KR100470075B1 - 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 - Google Patents

1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 제공한다.
상기 화학식 1에서,
Ar은 나프틸; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 페닐; 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 하나 이상 치환된 페닐을 나타낸다.

Description

1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물{1,2,4-triazole derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same}
본 발명은 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염, 이들의 제조방법, 및 이들을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
비스테로이드성 항염증제의 대부분은 사이클로옥시게나제(COX) 또는 프로스타글란딘 G/H 신타제라 불리는 효소의 저해를 통해 그들의 항염증, 진통, 해열 작용을 나타내며, 또한 호르몬에 의해 일어나는 자궁 수축을 저해하고 몇몇 종류의 암의 성장을 저해한다. 처음에는 소에서 발견된 구성적 효소인 사이클로옥시게나제-1만이 알려져 있었는데, 최근에 유발성 형태의 사이클로옥시게나제-2가 밝혀졌다. 사이클로옥시게나제-2는 사이클로옥시게나제-1과는 확실히 다르며, 마이토젠, 내독소, 호르몬, 성장인자 및 싸이토카인 등에 의해 쉽게 유발된다.
프로스타글란딘은 병리학적 및 생리학적 역할을 하는데, 구성적 효소인 사이클로옥시게나제-1은 기본적인 내인성 프로스타글란딘의 분비에 관여하고 위장의 상태 유지 및 신장의 혈액 순환 등 생리학적인 측면에서 중요한 역할을 한다. 반면에, 사이클로옥시게나제-2는 염증인자, 호르몬, 성장인자 및 싸이토카인 등에 의해 유발되며, 따라서 프로스타글란딘의 병리학적인 효과에 주된 역할을 한다. 그러므로 사이클로옥시게나제-2에 선택적인 저해제는 기존의 비스테로이드성 항염증제에 비해 작용기전에 의한 부작용이 없을 것으로 예상되고, 항염증, 진통, 해열 작용을 나타낼 것이 예상되며, 또한 호르몬에 의해 일어나는 자궁 수축의 저해와 몇몇 종류의 암 성장을 저해할 것으로 예상된다. 특히 위장 독성, 신장 독성 등의 부작용이 적을 것으로 예상된다. 또한 수축성 프로스타노이드의 합성을 방지하여 프로스타노이드에 의해 유발되는 평활근의 수축을 저해할 수 있을 것이며, 따라서 조산, 월경 불순, 천식 및 호산구에 연관된 질병에 유용할 것이 예상된다.
최근에는 이러한 비스테로이드성 항염증제들이 대장암(European Journal of Cancer, Vol 37, p2302, 2001), 전립선암(Urology, Vol 58, p127, 2001)이나 치매(Exp.Opin.Invest.Drugs, Vol 9, p671, 2000)등에도 효과가 있다는 것이 발표됨에 따라 본 발명에 따른 신규화합물들도 이러한 적응증에도 효과가 있을 것으로 예상된다.
그 외에도 골다공증 또는 녹내장의 치료에도 유용할 것이 예상되는데, 사이클로옥시게나제-2 에 선택적인 저해제의 유용성에 대해서는 문헌(참조: John Vane, Towards a better aspirin" in Nature, Vol.367, pp215-216, 1994; Bruno Battistini, Regina Botting and Y.S. Bakhle, "COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs" in Drug News and Perspectives, Vol. 7,pp501-512, 1994; David B. Reitz and Karen Seibert, "Selective Cyclooxygenase Inhibitors"in Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, Vol. 30, pp179-188, 1995)에 잘 기술되어 있다.
사이클로옥시게나제-2에 선택적으로 작용하는 저해제로서 공지된 기존의 약물들은 그 구조에 있어서 매우 다양한 형태를 취하고 있다. 그 중 가장 일반적으로 연구되고 따라서 가장 많은 후보물질이 설계된 구조는 디아릴 헤테로사이클의 구조, 즉 트리사이클릭 시스템으로서 이 구조는 특징적으로 하나의 페닐에 술폰아미드 혹은 메틸술폰기가 필수적으로 존재한다. 이러한 구조의 초기 물질은 Dup697 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 5, p2123, 1995)이며, 이 후 그의 유도체로서 피라졸 구조를 가지는 SC-58635(Journal of Medicinal Chemistry, Vol 40, p1347, 1997), 퓨란온 구조를 가지는 MK-966(WO 95/00501) 등이 발표되었다.
미국특허번호 5,466,823에 따르면 하기 화학식 58의 화합물(셀레콕시브)를 게시하고 있다. 하기 셀레콕시브는 치환된 피라졸 벤젠 설폰아미드 유도체이다.
WO 95/00501에 따르면, 하기 화학식 59를 갖는 화합물(로페콕시브)을 게시하고 있다. 로페콕시브는 상기 셀레콕시브와 같이 헤테로사이클 구조지만 헤테로고리로서 퓨란온 구조를 갖는다.
