CN108863965A - 一锅法制备1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于合成抗病毒药物利巴韦林的关键中间体的制备领域，公开了一锅法制备1,2,4‑三氮唑‑3‑甲酰胺的方法。该方法是草酰胺和N,N‑二甲基缩醛发生缩合反应，缩合反应的产物在催化剂作用下与肼或肼盐环化反应合成1,2,4‑三氮唑‑3‑甲酰胺。该方法原料易得，合成路线短，后处理方便简单，反应不会产生污染，三废量少，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及合成抗病毒药物利巴韦林的关键中间体的制备，尤其涉及一锅法制备1,2,4- 三氮唑-3-甲酰胺的方法。
背景技术
利巴韦林是广谱强效的抗病毒药物，属合成核苷类药，对呼吸道合胞病毒、副流感病毒、甲肝病毒和艾滋病病毒等均有抑制作用，1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺是合成利巴韦林的关键中间体，Witkowski等用酶催化三氮唑甲酰胺与核糖-1-磷酸合成利巴韦林，详见美国专利 US3976545。
目前，制备1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的合成路线主要有三种，第一种是以1,2,4-三氮唑-3- 甲酸为原料经甲酯化或乙酯化生成1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯或1,2,4-三氮唑-3-甲酸乙酯，再经氨解制备1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺。向1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的甲醇溶液中通入氨气至饱和，室温下反应48小时氨解制备目标产物，反应式如下所示：
上述第一种方法所用原料1,2,4-三氮唑-3-羧酸酯合成路线长，原料成本高，三废量大。
第二种是以草胺酰肼为原料，与乙酸甲脒关环制备1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺，以草酰胺肼为原料，乙醇为溶剂，加入乙酸甲脒后升温回流环化制备目标化合物1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺。反应式如下所示：
上述第二种方法使用的原料乙酸甲脒由氢氰酸制备，原料不易得到，价格较高使产品成本较高。
第三种方法是以1,2,4-三氮唑-3-羧酸二聚体为起始原料，比如德国专利DE1979-2940654 以1,2,4-三氮唑-3-羧酸二聚体为原料，在氨水中加热氨解，反应完成后蒸发掉多余的氨，生成1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺，反应式如式3所示：
上述第三种方法中的1,2,4-三氮唑-3-羧酸二聚体仍需由1,2,4-三氮唑-3-羧酸经氯化亚砜脱水制备，产生二氧化硫气体污染严重，三废量大，生产成本较高。
有鉴于此，提供一种反应原料廉价易得、降低生产成本、合成工艺简单的制备1,2,4-三氮唑 -3-甲酰胺的方法，具有重要意义。
发明内容
为了解决现有技术中的1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的制备方法原料成本高、合成路线繁琐以及三废量大的问题，本发明提供了一锅法制备1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一锅法制备1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的方法，草酰胺和N,N-二甲基缩醛发生缩合反应，缩合反应的产物在催化剂作用下与肼或肼盐环化反应合成1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺，反应如下式所示：
其中，N,N-二甲基缩醛中烷基R选自甲基，乙基，丙基，异丙基或正丁基。
本发明提供的反应原料与现有技术中的相比，草酰胺、N,N-二甲基缩醛以及肼或肼盐价格低廉，原料易得，反应是在一锅内完成，反应路线简短，工艺简单。
所述原料草酰胺可以是通过市售购买，也可以由草酸二乙酯或草酸二甲酯经常规氨解制备而成。
所述肼为纯肼、水合肼或肼盐，优选地，所述肼盐为硫酸肼、盐酸肼或碳酸肼。
本发明提供的缩合反应的有机溶剂为极性有机溶剂；所述极性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或醇类有机溶剂；作为优选，所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、正戊醇、异戊醇或乙二醇的一种或几种，更为优选地，醇类有机溶剂为异戊醇。
整个反应体系的压力为0.1-5Mpa，反应的加热方式为直接常规加热或微波加热方式。
本发明还提供了由上述方法制备的1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺。
本发明提供了一锅法制备1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的方法。该方法的草酰胺、N,N-二甲基缩醛以及肼或肼盐价格低廉，原料易得，反应是在一锅内完成，合成路线短；同时反应产物经冷却、过滤、水洗及干燥即可得产物，后处理方便简单；反应不会产生污染，三废量少，适合于工业化生产。
具体实施方式
本发明公开了一锅法制备1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明当中。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的制备方法中，还包括对产物进行纯化的步骤。具体地，包括对产物进行冷却、过滤、水洗及干燥等步骤。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
