JP4452501B2 - 4−(チオ−またはセレノキサンテン−9−イリデン)−ピペリジンまたはアクリジンの誘導体および選択的5−ht2b受容体アンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents
4−(チオ−またはセレノキサンテン−9−イリデン)−ピペリジンまたはアクリジンの誘導体および選択的5−ht2b受容体アンタゴニストとしてのその使用 Download PDFInfo
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Description
(i)疾患にかかっている可能性があるが、疾患を有しているとまだ診断されていない対象において疾患の発症を予防すること;
(ii)疾患を抑制すること、つまりその発生を阻止すること;または
(iii)疾患を軽減すること、つまり疾患の後退(regression)を生じさせること;を含む。
スキームI:
スキームII:
スキームIII:
スキームIに従って、1−メチル−4−ハロピペリジン、好ましくは1−メチル−4−クロロピペリジンから調製されたグリニャール試薬2と6−エトキシ−1−メトキシチオキサントン1を反応させる。アルコール3を単離し、酸、塩化水素酸またはギ酸で脱水して、1−メチル−4−(3−エトキシ−9H−チオキサンテン−9−イリデン)−ピペリジン(4)が得られる。
スキームI:
スキームII:
5の化合物:4−(6−エトキシ−1−メトキシ−チオキサンテン−9−イリデン)−1−メチル−ピペリジン、4−(6−イソプロピル−1−メトキシ−チオキサンテン−9−イリデン)−1−メチル−ピペリジン、4−(6−エトキシ−1−エチル−チオキサンテン−9−イリデン)−1−メチル−ピペリジン、4−(3−エトキシ−セレノキサンテン−9−イリデン)−1−メチル−ピペリジン、3−エトキシ−9−(1−メチル−ピペリジン−4−イリデン)−9,10−ジヒドロ−アクリジンを製造するための単一段階。
2.1.1 4−エトキシ−安息香酸−ジエチルアミドの合成
4−エトキシ安息香酸(20.0g、120mmol)を塩化チオニル(14ml)に溶解し、3時間還流する。その反応混合物を室温に冷却した後、余分な塩化チオニルを蒸発させる。得られた未精製酸塩化物をすぐに、無水DCM(125ml)に溶解し、その溶液を氷水で冷却する。ジエチルアミン125mlを一滴ずつ添加する。アミンを添加した後、反応混合物を室温まで温める。その混合物を室温にて一晩(16時間)攪拌した後、溶液を1.0N塩化水素酸(3×100ml)、飽和NaHCO3溶液(3×100ml)およびブライン(3×100ml)で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。
純度:98%
収量:25g、94%
4−イソプロピル安息香酸(5g、30.5mmol)を塩化チオニル(10ml)に溶解し、3時間還流する。その反応混合物を室温に冷却した後、余分な塩化チオニルを蒸発させる。得られた未精製酸塩化物をすぐに、無水DCM(50ml)に溶解し、その溶液を氷水で冷却する。ジエチルアミン(32ml、0.3mol)を一滴ずつ添加する。アミンを添加した後、反応混合物を室温まで温める。その混合物を室温にて一晩(12〜14時間)攪拌した後、溶液を1.0N塩化水素酸(3×50ml)、飽和NaHCO3溶液(3×50ml)およびブライン(3×50ml)で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。
純度:96%
収量:6.0g、90%
4−エトキシ−安息香酸−ジエチルアミド(4.43g、20mmol)およびN,N,N,N−テトラメチルエチレンジアミン(5.1ml、23.8mmol)を無水THF(100ml)に溶解する。その溶液を−78℃に冷却する。次いで、温度が絶対に−70℃を超えないように、sec−ブチルリチウム(ヘキサン/THF中で1.3M、13.73ml、23.8mmol)を一滴ずつ添加する。溶液を−78℃で1時間攪拌し、次いで、粉末硫黄(1.36g、40mmol)を1つの段階で添加する。
純度:75%
収量:3.5g、70%