미국특허번호 5,633,272에서는 하기 화학식 60과 같은 화합물(발데콕시브)을 기재하고 있다. 발데콕시브는 로페콕시브와 같이 메탄술포닐 벤젠구조를 갖지만 헤테로고리로서 옥사졸 구조를 갖는다.
상기 화학식 58 내지 60의 화합물은 모두 시클로옥시게나제-2에 대한 선택적 억제제로서 기존의 비스테로이드성 항염증제에 비해 부작용이 없는 소염진통치료 효과를 갖는다.
본 발명은 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명의 목적은 상기 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염의 제조방법을 제공하는 것을 포함한다.
또한 본 발명의 목적은 상기 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 포함하는 해열, 진통, 소염 효과를 갖는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
Ar은 나프틸; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 페닐; 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 하나 이상 치환된 페닐을 나타낸다..
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 무독성 염의 형태로 존재할 수 있다. 여기서 무독성 염이란 유기염과 무기염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염을 의미한다.
상기 화합물의 유기산 또는 무기산염에는 아세트산, 아디프산, 아스파르트산, 1,5-나프탈렌디술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠포술폰산, 시트르산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 에틸렌디아민테트라아세트산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만데르산, 메탄술폰산, 뮤식산, 2-나프탈렌디술폰산, 니트르산, 옥살산, 파르노산, 펜토텐산, 인산, 피발릭산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타타르산, p-톨루엔술폰산, 운데카노산, 또는 10-운데케노산과의 염이 있으나 이에 한정되지는 않으며, 숙신산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 메탄술폰산, 인산, 황산, 또는 타타르산과의 염이 바람직하다.
본 발명의 1,2,4-트리아졸 유도체에는
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H- 1,2,4-트리아졸;
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-브로모페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-에톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(3-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(나프탈렌-2-일)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
5-([1,3]벤조디옥솔-5-일)-1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸; 및
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하다.
본 발명은 상기 화학식 1의 1,2,4-트리아졸 유도체의 합성중간체로서 하기 화학식 2의 아미드라존 유도체를 제공한다.
상기에서, n은 0내지 2의 정수이다
또한, 본 발명은 화학식 2a의 아미드라존 유도체와 화학식 3의 아실클로라이드를 염기 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염의 제조방법을 제공한다.
상기에서, Ar은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 2b의 아미드라존 유도체와 화학식 3의 아실클로라이드를 염기 존재하에서 반응시키고, 산화시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염의 제조방법을 제공한다.
상기에서, m은 0 또는 1이다.
상기 1,2,4-트리아졸의 형성반응의 용매로는 극성용매가 바람직하며, 그러한 극성용매로는 DMF, 디옥산, DMSO, 메틸피롤리디논, 또는m-크실렌이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
반응온도는 상온 내지 110℃에서 수행하는 것이 바람직하며, 반응시간은 기질에 따라 5 분 내지 36 시간이 필요하다.
반응이 완료되면 물과 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 또는 에테르 등의 유기용매를 이용한 추출을 통해 염들을 제거한 후 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하거나 적절한 용매를 사용하여 재결정하여 생성물을 획득하는 것이 바람직하다.
이때 사용되는 염기로는 유기염기 또는 무기염기가 있으며, 유기염기로는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 또는 이미다졸이 바람직하며, 무기염기로는 나트륨아세테이트, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨이 바람직하다.
상기 황을 산화시키는 반응은 디클로로메탄 중에서 산화제를 사용하여 수행할 수 있으며, 산화제로는 MMPP(Magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate), MCPBA(m-chloroperoxybenzoic acid), 또는 Oxone(Potassium peroxymonosulfate) 등을 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 4의 히드라진 유도체와 화학식 5의 트리플루오로아세트이미딘을 염기 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 2의 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기에서, n은 0 내지 2의 정수이다.
상기 제조방법에 있어서, 용매로는 메탄올 또는 메탄올과 THF의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.
반응온도는 상온 내지 66℃에서 수행하는 것이 바람직하며, 반응시간은 기질에 따라 10 분에서 길게는 24 시간이 필요하다.
반응이 완료되면 물과 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, THF, 또는 에테르 등의 유기용매를 이용한 추출을 통해 염들을 제거한 후 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 생성물을 획득하는 것이 바람직하다.
이때 사용되는 염기로는 유기염기 또는 무기염기가 있으며, 유기염기로는 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 또는 이미다졸이 바람직하며, 무기염기로는 나트륨아세테이트, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨이 바람직하다.
상기 모든 반응이 완결된 후의 생성물은 통상적인 후처리 방법, 예를 들면 크로마토그래피, 재결정화 등의 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다.
상기에서 설명한 화학식 1의 제조방법을 연속적으로 표현하면 다음 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1에서, n은 0 내지 2의 정수이며, Ar은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
위에 사용된 화학식 4의 히드라진 유도체는 그 자체로 또는 염산염의 형태로 합성될 수 있으며, 하기 반응식 2 또는 3에 따라 합성될 수 있다.
