JP4482554B2 - ナトリウムチャンネル遮断薬としてのビアリール置換トリアゾール - Google Patents
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Description
本発明は、慢性及び神経障害性の疼痛の治療に有用なナトリウムチャンネル遮断薬であるビアリール置換トリアゾール化合物に関する。本発明の化合物はまた、他の病気、例えばてんかん、躁うつ病及び双極性障害などのCNS障害の治療に有用である。本発明はまた、本発明の化合物(単独で又は1種又はそれ以上の治療活性化合物と組み合わせて)と医薬適合性の担体とを含有してなる医薬組成物を提供する。
本発明は、式(I)又は(II)
R1は、
(a)H;
(b)C1−C6−アルキル、C2−C4−アルケニル、C2−C4−アルキニル、C3−C6−シクロアルキル又はC1−C4−アルキル−[C3−C6−シクロアルキル](これらはいずれも、場合により次の置換基:F、CF3、OH、O−(C1−C4)アルキル、S(O)0−2−(C1−C4)アルキル、O−CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO−(C1−C4)アルキル、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(Ra)SO2NRaRb、−C(=NH)NH2、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。);
(c)C0−C4−アルキル−C1−C4−ペルフルオロアルキル;
(d)NO2;
(e)NRaRb、−N(CORa)Rb、−N(SO2Ra)Rb、−N(Ra)SO2Ra、−N(ORa)CONRaRb又は−N(Ra)SO2N(Ra)2;
(f)−CH(ORa)Ra、−C(ORb)CF3、−CH(NHRb)Ra、−C(=O)Ra、C(=O)CF3、−SOCH3、−SO2CH3、COORa、CN、CONRaRb、−COCONRaRb、−SO2NRaRb、−CH2O−SO2NRaRb、SO2N(Ra)ORa、−C(=NH)NH2、−CRa=N−ORa、CH=CHCONRaRb;
(g)−CONRa(CH2)0−2C(Ra)(Rb)(CH2)0−2CONRaRb;
(h)テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、トリアゾリノニル、イミダゾリル、イミダゾロニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピラゾロニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はフェニル(これらはいずれも、場合により、i)F、Cl、Br、I、ii)−CN、iii)−NO2、iv)−C(=O)Ra、v)C1−C6−アルキル、vi)−O−Ra、vii)−NRaRb、viii)−C0−C4−アルキル−CO−ORa、ix)−(C0−C4−アルキル)−NH−CO−ORa、x)−(C0−C4−アルキル)−CO−NRaRb、xi)−S(O)0−2Ra、xii)−SO2NRaRb、xiii)−NHSO2Ra、xiv)−C1−C4−ペルフルオロアルキル、及びxv)−O−C1−C4−ペルフルオロアルキルの中から選択される1から3個の独立した置換基で置換されていてもよい。);
(i)−C(Ra)=C(Rb)−COORa又は−C(Ra)=C(Rb)−CONRaRb;
(j)
であり;
Raは、
(a)H;
(b)場合により次の置換基:F、CF3、OH、O−(C1−C4)アルキル、S(O)0−2−(C1−C4)アルキル、−OCONH2、−OCONH(C1−C4アルキル)、−OCON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−OCONHC1−C4アルキル−アリール)、−OCON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル−アリール)、NH2、NH(C1−C4アルキル)、N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、NH(C1−C4アルキル−アリール)、N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル−アリール)、NHCONH2、NHCONH(C1−C4アルキル)、NHCONH(C1−C4アルキル−アリール)、−NHCON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、NHCON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル−アリール)、N(C1−C4アルキル)CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、N(C1−C4アルキル)CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル−アリール)、COO−(C1−C4−アルキル)、COOH、CN、CONH2、CONH(C1−C4アルキル)、CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、SO2NH2、SO2NH(C1−C4アルキル)、SO2NH(C1−C4アルキル−アリール)、SO2N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、NHSO2NH2、−C(=NH)NH2、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよいC1−C4−アルキル;(c)C0−C4−アルキル−(C1−C4)−ペルフルオロアルキル;又は
(d)C1−C4−アルキル−アリール(但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、i)F、Cl、Br、I、ii)−CN、iii)−NO2、iv)−C(=O)(C1−C4−アルキル)、v)−O(C1−C4−アルキル)、vi)−N(C1−C4−アルキル)(C1−C4−アルキル)、vii)−C1−10アルキル、及びviii)−C1−10アルキルの中から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−O−、−S(O)1−2−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C=C−又は−C≡C−で置換することができる。)
であり;
Rbは、
(a)H;又は
(b)場合により、次の置換基:F、CF3、OH、O−(C1−C4)アルキル、S(O)0−2−(C1−C4)アルキル、−OCONH2、−OCONH(C1−C4アルキル)、NH2、NH(C1−C4アルキル)、N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、NHCONH2、NHCONH(C1−C4アルキル)、−NHCON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、COO−(C1−C4−アルキル)、COOH、CN又はCONH2の一つ又はそれ以上で置換されていてもよいC1−C6−アルキル
であり;
R2は、
(a)H;
