JP4455339B2 - カンナビノイドレセプターリガンド - Google Patents
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- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Description
本出願は、2002年11月25日出願の米国仮特許出願第60/428,861号からの優先権の利益を主張する。
本発明は、カンナビノイド(CB2)レセプターに結合するカンナビノイドレセプターリガンドとして有用な化合物に関する。本発明に従う化合物は、抗炎症性活性および免疫調節性活性を示し得、そして炎症および免疫調節の不規則性によって特徴付けられる状態を処置することにおいて有用であり得る。処置され得る状態の例としては、慢性関節リウマチ、神経障害性疼痛、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、癌、緑内障、骨粗鬆症、腎性虚血、大脳発作、大脳虚血、および腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。
一つの実施形態においては、本発明は、構造式(I):
R1は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、−CF3、置換もしくは非置換のアルコキシ、−N(R3)2、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、および置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、(X)t置換基で置換されていることを意味し;
R2は、水素、置換もしくは非置換のアルキル、−CF3、置換もしくは非置換のアルコキシ、−N(R3)2、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、および置換もしくは非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、(X)t置換基で置換されていることを意味し;または
R1およびR2は、Z、NおよびYと一緒になって4員〜8員の置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル部分を形成し、ここで用語「置換」とは、(X)t置換基で置換されていることを意味し;
各R3は、同一であってもまたは異なっていてもよく、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリール、および置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、(X)t置換基で置換されていることを意味し;
各Xは、存在する場合には、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアルキル、−NR4R5、ハロ、−CF3、−OCF2H、−OCF3、−OR6、−C(O)R6、−C(O)OR6、−NR6C(O)R7、−NR6C(O)OR7、−C(O)NR4R5、−NO2、−CN、−S(O)2R6、−S(O)2NR4R5および−NR4S(O)2R5からなる群から選択され;
R4およびR5は、同一であってもまたは異なっていてもよく、各々独立して、Hまたはアルキルからなる群から選択されるか、または
R4およびR5は、このR4およびこのR5が各々結合されるNと一緒になって、4員〜8員の、N、OおよびSからなる群から選択される一つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて有するヘテロシクロアルキル部分を形成し、ここでこのヘテロシクロアルキル部分のこのさらなるNヘテロ原子(存在する場合には)または任意の環炭素原子は、Hまたはアルキルで置換され得;
R6およびR7は、同一であってもまたは異なっていてもよく、各々独立して、Hまたはアルキルからなる群から選択され;
L1は、−C(R2)2−、−OC(O)−、−C(O)−、−C(O)O−、−(CH(OR2))−、−S(O)2−、−S(O)−、−S−、−O−、−N(R2)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−CF2−および−C(=N−OR2)−からなる群から選択され;
L2は、共有結合、−C(R2)2−、−C(=N−OR2)−、−S(O)2−、−S(O)−、−S−、−C(O)−、−O−、−N(R2)、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−(CH(OR2))−および−CF2−からなる群から選択され;
M1は、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分であって、ここで、pが1以上の場合には、このアリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分またはヘテロシクロアルキル部分はDで置換されており;
M2は、アルキル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリール部分またはヘテロアリール部分であって、ここで、qが1以上の場合には、このアルキル部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクロアルキル部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分はAで置換されており;
mは1〜3であり;
nは、0〜3であり、ここでnが1より大きい場合には、各Xは同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され;
pは0〜4であり;
qは0〜5であり;
tは0〜6であり、ここでtが1より大きい場合には、各Xは同一であってもまたは異なっていてもよく、そして独立して選択され;
vは1〜3であり;
Aは、M2上の随意の置換基であり、各Aは、独立して、−Br、−Cl、−F、−CF3、−OH、−OCF2H、−OCF3、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、−O−置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4R5、および−S(O)2R2からなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、(X)tで置換されていることを意味し、そしてqが1より大きい場合には、各Aは同一であってもまたは異なっていてもよく;