반응식 2에서 1,2-디플루오로-4-니트로 벤젠을 소듐티오메톡사이드와 반응시켜 2-플루오로-1-메틸술파닐-4-니트로 벤젠을 얻는다. 이때 사용 가능한 용매는 통상적으로 사용되는 비극성 용매중 NMP, DMF, DMSO, THF 혹은 이들 용매의 혼합 용액이 사용가능하며, 그 중 DMF/THF (1/10) 용액이 바람직하나, 이에 국한되지는 않는다. 반응 온도는 상온내지 끓는점까지 가열, 환류하여 수행하는 것이 바람직하다.
반응식 3에서 1,2-디플루오로-4-니트로-벤젠은 소듐메탄술피네이트와 반응시켜 2-플루오로-1-메탄술포닐-4-니트로-벤젠을 얻는다. 이때 사용 가능한 용매는 통상적으로 사용되는 비극성 용매중 NMP, DMF, DMSO등이 사용가능하나 이 중 DMSO가 바람직하며, 이에 국한되지는 않는다. 반응 온도는 상온 내지 끓는점까지 가열, 환류하여 수행하는 것이 바람직하다.
상기 반응식 2와 3에서 니트로벤젠의 환원 반응은 소듐보로하이드라이드/육수화 니켈 클로라이드, Pd/C, 철 등 본 발명이 속하는 기술 분야 중 당업계에 범용화 된 여러 가지 합성 방법을 임의로 조합함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
반응식 2와 3에서 벤젠히드라진은 공지의 방법에 의하여 합성할 수 있다(EP 1104760A1).
본 발명에 따른 화합물의 제조방법에 있어서, 예를 들어 반응용매, 염기, 반응물질의 사용량과 같은 반응조건들은 상기에 설명된 것으로만 한정되는 것은 아니며, 당업계의 공지문헌에 게시된 여러가지 합성방법을 임의로 조합함으로써 변경될 수 있다.
또한, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1의 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 해열, 진통, 소염 효과를 갖는 약제학적 조성물을 제공한다.
이러한 약제학적 조성물은 상기의 사이클로옥시게나제-2에 대한 선택적인 억제활성을 갖는 상기 화학식 1의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 있으므로 부작용을 최소화한 해열, 진통, 소염제로서 사용할 수 있다.
종래의 비스테로이드성 소염제는 병리학적 프로스타글란딘의 합성에 관여하는 COX-2 뿐만 아니라 기본적인 내인성 프로스타글란딘의 분비에 관여하고 위장의 상태 유지 및 신장의 혈액순환 등 생리학적인 측면에서 중요한 역할을 하는 COX-1까지 무차별적으로 억제하였기 때문에 여러가지 부작용을 가지고 있었다.
이에 비하여, 상기 화학식 1의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용 가능한 염은 사이클로옥시게나제-2에 선택적인 저해활성을 가지므로 COX-2까지 무차별적으로저해하는 종래의 비스테로이드성 해열, 진통, 소염제가 갖는 부작용을 최소화 할 수 있다.
그러므로 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염과 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물은 전형적인 비스테로이드성 항염증제의 대체약으로 쓰일 수 있으며, 특히 기존의 비스테로이드성 해열, 진통, 소염제의 부작용이 개선된 대체 약물로서 소화성 궤양, 위염, 부분적인 장염, 궤양성 대장염, 게실염, 위장내 출혈, 저프로트롬 빈혈증 등이 있는 환자들에게 유용하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 병리학적 프로스타글란딘 관련 염증질환 모두에 사용될 수 있으며, 특히 고용량의 투여를 요하는 골관절염, 류마티스 관절염에 유용하다.
상기 약제학적 조성물은 상기 활성성분인 화학식 1의 화합물 또는 그의 무독성 염을 기준으로 성인에게 1 mg/day 내지 1000 mg/day 투여할 수 있으며, 질병의 심각 정도에 따라 증감할 수 있다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1의 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암 치료용 약제적 조성물 및 치매 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
최근에 비스테로이드성 항염증제들이 대장암(European Journal of Cancer, Vol 37, p2302, 2001), 전립선암(Urology, Vol 58, p127, 2001)이나 치매(Exp.Opin.Invest.Drugs, Vol 9, p671, 2000)등에도 효과가 있다는 것이 발표되었다. 이에 따라 비스테로이드성 항염증제인 상기 화학식 1의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 대장암이나 치매 치료용 조성물로 사용할 수 있다.
상기 암 치료용 약제적 조성물 및 치매 치료용 약제학적 조성물은 상기 활성성분인 화학식 1의 화합물 혹은 그들의 염을 기준으로 성인에게 1mg/일 내지 1000mg/일로 투여할 수 있으며, 질병의 심각 정도에 따라 증감할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 정제, 발포성 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 서방성 정제, 서방성 캡슐제 (단독 및 복합 단위 제제), 정맥 내 및 근육 내 주사용 앰풀제의 형태로 및 주입액, 현탁액, 좌제의 형태로 또는 기타 적합한 약제학적 형태로 투여할 수 있다.