(b)−C1−C4−アルキル、−C3−C6−シクロアルキル又は−C1−C4−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル(場合により、次の置換基:F、CF3、OH、O−(C1−C4)アルキル、S(O)0−2−(C1−C4)アルキル、O−CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO−(C1−C4)アルキル、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(RaRb)SO2NRaRb、−C(=NH)NH2、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。);
(c)−C0−C4−アルキル−C1−C4−ペルフルオロアルキル
(d)アリール又は(C1−C4−アルキル)−アリール(但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、i)F、Cl、Br、I、ii)−CN、iii)−NO2、iv)−C(=O)(Ra)、v)−ORa、vi)−NRaRb、vii)−C0−4アルキル−CO−ORa、viii)−(C0−4アルキル)−NH−CO−ORa、ix)−(C0−4アルキル)−CO−N(Ra)(Rb)、x)−S(O)0−2Ra、xi)−SO2N(Ra)(Rb)、xii)−NRaSO2Ra、xiii)−C1−10アルキル、及びxiv)−C1−10アルキルの中から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−NRa−、−O−、−S(O)1−2−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(Ra)−、−N(Ra)−C(O)−、−N(Ra)−C(O)−N(Ra)−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C=C−又は−C≡C−で置換することができる。);
(e)−C(=O)(Ra)、−CONRaRb、−COO−(C1−C4)アルキル、−SO2Ra、−SO2N(Ra)(Rb)
であり;
R3及びR4は、それぞれ独立して、
(a)H;
(b)−C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル又は−C3−C6−シクロアルキル(これらはいずれも、場合により次の置換基:F、CF3、−O−(C1−C4)アルキル、CN、−N(Ra)(Rb)、−N(Ra)CO−(C1−C4)アルキル、COORb、CON(Ra)(Rb)又はフェニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。);
(c)−O−C0−C6−アルキル、−O−アリール又は−O−C1−C4−アルキル−アリール(但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、i)F、Cl、Br、I、ii)−CN、iii)−NO2、iv)−C(=O)(Ra)、v)−ORa、vi)−NRaRb、vii)−C0−4アルキル−CO−ORa、viii)−(C0−4アルキル)−NH−CO−ORa、ix)−(C0−4アルキル)−CO−N(Ra)(Rb)、x)−S(O)0−2Ra、xi)−SO2N(Ra)(Rb)、xii)−NRaSO2Ra、xiii)−C1−10アルキル、及びxiv)−C1−10アルキルの中から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−NRa−、−O−、−S(O)1−2−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(Ra)−、−N(Ra)−C(O)−、−N(Ra)−C(O)−N(Ra)−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C=C−又は−C≡C−で置換することができる。);
(d)−C0−C4−アルキル−C1−C4−ペルフルオロアルキル又は−O−C0−C4−アルキル−C1−C4−ペルフルオロアルキル;又は
(e)CN、NH2、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCON(Ra)(Rb)O(C1−C4−アルキル)CONRaRb、−OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)又はアリール(但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、i)F、Cl、Br、I、ii)−CN、iii)−NO2、iv)−C(=O)(Ra)、v)−ORa、vi)−NRaRb、vii)−C0−4アルキル−CO−ORa、viii)−(C0−4アルキル)−NH−CO−ORa、ix)−(C0−4アルキル)−CO−N(Ra)(Rb)、x)−S(O)0−2Ra、xi)−SO2N(Ra)(Rb)、xii)−NRaSO2Ra、xiii)−C1−10アルキル、及びxiv)−C1−10アルキルの中から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−NRa−、−O−、−S(O)1−2−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(Ra)−、−N(Ra)−C(O)−、−N(Ra)−C(O)−N(Ra)−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C=C−又は−C≡C−で置換することができる。)
であり;
R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、
(a)H;
(b)−C1−C6−アルキル、−C2−C4−アルケニル、−C2−C4−アルキニル又は−C3−C6−シクロアルキル(これらはいずれも、場合により次の置換基:F、CF3、OH、O−(C1−C4)アルキル、OCON(Ra)(Rb)、NRaRb、COORa、CN、CONRaRb、N(RaRb)CONRaRb、N(RaRb)SO2NRaRb、SO2NRaRb、S(O)0−2(C1−C4−アルキル)、−C(=NH)NH2、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。);
(c)−O−C1−C6−アルキル、−O−C3−C6−シクロアルキル、−S−C1−C6−アルキル又は−S−C3−C6−シクロアルキル(これらはいずれも、場合により次の置換基:F、CF3、OH、O−(C1−C4)アルキル、NH2、NH(C1−C4−アルキル)、N(C1−C4−アルキル)2、COOH、CN、CONH2、CONH(C1−C4−アルキル)、CONH(C1−C4−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C4−アルキル)、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。);
(d)−C0−C4−アルキル−C1−C4−ペルフルオロアルキル又は−O−C0−C4−アルキル−C1−C4−ペルフルオロアルキル;
(e)−O−アリール又は−O−C1−C4−アルキル−アリール、(但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、i)F、Cl、Br、I、ii)−CN、iii)−NO2、iv)−C(=O)(Ra)、v)−ORa、vi)−NRaRb、vii)−C0−4アルキル−CO−ORa、viii)−(C0−4アルキル)−NH−CO−ORa、ix)−(C0−4アルキル)−CO−N(Ra)(Rb)、x)−S(O)0−2Ra、xi)−SO2N(Ra)(Rb)、xii)−NRaSO2Ra、xiii)−C1−10アルキル、及びxiv)−C1−10アルキルの中から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−NRa−、−O−、−S(O)1−2−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(Ra)−、−N(Ra)−C(O)−、−N(Ra)−C(O)−N(Ra)−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C=C−又は−C≡C−で置換することができる。);
