JP4464275B2 - アルキリデン置換−1,4−ジオン誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
J. Am. Chem. Soc. 70巻、3571〜3576(1948)で、Kloetzelは、2−アルキリデン置換スクシネートの製造の異なるアプローチを提案した。この方法は、ジエチルアミン存在下でのフマル酸エステルとニトロアルカンの反応である。収率は許容できたが、反応は非常に長時間、14〜18日を要し、原料のニトロアルカンはフマル酸エステルに対し大過剰(300%)に使用され、生成物の単離は、非常に有害な化合物のN−ニトロソジエルアミンおよび完全に使用されなかった反応中間体のニトロアルキルコハク酸エステルの存在のため複雑であった。
式(II):
[式中、Mは周期律表の族1〜12の金属、好ましくはMは、周期律表の族1,2の金属、より好ましくはMはナトリウムまたはカリウムである;TはOH-、HCO3 -、RO-またはRC(O)O-(式中、Rは1以上のハロゲン原子を任意に含む、線状もしくは分枝状、飽和もしくは不飽和のC1〜C20アルキル、C3〜C20シクロアルキル、C6〜C20アリール、C7〜C20アルキルアリールまたはC7〜C20アリールアルキル基である;jは金属Mの原子価に等しい;好ましい塩は、金属Mのカーボネート、より好ましくはK2CO3、Na2CO3、KHCO3またはNaHCO3、なおさらに好ましくはK2CO3またはKHCO3である]
の化合物の、式(IIIa)または(IIIb)の化合物に対して少なくとも1当量の存在下で反応させる工程からなる、
式(Ia)または(Ib):
好ましくはR3は、水素原子、線状あるいは分枝状、飽和あるいは不飽和のC1〜C15アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C6〜C10アリール、C7〜C12アルキルアリールまたはC7〜C12アリールアルキル基;より好ましくはR3は、水素原子、線状あるいは2級のC1〜C8アルキルまたはC5〜C7シクロアルキル基、例えばメチル、エチル、イソブチルまたはシクロヘキシル;さらにより好ましくはR3は、水素原子;
T1とT2は、互いに同一または異なり、H、OR4、R4、NR4 2、SR4またはPR4 2、またはT1とT2は酸素原子あるいはNR4基と縮合でき、例えば式(Ic)または(Id)
R4は、互いに同一または異なり、周期律表の族13〜17に属する1以上の異原子を任意に含む、C1〜C20炭化水素基、好ましくはR4は、線状あるいは分枝状のC1〜C20アルキル、C3〜C10シクロアルキル、C6〜C10アリールまたはC7〜C12アルキルアリール基、より好ましくはR4は、線状あるいは分枝状のC1〜C8アルキルまたはC5〜C10シクロアルキル基、例えばメチル、エチル、イソブチル、t−ブチルまたはシクロヘキシル、
好ましくはT1とT2は、OR4、R4、NR4 2、SR4で、より好ましくはT1とT2は、OR4である〕
のアルキリデン−1,4−ジオン誘導体または式(Ia)と(Ib)の混合物の製造法である。
一般に、式(II)と(IIIa)または(IIIb)の化合物間のモル比は、0.5〜0.2、好ましくは1.5〜0.5より好ましくは1.2〜1である。
さもなくば反応は、1以上の反応剤が液状のとき、溶媒なしで行うこともできる。
R1とR2の例は、メチル、エチル、n−プロピル、シクロブチル、ブト−3−エンイル、シクロプロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、sec−ペンチル、1−エチルプロピル、シクロヘキシル、4−メチルシクロヘキシル、2−メチルシクロヘキシル、3−メチルシクロヘキシル、neo−ペンチルとシクロペンチルである。
この方法を行う温度は、−30〜200℃、より代表的には10〜180℃、好ましくは70〜180℃の範囲である。当業者であれば、この範囲内で、最適の温度を、反応媒体の沸点、原料化合物の沸点、反応の所望の速度のようなパラメータを考慮して選択できる。
次の工程:
a)式(II):
b)工程a)で得られる化合物と、式(VI):