서방성 약제학적 형태는 최초 투여 함유량을 갖거나 갖지 않는 완전하거나 부분적인 서방성 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있다.
활성 화합물은 함께 존재하거나, 부분적으로 또는 완전히 서로 분리된 제형으로서 존재하여, 개별 투여 또는 시간 단위로 단계화 된 투여가 또한 가능 할 수 있다.
상기 완전히 분리된 제형이 존재하는 경우, 이들은 서로 협력하며, 이들이 배합된 혼합물 내에서 존재할 수 있는 동일한 양 및 상응하는 중량비로 투여 단위내에 각각의 활성 화합물을 함유한다.
지시된 배합물이 함유된 경구 투여 가능한 약제학적 조성물이 바람직하다.
상기 배합물을 함유하는 약제학적 제제를 제조하기 위해서, 활성 화합물은 생리학적으로 내성이 있는 부형제 및/또는 희석제 및/또는 보조제와 함께 바람직한방식으로 지시된 양으로 제형화된다.
부형제 및 보조제의 예는 젤라틴, 자당 또는 락토오스 같은 천연 당, 레시틴, 펙틴, 전분(예를 들면, 옥수수 전분 또는 아밀로오스), 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 아라비아 고무, 알긴산, 틸로오스, 활석, 리코포듐, 실리식산, 인산수소칼슘, 셀룰로오스, 메톡시프로필셀룰로오스 같은 셀룰로오스 유도체, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 탄소원자수 12 내지 22개의 지방산, 에멀션화제, 오일 및 지방, 특히 또한 포화 지방산의 식물성 글리세롤 에스테르 및 폴리글리세롤 에스테르, 1가 또는 다가 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜 같은 폴리글리콜, 탄소 원자 수 1 내지 20개의 1가 지방족 알콜, 또는 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜, 1,2-프로필렌 글리콜, 소르비톨, 만니콜 같은 다가 알콜을 갖는 탄소 원자 수 2 내지 22개의 지방족 포화 또는 불포화 지방산의 에스테르가 있다.
추가로 적합한 보조제는 또한 붕해를 야기하는 물질(소위 붕해제), 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸전분 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정성 셀룰로오스가 있다. 공지된 피복 물질을 또한 사용할 수 있다. 아크릴산 및/또는 메타크릴산 및/또는 이의 에스테르의 중합체 및 공중합체, 제인(zein), 에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 석시네이트, 셸락 등이 있다.
피복 물질로서 적합한 가소제는 시트르산 에스테르 및 타르타르산 에스테르, 글리세롤 및 글리세롤 에스테르, 다양한 쇄길이의 폴리에틸렌 글리콜이 있을 수 있다. 물 또는 생리학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 알콜 및 지방 알콜이용액 또는 현탁액의 제조에 적합하다.
액체 제형에 있어서, 솔베이트 칼륨, 메틸 4-하이드록시벤조에이트 또는 프로필 4-하이드록시벤조에이트 같은 보존제, 아스코르브산 같은 항산화제 및 페퍼민트 오일 같은 방향 강화제를 사용할 필요가 있을 수 있다.
제제의 제조에 있어서, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리솔베이트 80 같은 공지되고 통상적인 용해제, 또는 에멀션화제를 사용할수 있다.
적합한 부형제 및 보조제의 추가적인 예는 문헌을 참조할 수 있다(Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" [Encyclopaedia of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related fields].이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
3-플루오로-4-메틸술파닐-니트로벤젠
3,4-디플루오로니트로벤젠 8g을 THF 50ml에 녹인 후 소듐 티오메톡사이드 5g을 가하고 10 분간 교반 후 DMF 5ml를 서서히 가했다. 상온에서 6 시간동안 교반하였다. 반응액을 200ml의 물에 넣어 희석한 후 얻어진 연노란색의 고체를 여과하여 차가운 에탄올과 물로 세척하여 연노란색의 고체상 표제화합물 10.0g(수율 88%)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)
2.50 (s, 3 H), 7.29 (td, 1 H, 7.5 , 8.6 Hz), 7.87 (dd, 1 H, J = 9.8 ,2.3 Hz), 8.12 (ddd, J = 8.6, 2.3, 0.7 Hz)
실시예 2
3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아민
상기 실시예 1에서 제조한 3-플루오로-4-메틸술파닐-니트로벤젠 10.0 g과 Pd/C (5중량%, 0.1당량), 암모늄포메이트 4당량을 THF/MeOH(1:1) 60ml 넣고 녹인 후 3시간동안 환류하였다. 용해되지 않은 고체는 여과하고, 여액을 감압증류 시키고 얻은 오일상의 화합물을 에틸 아세테이트 80 ml에 다시 녹였다. 용해되지 않고 남은 암모늄포메이트 고체는 여과하고 남은 용액은 감압 증류시켰다. 오일상의 여액을 속성 컬럼 크로마토그래피 분리(EA/n-Hex= 1/3)를 이용하여 황색의 고체상 표제화합물 6.04 g(수율: 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)
3.01 (s, 3 H), 6.59 (td, 1 H, 7.5 , 8.6 Hz), 6.72 (dd, 1 H, J = 9.8 ,2.3 Hz), 7.54 (ddd, J = 8.6, 2.3, 0.7 Hz)
실시예 3
3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐히드라진 염산염