(f)CN、N(Ra)(Rb)、NO2、F、Cl、Br、I、−ORa、−SRa、−OCON(Ra)(Rb)、−OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)、−N、−N(Ra)CON(Ra)(Rb)、−N(Ra)SO2N(Ra)(Rb)、−C(ORb)Ra、−C(ORa)CF3、−C(NHRa)CF3、−C(=O)Ra、C(=O)CF3、−SOCH3、−SO2CH3、−NHSO2(C1−6−アルキル)、−NHSO2−アリール、SO2N(Ra)(Rb)、−CH2OSO2N(Ra)(Rb)、SO2N(Rb)−ORa、−C(=NH)NH2、−CRa=N−ORa、CH=CH又はアリール(但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、i)F、Cl、Br、I、ii)−CN、iii)−NO2、iv)−C(=O)(Ra)、v)−ORa、vi)−NRaRb、vii)−C0−4アルキル−CO−ORa、viii)−(C0−4アルキル)−NH−CO−ORa、ix)−(C0−4アルキル)−CO−N(Ra)(Rb)、x)−S(O)0−2Ra、xi)−SO2N(Ra)(Rb)、xii)−NRaSO2Ra、xiii)−C1−10アルキル、及びxiv)−C1−10アルキルの中から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−NRa−、−O−、−S(O)1−2−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(Ra)−、−N(Ra)−C(O)−、−N(Ra)−C(O)−N(Ra)−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C=C−又は−C≡Cで置換することができる。);
であり;
但し、R5及びR6が、隣り合っているそれぞれの炭素原子上に存在する場合には、R5及びR6はこれらが結合しているベンゼン環と一緒になって、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイミダゾリルの中から選択される二環式芳香族環を形成していてもよく、これらはいずれも、場合により、i)ハロゲン、ii)−CN、iii)−NO2、iv)−CHO、v)−O−C1−4アルキル、vi)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、vii)−C0−4アルキル−CO−O(C0−4アルキル)、viii)−C(0−4アルキル)−NH−CO−O(C0−4アルキル)、ix)−(C0−4アルキル)−CO−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、x)−S(C0−4アルキル)、xi)−S(O)(C1−4アルキル)、xii)−SO2(C0−4アルキル)、xiii)−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、xiv)−NHSO2(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、xv)−C1−10アルキル、及びxvi)−C1−10アルキルの中から選択される1から4個の独立した置換基で置換されていてもよく、炭素の一つ又はそれ以上は、−N(C0−6アルキル)−、−O−、−S(O)1−2−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(C0−6アルキル)−、−N(C0−6アルキル)−C(O)−、−N(C0−6アルキル)−C(O)−N(C0−6アルキル)−、−C(O)−、−CH(OH)、−C=C−又は−C≡C−で置換されていてもよい。}
で表される化合物又はこの医薬適合性の塩からなる。
(II)で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
(III)で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を提供する。
で示される化合物又はこの医薬適合性の塩を包含する前記化学式(I)で表される化合物を提供する。
と、塩基の存在下で反応させて前記式(I)で表される化合物又はこの医薬適合性の塩を得ることからなる前記式(I)で表される化合物又はこの医薬適合性の塩の製造方法を提供する。
R1がH、−C(=O)Ra、COORa、CONRaRb、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであり(但し、アルキル及びシクロアルキルは、場合によりF、OH又はNRaRbの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。)、
R2がHであり、R5、R6及びR7がそれぞれ独立してH、F、−ORa、C1−C6−アルキル又は−O−C1−C6−アルキル〔F、CF3又はO−(C1−C4)アルキルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。〕であり、他の全ての可変要素は前記で定義した通りである式(I)で表される化合物又はこの医薬適合性の塩の製造方法を提供する。
と、塩基の存在下で並びに場合によってはアルコール溶媒及び場合によっては加熱の存在下で反応させることからなる前記の式(I)で表される化合物又はこの医薬適合性の塩の製造方法を提供する。
vii)NK1アンタゴニスト、viii)非ステロイド系抗炎症薬(「NSAID」)、ix)選択的セロトニン再取り込み阻害剤(「SSRI」)及び/又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤(「SSNRI」)、x)三環系抗うつ薬、xi)ノルエピネフリンモジュレーター、xii)リチウム、xiii)バルプロ酸塩、及び
xiv)ニューロンチン(ガバペンチン)を挙げることができる。本組成物としては、経口、直腸、局所及び非経口(例えば、皮下、筋肉内及び静脈内)投与に適した組成物を挙げることができる。しかし、所定の場合に最も適した経路は、有効成分が投与される病気の具体的な宿主、性質及び病気の重症度に依存するであろう。医薬組成物は、単位製剤で提供されることが都合よく、製薬学の技術で周知の方法で製造し得る。
ナトリウムチャネルの阻害剤の同定は、ナトリウムイオンがアゴニスト変性チャンネルを通り抜ける際に細胞の分極を生じることができるナトリウムチャネルの能力に基づく。阻害剤の不存在下では、ナトリウムイオンに対するアゴニスト変性チャンネルの暴露は、細胞脱分極を生じるであろう。ナトリウムチャンネル阻害剤は、アゴニスト変性ナトリウムチャネルの中を通るナトリウムイオンの移動によって生じる細胞脱分極を抑制するであろう。膜電位の変化は、2成分、すなわちドナークマリン(CC2DMPE)及び受容体オキサノール(DiSBAC2(3))を使用する電位感受性蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)色素対を用いて調べることができる。オキサノールは、親油性の陰イオンであり、膜電位に従って膜を横切って分布する。ナトリウムチャネルアゴニストの存在下で、しかしナトリウムの不存在下では、細胞の内部は外部に対して負(マイナス)であり、オキサノールは膜の外側リーフレットに蓄積され、クマリンの励起はFRETを生じるであろう。ナトリウムの添加は、細胞の内部にオキサノールの再分配をもたらす膜脱分極を生じ、結果としてFRETの減少を生じるであろう。従って、比の変化(ドナー/アクセプター)は、膜脱分極の後に増大する。ナトリウムチャンネル阻害剤の存在下で、細胞脱分極は起こらず、従ってオキサノールの分配及びFRETは変化しないままである。