4−イソプロピル安息香酸ジエチルアミド(2.19g、10mmol)およびN,N,N,N−テトラメチルエチレンジアミン(2.6ml、11.9mmol)を無水THF(33ml)に溶解する。その溶液を−78℃に冷却する。次いで、温度が絶対に−70℃を超えないように、sec−ブチルリチウム(ヘキサン/THF中で1.3M、9.15ml、11.9mmol)を一滴ずつ添加する。溶液を−78℃で1時間攪拌し、次いで、粉末硫黄(0.64g、30mmol)を1つの段階で添加する。
純度:76%
収量:950mg、38%
4−エトキシ安息香酸ジエチルアミド(1.32g、6mmol)およびN,N,N,N−テトラメチルエチレンジアミン(1.63ml、7.6mmol)を無水THF(40ml)に溶解する。その溶液を−78℃に冷却する。次いで、温度が絶対に−70℃を超えないように、sec−ブチルリチウム(ヘキサン/THF中で1.3M、5.85ml、7.6mmol)を一滴ずつ添加する。溶液を−78℃で1時間攪拌し、次いで、粉末セレン(0.95g、12mmol)を1つの割り当てで添加する。
純度:93%
収量:1.05g、58%
4−エトキシ−2−チオ安息香酸−ジエチルアミド(1g、6.98mmol)を無水THF(105ml)に溶解し、−78℃に冷却する。LDA(リチウム−ジイソプロピルアミド、1M溶液、27.92ml、13.96mmol)を一滴ずつ添加する。その溶液を−78℃で1時間攪拌する。溶液を−20℃まで温め、2−メトキシブロモベンゼン(2.176ml、無水THF30ml中で17.45mmol)を溶液に一滴ずつ添加する。溶液を室温まで温め、一晩にわたり攪拌する(16時間)。
純度(HPLC、214nm):84.4%
収量:0.5g(25%)
この合成は、2−メトキシブロモベンゼンの代わりに2−エチルブロモベンゼンを用いて、段階2.1.6に従って行われる。未精製生成物の精製は、フラッシュクロマトグラフィーによって1回行われる。
純度86%(HPLC、214nm)、収量:220mg、10%
この合成は、抽出物として4−イソプロピル−2−チオ安息香酸−ジエチルアミド(0.9g、6.32mmol)を用いて、段階2.1.6に従って行われる。未精製生成物の精製は、フラッシュクロマトグラフィーによって1回行われる。
純度79%(HPLC、214nm)、収量:250mg、14%
この合成は、段階2.1.5から得られるジセレニド(1.0g、4.3mmolセレニド)を抽出物として、ブロモベンゼン(1.146ml、10.9mmol)を反応物として用いて、段階2.1.6に従って行われる。未精製生成物の精製は、フラッシュクロマトグラフィーによって1回行われる。
純度86%(HPLC、214nm)、収量:300mg、22%
4−クロロ−1−メチルピペリジン*HCl(20g)を、25%NH3/H2O溶液(250ml)に溶解することによってその遊離アミンに転化し、続いて、エーテルで抽出する。有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる。純粋なアミンをアルゴン下にて維持する。
6−エトキシ−1−メトキシ−チオキサンテン−9−オン(100mg、0.349mmol)を無水THF(5ml)に溶解する。1−メチル−ピペリジン−4−イル−塩化マグネシウム(3当量、段階2.2.1から得られた)を一滴ずつ添加する。グリニャール試薬の添加が完了した後、溶液を一晩攪拌しておく。反応の制御は、TCL(1%メタノール/CH2Cl2)によって行われる。反応が完了した後、最初に酢酸(5ml)次いで水(5ml)で反応を停止する。溶媒を蒸発させ、得られたカルビノールを無水酢酸(5ml、還流、4時間)で脱水する。
純度:92%
収量:20mg、16%
6−イソプロピル−1−メトキシ−チオキサンテン−9−オン(100mg、0.35mmol)を無水THF(5ml)に溶解する。1−メチル−ピペリジン−4−イル−塩化マグネシウム(3当量、段階2.2.1から得られた)を一滴ずつ添加する。グリニャール試薬の添加が完了した後、溶液を一晩攪拌しておく。反応の制御は、TCL(1%メタノール/CH2Cl2)によって行われる。反応が完了した後、最初に酢酸(5ml)次いで水(5ml)で反応を停止する。溶媒を蒸発させ、得られたカルビノールを無水酢酸で脱水する(還流、4時間)。