상기 실시예 2에서 제조한 3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아민 3.8g을 진한염산 30ml에 -10℃에서 녹인 후 소듐 나이트라이트 1.5 당량을 물 20ml에 녹인 용액을 서서히 가했다. 동일 온도에서 2시간동안 교반하였다. 동일 온도 하에서 진한 염산 30 ml에 녹인 이수화 틴 클로라이드 3당량을 서서히 가했다 (기체 발생). 동일 온도에서 1시간동안 교반한 후, 상온에서 10시간동안 교반하였다(TLC EA/n-Hex=1:3에서 출발물질의 반응 진행 여부를 계속 확인하였다). 반응 종결 후 가성소다 용액으로 pH 9로 맞춘 후 30분동안 교반하고 THF 200ml를 가한 다음 다시 30분동안 교반하였다. 반응액을 여과하고 용액을 물과 THF 200ml로 3회 추출하고 THF 층은 무수 마그네슘설페이트로 잔류 수분 제거 후 감압증류 시켰다. 오일상의 여액을 에틸아세테이트 10 ml에 녹인 후 염산(4N, 용매:디옥산) 2ml를 가한 후 감압증류 시켰다. 이소프로필 알콜 100 ml를 서서히 가한 후 생성된 고체를 여과하여 미색의 고체상 표제화합물 2.30g(수율: 62 %)을 얻었다.
실시예 4
N-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-트리플루오로아세트아미드라존
상기 실시예 3에서 제조한 3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐히드라진 염산염 900mg을 메탄올과 THF의 1:1 혼합용매 40ml에 용해시킨 다음 트리에틸아민 0.80 ml를 적가하였다. 반응액을 상온에서 30분동안 교반한 후, 트리플루오로 아세트이미딘(85%) 910mg을 적가하였다. 반응액을 상온에서 24시간동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 반응액에 물과 에틸아세테이트를 넣고 물층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음 유기층을 포화 소금물로 1회 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 감압여과로 얻어진 반응물을 속성 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:노르말 헥산=1:4)로 정제하여 액체상의 표제화합물 700mg(수율: 67%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
2.40 (s, 3 H), 6.50 (s, 2 H), 6.60-6.70 (m, 2 H), 7.25 (t, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.75 (s, 1 H)
실시예 5
3-플루오로-4-메탄술포닐-니트로벤젠
3,4-디플루오로니트로벤젠 8g과소듐메탄술피네이트(95%, 1.01당량)을 DMSO 10ml에 녹이고 60℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 종결 후 반응물을 물 100ml에 가한 다음, 생성된 미색의 고체를 여과하여 냉수 50ml와 n-헥산 30ml로 차례로 세척하여 미색의 고체상 표제화합물 8.8g (수율: 79%)을 수득하였다.
Mass (Low EI) = 219.0
실시예 6
3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아민
상기 실시예 2에서 3-플루오로-4-메틸술파닐-니트로벤젠 대신 3-플루오로-4-메탄술포닐-니트로벤젠 10.0 g를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 6.04mg(수율: 70%)을 수득하였다.
Mass (LOW EI) = 184.1(M+)
실시예 7
3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐히드라진 염산염
상기 실시예 3에서 3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐아민 대신 3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐아민 3.5g을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법으로 반응시켜 고체상의 표제화합물 2.30g(수율: 62%)을 수득하였다.
실시예 8
N-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-트리플루오로아세트아미드라존
상기 실시예 4에서 3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐히드라진 염산염 대신 3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐히드라진 염산염 900mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 4에서와 동일한 방법으로 반응시켜 고체상의 표제화합물 340mg (수율: 34%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
3.12 (s, 3 H), 6.85-7.00 (m, 4 H), 7.75 (t, 2 H, J = 8.5 Hz), 9.35 (s, 1 H)
실시예 9
1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 4에서 제조한 N-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-트리플루오로아세트아미드라존 200mg을 5ml의 1,4-디옥산에 용해시킨 다음 피리딘 0.06ml를 적가하였다. 반응액을 상온에서 10분동안 교반한 후 벤조일클로라이드 110mg을 적가하였다. 반응액을 끓는점에서 12시간동안 환류하였다. 반응이 종료된 후, 반응액의 온도를 상온으로 내린 다음 반응액에 물과 에틸아세테이트를 넣은 후 물층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음 유기층을 포화 소금물로 1회 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 감압여과로 얻어진 반응물을 속성 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1 : 4)로 정제하여 액체상의 표제화합물 170mg(수율: 65%)을 수득하였다.