細胞の調製: PN1ナトリウムチャネルサブタイプを安定的に発現するHEK−293細胞株を、組織内で確立した。この細胞を、0.5mg/MlのG418、50単位/MlのPen/Strep及び1Mlの加熱不活性化ウシ胎児血清と共にMEM増殖培地(Gibco製)中で、37℃及び10%CO2で培養した。電気生理学的記録のために、細胞をポリ−D−リシンで被覆した35mmの皿に塗布した。
1. −90Mvの保持電位から−60Mvから+50Mvの脱分極電位に対する8msの試験パルスを使用して、電流−電圧曲線(IV曲線)を作図した。IV曲線(典型的には−10Mv又は0Mv)のピーク付近の電圧を、試験パルス電位として実験の残り全体を通じて使用した。
化合物を、このホルマリン(5%)50Mlの注射によって引き起こされる行動反応を阻害する能力について評価した。雄性Sprague−Dawleyラット(Charles River産、200から250g)の左後肢に金属バンドを貼り付け、各ラットをプラスチック製シリンダー(直径15cm)内で60分間バンドに慣らさせた。ラットに、ホルマリンの投与前(局部)又は投与後(全身)に、ビヒクル又は試験化合物を投与した。局部投与については、化合物を、エタノール、PEG400及び食塩水(EPEGS)が1:4:5のビヒクル中で調製し、ホルマリン投与の5分前に左後肢底表面に皮下注射した。全身投与については、化合物をEPEGSビヒクル中で又はTween80(10%)/滅菌水(90%)ビヒクル中で調製し、i.v.注射する(ホルマリン投与の15分後に側面尾静脈を介して)か又はp.o.注射した(ホルマリン投与の60分前)。後ずさりの回数を、自動痛覚分析装置(UCSD Anesthesiology Research、San Diego、CA)を使用して60分間連続的に数えた。統計的有意差を、初期(0から10分)及び後期(11から60分)に検出された後さずりの合計を、対応のないt−検定と比較することによって調べた。
左後肢の足底表面における0.2mlの完全フロイントアジュバント(CFA:結核菌、Sigma;油/食塩水(1:1)エマルジョンに懸濁したもの;0.5mg結核菌/Ml)の注射により、片側性炎症を誘発させた。CFAのこの用量は、有意な後肢の腫脹を生じたが、動物は実験の過程全体にわたって正常な身づくろい行動と体重増加を示した。機械的痛覚過敏を、ランダルセリット試験法を使用して組織損傷後3日目に評価した。Repeated Measures ANOVA、次いでDunnettのPost Hoc検定を反復した。
触覚異痛を、神経損傷前及び神経損傷後2週間目にアップダウン・パラダイム(up−down paradigm)を使用して較正von Freyフィラメントを用いて評価した。動物を、金網の床を有するプラスチック製ケージに入れ、各試験セッション(test session)前に15分間順応させた。50%応答閾値を調べるために、von Freyフィラメント(0.4から28.8gの強度範囲にわたって)を、中央足底面に8s間又は離脱反応が生じるまで当てた。陽性反応の後に、徐々に弱くなる刺激を試験した。刺激に対して反応がない場合には、徐々に強い刺激を与えた。初期閾値交差後に、この方法を、試験セッション当たりにつき動物当たり4回の刺激提示について反復した。機械感度を、試験化合物の経口投与後1時間及び2時間目に評価した。
本発明の化合物は、以下に示すスキーム及び実施例に示した方法に従って製造することができる。置換基は、別に定義した場合を除いて前記の式の置換基と同じであるか又は当業者に明らかである。
スキーム7:
標題化合物は、実施例1、工程CからEに記載の方法と同様の方法を使用して製造することができる。
標題化合物は、実施例1、工程CからEに記載の方法と同様の方法を使用して製造することができる。
固体エチル−N1−3−(2−トリフルオロメトキシ)−ベンゾイル−N2−オキサミドヒドラゾネート(0.25g、0.616mmol)を、この融点よりも高い温度に油浴中で20分間加熱した。RTまで冷却した後に、残留物をCH2Cl2に溶解し、濃縮して黄色固体を得た。これをクロマトグラフィー(シリカ、連続的に10%、30%、50%のEtOAc:ヘキサン)により精製して、白色固体を得た。質量スペクトル(ESI)m/e(M+1):378.1。
管中で0.13g(0.34mmol)の5−エチル−3−[3−((2−トリフルオロメトキシ)−フェニル)−フェニル]−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキシレートを2Mlのメタノールに溶解した溶液に、アンモニアを飽和させた。この管を密封し、反応混合物を一晩60℃で加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカ、連続的に3%、10%のメタノール:CH2Cl2)で精製して、標題化合物を得た。1H NMR(CD3OD)(δ,.ppm):8.10(s,1H),8.02(m,1H),7.54−7.36(m,6H)。質量スペクトル(ESI)m/e(M+1):349.2。
標題化合物は、3−((2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−4−フルオロ安息香酸から実施例9、工程A及びB並びに実施例19に記載の方法に従って製造した。1H NMR(CD3OD)(δ,..ppm):8.02(m,2H),7.99(m,1H),7.39(m,1H),7.30(m,1H),7.16(m,2H),4.45(q,J=8.5Hz,2H)。質量スペクトル(ESI)m/e(M+1):381.0。
3−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(1.0当量)、2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンボロン酸(1.25当量)、酢酸パラジウム(0.005当量)及びトリフェニルホスフィン(0.01当量)を、連続的に多径フラスコに仕込んだ。フラスコを窒素でパージした後に、トルエン(5mL/3−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリルのグラム数)を加え、得られたスラリーを、水面下に窒素を吹き込みながら約20分間攪拌した。分液フラスコで、固体リン酸カリウム(2.0当量)を水(2mL/リン酸カリウムのグラム数)に溶解することによってリン酸カリウム水溶液を調製した。得られた溶液を、約30分間攪拌しながら水面下に窒素を吹き込むことによって脱酸素処理した。得られたリン酸カリウム水溶液を上記のトルエンスラリーに加え、反応混合物を水蒸気加熱することによって60から65℃に加温した。反応の進行をHPLCで監視し、反応温度を63から69℃の間に保った。3−ブロモ−4フルオロベンゾニトリルが消費された際に、加熱を止め、氷浴を使用して反応混合物をRTまで冷却した。水性層を反応容器から吸い上げ、反応容器にEcosorb C−941(0.5g/3−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリルのグラム数、デラウエア州グラスゴー所在のGraver Technologiesから市販されている)を加えた。得られた黒色スラリーを、RTで15時間攪拌した。このスラリーを、フィルターポットのソルカフロックに通して濾過することにより炭素を除去した。濾過ケーキをトルエン(4mL/3−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリルのグラム数)で洗浄した。濾液を一緒にして、回分濃縮して(40から50℃)、ビアリールニトリル生成物を粘稠淡橙色油として得た(収率94.0%)。