将草酰胺(15.0g，0.17mol)加入到250mL的三口瓶中，加入100mL正丁醇，室温下滴加N,N-二甲基乙缩醛(25.0g，0.17mol)，升温至60℃反应8小时，TLC检测N,N-二甲基乙缩醛完全转化，然后向反应混合物中加入水合肼(0.17mol)和甲酸(7.82g，0.17mol)，升温至120℃回流反应10小时，经TLC检测反应完全。将温度降至室温，将析出固体抽滤并悬浮于水中，加入氢氧化钠调节水相pH值为中性，所得固体经过滤，用水洗涤，干燥得白色固体12.4g，收率65％，熔点316℃-317℃。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz),δ:7.68,7.92(bs,1H+1H,NH),8.39(s,1H,CH)；HRMScalcd for:C3H5N4O[M+H+]113.0463,found:113.0468。
实施例2
将草酰胺(15.0g，0.17mol)加入到250mL的三口瓶中，加入100mL异戊醇，室温下滴加N,N-二甲基甲缩醛(20.2g，0.17mol)，升温至80℃反应8小时，TLC检测N,N-二甲基甲缩醛完全转化。向反应混合物中加入盐酸肼(17.5g，0.17mol)和乙酸(20.4g，0.340mol)，升温至130℃回流反应10小时。经TLC检测反应完全。将温度降至室温，将析出固体抽滤并悬浮于水中，加入氢氧化钠调节水相pH值为中性。所得固体经过滤，用水洗涤，干燥得白色固体13.3g，收率70％，熔点316℃-317℃。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz),δ:7.68,7.92(bs,1H+1H,NH),8.39(s,1H,CH)；HRMScalcd for:C3H5N4O[M+H+]113.0463,found:113.0468。
实施例3
将草酰胺(15.0g，0.17mol)加入到250mL的三口瓶中，加入100mL N,N-二甲基乙酰胺，室温下滴加N,N-二甲基甲缩醛(20.2g，0.17mol)，升温至50℃反应8小时，TLC检测N,N-二甲基甲缩醛完全转化。向反应混合物中加入碳酸肼(47.9g，0.51mol)丙酸(25.2g，0.34mol)，升温至80℃回流反应10小时。经TLC检测反应完全。将温度降至室温，将析出固体抽滤并悬浮于水中，加入氢氧化钠调节水相pH值为中性。所得固体经过滤，用水洗涤，干燥得白色固体11.0g，收率58％，熔点316℃-317℃。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz),δ:7.68,7.92(bs,1H+1H,NH),8.39(s,1H,CH)；HRMScalcd for:C3H5N4O[M+H+]113.0463,found:113.0468。
实施例4
将草酰胺(15.0g，0.17mol)加入到250mL的三口瓶中，加入100mL二甲基亚砜，室温下滴加N,N-二甲基正丁缩醛(34.5g，0.17mol)，升温至80℃反应8小时，TLC检测N,N-二甲基正丁缩醛完全转化。向反应混合物中加入硫酸肼(22.1g，0.17mol)和对甲苯磺酸(29.2g，0.17mol)，升温至140℃反应5小时。经TLC检测反应完全。将温度降至室温，将析出固体抽滤并悬浮于水中，加入氢氧化钠调节水相pH值为中性。所得固体经过滤，用水洗涤，干燥得白色固体12.2g，收率64％，熔点316℃-317℃。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz),δ:7.68,7.92(bs,1H+1H,NH),8.39(s,1H,CH)；HRMScalcd for:C3H5N4O[M+H+]113.0463,found:113.0468。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一锅法制备1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的方法，其特征在于，草酰胺和N,N-二甲基缩醛发生缩合反应，缩合反应的产物在催化剂作用下与肼或肼盐环化反应合成1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺，反应如下式所示：
其中，N,N-二甲基缩醛中烷基R选自甲基，乙基，丙基，异丙基或正丁基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述肼为纯肼或水合肼。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述肼盐为盐酸肼、硫酸肼及碳酸肼。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合反应的有机溶剂为极性有机溶剂；所述极性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或醇类有机溶剂。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述醇类有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、正戊醇、异戊醇或乙二醇的一种或几种。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为50-130℃；所述环化反应的温度为80-160℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述草酰胺与N,N-二甲基缩醛、肼或肼盐、催化剂摩尔比为1.0:1.0-3.0:1.0-3.0:1.0-3.0。
8.如权利要求1或7所述的方法，其特征在于，所述催化剂为甲酸、乙酸、丙酸或对甲苯磺酸。
9.如权利要求1所述的方法制备的1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺。
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Non-Patent Citations (1)
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