JPWO2013038931A1 - ２−オキソ−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン類縁体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
医薬の中間体として有用な２−オキソ−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン類縁体を高収率、安価かつ高純度で容易に製造する方法であって、一般式（Ｉ）：〔Ｒは水素原子又は分岐してもよい低級アルキル基（炭素数１−５）〕で示される２−クロロトロポン類縁体とマロン酸ジメチルエステルを、アルコール溶媒中、アルカリ金属水酸化物の存在下で反応させて、一般式（ＩＩ）：〔Ｒは前述と同義〕で示される２−オキソ−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン類縁体を製造する方法。
Description
本発明は、医薬合成の中間体として有用な2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン類縁体の製造方法に関する。
従来から、2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン類縁体は、医薬合成の中間体として使用されている。例えば、下記式（III）で示されるメチル5-イソプロピル-2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン-3-カルボキシレートは、抗潰瘍剤のエグアレンナトリウム（登録商標名アズロキサ）の製造中間体として有用である。
2-クロロトロポン類縁体から2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン類縁体を製造する方法は、現在までにいくつか提案されている。例えば、スキーム１に示すごとく、エタノール溶媒中、2-クロロ-5-イソプロピルトロポン（IV）とマロン酸ジエチルエステルを、ナトリウムエトキシドの存在下で反応させてエチル5-イソプロピル-2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン-3-カルボキシレート（V）を製造している（非特許文献１）。この反応には、水分に敏感なナトリウムエトキシドを使用するため、取り扱いが難しい。
また、スキーム２に示すごとく、2-クロロ-5-イソプロピルトロポン（IV）とマロン酸ジエステルエステルをt-ブチルアミン又はナトリウムアルコキシドの存在下で反応させて、メチル5-イソプロピル-2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン-3-カルボキシレート（V）を合成し、アズレン誘導体(VI) を製造している（非特許文献２、特許文献１）。この反応には、t-ブチルアミンの様な高価な化合物を使用している。
従って、2-クロロ-5-イソプロピルトロポンとマロン酸ジエステルエステルとを反応させて安価で、効率よく2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン類縁体を得るための、t-ブチルアミンやナトリウムアルコキシドに代わる化合物の発見が望まれる。
Chemical Abstracts, 54巻, 10509a, 1960年
Tetrahedron, 27巻, 3359頁, 1971年
本発明は、2-クロロトロポン類縁体とマロン酸ジメチルエステルを反応させて、2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン類縁体を製造するにあたり、上記のt-ブチルアミンやナトリウムアルコキシドに代わる、安価で、取り扱いやすく、且つ高収率で高純度に製造できる化合物を提供することを目的とする。
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、2-クロロトロポン類縁体とマロン酸ジメチルエステルの反応を、アルコール溶媒中、アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で行うことにより、温和な条件下で、スムースに反応が進行して2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン類縁体（II）を高収率かつ高純度で製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）：
で示される2-クロロトロポン類縁体とマロン酸ジメチルエステルを、アルコール溶媒中、アルカリ金属水酸化物の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（II）：
で示される2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン類縁体の製造方法である。
上記のアルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが好ましい。また、上記のアルコール溶媒はメタノールが好ましい。また、上記の反応において、2-クロロトロポン類縁体（I）１モルに対し、マロン酸ジメチルエステル及びアルカリ金属水酸化物をそれぞれ0.5〜3.0モル使用するのが好ましい。
本発明では、2-クロロトロポン類縁体とマロン酸ジメチルエステルを反応させて、2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン類縁体を製造するにあたり、アルカリ金属水酸化物を用いたので、高収率且つ高純度に製造できる。また、アルカリ金属水酸化物は、安価であり、取り扱いやすいため、2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン類縁体を、コストを安く、且つ容易に製造できる。すなわち、本発明によって、医薬の中間体として有用な2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン類縁体を高収率、安価かつ高純度で容易に得ることができる。
前記の一般式（I）及び一般式（II）で示される化合物において、Rは水素原子或は分岐してもよい低級アルキル基（炭素数1−5）である。ここで、分岐しても良い低級アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基等である。出発原料の一般式（I）で示される2-クロロトロポン類縁体は、既知の方法で製造できる（例えば、Journal of American Chemical society, 74巻, 5683頁, 1952年、Journal of Organic Chemistry, 43巻, 3621頁, 1978年、特許文献１）。