純度:>98%
収量:25mg、20%
6−エトキシ−1−エチル−チオキサンテン−9−オン(50mg、0.18mmol)を無水THF(5ml)に溶解する。1−メチル−ピペリジン−4−イル−塩化マグネシウム(3当量、段階2.2.1から得られた)を一滴ずつ添加する。最初の滴下後、溶液は、淡黄色から暗褐色に色が変化する。グリニャール試薬の添加が完了した後、溶液を一晩攪拌しておく。反応の制御は、TCL(1%メタノール/CH2Cl2)によって行われる。反応が完了した後、最初に酢酸(5ml)次いで水(5ml)で反応を停止する。溶媒を蒸発させ、得られたカルビノールを無水酢酸で脱水する(還流、4時間)。
純度:>97%
収量:10.8mg、16%
4−エトキシ−1−セレノキサンテン−9−オン(50mg、0.16mmol)を無水THF(5ml)に溶解する。1−メチル−ピペリジン−4−イル−塩化マグネシウム(3当量、段階2.2.1から得られた)を一滴ずつ添加する。最初の滴下後、溶液は、淡黄色から暗褐色に色が変化する。グリニャール試薬の添加が完了した後、溶液を一晩攪拌しておく。反応の制御は、TCL(1%メタノール/CH2Cl2)によって行われる。反応が完了した後、最初に酢酸(5ml)次いで水(5ml)で反応を停止する。溶媒を蒸発させ、得られたカルビノールを無水酢酸で脱水する(還流、4時間)。
純度:>97%
収量:28mg、46%
段階2.3.3のみ、保護雰囲気(アルゴン)下で行わなければならない。
KOH(7.385g、131.6mmol)と、水(77ml)と、2−ヨード安息香酸(9.6g、38.7mmol)との溶液に、m−フェネチジン(5ml、38.7mmol)を添加する。粉末銅(77mg、1.22μmol)を添加し、その混合物を攪拌下にて一晩(16時間)還流する。
純度:95%
収量:3.0g、30%
2−(3−エトキシフェニルアミノ)−安息香酸(1.5g、4.2mmol)に、ポリリン酸(20g)を添加し、その混合物を攪拌下にて120℃に加熱する。4時間後、砕いた氷に溶液を注ぐ。得られた水溶液を塩化メチレンで抽出する。有機層を再び、水(2×)およびブライン(1×)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固する。未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
純度:>95%
収量:200mg、14%
3−エトキシ−10H−アクリジン−9−オン(50mg、0.21mmol)を無水THF(5ml)に溶解する。1−メチル−ピペリジン−4−イル−塩化マグネシウム(3当量、段階2.2.1から得られた)を一滴ずつ添加する。グリニャール試薬の添加が完了した後、溶液を一晩攪拌しておく。反応の制御は、TCL(1%メタノール/CH2Cl2)によって行われる。反応が完了した後、最初に酢酸(5ml)次いで水(5ml)で反応を停止する。溶媒を蒸発させ、得られたカルビノールを無水酢酸で脱水する(還流、4時間)。
純度:99%
収量:22mg、32%
クローン化ヒト5−HT2B受容体結合アッセイ
[3H]−5HTで放射標識されたクローン化5−HT2B受容体を用いた、in vitro結合アッセイを以下に説明する。
ヒト5−HT2B受容体をコードする発現プラスミドpXMD1−hu2Bを一過的にトランスフェクトされたHEK293細胞(シュマック(Schmuck)ら, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90参照)を上述のように用いた(シュマック(Schmuck)ら, Eur. J. Pharmacol., 1996, 8, 959-967参照)。トランスフェクトして2日後、細胞を収集し、500gで4℃にて5分間ペレット化し、氷冷のバッファー1(50mMトリス、pH7.7、4mM CaCl2)に静かに再懸濁し、Polytron PT 1200組織ホモジナイザーを用いてホモジナイズした(位置6で30秒間)。細胞を50,000g、4℃にて10分間ペレット化し、バッファー1で洗浄し、再びペレット化した。