c)工程b)で得られる生成物をエステル化することからなる、
式(IVa)、(IVb)または(IVc):
工程b)は、
(i)工程a)で得られる化合物が、式(VI)の化合物の量に実質的に等しいか、少ないモル量で用いられる;
(ii)工程b)で使用される塩基が、工程a)で得られる化合物に実質的に等しいモル量であり、かつ塩基が、式MeHzの水素化物(式中、Meは元素の周期律表の族I−IIに属する金属で、zは金属の原子価である)と式R5OMeのアルコキシド(式中、R5はC1〜C15炭化水素基で、Meは上で規定した意味)から選択される;および
(iii)反応媒体が、中性液体媒体または水中で測定したKaがi−プロピルアルコール(i-PrOH)より低いプロトン液体媒体である
ような条件下で行うのが好ましい。
この発明で、用語“実質的に等しいモル量”は、参照の化合物の量から異なって10モル%以下、好ましくは5モル%以下の量を意味する。
上記の方法中、全ての工程a)、b)とc)は中間体を単離することなく“ワンポット”で行うことが好ましい。
実施例
分析のガスクロマトグラフィーは、フレームイオン化検出器を使用するヒューレットパッカード6890GC(ヒューレットパッカードHP−5、パックドインレットおよび/またはレステックRtx−200での30m×0.53mm×0.88μm、クールオンカラムインレットでの30m×0.53mm×0.50μm)で行う。最終生成物は、1HMR(バイアンユニティ300スペクトロメータ、300MHz)とGC/MS(ヒューレットパッカード5973マス選択検出器具備のヒューレットパッカード6890GC)で特徴付けした。
異なる溶媒中、マレイン酸ジエチル(3)から2−イソプロピリジン−コハク酸ジエチル(1)と2−イソプロペニルコハク酸ジエチル(2)の混合物の合成
フマル酸ジエチル(4)から2−イソプロピリデンコハク酸エチル(1)と2−イソプロペニルコハク酸ジエチル(2)の混合物の合成
炭酸カリウム(アルドリッヒ、粉末、−325メッシュ、非無水、98+%、49.5ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド(15.0ml)、フマル酸ジエチル(45.0ミリモル)と2−ニトロプロパン(47.3ミリモル)の混合物を、すばやく還流温度に加熱し、還流下0.5時間撹拌して、2つの異性生成物1と2との89/11混合物を全収率92%で、マレイン酸ジエチル(3)、フマル酸ジエチル(4)または2−(1−メチル−1−ニトロエチル)コハク酸ジエチルの不純物なく得た(生成物の相対量と収率をGCで確認し、収率の測定に内部標準法を使用した)。
マレイン酸ジエチル(3)からワンポット法で2,3−ジイソプロピリデンコハク酸ジエチル(6)の合成
マレイン酸ジエチル(3)からワンポット法で2,3−ジイソプロピリデンコハク酸ジエチル(6)の合成
炭酸カリウム(アルドリッヒ、粉末、−325メッシュ、非無水、98+%;240ミリモル)、N,N−ジメチルホルムアミド(133ml)、マレイン酸ジエチル(400ミリモル)と2−ニトロプロパン(408ミリモル)を、機械撹拌器、還流濃縮器と熱電対を備えた1Lの丸底四径フラスコに、室温で導入した。反応混合物を8分で速やかに還流させ、52分間還流下に撹拌した。還流の52分の終わりに混合物の達した温度である150℃から110℃に冷却し、反応混合物にトルエン(50ml)を一度に速やかに添加して処理した。次いで、反応フラスコに20mlのデーンスタークの受器を付し、混合物を還流温度(〜140℃)に加熱し、反応の第1工程で生成した水を共沸乾燥で除去し、トルエン−水混合物の全51mlを共沸乾燥と続く蒸留で集めた。60℃に冷却した後、反応混合物にアセトン(432ミリモル)を一度に速やかに添加して処理し、次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(153ml)とエタノール(26.7ml)の混合物中、カリウムエトキシド(460ミリモル)の溶液を10分間で滴下し、次いで添加の完了後、60℃で30分間撹拌した。次いで、混合物に、ブロモエタン(460ミリモル)を一度に速やかに添加して処理し、60℃から80℃に加熱して、この温度で60分間撹拌した。