실시예 10
1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 9에서 벤조일클로라이드 대신 4-메톡시 벤조일클로라이드 120mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 200 mg (수율 70%)을 수득하였다.
실시예 11
1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 9에서 벤조일클로라이드 대신 4-플루오로벤조일클로라이드 120mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 166mg(수율: 60%)을 수득하였다.
실시예 12
1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(4-브로모페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 9에서 벤조일클로라이드 대신 4-브로모벤조일클로라이드 130mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 209mg(수율: 65%)을 수득하였다.
실시예 13
1-(3-플루오로-4-메틸술파닐페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 9에서 벤조일클로라이드 대신에 4-클로로벤조일클로라이드120mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 200mg(수율: 68%)을 수득하였다.
실시예 14
1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 9에서 벤조일클로라이드 대신에 4-메틸벤조일클로라이드 125mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 158mg(수율: 58%)을 수득하였다.
실시예 15
1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(4-에톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 9에서 벤조일클로라이드 대신에 4-에톡시벤조일클로라이드 115mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 196mg(수율: 66%)을 수득하였다.
실시예 16
1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 9에서 벤조일클로라이드 대신에 3-클로로벤조일클로라이드 115mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 192mg(수율: 66%)을 수득하였다.
실시예 17
1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 9에서 벤조일클로라이드 대신에 3-플루오로벤조일클로라이드 110mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 189mg(수율: 68%)을 수득하였다.
실시예 18
1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-트리플루오로-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 9에서 벤조일클로라이드 대신에 3-플루오로-4-메톡시 벤조일클로라이드 120mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 181mg(수율: 61%)을 수득하였다.
실시예 19
1-(3-플루오로-4-메틸술파닐 페닐)-5-(3-메틸 페닐)-3-트리플루오로-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 9에서 벤조일 클로라이드 대신에 3-메틸 벤조일 클로라이드 115 mg를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 185 mg (수율 71%)을 수득하였다.
실시예 20
1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(나프탈렌-2-일)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 9에서 벤조일클로라이드 대신에 나프탈렌-2-카보닐클로라이드 140mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 196mg(수율: 65%)을 수득하였다.
실시예 21
5-([1,3]벤조디옥솔-5-일)-1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 9에서 벤조일클로라이드 대신에 [1,3]벤조디옥솔-5-카보닐클로라이드 140mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 172mg(수율 58%)을 수득하였다.
실시예 22
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
실시예 9에서 제조한 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 150mg을 디클로로메탄 5ml와 메탄올 1ml의 혼합용매에 녹인 후 상온에서 MMPP 350 mg을 조금씩 가하였다. 반응액을 5 시간동안 교반한 다음 여과하여 여액을 중조와 포화 소금물로 각 1회씩 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 감압여과로 얻어진 반응물을 속성 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산 = 2:3)로 정제하여 고체상의 표제화합물 139mg(수율 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)
3.20 (s, 3 H), 7.20-7.50 (m, 6 H), 8.05 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H)
실시예 23
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 22에서 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신에 실시예 10에서 제조한 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐페닐)-5-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 120mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 90mg(수율: 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)
3.20 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 6.80 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.35 (m, 1 H), 7.45 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 8.05 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H)
실시예 24
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 22에서 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신에 실시예 11에서 제조한 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 150mg를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 125mg(수율: 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)
3.20 (s, 3 H), 7.00 (dd, 2 H, J = 8.5, 8.7 Hz), 7.30-7.36 (m, 1 H), 7.45 (dd, 1 H, J = 2.0, 9.7 Hz), 7.50-7.60 (m, 2 H), 8.05 (dd, 1 H, J = 7.4, 8.4 Hz)
실시예 25
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-브로모페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 22에서 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신에 실시예 12에서 제조한 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(4-브로모페닐)-3-트리플루오로-1H-1,2,4-트리아졸 150mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 고체상의 표제화합물 142mg(수율: 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)
3.20 (s, 3 H), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.0, 1.9 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 6.9 Hz), 7.50 (m, 1 H), 8.05 (dd, 1 H, J = 7.4, 8.4 Hz)
실시예 26
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-트리플루오로-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 22에서 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신에 실시예 13에서 제조한 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-트리플루오로-1H-1,2,4-트리아졸 120mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 22에서와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 113mg(수율: 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)
3.20 (s, 3 H), 7.20 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.40-7.60 (m, 5H), 8.00 (dd, 1 H, J = 8.5 8.5 Hz)
실시예 27