最終的なペレットを、インキュベーションバッファー(50mMトリス、pH7.7、4mM CaCl2、10μMパージリンおよび0.1重量%アスコルビン酸)に再懸濁した。結合アッセイは、最終濃度4〜5nMで、膜懸濁液(タンパク質濃度=0.3〜0.5mg/ml)300μl、競合薬150μlおよび[3H]5−HT50μlからなる。その混合物を37℃で30分間インキュベートし、ワットマンGFBフィルターでの迅速な濾過、および5mlの冷たい20mMトリス−HCl(pH=7.5)および154mM NaClでの2回の洗浄段階によってアッセイを終了した。液体シンチレーションによって、フィルターを計数した。過剰な5−HT(100μM)の存在下にて、非特異的結合を決定した。結合した放射性リガンドは、遊離放射性リガンドの1%未満に相当した。競合実験において、特異的結合は、全結合の約60%に相当した。pKi値として表される結果を表1に示す。
5−HT2A 5−HT2B 5−HT2C受容体結合法
受容体結合法を以下に説明する。その方法において、5−HT2Aおよび5−HT2C受容体にて、5−HT2B受容体に対する高親和性を有するリガンドをカウンタースクリーニングし、選択性を実証した。
5−HT2B受容体組織に基づく機能アッセイ
ラット胃底部の縦走筋における5−HT受容体(推定される5−HT2B)を特徴付けるin vitro機能アッセイ(Baxterら, Brit. J. Pharmacol. 1994, 112, 323-331)を以下に説明する。
クローン化ヒトH1、H2、およびH3受容体結合アッセイ
ヒトヒスタミンH1、H2、H3またはH4受容体をそれぞれコードするpCineohH1、pCineohH2、pCineohH3およびpCineohH4発現プラスミドを、COS−7細胞に一過的にトランスフェクトした。トランスフェクト細胞を48時間後に収集し、氷冷の50mM Na2/リン酸カリウムバッファー(pH7.4)にホモジナイズし、放射性リガンド結合研究に使用した。細胞ホモジネート(タンパク質40〜50μg)を、50mM Na2/リン酸カリウムバッファー(pH7.4)中で400μlで、それぞれ組換えヒトH1、H2、H3およびH4受容体を発現する細胞に対して、様々な濃度の[3H]−メピラミン、[3H]−チオチジン、[3H]−R−α−メチルヒスタミン、および[3H]−ピラミラミンと共に、25℃にて30分間インキュベートした。1μMミアンセリンの存在下で、非特異的結合を定めた。置換研究において、ホモジナイズされた細胞を、1nM[3H]−メピラミン、15nM[3H]−チオチジン、0.5nM[3H]−R−α−メチルヒスタミン、または15nM[3H]−ピラミラミンのいずれか、および増加濃度の競合リガンドと共にインキュベートした。氷冷の50mM Na2/リン酸カリウムバッファー(pH7.4)3mlで迅速に希釈することによって、インキュベーションを止めた。0.3%ポリエチレンイミンで処理されたワットマンGF/Cフィルターで濾過することによって、結合した放射能を分離した。フィルターをバッファー3ml中で2回洗浄し、フィルター上に保持された放射能を液体シンチレーション計数法によって測定した。
ヒトヒスタミンH1受容体の機能アッセイ
[3H]−イノシトールリン酸形成の測定のために、一過性にトランスフェクトされたHEK−293細胞を24穴プレートに播種し、増殖培地中でさらに24時間、ミオ−[2−3H]−イノシトール(3μCi/ml)で平衡に標識した。培地を吸引し、HBS−バッファー(20mM HEPES中で、130mM NaCl、900μM NaH2PO4、800μM MgSO4、5.4mM KCl、1.8mM CaCl2、25mMグルコース、pH7.4)500μlで細胞を1回洗浄した。20mM Li+を適用して2分後、HBS−バッファー中のアゴニストの添加によって、細胞を刺激した。培地を吸引し、冷たい10mMギ酸を添加することによって、インキュベーションを止めた。陰イオン交換クロマトグラフィーによって[3H]イノシトールリン酸を単離した(スーウェン(Seuwen)ら, 1988, EMBO J., 7, 161-168参照)。式;pKB=log(A’/A−1)−log[B](式中、A’/Aは、アゴニスト濃度の比(アンタゴニスト