その後、反応混合物にカリウムエトキシド(100ミリモル)を一度に速やかに添加して処理し、30分間撹拌し、次いで、ブロモエタン(216ミリモル)を一度に速やかに添加処理し、80℃の同温度でさらに60分間撹拌した。反応の完結後は、混合物を10℃に冷却し、水(333ml)でクエンチし、次いでエーテル(133ml)で希釈した。有機相を分離し、水相をエーテル (4×100ml)で抽出した。合わせた有機相を水で3回(1×157ml、1×100ml、1×77ml)洗浄し、ロタリー蒸発器で濃縮し、減圧蒸留(フラッシュ蒸留)して、92.4gの生成物(91%収率)を得た。
マレイン酸ジエチル(3)から2−イソプロピリデンコハク酸ジエチル(1)と2−イソプロペニルコハク酸ジエチル(2)の混合物の合成
2−ニトロプロパン(3.90ミリモル)とマレイン酸ジエチル(3.00ミリモル)のアセトニトリル(6.0ml)の溶液に、室温でDBU(3.30ミリモル)を一度に速やかに添加して処理した。この温度で0.5時間撹拌後、反応混合物をロータリー蒸発器で70〜80℃で蒸発させ、分析した。2つの異性体生成物1と2の92/8混合物は合計収率81%で得られたが、マレイン酸ジエチル(3)、フマル酸ジエチル(4)と2−(1−メチル−1−ニトロエチル)コハク酸ジエチル(5)による不純物を伴い、生成物1/2/3/4/5の比は89.1/7.6/2.5/0/0.8であった(生成物の相対量と収率をGCで確認し、収率の測定に内部標準法を使用した)。
マレイン酸ジエチル(3)から2−イソプロピリデンコハク酸ジエチル(1)と2−イソプロペニルコハク酸ジエチル(2)の混合物の合成
2−ニトロプロパン(5.00ミリモル)とマレイン酸ジエチル(5.00ミリモル)のアセトニトリル(20ml)の溶液に、室温でDBU(5.00ミリモル)を一度に速やかに添加して処理した。4.5時間の撹拌後に、反応混合物を、追加の2−ニトロプロペン(0.502ミリモル)とDBU(0.502ミリモル)で処理し、室温で一夜撹拌し、次いで分析した。反応時間と生成物1,2,3,4と5の相対量を下記表2に示す。反応の終わりに、2つの異性体生成物1と2の95/5混合物は合計収率85%で得られたが、マレイン酸ジエチル(3)、フマル酸ジエチル(4)と2−(1−メチル−1−ニトロエチル)コハク酸ジエチル(5)による不純物を伴った(生成物の相対量と収率をGCで確認し、収率の測定に内部標準を使用した)。
Claims (4)
- 式(II):
式(IIIa)または(IIIb):
N,N−ジメチルホルムアミド、ダイグリム、またはo−キシレン溶媒中、前記溶媒の還流温度で反応させる工程からなる、
式(Ia)または(Ib):
T1とT2は、互いに同一または異なり、H、OR4、R4、NR4 2、SR4またはPR4 2であり、またはT1とT2は、酸素原子あるいはNR4基と結合してT1-O-T2基またはT1-NR4-T2基を形成でき、
R4は、互いに同一または異なり、周期律表の族13〜17に属する1以上の異原子を任意に含む、C1〜C20炭化水素基である〕
の2−アルキリデン−1,4−ジオン誘導体または式(Ia)と(Ib)の混合物の製造法。 - 前記還流温度は、N,N−ジメチルホルムアミドを使用した場合153℃であり、ダイグリムを使用した場合162℃であり、o−キシレンを使用した場合143〜145℃である、請求項1に記載の方法。
- 次の工程:
a)式(II):
式(Va)または(Vb):
N,N−ジメチルホルムアミド、ダイグリム、またはo−キシレン溶媒中、前記溶媒の還流温度で反応させ、
b)工程a)で得られる化合物と、式(VI):
c)工程b)で得られる生成物をエステル化することからなる、
式(IVa)、(IVb)または(IVc):
の2,3−ジ置換アルキリデン−1,4−ジオン誘導体またはその混合物の製造法。 - 前記a)における還流温度は、N,N−ジメチルホルムアミドを使用した場合153℃であり、ダイグリムを使用した場合162℃であり、o−キシレンを使用した場合143〜145℃である、請求項3に記載の方法。
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