丸底フラスコに、無水エタノール(1.8mL/ビアリールニトリルのグラム数)を仕込んだ。攪拌したエタノールを、氷/アセトン浴を用いて冷却し、この内温を20℃未満に維持しながら塩化水素ガスを水面下に吹き込んだ。HClの添加を、Metrohm808 Titrando(Metrohm Ltd.から市販されている)を使用してプロトン滴定によりエタノール溶液のHCl濃度を調べることにより監視した。HClの濃度が38%(7.5当量)に達した後に、添加を止めた。冷却されたエタノール性HCl溶液に、工程Aから得られたビアリールニトリル(1.0当量)をニートオイルとして加え、反応溶液を一晩(>15時間)攪拌しながらRTまで加温した。反応は、HPLCが出発ビアリールニトリルの存在を示さなくなった際に完結したとみなした。次いで、得られた反応物をトルエン(8mL/ビアリールニトリルのグラム数)で希釈した。結晶化を誘導するために、このバッチを、エタノールとの共蒸留(<内温35℃)(これはエタノールを共沸的に除去した)によってトルエンに溶媒交換した。この方法は、母液のエタノール含有量がトルエンに対して1mol%未満になるまで行った。この終点は、母液のCDCl3中でのプロトンNMRにより決定した。固形物を、濾過することにより単離し、トルエン(2.3mL/ビアリールニトリルのグラム数)で洗浄した。得られたエチルイミデート生成物の白色結晶質HCl塩を、窒素気流下で乾燥した。
工程Bから得られたイミデートHCl塩(1.0当量)とEtOAc(4mL/イミデートHCl塩のグラム数)をフラスコに加え、次いで攪拌することにより、不均質スラリーを得た。このスラリーを10℃に冷却し、次いで5.0NのNaOH溶液(3.3当量)を徐々に加えた。NaOH溶液の添加速度を定期的に調節して、15℃よりも低い反応温度を維持した。NaOHの添加が完了した時点で、二相性反応混合物を周囲温度まで加温した。この温度で固形物の全てが溶解した(約30分)。攪拌を止め、二つの層を分離させた。下の水性層を除去し、廃棄した。有機層を入れたフラスコに、水(2mL/HClイミデート塩のグラム数)を加え、得られた二相性混合物を5分間攪拌した。これら二つの層を分離させ、下方の水性層を除去し、廃棄した。続いて、10%NaCl水溶液(2mL/HClイミデート塩のグラム数)をフラスコに加えた。得られた二つの層を5分間攪拌し、下方の水性層を除去し、廃棄した。上方の有機層を、回分式濃縮装置に連結された丸底フラスコに移した。次いで、EtOHを用いて共蒸留することによってEtOAcを除去することにより、EtOAcからEtOHへの溶媒交換を行った。溶媒交換が完了した時点で(1H NMRで<3%EtOAc、イミデート濃度約185mg/mL)、遊離塩基イミデートを含有するエタノール性溶液を、新しいフラスコに移した。
工程Cのトリアゾール生成物(1.0当量)を反応容器に加え、次いでトルエン(5.3mL/トリアゾールのグラム数)とTHF(1.7mL/トリアゾールのグラム数)を加えた。得られた不均質混合物を周囲温度で攪拌した。このスラリーに、カリウムtert−ブトキシド(1.1当量)の溶液を加えた。この塩基の添加速度を定期的に調節して、反応温度を35℃未満に維持した。塩基の添加が進行するのにつれて、反応混合物は不均質でなくなった。塩基の添加が完了した時点で、この均質淡黄色溶液を周囲温度で30分間攪拌した。この時点で、このバッチに水(2.5当量)を徐々に加えた(約10分)。発熱は認められなかった。約15分後に、反応物は次第に曇ってきて、バッチ温度が徐々に上昇し始めた。水の添加の約20分後に、固形物が生成し始め、結晶化が始まったことを示した。約30分後に、バッチ温度はこの最大(24.9℃)に達した。不均質バッチをさらに30分間攪拌した。このバッチを、母液を使用してフィルターポット上で濾過して、反応容器に残留固形物を得た。得られた湿潤ケーキを、新しいトルエン(4mL/トリアゾールのグラム数)で洗浄した。このバッチを真空オーブンに移し、45℃及び100トールで24時間乾燥して、カリウム塩二水和物の生成物を白色固体として得た(収率95%)。
1−メチル−3−[3−((2−トリフルオロメトキシ)−フェニル)−4−(フルオロ)−フェニル]−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(26’)
0.12g(0.328mmol)の3−[3−((2−トリフルオロメトキシ)フェニル)−(4−フルオロ)フェニル]−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(実施例25)を1.5Mlのメタノールに溶解した溶液に、0.1Ml(0.46mmol)のNaOCH3溶液(25%メタノール溶液)と0.02Mlのヨウ化メチルを加えた。反応管を密封し、100℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカ、連続的に30:1、9:1の1%メタノール:CH2Cl2)で精製して、標題化合物を得た。
(26)1H NMR(CD3OD)(δ,ppm):8.09(m,1H),8.00(dd,J=7.1,2.3Hz,1H),7.50−7.36(m,4H),7.23(t,J=9.2Hz,1H),4.18(s,3H)。質量スペクトル(ESI)m/e(M+l):381.0。
(26’1H NMR(CD3OD)(δ,.ppm):7.84(m,1H),7.77.dd,J=6.6,2.3Hz,1H),7.52−7.44(m,5H),4.00(s,3H)。質量スペクトル(ESI)m/e(M+1):381.0。
1−メチル−3−[3−((2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−4−フルオロフェニル−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド(27’)
(27)質量スペクトル(ESI)m/e(M+1):395.2。
(27’)質量スペクトル(ESI)m/e(M+1):395.2。
(28)質量スペクトル(ESI)m/e(M+1):334.2。
(28’)質量スペクトル(ESI)m/e(M+1):334.2。
0.083g(0.24mmol)の3−[3−((2−トリフルオロメトキシ)−フェニル)−フェニル]−1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸〔実施例19に記載の方法に従って実施例19の5−エチル−3−[3−((2−トリフルオロメトキシ)フェニル)−フェニル]−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキシレートから製造した〕を1.2MlのDMFに溶解した溶液に、RTで0.038g(0.24mmol)のカルボニルジイミダゾール(CDI)を加え、反応混合物を3時間攪拌した。THFに溶解したメチルアミンの2M溶液1.2Ml(2.4mmol)を反応混合物に加え、反応混合物をRTで一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、EtOAcと水の間で分配した。水性画分をEtOAcで抽出し、有機画分を一緒にして水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、連続的に10%、30%、50%のEtOAc:ヘキサン)で精製して、標題化合物をフォーム状白色固体として得た。質量スペクトル(ESI)m/e(M+1):363.0。