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 22에서 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신에 실시예 14에서 제조한 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-트리플루오로-1H-1,2,4-트리아졸 120mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 고체상의 표제화합물 100mg(수율: 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)
2.30 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 7.10-7.20 (m, 3 H), 7.40-7.55 (m, 3H), 8.00 (dd, 1 H, J = 8.5 8.5 Hz)
실시예 28
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-에톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 22에서 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신에 실시예 15에서 제조한 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(4-에톡시페닐)-3-트리플루오로-1H-1,2,4-트리아졸 100mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 86mg(수율: 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)
1.50 (t, 3 H, J = 6.9 Hz), 3.20 (s, 3 H), 4.10 (q, 2 H, J = 6.9 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 9.6 Hz), 7.25 (dd, 1 H, J = 2.0, 0.7 Hz), 7.40 (dd, 1 H, J = 2.0, 7.0 Hz), 7.90 (dd, 1 H, J = 7.0 8.5 Hz), 8.10 (d, 2 H, J = 9.6 Hz)
실시예 29
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 22에서 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신에 실시예 16에서 제조한 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-트리플루오로-1H-1,2,4-트리아졸 120mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 110mg (수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)
3.20 (s, 3 H), 7.00-7.55 (m, 5 H), 8.00 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H)
실시예 30
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 22에서 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신에 실시예 17에서 제조한 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 150mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 125mg(수율: 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)
3.20 (s, 3 H), 7.10-7.55 (m, 5 H), 8.05 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H)
실시예 31
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 22에서 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신에 실시예 18에서 제조한 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 120mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 125mg(수율: 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)
3.20(s, 3 H), 3.80 (s, 3 H) 7.15-22 (m, 2 H), 7.30 (dd, 1 H, J = 1.8, 12.9 Hz), 7.35 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H)
실시예 32
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(3-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 22에서 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신에 실시예 19에서 제조한 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(3-메틸페닐)-3-트리플루오로-1H-1,2,4-트리아졸 120mg를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 96mg(수율: 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)
2.30(s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 7.10-7.60 (m, 6 H), 8.00 (dd, 1 H, J = 8.5, 8.5 Hz)
실시예 33
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(나프탈렌-2-일)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 22에서 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신에 실시예 20에서 제조한 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(나프탈렌-2-일)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 120mg를 사용하는 점을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 125mg(수율: 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)
3.20 (s, 3 H), 7.35 (ddd, 1 H, J = 7.0, 1.9, 0.7Hz), 7.40 (dd, 1 H, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.50 (dd, 1 H, J = 9.7, 1.8 Hz), 7.55-7.65 (m, 2 H), 7.85-7.95 (m, 3 H), 8.05 (dd, 1 H, J = 7.4, 8.4 Hz), 8.20 (dd, 1 H, J = 0.6, 0.9 Hz)
실시예 34
5-([1,3]벤조디옥솔-5-일)-1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 22에서 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신에 실시예 21에서 제조한 5-([1,3]벤조디옥솔-5-일)-1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 120mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 125mg(수율: 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)
3.20 (s, 3 H), 6.0 (s, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 7.10 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.35 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H)
실시예 35
1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸
상기 실시예 22에서 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 대신에 1-(3-플루오로-4-메틸술파닐-페닐)-5-(3,4-디플로오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸 120mg을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 22와 동일한 방법으로 반응시켜 액체상의 표제화합물 35mg(수율: 27%)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3)
3.20 (s, 3 H) 7.15-7.45 (m, 4 H), 8.05 (m, 1 H), 8.15 (m, 1 H)
실험예
사이클로옥시게나제-2에 대한 선택적 저해활성 측정
1. 실험 방법
본 발명에 따른 화합물의 사이클로옥시게나제-2 효소에 대한 선택적 저해활성을 약리학적으로 검증하기 위하여, 사이클로옥시게나제-1 및 사이클로옥시게나제-2에 대한 효소 저해작용을 각각 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
1) U-937을 이용한 사이클로옥시게나제-1의 억제 효과 검색
배양된 U-937(Human lymphoma cell)(입수처 : 한국세포주은행, 기탁번호 : 21593)을 원심분리하여 모은 후 1xHBSS(Hank s balanced salt solution)를 이용하여 1x106cells/ml 농도로 희석하여 12-웰 플레이트의 각 웰 당 1ml씩 분주하였다. 여기에 DMSO에 녹여 1μM로 희석한 검색시료 용액과 DMSO를 5μl씩 넣고 섞은 후, CO2배양기에서 37℃로 15분간 배양하였다. 기질로 사용되는 아라키돈산를 10mM 농도로 에탄올에 녹여서 만든 스탁용액을 1xHBSS로 10배 희석하여 1mM 용액을 준비하였다. 물질을 처리한 각 웰에 1mM 아라키돈산 용액을 10μl씩 가하여 섞은 후 CO2배양기에서 37℃로 30분간 배양하였다. 각 웰의 세포용액을 원심분리 시험관에 모은 후 4℃, 10,000rpm에서 5분간 원심분리하였다. 원심분리로 모아진 세포와 분리된 상층액 중에 존재하는 PGE2의 농도를 모노클로날 키트(Cayman Chemicals사)를 이용하여 정량하고, 실험물질 처리군의 농도를 DMSO 군의 농도와 비교하여 각 물질의 PGE2 생성 억제율을 구함으로서 사이클로옥시게나제-1 효소에 대한 물질의 억제효과를 구하였다.