本発明における、一般式（I）で示される2-クロロトロポン類縁体から一般式（II）で示される2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フランを製造する方法をスキーム3に示す。
この反応において、2-クロロトロポン類縁体（I）１モルに対し、マロン酸ジメチルエステルとアルカリ金属水酸化物をそれぞれ０．５〜３．０モルの範囲使用するのが好ましく、より好ましくは１．８〜２．２モルの範囲である。アルカリ金属水酸化物としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウムが挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである。反応溶媒はメタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール等のアルコールが使用され、好ましくはメタノールである。反応は−７８℃〜溶媒還流温度で行われ、好ましい反応温度は−３０℃〜１０℃の範囲である。
本発明について、実施例で説明する。実施例は、2-クロロ-5-イソプロピルトロポン（IV）とマロン酸ジエステルエステルとを反応させて、メチル5-イソプロピル-2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン-3-カルボキシレート（III）を製造する例である。
また、従来使用されてきたt-ブチルアミン、ナトリウムメトキシドを使用した例を比較例１，２として挙げた。なお、プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H-NMR) データの記載には、次の略号を用いた。すなわち、sはシングレット、dはダブレット、tはトリプレット、qはカルテット、mはマルチプレット、bはブロードである。また、HPLC純度の測定は、カラム：Inertsil ODS-2（GL Sciences Inc.）、移動層：アセトニトリル/水＝1/1(v/v)、測定波長：210nmの条件で行った。
実施例１
2-クロロ-5-イソプロピルトロポン（1.494g）とマロン酸ジメチル（1.9mL）のメタノール（5.0 mL）溶液に、水酸化ナトリウム（0.656g）のメタノール（7.0 mL）溶液を−１９〜−６℃で滴下した後、１時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、室温で攪拌した。固体をろ取後、水洗、乾燥して、メチル5-イソプロピル-2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン-3-カルボキシレート（1.726 g）を黄色固体として得た。上記の2-クロロ-5-イソプロピルトロポンとマロン酸ジメチルと水酸化ナトリウムとのモル比は、１：２：２である。収率は、８５．６％であった。また、HPLC純度は９９．３％であった。
1H-NMR (CDCl3)δ=1.36 (d, J=7Hz, 6H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 88.90 (d, J=2Hz, 1H).
2-クロロ-5-イソプロピルトロポン（1.494g）とマロン酸ジメチル（1.9mL）のメタノール（5.0 mL）溶液に、水酸化ナトリウム（0.656g）のメタノール（7.0 mL）溶液を−１９〜−６℃で滴下した後、１時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、室温で攪拌した。固体をろ取後、水洗、乾燥して、メチル5-イソプロピル-2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン-3-カルボキシレート（1.726 g）を黄色固体として得た。上記の2-クロロ-5-イソプロピルトロポンとマロン酸ジメチルと水酸化ナトリウムとのモル比は、１：２：２である。収率は、８５．６％であった。また、HPLC純度は９９．３％であった。
1H-NMR (CDCl3)δ=1.36 (d, J=7Hz, 6H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 88.90 (d, J=2Hz, 1H).
実施例２
2-クロロ-5-イソプロピルトロポン（0.300g）とマロン酸ジメチル（0.37mL）のメタノール（1.6mL）溶液に水酸化カリウム（0.184g）のメタノール（2.0mL）溶液を氷冷で滴下した後、2時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、室温で攪拌した。固体をろ取後、水洗、乾燥して、メチル5-イソプロピル-2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン-3-カルボキシレート(0.353g) を、黄色固体として得た。上記の2-クロロ-5-イソプロピルトロポンとマロン酸ジメチルと水酸化カリウムとのモル比は、１：２：２である。収率は、８７．４％であった。また、HPLC純度は９８．５％であった。
1H-NMR (CDCl3)δ=1.36 (d, J=7Hz, 6H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 8.90 (d, J=2Hz, 1H).
2-クロロ-5-イソプロピルトロポン（0.300g）とマロン酸ジメチル（0.37mL）のメタノール（1.6mL）溶液に水酸化カリウム（0.184g）のメタノール（2.0mL）溶液を氷冷で滴下した後、2時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、室温で攪拌した。固体をろ取後、水洗、乾燥して、メチル5-イソプロピル-2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン-3-カルボキシレート(0.353g) を、黄色固体として得た。上記の2-クロロ-5-イソプロピルトロポンとマロン酸ジメチルと水酸化カリウムとのモル比は、１：２：２である。収率は、８７．４％であった。また、HPLC純度は９８．５％であった。
1H-NMR (CDCl3)δ=1.36 (d, J=7Hz, 6H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 8.90 (d, J=2Hz, 1H).