THFに溶解したLiBH4の2M溶液0.007Ml(0.133mmol)の溶液に、RTで、THFに溶解したMeMgClの3M溶液0.18Ml(0.53mmol)を加えた。攪拌後に、反応混合物を−20℃に冷却し、これに、0.1g(0.265mol)の5−エチル−3−[3−((2−トリフルオロメトキシ)−フェニル)−フェニル]−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキシレート(実施例19)を1MlのTHFに溶解した溶液を加え、反応混合物を−20℃で24時間攪拌した。反応混合物を冷却1N HCl溶液に注加した。水性画分をジエチルエーテルで抽出し、有機画分を一緒にして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、9:1のCH2Cl2:アセトン)で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル(ESI)m/e(M+1):350.1。
0.13g(0.37mmol)の5−(2−ヒドロキシ)−エチル−3−[3−((2−トリフルオロメトキシ)フェニル)−フェニル]−1,2,4−トリアゾールを2MlのCH2Cl2に溶解した溶液に、−78℃で、0.06Mlの(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド(DAST)を加え、反応物を−78℃で1時間攪拌した。反応を、NaHCO3の飽和溶液を用いて停止させた。有機画分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、9:1のCH2Cl2:アセトン)で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル(ESI)m/e(M+1):352.0。
0.155g(1.59mmol)のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を1.6Mlのベンゼンに懸濁した懸濁物に、5℃で、トルエンに溶解したトリメチルアルミニウムの2M溶液0.8Ml(1.59mmol)を加えた。反応混合物をRTまで加温し、1時間攪拌した。次いで、この溶液を、0.3g(0.79mmol)の5−エチル−3−[3−((2−トリフルオロメトキシ)フェニル)−フェニル]−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキシレートを8Mlのベンゼンに溶解した溶液に滴加し、反応混合物を還流温度で18時間加熱した。反応混合物をRTまで冷却し、5%HCl溶液を用いて反応を停止させた。水性画分をEtOAcで抽出し、有機画分を一緒にしてMgSO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、10%メタノール:CH2Cl2)で精製して、中間体アミドを得た。
0.225g(0.619mmol)の1−[3−((2−トリフルオロエトキシ)フェニル)−フェニル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸を3.1MlのDMFに溶解した溶液に、0.1g(0.19mmol)のCDIを加え、反応混合物をRTで4時間攪拌した。反応混合物に0.477g(6.19mmol)の酢酸アンモニウムを加え、反応混合物を19時間攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈し、水性層をEtOAcで抽出した。有機画分を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、1:1のEtOAc:ヘキサン、1%メタノール:CH2Cl2、10%メタノール:CH2Cl2)で精製して、標題化合物を得た。質量スペクトル(ESI)m/e M+1 363.1。
標題化合物は、3−((2−トリフルオロ−メトキシ)フェニル)アニリンから実施例37に記載の方法に従って製造した。質量スペクトル(ESI)m/e M+1 349.1。
質量スペクトル(ESI)m/e M+1 393.1。
標題化合物は、3−(1−ヒドロキシ)−エタン−1−イル−1−[3−((2−トリフルオロメトキシ)フェニル)−フェニル]−1,2,4−トリアゾール(実施例45)から実施例35に記載の方法に従って製造した。
標題化合物は、3−(1−ヒドロキシ−1−メチル)エタン−1−イル−1−[3−((2−トリフルオロメトキシ)フェニル)−フェニル]−1,2,4−トリアゾール(実施例46)から実施例35に記載の方法に従って製造した。
標題化合物は、1−[3−((2−トリフルオロエトキシ)−フェニル)−フェニル]−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸(実施例38から得た)から実施例36に記載の方法に従って製造した。
0.037g(0.106mmol)の3−(1−オキソ)−エタン−1−イル−1−[3−((2−トリフルオロメトキシ)−フェニル)−フェニル]−1,2,4−トリアゾール(実施例50)、0.082g(1.06mmol)のNH4OAc及び0.1Ml(0.72mmol)のトリエチルアミンを1MlのTHFに溶解した溶液を、2時間攪拌した。反応混合物に、0.045g(0.212)のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと、0.02Ml(0.212mmol)の酢酸を加えた。反応混合物をRTで72時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液で希釈し、混合物を45分間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機画分を一緒にして食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、連続的に1:1 EtOAc:ヘキサン、1%メタノール:CH2Cl2、10%メタノール:CH2Cl2)で精製して、標題化合物を得た。
標題化合物は、実施例51に記載の方法に従って製造した。質量スペクトル(ESI)m/e M+1 363.1。
Claims (8)
- 式(I)又は(II)
R 1 は、
(a)H;
(b)C1−C6−アルキル(これらはいずれも、場合により次の置換基:F、CF3、OH、O−(C1−C4)アルキル、O−CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO−(C1−C4)アルキル、COOH、CN、CONRaR b の一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。);
(c)C0−C4−アルキル−C1−C4−ペルフルオロアルキル;
(d)−C(=O)Ra、C(=O)CF3 、CONRaR b ;又は
(e)−CONRa(CH2)0−2C(Ra)(Rb)(CH2)0−2CONRaRb であり;
R aは、
(a)H;