Dは、M1上の随意の置換基であり、各Dは、独立して、−Br、−Cl、−F、−CF3、−OH、−OCF2H、−OCF3、アルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、−O−置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、−CN、−NO2、−C(O)OR4、−C(O)NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4R5、および−S(O)2R2からなる群から選択され、ここで用語「置換」とは、(X)nで置換されていることを意味し、そしてpが1より大きい場合には、各Dは同一であってもまたは異なっていてもよく;
Yは、共有結合、−(CR6R7)m−、−S(O)2−、および−C(O)−からなる群から選択され;そして
Zは、共有結合、−(CR6R7)v−、−S(O)0−2−、および−C(O)−からなる群から選択され;
ただし、以下:
L2が共有結合である場合は、M2はM1に直接連結され;
Yが共有結合である場合は、R1は−N−Z−R2の窒素原子に直接連結され;そして
Zが共有結合である場合は、R2は−N−Y−R1の窒素原子に直接連結される。
本発明の多くの実施形態においては、本発明は、一つの範疇の上記の一般式(I)の化合物、そのような化合物を製造するためのプロセス、一つ以上のそのような化合物を含む薬学的処方物または薬学的組成物、その薬学的処方物または薬学的組成物を調製するための方法、および、炎症または免疫調節または以下に詳細に議論されるような他の状態もしくは疾患に関連する一つ以上の状態もしくは疾患の処置、予防、阻害または改善の方法を提供し、そしてこの一般式(I)の化合物は、カンナビノイドレセプターリガンドとして有用であり得る。
R1は、−CF3、−CH3、シクロペンチル、および−NC2H5からなる群から選択され;
Xは、ハロ、−CF3、−OHおよび−OCF3からなる群から選択され;
Yは、−S(O)2−、−C(O)−、および共有結合からなる群から選択され;
L1は、−S(O)2−、−CH2−および−C(O)−からなる群から選択され;
L2は、−S(O)2−、および−CH2−からなる群から選択され;
Dは、−OCF3、−Cl、シクロプロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され;そして
M2は、ピリジルおよび2−フルオロフェニルからなる群から選択される。
Xは、ハロ、−OH、−CF3、および−OCF3からなる群から選択され;
Yは、−S(O)2−であり;
L1は、−S(O)2−および−CH2−からなる群から選択され;
L2は、−S(O)2−であり;
Dは、−OCF3、−Cl、およびシクロプロピルからなる群から選択され;そして
M2は、ピリジルおよび2−フルオロフェニルからなる群から選択される。
Avonex(登録商標)(BiogenからのインターフェロンB−1a)、Betaseron(登録商標)(BerlexからのインターフェロンB−1b)およびCopaxone(登録商標)(Teva Neuroscience incorporatedからの酢酸グラチラマー(glatiramer acetate)からなる群から選択される。
(フェニル化合物の調製)
工程1では、ブロモインダノン(化合物A)をTHF、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジオキサン、またはジエチルエーテルなどの適切な不活性溶媒中に溶解し、そして室温で、1〜5時間、NaBH4と反応させ化合物Bを生成する。
(反応一般スキームIIの説明:)
スキームIの工程6の生成物をCH2Cl2、THF、ジオキサンおよび塩化メチレンなどの適切な不活性溶媒中に溶解し、そしてケトンまたはアルデヒド、Na(OAc)3BHおよびHOAcと反応させる。その生成物をsgcまたは結晶化によって精製し得る。
(一般スキームIII)
(インドール化合物の調製)
工程1では、Boc2Oを、適切な不活性溶媒(THF、塩化メチレンまたはジクロロエタンなど)中に溶解し、そしてDMAPの存在下でインドール誘導体である化合物Aと反応させる。生成物である化合物Bをsgcまたは結晶化によって精製し得る。
(フェニルメチレン連結化合物の調製)
工程1では、スキームIの工程3の生成物(スキームIVの化合物A)をTHFまたはジエチルエーテル中に溶解し、ドライアイス/アセトン浴(−78℃)中で冷却し、n−BuLiで処理する。そのジアニオンを、次いでアルデヒド(i)を含むTHF溶液またはジエチルエーテル溶液で処理する。その生成する混合物を室温まで温め、そして10時間攪拌する。その生成物(化合物B)をクロマトグラフィーによって精製する。
(フェニルカルボニル連結化合物の調製)
工程1では、化合物A(スキームIVの工程2の生成物)を、室温で18時間攪拌することにより、塩化メチレンまたはジクロロエタンなどの適切な不活性溶媒中で、PCCを用いてそのケトンへ酸化する。
(反応の説明−実施例III)
Claims (10)
- 構造式IA:
R1は、−CF3、−CH3、シクロペンチル、および−NHC2H5からなる群から選択され;
Xは、存在する場合には、C1−20アルキル、ハロゲン、−CF3、−OH、−OCF3、およびメトキシ、エトキシ、n−プロポキシおよびイソプロポキシからなる群から選択され;
Yは、−S(O)2−、−C(O)−、および共有結合からなる群から選択され;
L1は、−S(O)2−、−CH2−および−C(O)−からなる群から選択され;
L2は、−S(O)2−、および−CH2−からなる群から選択され;
Dは、メトキシ、−OCF3、−Cl、シクロプロピル、およびイソプロピルからなる群から選択され;そして
M2は、ピリジルおよび2−フルオロフェニルからなる群から選択される、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または該化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物。 - R1は、−CF3および−CH3からなる群から選択され;
Yは、−S(O)2−であり;
Xは、存在する場合には、C1−20アルキル、ハロゲン、−CF3、−OH、−OCF3、およびメトキシ、エトキシ、n−プロポキシおよびイソプロポキシからなる群から選択され;
L1は、−S(O)2−および−CH2−からなる群から選択され;
L2は、−S(O)2−であり;
Dは、メトキシ、−OCF3、−Cl、およびシクロプロピルからなる群から選択され;そして
M2は、ピリジルおよび2−フルオロフェニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
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