比較例１
2-クロロ-5-イソプロピルトロポン（3.009g）とマロン酸ジメチル（3.7mL）のメタノール（24.0mL）溶液にt-ブチルアミン（3.4mL）を−１４〜−５℃で滴下した。−１６〜−９℃で１時間攪拌した後、−７〜２９℃で１時間攪拌した。反応液を水中に注いだ。固体をろ取後、水洗、乾燥して、メチル5-イソプロピル-2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン-3-カルボキシレート（3.234g）を、黄色固体として得た。上記の2-クロロ-5-イソプロピルトロポンとマロン酸ジメチルとt-ブチルアミンとのモル比は、１：２：２である。収率は７９．６％であった。また、HPLC 純度は９３．９％であった。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.36 (d, J=7Hz, 6H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 88.90 (d, J=2Hz, 1H).
2-クロロ-5-イソプロピルトロポン（3.009g）とマロン酸ジメチル（3.7mL）のメタノール（24.0mL）溶液にt-ブチルアミン（3.4mL）を−１４〜−５℃で滴下した。−１６〜−９℃で１時間攪拌した後、−７〜２９℃で１時間攪拌した。反応液を水中に注いだ。固体をろ取後、水洗、乾燥して、メチル5-イソプロピル-2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン-3-カルボキシレート（3.234g）を、黄色固体として得た。上記の2-クロロ-5-イソプロピルトロポンとマロン酸ジメチルとt-ブチルアミンとのモル比は、１：２：２である。収率は７９．６％であった。また、HPLC 純度は９３．９％であった。
1H-NMR (CDCl3) δ=1.36 (d, J=7Hz, 6H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 88.90 (d, J=2Hz, 1H).
比較例２
メチル5-イソプロピル-2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン-3-カルボキシレートの製造方法
2-クロロ-5-イソプロピルトロポン（0.300g）とマロン酸ジメチル（0.37mL）のメタノール（3.6mL）溶液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（ナトリウム0.075gとメタノール2.0mLから調製した。）を氷冷下で滴下した後、 2時間攪拌した。反応液を水中に注いだ。固体をろ取後、水洗、乾燥して、メチル5-イソプロピル-2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン-3-カルボキシレート（0.343g）を、黄色固体として得た。上記の2-クロロ-5-イソプロピルトロポンとマロン酸ジメチルとナトリウムメトキシドとのモル比は、１：２：２である。収率は８４．９％であった。また、HPLC純度は９８．２％であった。
1H-NMR (CDCl3)δ=1.36 (d, J=7Hz, 6H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 88.90 (d, J=2Hz, 1H).
実施例及び比較例で得られた目的化合物の収率及び純度をまとめて表１に示す。
メチル5-イソプロピル-2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン-3-カルボキシレートの製造方法
2-クロロ-5-イソプロピルトロポン（0.300g）とマロン酸ジメチル（0.37mL）のメタノール（3.6mL）溶液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（ナトリウム0.075gとメタノール2.0mLから調製した。）を氷冷下で滴下した後、 2時間攪拌した。反応液を水中に注いだ。固体をろ取後、水洗、乾燥して、メチル5-イソプロピル-2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン-3-カルボキシレート（0.343g）を、黄色固体として得た。上記の2-クロロ-5-イソプロピルトロポンとマロン酸ジメチルとナトリウムメトキシドとのモル比は、１：２：２である。収率は８４．９％であった。また、HPLC純度は９８．２％であった。
1H-NMR (CDCl3)δ=1.36 (d, J=7Hz, 6H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 88.90 (d, J=2Hz, 1H).
実施例及び比較例で得られた目的化合物の収率及び純度をまとめて表１に示す。
表１によれば、本発明の実施例１の水酸化ナトリウム、実施例２の水酸化カリウムを使用したものは、比較例１のt-ブチルアミン、比較例２のナトリウムメトキシドを使用したものよりも、目的化合物の純収率（収率×HPLC純度）が優れていることがわかる。しかも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムは安価であり、また取り扱いやすいため合成作業が容易である利点がある。
Claims (4)
- 一般式（Ｉ）：
で示される2-クロロトロポン類縁体とマロン酸ジメチルエステルを、アルコール溶媒中、アルカリ金属水酸化物の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（II）：
で示される2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン類縁体の製造方法。 - アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである請求項１記載の2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン類縁体の製造方法。
- アルコール溶媒がメタノールである請求項１〜２のいずれかに記載の2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン類縁体の製造方法。
- 2-クロロトロポン類縁体（I）１モルに対し、マロン酸ジメチルエステル及びアルカリ金属水酸化物をそれぞれ0.5〜3.0モル使用する請求項１〜３のいずれかに記載の2-オキソ-2H-シクロヘプタ[b]フラン類縁体の製造方法。
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