存在下でのEC50/アンタゴニスト非存在下でのEC50)であり、[B]はアンタゴニストの濃度である)に従って、pKB値を計算した。
Claims (15)
- 前記一般式において、R2は、エチルまたは水素であり、R3は、エチルまたは水素であり、R5は、メチルまたは水素であり、R6は、メチルであり、かつXは、Sである、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 4−(6−イソプロピル−1−メトキシ−チオキサンテン−9−イリデン)−1−メチル−ピペリジン、4−(6−イソプロピル−1−ヒドロキシ−チオキサンテン−9−イリデン)−1−メチル−ピペリジン、4−(6−エトキシ−1−メトキシ−チオキサンテン−9−イリデン)−1−メチル−ピペリジン、4−(6−エトキシ−1−ヒドロキシ−チオキサンテン−9−イリデン)−1−メチル−ピペリジンおよび4−(6−メトキシ−1−メトキシ−チオキサンテン−9−イリデン)−1−メチル−ピペリジンの群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 薬物として使用される、請求項4に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 5−HT2Bアンタゴニストで処置することによって軽減することができる疾患状態の治療に用いられる薬物を製造するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記疾患状態が、片頭痛、高血圧症疾患、過敏性大腸症候群、下部食道括約筋の過緊張および運動性障害からなる群から選択される胃腸管障害、再狭窄、喘息、閉塞性気道疾患、気管支肺異形成症、前立腺肥大症ならびに持続***症の障害から選択される、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記疾患が疼痛を含む、請求項6または7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記疾患状態が、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、癌性疼痛、急性疼痛または慢性疼痛を含む、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 前記疾患が、アレルギー性喘息、過敏性大腸症候群、下部食道括約筋の過緊張、運動性障害または良性前立腺肥大症を含む、請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 1種以上の薬学的に許容される担体と混合される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、5−HT2Bアンタゴニストで処置することによって軽減することができる疾患状態の治療のために使用される医薬組成物。
- 前記疾患状態が、片頭痛、高血圧症疾患、過敏性大腸症候群、下部食道括約筋の過緊張および運動性障害からなる群から選択される胃腸管障害、再狭窄、喘息、閉塞性気道疾患、気管支肺異形成症、前立腺肥大症ならびに持続***症の障害から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が疼痛を含む、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- 前記疾患状態が、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、癌性疼痛、急性疼痛または慢性疼痛を含む、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記疾患状態が、アレルギー性喘息、過敏性大腸症候群、下部食道括約筋の過緊張、運動性障害または良性前立腺肥大症を含む、請求項12に記載の医薬組成物。
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