溶液
流速:1ml/分
溶出:溶媒A(10分間)→溶媒A から溶媒Bの直線濃度勾配(40分間)→溶媒B(10分間)
検出:215nm における吸光度
カラム温度:40℃
試料アプライ量:50μl
FAB−MS
m /z 403[M −H]−
495[M+グリセロール−H]−
(1)市販の寒天粉末(和光純薬社製)4.5gを0.1Nの塩酸150ml に懸濁し、電子レンジで加熱溶解し、溶解液を沸騰湯浴上で10分間保持した。この加熱処理後室温になるまで加熱処理寒天溶液を放冷し、遠心分離により不溶物を除去した。つぎに、遠心上清を回収し、1Nの水酸化ナトリウムでpH6.8に調整した。この遠心上清150mlに対し同量の酢酸エチルを添加後、強く撹拌し、酢酸エチル相と水相に分配した。分配された水相をエバポレーターで乾固し、再度150mlの水に溶解した、溶解時の不溶物を遠心分離により除去し上清を得た。また酢酸エチル相は、エバポレーターで乾固し、100mlのイオン交換水に溶解し、1Nの水酸化ナトリウムでpHを6.5に調整した。
(1)実施例3で得た寒天由来糖類の過酸化脂質ラジカル産生抑制活性を以下のようにして測定した。
コンカナバリンA(ConA)によるリンパ球幼若化反応に対するアガロビオースの抑制作用
ddYマウス(日本SLC;オス、7週令)より脾臓を摘出し、細かく粉砕して10%牛胎児血清(ハイクローン)を含んだRPMI−1640培地(ギブコ)に懸濁して単細胞液を得た。細胞浮遊液をプラスチックシャーレに播種して炭酸ガス培養器で37℃、2時間培養し、接着性細胞をシャーレに接着させて除き、非接着性細胞を脾臓リンパ球として用いた。細胞濃度を2×106細胞/mlに調整し、96ウェルマイクロタイタープレートに200μl/ウェルで播種し、対照群以外の各ウェルに、各濃度のアガロビオースを添加した。さらに、全てのウェルに5μgのConA(ナカライテスク)を添加し、炭酸ガス培養器で37℃、1日間培養した。培養後1μCiの3H−チミジンを各ウェルに加え、さらに1日間培養して細胞への取込み量を液体シンチレーションカウンターで測定した。
混合リンパ球反応に対するアガロビオースの抑制作用
BALB/cマウス(日本SLC;オス、6週令)およびC57BL/6マウス(日本SLC;オス、6週令)より脾臓を摘出し、上記の方法により脾臓リンパ球を得た。各細胞浮遊液の濃度を2×106細胞/mlに調整し、100μlずつを混合して96ウェルマイクロタイタープレートに播種した。対照群以外の各ウェルに、各濃度のアガロビオースを添加し、炭酸ガス培養器で37℃、4日間培養した。培養後1μCiの3H−チミジンを各ウェルに加え、さらに1日間培養して細胞への取込み量を液体シンチレーションカウンターで測定した。
(1)10%ウシ胎児血清(ギブコ社製)含有、フェノールレッド不含、2mM L−グルタミン(ライフテックオリエンタル社製、25030−149)含有ダルベッコ改良イーグル培地(バイオウィタカー社製、12−917F)にRAW264.7細胞(ATCC TIB 71)を3×105細胞/mlになるように懸濁し、48穴マイクロタイタープレートのウェルに500μlずつ加え、5%炭酸ガス存在下、37℃で12時間培養した。各ウェルに10μlの25μg/mlリポポリサッカライド(LPS、シグマ社製、L−2012)と10μlの5000、1500、500、150または50μM アガロビオースまたはネオアガロビオース(シグマ社製、G4410)水溶液を添加し、さらに12時間培養した後、NOが培地中で酸化されることによって生ずるNO2 −濃度の測定を行った。なお、対照としてLPSを加えない区分およびアガロビオースまたはネオアガロビオースを加えない区分を設定した。
(1)寒天粉末(和光純薬社製)を終濃度3%となるように50mMクエン酸溶液にいれ、95℃、160分の加熱処理を行い、制がん試験用のオリゴ糖溶液を調製した。
ウィスター系ラット(オス、5週齢、体重約150g;日本エスエルシー)の腹腔内に100μgの卵白アルブミン(OA;シグマ社)および1mlのアラム[商品名イムジェクト アラム(Imject Alum);ピアス社]を注射して感作し、14日後に腹大動脈より抹消血を採取し、その血清を抗OA抗体とした。
6穴プレートに5×104細胞/穴/2ml培地となるように10%FBS含有RPMI−1640に懸濁したマウスメラノーマ細胞B16BL6を分注し、37℃でインキュベートした。2日目に、100μlのアガロビオース溶液(2mg/ml〜0.2mg/ml)を添加し、7日目に培地を交換し、同時に100μlのアガロビオース溶液(2mg/ml〜0.2mg/ml)を添加した。8日目に細胞を回収し、DNA、RNA、タンパク質を分解処理した後、400nmの吸光度を測定し、メラニン産生抑制作用を検定した。
Claims (1)
- アガロビオース、アガロテトラオース、アガロヘキサオース、アガロオクタオース、κ−カラビオースおよびβ−D−ガラクトピラノシル−3,6−アンヒドロ−2−O−メチル−L−ガラクトースからなる群より選択される少なくとも1種の糖化合物を有効成分とする美白用化粧料。
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