2) Raw 264.7 세포주를 이용한 사이클로옥시게나제-2 억제 효과 검색
Raw 264.7 세포(입수처 : 한국세포주은행, 기탁번호 : 40071)를 12 웰 플레이트의 각 웰 당 2x106 개씩 접종한 후 아스피린 250μM을 처치하여, 37℃에서 2시간 배양하였다. 새로운 배지로 갈아준 후, 각각의 검색시료(10nM 농도)를 처리하고 30분 배양하였다. 여기에 각 웰 당 인터페론 γ(100 유닛/ml)와 리포폴리사카라이드(LPS, 100ng/ml)를 처치한 후 18시간 배양하였다. 그 다음 배지를 다른 시험관에 옮겨 담은 후, EIA 키트(Cayman Chemicals)를 이용하여 PGE2 정량을 하였다.
2. 실험 결과
실험결과를 하기 표 1에 나타내었다.
%억제 = (인터페론γ 및 LPS에 대한 보정된 PGE2 농도 - 검색시료에 대한 보정된 PGE2 농도) / (인터페론γ 및 LPS에 대한 보정된 PGE2 농도) X 100
사이클로옥시게나제(COX) 저해 효과(단위: % 억제)
화합물 COX-1(1 uM) COX-2(10nM)
기준물질(Valdecoxib) 28.8 5.47
실시예 22 32.8 13.7
실시예 23 15.5 41.2
실시예 24 18.8 18.5
실시예 25 19.5 13.7
실시예 26 27.4 22.3
실시예 27 26.4 19.0
실시예 28 25.7 15.6
실시예 29 11.1 16.4
실시예 30 23.2 15.1
실시예 31 26.4 16.2
실시예 32 23.2 27.8
실시예 33 44.5 13.5
실시예 34 11.2 41.5
실시예 35 21.2 15.5
3. 평가
상기 사이클로옥시게나제-1 및 사이클로옥시게나제-2의 저해에 관한 in vitro 실험결과를 고찰해보면 다음과 같다.
상기 실험결과에 의하면, 실시예 22 내지 25에 있어서 사이클로옥시게나제-1의 억제%에 대한 사이클로옥시게나제-2의 억제%의 비율이 기준물질(Valdecoxib)보다 현저히 우수한 것으로 나타났다. 이는 사이클로옥시게나제-1에 대한 사이클로옥시게나제-2의 선택적 억제효과가 기준물질보다 우수함을 나타낸다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 기존의 비스테로이드성 항염증제의 부작용이 개선된 대체 약물로서 소화성 궤양, 위염, 부분적인 장염, 궤양성 대장염, 게실염, 위장내 출혈, 저프로트롬빈혈증 등이 있는 환자들에게 유용하며, 골관절염, 류마티스 관절염 등의 염증 질환에 대한 치료제로서도 유용할 것으로 기대된다.
또한, 본 발명에 따른 신규 화합물은 암 치료제 및 치매 치료제로서도 유용할 것이라고 기대된다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염:
    [화학식 1]
    상기에서,
    Ar은 나프틸; 3,4-메틸렌디옥시페닐; 페닐; 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 기로 하나 이상 치환된 페닐을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서,
    1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-페닐-3-트리플루오로메틸-1H- 1,2,4-트리아졸;
    1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
    1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
    1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-브로모페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
    1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
    1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
    1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(4-에톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
    1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(3-클로로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
    1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(3-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
    1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
    1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(3-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
    1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(나프탈렌-2-일)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-([1,3]벤조디옥솔-5-일)-1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸; 및
    1-(3-플루오로-4-메탄술포닐-페닐)-5-(3,4-디플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-1,2,4-트리아졸로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 무독성 염.
  3. 하기 화학식 2로 표시되는 아미드라존 유도체:
    [화학식 2]
    상기에서, n은 0 내지 2의 정수이다.
  4. 화학식 2a의 아미드라존 유도체와 화학식 3의 아실클로라이드를 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 이미다졸, 나트륨아세테이트, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 및 탄산칼륨으로 구성된 그룹에서 선택된 염기 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염의 제조방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2a]
    [화학식 3]
    상기에서, Ar은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 화학식 2b의 아미드라존 유도체와 화학식 3의 아실클로라이드를 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 이미다졸, 나트륨아세테이트, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 및 탄산칼륨으로 구성된 그룹에서 선택된 염기 존재하에서 반응시키고, 산화시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염의 제조방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2b]
    [화학식 3]
    상기에서, Ar은 제1항에서 정의한 바와 같고, m은 0 또는 1이다.
  6. 삭제
  7. 치료학적으로 유효한 양의 제1항 또는 제2항에 따른 1,2,4-트리아졸 유도체 또는 그의 무독성 염을 유효성분으로 함유하고 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 해열, 진통, 소염 효과를 갖는 약제학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
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