(b)場合により次の置換基:F、CF3、OH、O−(C1−C4)アルキル、S(O)0−2−(C1−C4)アルキル、−OCONH2、−OCONH(C1−C4アルキル)、−OCON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−OCONHC1−C4アルキル−アリール)、−OCON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル−アリール)、NH2、NH(C1−C4アルキル)、N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、NH(C1−C4アルキル−アリール)、N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル−アリール)、NHCONH2、NHCONH(C1−C4アルキル)、NHCONH(C1−C4アルキル−アリール)、−NHCON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、NHCON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル−アリール)、N(C1−C4アルキル)CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、N(C1−C4アルキル)CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル−アリール)、COO−(C1−C4−アルキル)、COOH、CN、CONH2、CONH(C1−C4アルキル)、CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、SO2NH2、SO2NH(C1−C4アルキル)、SO2NH(C1−C4アルキル−アリール)、SO2N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、NHSO2NH2、−C(=NH)NH2、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよいC1−C4−アルキル;
(c)C0−C4−アルキル−(C1−C4)−ペルフルオロアルキル;又は
(d)C1−C4−アルキル−アリール(但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、i)F、Cl、Br、I、ii)−CN、iii)−NO2、iv)−C(=O)(C1−C4−アルキル)、v)−O(C1−C4−アルキル)、vi)−N(C1−C4−アルキル)(C1−C4−アルキル)、vii)−C1−10アルキル、及びviii)−C1−10アルキルの中から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−O−、−S(O)1−2−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C=C−又は−C≡C−で置換することができる。)
であり;
Rbは、
(a)H;又は
(b)場合により、次の置換基:F、CF3、OH、O−(C1−C4)アルキル、S(O)0−2−(C1−C4)アルキル、−OCONH2、−OCONH(C1−C4アルキル)、NH2、NH(C1−C4アルキル)、N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、NHCONH2、NHCONH(C1−C4アルキル)、−NHCON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、COO−(C1−C4−アルキル)、COOH、CN又はCONH2の一つ又はそれ以上で置換されていてもよいC1−C6−アルキル
であり;
R2は、
(a)H;
(b)−C1−C4−アルキル、−C3−C6−シクロアルキル又は−C1−C4−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、(場合により、次の置換基:F、CF3、OH、O−(C1−C4)アルキル、S(O)0−2−(C1−C4)アルキル、O−CONRaRb、NRaRb、N(Ra)CONRaRb、COO−(C1−C4)アルキル、COOH、CN、CONRaRb、SO2NRaRb、N(RaRb)SO2NRaRb、−C(=NH)NH2、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。);
(c)−C0−C4−アルキル−C1−C4−ペルフルオロアルキル
(d)アリール又は(C1−C4−アルキル)−アリール(但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、i)F、Cl、Br、I、ii)−CN、iii)−NO2、iv)−C(=O)(Ra)、v)−ORa、vi)−NRaRb、vii)−C0−4アルキル−CO−ORa、viii)−(C0−4アルキル)−NH−CO−ORa、ix)−(C0−4アルキル)−CO−N(Ra)(Rb)、x)−S(O)0−2Ra、xi)−SO2N(Ra)(Rb)、xii)−NRaSO2Ra、xiii)−C1−10アルキル、及びxiv)−C1−10アルキルの中から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−NRa−、−O−、−S(O)1−2−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(Ra)−、−N(Ra)−C(O)−、−N(Ra)−C(O)−N(Ra)−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C=C−又は−C≡C−で置換することができる。);
(e)−C(=O)(Ra)、−CONRaRb、−COO−(C1−C4)アルキル、−SO2Ra、−SO2N(Ra)(Rb)であり;
R 3 及びR 4 は、それぞれ独立して、
(a)H;
(b)−C1−C6−アルキル、−C2−C6−アルケニル、−C2−C6−アルキニル又は−C3−C6−シクロアルキル(これらはいずれも、場合により次の置換基:F、CF3、−O−(C1−C4)アルキル、CN、−N(Ra)(Rb)、−N(Ra)CO−(C1−C4)アルキル、COORb、CON(Ra)(Rb)又はフェニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。);
(c)−O−C0−C6−アルキル、−O−アリール又は−O−C1−C4−アルキル−アリール(但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、i)F、Cl、Br、I、ii)−CN、iii)−NO2、iv)−C(=O)(Ra)、v)−ORa、vi)−NRaRb、vii)−C0−4アルキル−CO−ORa、viii)−(C0−4アルキル)−NH−CO−ORa、ix)−(C0−4アルキル)−CO−N(Ra)(Rb)、x)−S(O)0−2Ra、xi)−SO2N(Ra)(Rb)、xii)−NRaSO2Ra、xiii)−C1−10アルキル、及びxiv)−C1−10アルキルの中から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−NRa−、−O−、−S(O)1−2−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(Ra)−、−N(Ra)−C(O)−、−N(Ra)−C(O)−N(Ra)−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C=C−又は−C≡C−で置換することができる。);
(d)−C0−C4−アルキル−C1−C4−ペルフルオロアルキル又は−O−C0−C4−アルキル−C1−C4−ペルフルオロアルキル;又は
(e)CN、NH2、NO2、F、Cl、Br、I、OH、OCON(Ra)(Rb)O(C1−C4−アルキル)CONRaRb、−OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)又はアリール(但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、i)F、Cl、Br、I、ii)−CN、iii)−NO2、iv)−C(=O)(Ra)、v)−ORa、vi)−NRaRb、vii)−C0−4アルキル−CO−ORa、viii)−(C0−4アルキル)−NH−CO−ORa、ix)−(C0−4アルキル)−CO−N(Ra)(Rb)、x)−S(O)0−2Ra、xi)−SO2N(Ra)(Rb)、xii)−NRaSO2Ra、xiii)−C1−10アルキル、及びxiv)−C1−10アルキルの中から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−NRa−、−O−、−S(O)1−2−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(Ra)−、−N(Ra)−C(O)−、−N(Ra)−C(O)−N(Ra)−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C=C−又は−C≡C−で置換することができる。)
であり;
R 5 、R 6 及びR 7 は、それぞれ独立して、
(a)H;
(b)−C1−C6−アルキル、−C2−C4−アルケニル、−C2−C4−アルキニル又は−C3−C6−シクロアルキル(これらはいずれも、場合により次の置換基:F、CF3、OH、O−(C1−C4)アルキル、OCON(Ra)(Rb)、NRaRb、COORa、CN、CONRaRb、N(RaRb)CONRaRb、N(RaRb)SO2NRaRb、SO2NRaRb、S(O)0−2(C1−C4−アルキル)、−C(=NH)NH2、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。);
(c)−O−C1−C6−アルキル、−O−C3−C6−シクロアルキル、−S−C1−C6−アルキル又は−S−C3−C6−シクロアルキル(これらはいずれも、場合により次の置換基:F、CF3、OH、O−(C1−C4)アルキル、NH2、NH(C1−C4−アルキル)、N(C 1 −C 4 −アルキル) 2 、COOH、CN、CONH2、CONH(C1−C4−アルキル)、CONH(C1−C4−アルキル)2、SO2NH2、SO2NH(C1−C4−アルキル)、テトラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル又はピペラジニルの一つ又はそれ以上で置換されていてもよい。);
(d)−C0−C4−アルキル−C1−C4−ペルフルオロアルキル又は−O−C0−C4−アルキル−C1−C4−ペルフルオロアルキル;
(e)−O−アリール又は−O−C1−C4−アルキル−アリール(但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、i)F、Cl、Br、I、ii)−CN、iii)−NO2、iv)−C(=O)(Ra)、v)−ORa、vi)−NRaRb、vii)−C0−4アルキル−CO−ORa、viii)−(C0−4アルキル)−NH−CO−ORa、ix)−(C0−4アルキル)−CO−N(Ra)(Rb)、x)−S(O)0−2Ra、xi)−SO2N(Ra)(Rb)、xii)−NRaSO2Ra、xiii)−C1−10アルキル、及びxiv)−C1−10アルキルの中から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−NRa−、−O−、−S(O)1−2−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(Ra)−、−N(Ra)−C(O)−、−N(Ra)−C(O)−N(Ra)−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C=C−又は−C≡C−で置換することができる。);
(f)CN、N(Ra)(Rb)、NO2、F、Cl、Br、I、−ORa、−SRa、−OCON(Ra)(Rb)、−OSO2N(Ra)(Rb)、COORb、CON(Ra)(Rb)、−N(Ra)CON(Ra)(Rb)、−N(Ra)SO2N(Ra)(Rb)、−C(ORb)Ra、−C(ORa)CF3、−C(NHRa)CF3、−C(=O)Ra、C(=O)CF3、−SOCH3、−SO2CH3、−NHSO2(C1−6−アルキル)、−NHSO2−アリール、SO2N(Ra)(Rb)、−CH2OSO2N(Ra)(Rb)、SO2N(Rb)−ORa、−C(=NH)NH2、−CRa=N−ORa、CH=CH又はアリール(但し、アリールは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、これらのアリールはいずれも、場合により、i)F、Cl、Br、I、ii)−CN、iii)−NO2、iv)−C(=O)(Ra)、v)−ORa、vi)−NRaRb、vii)−C0−4アルキル−CO−OR a 、viii)−(C0−4アルキル)−NH−CO−ORa、ix)−(C0−4アルキル)−CO−N(Ra)(Rb)、x)−S(O)0−2Ra、xi)−SO2N(Ra)(Rb)、xii)−NRaSO2Ra、xiii)−C1−10アルキル、及びxiv)−C1−10アルキルの中から選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、アルキル炭素の一つ又はそれ以上は、−NRa−、−O−、−S(0)1−2−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(Ra)−、−N(Ra)−C(O)−、−N(Ra)−C(O)−N(Ra)−、−C(O)−、−CH(OH)−、−C=C−又は−C≡Cで置換することができる。);
であり;
但し、R 5 及びR 6 が、隣り合っているそれぞれの炭素原子上に存在する場合には、R 5 及びR 6 はこれらが結合しているベンゼン環と一緒になって、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾイミダゾリルの中から選択される二環式芳香族環を形成していてもよく、これらはいずれも、場合により、i)ハロゲン、ii)−CN、iii)−NO2、iv)−CHO、v)−O−C1−4アルキル、vi)−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、vii)−C0−4アルキル−CO−O(C0−4アルキル)、viii)−C(0−4アルキル)−NH−CO−O(C0−4アルキル)、ix)−(C0−4アルキル)−CO−N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、x)−S(C0−4アルキル)、xi)−S(O)(C1−4アルキル)、xii)−SO2(C0−4アルキル)、xiii)−SO2N(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、xiv)−NHSO2(C0−4アルキル)(C0−4アルキル)、xv)−C1−10アルキル、及びxvi)−C1−10アルキルの中から選択される1から4個の独立した置換基で置換されていてもよく、炭素の一つ又はそれ以上は、−N(C0−6アルキル)−、−O−、−S(O)1−2−、−O−C(O)−、−C(O)−O−、−C(O)−N(C0−6アルキル)−、−N(C0−6アルキル)−C(O)−、−N(C0−6アルキル)−C(O)−N(C0−6アルキル)−、−C(O)−、−CH(OH)、−C=C−又は−C≡C−で置換されていてもよい。}
で表される化合物又はその医薬適合性の塩。 - R 5 が、H以外のものであり、かつオルト位に結合しているものであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式(I)で表される、請求項1に記載の化合物又はその医薬適合性の塩。
- R 5 が、H以外のものであり、かつオルト位に結合しているものであり、他の全ての可変要素が前記で定義した通りのものである前記化学式(II)で表される、請求項1に記載の化合物又はその医薬適合性の塩。
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